生育三烯酚的經(jīng)粘膜遞送的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及用于經(jīng)粘膜(例如經(jīng)頰、舌下以及經(jīng)鼻)給予的藥物組合物，這些藥物組合物包括生育三烯酚及其衍生物。
【背景技術(shù)】
[0002]作為一種身體必需的營(yíng)養(yǎng)素，維生素E由四種生育酚(α、β、γ、δ )和四種生育三烯酚(α、β、γ、δ)組成，生育三烯酚與生育酚之間的區(qū)別在于，對(duì)于生育三烯酚而言，不飽和側(cè)鏈在其法呢基類異戊二烯尾中具有三個(gè)雙鍵，而在生育酚中這些雙鍵是單鍵(圖1)。
[0003]生育三烯酚存在于選擇的植物油(例如棕櫚油和米糠油)，某些類型的水果(例如胭脂樹和鋸棕櫚)，堅(jiān)果(例如澳洲堅(jiān)果)以及植物產(chǎn)品(例如橡膠樹乳膠)中?？偩S生素E中的生育三烯酚組分通常低于生育酚組分。
[0004]化學(xué)地，歸因于其將來(lái)自色原烷醇環(huán)上的羥基的氫原子(質(zhì)子加電子)提供給身體中的自由基的能力，生育三烯酚和生育酚異構(gòu)體中的每者都具有抗氧化劑能力。這一過(guò)程通過(guò)有效地向該殘基提供單個(gè)的不成對(duì)電子(隨著氫原子)而鈍化(“淬滅(quench)”)
該自由基。
[0005]長(zhǎng)久以來(lái)，維生素E由于其在生物膜中抗脂質(zhì)過(guò)氧化的抗氧化特性而聞名并且先前認(rèn)為α-生育酚是最具活性的形式。然而，在體內(nèi)，生育三烯酚是更強(qiáng)的抗氧化劑，并且
S-生育三烯酚的脂質(zhì)氧自由基吸收能力(ORAC)值是最高的。最近的數(shù)據(jù)表明在預(yù)防心血管疾病和癌癥方面，以及在治療糖尿病方面，生育三烯酚是比生育酚更好的抗氧化劑。維生素E補(bǔ)充劑的當(dāng)前配方主要由α-生育酚構(gòu)成。
[0006]除了其脂溶性抗氧化劑特性以外，生育三烯酚還具有許多用途。生育三烯酚通過(guò)HMG-CoA還原酶的增強(qiáng)的降解經(jīng)由肝臟特異性地抑制膽固醇的生物合成(Song(宋)等人‘‘Insig dependent ubiquitinat1n and degradat1n of 3-hydroxy-3-methylglutaryIcoenzyme a reductase by delta-and gamma-tocotrienols (通過(guò) δ-和 γ-生育三稀酸Insig依賴性泛素化并降解還原酶3-輕基-3-甲基戊二酰輔酶)” The Journal ofB1logical Chemistry (生物化學(xué)雜志)281 (35): 25054-61)。已經(jīng)顯示，生育三烯酚抑制由NF- K B 介導(dǎo)的炎性途徑(Nesaretnam(奈薩雷特納)等人“Tocotrienols:1nfIammat1nand cancer (生育三稀酸:炎癥與癌癥)” Ann N YAcad Sc1.(紐約科學(xué)院年鑒)2011年7月;1229:18-22)。還已經(jīng)將生育三烯酚鑒定為過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)(特別是PPAR-γ)的激動(dòng)劑，除了增加脂肪形成之外，PPAR還是一種胰島素-增敏劑(Fang(房)等人“Vitamin E tocotrienols improve insulin sensitivity throughactivating peroxisome proliferator-activated receptors (維生素 E 生育三稀酸通過(guò)激活過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體改善胰島素敏感性)”Mol Nutr Food Res (分子營(yíng)養(yǎng)學(xué)與食品研宄)2010年3月；54(3):345-52)。的確，生育三烯酚比生育酚影響的生化途徑多得多，并且正在被研發(fā)作為用于炎癥、局部貧血相關(guān)疾病(例如中風(fēng)和心肌梗塞)、血脂障礙以及甚至癌癥的治療(Khosia(科胡賽亞)等人“Postprandial levels of thenatural vitamin E tocotrienol in human circulat1n (人體循環(huán)中的天然維生素 E 生育三稀酷的餐后水平)”Ant1xidants&Redox Signalling(抗氧化劑與氧化還原信號(hào)傳導(dǎo))8(5-6):1059-68)。
[0007]生育三烯酚已經(jīng)顯示或具有潛力:
[0008]?具有強(qiáng)抗氧化劑特性(Serbinova(塞拉濱瓦)等人“Free radical recyclingand intramembrane mobility in the ant1xidant properties of alpha—tocopheroland aplpha-tocotrienol ( a -生育酷和a -生育三稀酷的抗氧化劑特性中的自由基再循環(huán)和膜內(nèi)流動(dòng)性)” Free Radical B1logy&Medicine (自由基生物學(xué)與醫(yī)學(xué))10(5): 263-75)。
[0009]?逆轉(zhuǎn)高血壓和心肌纖維化(Black(布萊克)等人“Palm tocotrienols protectApoE+/_mice from diet induced atheroma format1n (棕櫚生育三稀酌.保護(hù) ApoE+/-小鼠免受飲食誘發(fā)的動(dòng)脈粥樣化形成)”J Nutrit1n (營(yíng)養(yǎng)學(xué)雜志)2000 ; 130 (10): 2420-6)。
[0010].改善血糖控制和胰島素反應(yīng)(Kuhad(庫(kù)哈德)等人(2009) “Suppress1nof NF-κ β signalling pathway by tocotrienol can prevent diabetes associatedcognitive defects (通過(guò)生育三稀酷抑制NF-κ β信號(hào)傳導(dǎo)途徑可以預(yù)防糖尿病相關(guān)的認(rèn)知缺陷)” Pharmacology B1chemistry, and Behav1ur (藥理學(xué)，生物化學(xué)與行為)92(2):251-9)
[0011].經(jīng)由肝臟特異性地抑制膽固醇的生物合成，即它們可以降低膽固醇水平并改善血脂障礙(Song(宋)等人 “ Insig dependent ubiquitinat1n anddegradat1n of3-hydroxy-3-methylglutaryI coenzyme a reductase by delta-andgamma-tocotrienols (通過(guò)δ-和γ -生育三稀酷Insig依賴性泛素化并降解還原酶3_ 輕基-3-甲基戊二酰輔酶)”The Journal of B1logical Chemistry (生物化學(xué)雜志)281 (35):25054-61)
[0012].抑制由環(huán)氧合酶-2和12-脂氧合酶介導(dǎo)的炎性途徑，即它們可以用于治療炎癥(Khanna(康納)等人“Molecular basis of vitamin E act1n: tocotrienol modulates12-lipoxygenase, a key mediator of glutamate induced neurodegenerat1n(維生素E作用的分子基礎(chǔ):生育三烯酚調(diào)節(jié)12-脂氧合酶，谷氨酸誘發(fā)的神經(jīng)退行性疾病的關(guān)鍵介質(zhì))”J B1l Chem(生物化學(xué)雜志)2003 ;278:43508-43515)
[0013].潛在地可用于治療中風(fēng)、心肌梗塞以及甚至癌癥(Hussein(侯賽因)等人ud~De11a~tocotrieno1-mediated suppress1n of the proliferat1n of humanPANC-1j MIA PaCa-2，and BxPC-3pancreatic carcinoma cells (d_ δ -生育三稀酌.介導(dǎo)的人類PANC-1、MIA PaCa-2以及BxPC_3胰腺癌細(xì)胞的增殖的抑制)”Pancreas (胰腺)38(4):el24-36)
[0014].改善運(yùn)動(dòng)耐力并改善肌糖原水平(Lee(李)等人“Effects oftocotrienol-rich fract1n on exercise endurance capacity and oxidative stressin forced swimming rats (富生育三稀酷的部分對(duì)強(qiáng)迫游泳大鼠的運(yùn)動(dòng)耐力能力和氧化應(yīng)激的影響)” Eur J Appl Phys1l(歐洲應(yīng)用生理學(xué)雜志)2009; 107 (5):587-95)
[0015]?作為暴露于福射的人的放射性對(duì)策(Ghosh (高希)等人“Gamma-tocotrienol，atocol ant1xidant as a potent rad1protector ( γ -生育三稀酸，作為有效的放射保護(hù)劑的母育酚抗氧化劑)” Int J Radiat B1l (放射生物學(xué)國(guó)際雜志)85 (7): 598-606)
[0016]膳食脂質(zhì)和脂溶性維生素首先必須被膽汁乳化并被包裝為膠束，用于運(yùn)送到有待被從胃腸道吸收的循環(huán)中。膽汁分泌物依賴于消耗的膳食脂肪的水平和類型，并且研宄已經(jīng)顯示相對(duì)于飽腹的個(gè)體，生育三烯酚吸收在禁食的個(gè)體中是減少的(Yap(葉)等人“Pharmacokinetics and b1vailability of alpha-, gamma-and delta-tocotrienolsunder different food status (在不同的食物狀態(tài)下的α-、γ-和δ-生育三稀酸的藥代動(dòng)力學(xué)與生物利用率)”J Pharm Pharmacol (藥學(xué)與藥理學(xué)雜志)2001年I月；53(1):67-71)。因此通過(guò)管飼或凝膠膠囊口服給予單獨(dú)的生育三烯酚可能缺乏用于刺激足夠的膽汁分泌到小腸中的足夠的脂肪含量，后者對(duì)于促進(jìn)生育三烯酚吸收而言將是必須的。
[0017]口服給予后，生育三烯酚被從腸中吸收并通過(guò)淋巴途徑被運(yùn)送到體循環(huán)。人類中的研宄已經(jīng)顯示，當(dāng)與食物一起給予時(shí)，γ-生育三烯酚相對(duì)生物利用率增加并且顯示在禁食人類中，生育三烯酚攝取后，血漿生育三烯酚濃度不顯著增加(Yap(葉)等人“Pharmacokinetics and b1vailability of alpha-, gamma-and delta-tocotrienolsunder different food status (在不同的食物狀態(tài)下的α-、γ-和δ-生育三稀酸的藥代動(dòng)力學(xué)與生物利用率)”J Pharm Pharmacol (藥學(xué)與藥理學(xué)雜志)2001年I月；53(1):67-71)。盡管食物通過(guò)刺激增強(qiáng)混合膠束的形成的膽汁和胰酶的分泌而增強(qiáng)γ-生育三烯酚吸收，但是γ-生育三烯酚吸收仍是有限的并且遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠。
[0018]這樣看來(lái)，通過(guò)簡(jiǎn)單的口服給予來(lái)獲得和/或維持Y -生育三烯酚在血液和靶組織中的治療水平是非常困難的，因?yàn)轶w內(nèi)的吸收和運(yùn)送機(jī)制是極其受限的并且對(duì)α-生育酚展現(xiàn)出顯著偏好。盡管各種包含生育三烯酚的產(chǎn)品已經(jīng)是可商購(gòu)的，但是這些產(chǎn)品是簡(jiǎn)單地填充有各種生育酚和生育三烯酚油的混合物的膠囊并且作為用于口服消耗的營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑而出售。這種類型的配制品或遞送系統(tǒng)在腸道的液體中展現(xiàn)出差的溶解度并且生育三烯酚的高口服劑量抑制其自身從消化道的吸收。所以，當(dāng)簡(jiǎn)單地配制為油填充的膠囊遞送系統(tǒng)時(shí)，僅僅相對(duì)低水平的生育三烯酚將到達(dá)血液，并且因此，當(dāng)前使用的一個(gè)策略是使用乳化劑增強(qiáng)從胃腸道的吸收。
[0019]生育三烯酚可以與叫做乳糜微粒的脂蛋白顆粒關(guān)聯(lián)并且經(jīng)由消化道乳糜管系統(tǒng)吸收，在該系統(tǒng)中生育三烯酚經(jīng)由淋巴系統(tǒng)被運(yùn)送至循環(huán)。由此處，由組織吸收的水平發(fā)生變化。一些報(bào)道指出大多數(shù)終結(jié)于皮膚和脂肪組織，其中較低的吸收進(jìn)其他組織中(Gee (吉)，P.Τ./‘Unleashing the untold and misunderstood observat1ns on vitaminE (解釋對(duì)于維生素E的未透露的及誤解的評(píng)論)”Genes&Nutrit1n (基因與營(yíng)養(yǎng))2011年2月，第6卷，第I期，第5-16頁(yè))。生育三烯酚可以至少部分地通過(guò)結(jié)合進(jìn)有待吸收進(jìn)肝臟中的α-生育酚轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白介導(dǎo)而摻入進(jìn)極低密度脂蛋白中并被再包裝為脂蛋白，用于經(jīng)由循環(huán)輸出至其他組織。例如，γ-生育三烯酚和S-生育三烯酚似乎具有非常低的被關(guān)鍵代謝組織(例如骨骼肌和肝臟)吸收的水平。
[0020]生育三烯酚補(bǔ)充在具有血脂障礙的患者中的中等大小臨床試驗(yàn)中似乎未賦予治療效果，不管通過(guò)口服補(bǔ)充升高血漿生育三烯酚的事實(shí)如何。這可能歸因于不適當(dāng)?shù)膭┝?、共補(bǔ)充的α-生育酚的競(jìng)爭(zhēng)作用、或存在于肝臟中的生育三烯酚的不充足水平，以致抑制膽固醇的生物合成。這意味著陽(yáng)性效果的報(bào)道局限于嚙齒動(dòng)物研宄和一些小的人體試驗(yàn)。因此已經(jīng)懷疑在動(dòng)物研宄中發(fā)現(xiàn)的有益效果是否可以被平移至人類，以及生育三烯酚的吸收/儲(chǔ)存是否是缺乏的。還清楚的是，α-生育酚對(duì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(被叫做α-生育酚轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白- α -ΤΤΡ)具有最高的親和力并且生育三烯酚似乎比α -生育酚更迅速地被新陳代謝，這可能歸因于其不飽和的類異戊二烯尾以及由a-TTP導(dǎo)致的降低的穩(wěn)定性(歸因于來(lái)自α-生育酚的競(jìng)爭(zhēng))。認(rèn)為在這些研宄中觀察到的任何有益效果的缺乏歸因于口服遞送的生育三烯酚的差的生物利用率，或存在于這些組合物中的α-生育酚的競(jìng)爭(zhēng)作用，或這兩種因素的組合。
[0021]考慮到生育三烯酚的潛在的臨床益處及其低毒性(Nakamura(中村)等人，“OralToxicity of a tocotrienol preparat1n in rats (生育三稀酸制劑在大鼠中的口服毒性)”Food Chem Toxicol (食品與化學(xué)毒理學(xué))2001年8月；39 (8): 799-805)，提供具有比迄今可能的生物利用率更高的生物利用率的生育三烯酚的配制品將是有用的。已經(jīng)做出了通過(guò)將其摻入進(jìn)帶有脂質(zhì)納米粒或轉(zhuǎn)鐵蛋白的多層囊泡中來(lái)改善生育三烯酚的生物利用率的嘗試，這似乎將生育三烯酚的抗腫瘤效果增強(qiáng)了高達(dá)70倍(Fu(福)等人，“Noveltocotrienol—entrapping vesicles can eradicate solid tumours after intravenousadministrat1n (新穎的生育三稀酸截留囊泡可以在靜脈內(nèi)給藥后根除實(shí)體瘤)” JControl Release (緩釋雜志)2011年8月25日；154 (I): 20-6)。然而，此類配制品是受限的，因?yàn)樗鼈儽仨毐混o脈內(nèi)地引入(這對(duì)于非臨床應(yīng)用而言是不實(shí)際或不適合的并且對(duì)于除了最嚴(yán)重的和危及生命的治療適應(yīng)癥以外的所有而言，具有有限的市場(chǎng)接受度)并且依賴于基于生育酚的多層囊泡的使用，這些多層囊泡自身可能干擾存在的生育三烯酚