專利名稱:腈轉(zhuǎn)化為脒的有效方法
技術(shù)領(lǐng)域:
本發(fā)明一般性涉及在生產(chǎn)用作血小板糖蛋白IIb/IIIa纖維蛋白原受體絡(luò)合物的拮抗劑的化合物中氰基轉(zhuǎn)化為脒類的方法。這些化合物可以被用作血栓溶解劑抑制血小板聚集和/或用于治療血栓栓塞疾病。
背景已經(jīng)有幾種氰基轉(zhuǎn)化為脒基的方法(S.Patai.Z.Rappoport,The Chemistry of Amidines and Imidates,1991,John Wiley & SonsLtd.)。最普遍使用的脒類的制備方法是Pinner合成(R.Roger,D.G.Neilson,《化學(xué)綜述》(Chem.Rev.)1961,61,179-211),該方法通過亞氨酸酯(imidate)中間體進行兩步。
Abood等人在U.S.專利5,484,946中討論了通過偕胺肟中間體從腈基團形成脒部分的方法。Jendrall等人在《四面體》(Tetraheron),1995,51,12047-12068中使用相似方法將氰基轉(zhuǎn)化為脒鎓(amidinium)功能基。Eloy和Leners在《化學(xué)綜述》(Chem.Rev.)1962,62,155-183中綜述了從腈類制備偕胺肟的方法。Chio和Shine在《雜環(huán)化學(xué)雜志》(J.Heterocyclic Chem.),1989,26,125-128中報道了這些偕胺肟可以被轉(zhuǎn)化為1,2,4-噁二唑衍生物。Judkins等人在《合成通訊》(Synthetic Commun.),1996,26,4351中描述了在乙酰化或?;瘲l件下從腈開始通過偕胺肟中間體形成脒部分的方法。
但是,這些文獻沒有公開介于偕胺肟和異噁唑啉之間的任何區(qū)域選擇性。事實上,Mueller等人在Angew.Chem.,1994,106,1305-1308中報道用10%Pd/C氫化將減少異噁唑啉環(huán)系。同樣沒有通過1,2,4-噁二唑部分將氰基轉(zhuǎn)化為脒功能基的先例,因此并不想直接通過催化氫化將1,2,4-噁二唑轉(zhuǎn)化為脒。
通式(I)化合物是血小板糖蛋白IIb/IIIa纖維蛋白原受體絡(luò)合物的拮抗劑,目前其正在被評價作為血栓溶解劑用于抑制血小板聚集,和用于治療血栓栓塞疾病。因此,需要大量這種藥物用于支持藥物開發(fā)研究。
通式(I)化合物的制備已經(jīng)被公開在U.S.專利5,446,056,PCT國際公布WO 95/14683,PCT國際公布WO 96/38426中,未決且共同擁有U.S.申請08/700,906及《藥物化學(xué)雜志》(J.Med.Chem.),Xue等人,1997,40,2064-2084中。由Zhang等人在《四面體通訊》(Tetrahedron Lett.),1996,37,4455-4458和《有機化學(xué)雜志》(J.Org.Chem.),1997,62,2466-2470中已經(jīng)公開了(X)的制備,其中描述了用Pinner反應(yīng)從腈形成脒的方法。盡管該方法已經(jīng)能夠以多公斤規(guī)模生產(chǎn)式(X)化合物,但是以商業(yè)規(guī)模利用Pinner反應(yīng)具有幾個缺點。Pinner方法涉及使用對環(huán)境不利的過量的氯化氫氣體,并且除去在Pinner方法過程中產(chǎn)生的無機鹽需要多方面的純化方法。因此,需要開發(fā)一種有效安全大規(guī)模生產(chǎn)式(I)化合物的方法。
發(fā)明概述本發(fā)明一般性涉及在生產(chǎn)用作血小板糖蛋白IIb/IIIa纖維蛋白原受體絡(luò)合物的拮抗劑的化合物中氰基轉(zhuǎn)化為脒類的方法。這些化合物可以被用作血栓溶解劑抑制血小板聚集和/或用于治療血栓栓塞疾病。
本發(fā)明提供制備式(I)、(III)、(IV)、(V)和(VI)的方法
其中R1選自H或NHR1a;R1a選自-C(=O)-O-R1b,-C(=O)-R1b,-C(=O)N(R1b)2,-C(=O)NHSO2R1b,-C(=O)NHC(=O)R1b,-C(=O)NHC(=O)OR1b,-C(=O)NHSO2NHR1b,-C(=S)-NH-R1b,-NH-C(=O)-O-R1b,-NH-C(=O)R1b,-NH-C(=)-NH-R1b,-SO2-O-R1b,
-SO2-R1b,-SO2-N(R1b)2,-SO2-NHC(=O)OR1b,-P(=S)(OR1b)2,-P(=O)(OR1b)2,-P(=S)(R1b)2,-P(=O)(R1b)2,和
R1b選自被0-2個R1c取代的C1-C8烷基,被0-2個R1c取代的C2-C8烯基,被0-2個R1c取代的C2-C8炔基,被0-2個R1c取代的C3-C8環(huán)烷基,被0-4個R1c取代的芳基,被0-4個R1c取代的芳基(C1-C6烷基),含有1-3個分別選自O(shè),S,和N的雜原子的5-10員雜環(huán)系,所述雜環(huán)被0-4個R1c取代,及被含有1-3個分別選自O(shè),S,和N雜原子的5-10員雜環(huán)系取代的C1-C6烷基,所述雜環(huán)被0-4個R1c取代;R1c是H,鹵素,CF3,CN,NO2,C1-C8烷基,C2-C6烯基,C3-C11環(huán)烷基,C4-C11環(huán)烷基烷基,芳基,芳基(C1-C6烷基)-,C1-C6烷氧基,和C2-C5烷氧羰基;R2選自H或C1-C10烷基;R3和R4分別選自H,C1-C6烷基,C2-C6烯基,C2-C6炔基,C3-C7環(huán)烷基,芳基,其被0-2個R3a取代,R3a選自C1-C4烷基,C1-C4烷氧基,鹵素,CF3,NO2,和NR3bR3c;R3b和R3c各自分別選自H,C1-C10烷基,C2-C10烷氧羰基,C2-C10烷基羰基,C1-C10烷基磺酰基,雜芳基(C1-C4烷基)磺?;?,芳基(C1-C10烷基)磺?;蓟酋;蓟?,雜芳基羰基,雜芳基磺酰基,及雜芳基烷基羰基,其中所述芳基和雜芳基任選被0-3個R3d取代;R3d選自C1-C4烷基,C1-C4烷氧基,鹵素,CF3,和NO2;R5選自羥基,C1-C10烷氧基,C3-C11環(huán)烷氧基,C6-C10芳氧基,C7-C11芳基烷氧基,C3-C10烷基羰氧基烷氧基,C3-C10烷氧羰氧基烷氧基,C3-C10烷氧羰基烷氧基,C5-C10環(huán)烷基羰氧基烷氧基,C5-C10環(huán)烷氧基羰氧基烷氧基,C5-C10環(huán)烷氧基羰基烷氧基,C8-C11芳氧羰基烷氧基,C8-C12芳氧基羰氧基烷氧基,C8-C12芳基羰氧基烷氧基,C5-C10烷氧基烷基羰氧基烷氧基,5-(C5-C10烷基)-1,3-二氧雜-環(huán)戊烯-2-酮-基)-甲氧基,(5-芳基-1,3-二氧雜-環(huán)戊烯-2-酮-基)-甲氧基,和(R5a)HN-(C1-C10烷氧基)-;R5a選自H,C1-C4烷基,芳基(C1-C10烷氧基)羰基,C2-C10烷氧羰基,和C3-C6烯基;R6選自H,CF3,CF2CF3,CF2CF2CF3,CF2CF2CF2CF3,C1-C8烷基,C1-C8全氟烷基,C2-C6烯基,C2-C6炔基,C3-C11環(huán)烷基,C4-C11環(huán)烷基烷基,芳基(C1-C6烷基)-,C1-C6烷氧基,C7-C10芳基烷氧基,芳氧基,芳基,其被0-5個R6c取代;R6c選自H,鹵素,CF3,CN,NO2,NR6dRR6e,C1-C8烷基,C2-C6烯基,C3-C11環(huán)烷基,C4-C11環(huán)烷基烷基,芳基,芳基(C1-C6烷基)-,C1-C6烷氧基和C2-C5烷氧羰基;R6d和R6e分別選自H,C1-C10烷基,C2-C10烷氧羰基,C2-C10烷基羰基,C1-C10烷基磺?;?,芳基,芳基(C1-C10烷基)磺酰基,芳基磺酰基,雜芳基(C1-C4烷基)磺?;s芳基羰基,雜芳基磺酰基,或雜芳基烷基羰基,其中所述芳基和雜芳基任選被0-3個選自C1-C4烷基,C1-C4烷氧基,鹵素,CF3和NO2的取代基所取代,n是0-4;及a是一個單鍵或雙鍵,條件是如果a是雙鍵,其不同時被R3和R4取代;所述方法包括以下一個或多個步驟步驟(1)式(II)化合物與羥胺的鹽在適當(dāng)?shù)膲A存在下反應(yīng)形成式(III)化合物;步驟(2)式(III)化合物與式R6CO-O-COR6或R6COX(其中X是氟,溴,氯或咪唑)的酰化試劑在適當(dāng)?shù)娜軇┲蟹磻?yīng)形成式(IV)化合物或其鹽;及步驟(3)使(IV)化合物與氫在適當(dāng)?shù)膲毫ο录霸跉浠呋瘎┐嬖谙路磻?yīng)形成式(I)化合物或其可藥用鹽形式。
發(fā)明詳述在第一個實施方案中,本發(fā)明提供制備式(I)化合物或其可藥用鹽形式的方法
其中R1選自H或NHR1a;R1a選自-C(=O)-O-R1b,-C(=O)-R1b,-C(=O)N(R1b)2,-C(=O)NHSO2R1b,-C(=O)NHC(=O)R1b,-C(=O)NHC(=O)OR1b,-C(=O)NHSO2NHR1b,-C(=S)-NH-R1b,-NH-C(=O)-O-R1b,-NH-C(=O)R1b,-NH-C(=)-NH-R1b,-SO2-O-R1b,-SO2-R1b,-SO2-N(R1b)2,-SO2-NHC(=O)OR1b,-P(=S)(OR1b)2,-P(=O)(OR1b)2,
-P(=S)(R1b)2,-P(=O)(R1b)2,和
R1b選自被0-2個R1c取代的C1-C8烷基,被0-2個R1c取代的C2-C8烯基,被0-2個R1c取代的C2-C8炔基,被0-2個R1c取代的C3-C8環(huán)烷基,被0-4個R1c取代的芳基,被0-4個R1c取代的芳基(C1-C6烷基),含有1-3個分別選自O(shè),S,和N雜原子的5-10員雜環(huán)系,所述雜環(huán)被0-4個R1c取代,及被含有1-3個分別選自O(shè),S,和N雜原子的5-10員雜環(huán)系取代的C1-C6烷基,所述雜環(huán)被0-4個R1c取代;R1c是H,鹵素,CF3,CN,NO2,C1-C8烷基,C2-C6烯基,C3-C11環(huán)烷基,C4-C11環(huán)烷基烷基,芳基,芳基(C1-C6烷基)-,C1-C6烷氧基,和C2-C5烷氧羰基;R2選自H或C1-C10烷基;R3和R4分別選自H,C1-C6烷基,C2-C6烯基,C2-C6炔基,C3-C7環(huán)烷基,芳基,其被0-2個R3a取代,R3a選自C1-C4烷基,C1-C4烷氧基,鹵素,CF3,NO2,和NR3bR3c;R3b和R3c各自分別選自H,C1-C10烷基,C2-C10烷氧羰基,C2-C10烷基羰基,C1-C10烷基磺?;?,雜芳基(C1-C4烷基)磺?;蓟?C1-C10烷基)磺?;蓟酋;?,芳基,雜芳基羰基,雜芳基磺酰基,及雜芳基烷基羰基,其中所述芳基和雜芳基任選被0-3個R3d取代;R3d選自C1-C4烷基,C1-C4烷氧基,鹵素,CF3,和NO2;R5選自羥基,C1-C10烷氧基,C3-C11環(huán)烷氧基,C6-C10芳氧基,C7-C11芳基烷氧基,C3-C10烷基羰氧基烷氧基,C3-C10烷氧羰氧基烷氧基,C3-C10烷氧羰基烷氧基,C5-C10環(huán)烷基羰氧基烷氧基,C5-C10環(huán)烷氧基羰氧基烷氧基,C5-C10環(huán)烷氧基羰基烷氧基,C8-C11芳氧羰基烷氧基,C8-C12芳氧基羰氧基烷氧基,C8-C12芳基羰氧基烷氧基,C5-C10烷氧基烷基羰氧基烷氧基,5-(C5-C10烷基)-1,3-二氧雜-環(huán)戊烯-2-酮-基)-甲氧基,(5-芳基-1,3-二氧雜-環(huán)戊烯-2-酮-基)-甲氧基,和(R5a)HN-(C1-C10烷氧基)-;R5a選自H,C1-C4烷基,芳基(C1-C10烷氧基)羰基,C2-C10烷氧羰基,和C3-C6烯基;n是0-4;a是一個單鍵或雙鍵,條件是如果a是雙鍵,其不同時被R3和R4取代;所述方法包括式(IV)化合物
其中R6選自H,CF3,CF2CF3,CF2CF2CF3,CF2CF2CF2CF3,C1-C8烷基,C1-C8全氟烷基,C2-C6烯基,C2-C6炔基,C3-C11環(huán)烷基,C4-C11環(huán)烷基烷基,芳基(C1-C6烷基)-,C1-C6烷氧基,C7-C10芳基烷氧基,C1-C6烷氧基,芳氧基,芳基,其被0-5個R6c取代;R6c選自H,鹵素,CF3,CN,NO2,NR6dR6e,C1-C8烷基,C2-C6烯基,C3-C11環(huán)烷基,C4-C11環(huán)烷基烷基,芳基,芳基(C1-C6烷基)-,C1-C6烷氧基和C2-C5烷氧羰基;R6d和R6e分別選自H,C1-C10烷基,C2-C10烷氧羰基,C2-C10烷基羰基,C1-C10烷基磺?;?,芳基,芳基(C1-C10烷基)磺?;蓟酋;s芳基(C1-C4烷基)磺?;s芳基羰基,雜芳基磺?;?,或雜芳基烷基羰基,其中所述芳基和雜芳基任選被0-3個選自C1-C4烷基,C1-C4烷氧基,鹵素,CF3和NO2的取代基所取代,與氫在適當(dāng)壓力下和氫化催化劑的存在下反應(yīng)形成式(I)化合物或其可藥用鹽形式。
在一個優(yōu)選的實施方案中,本發(fā)明提供制備式(I)化合物的方法,其中所述適當(dāng)壓力高至100psi,并且所述氫化催化劑選自鈀-碳,氫氧化鈀-碳、鈀-碳酸鈣與鉑-碳。
在一個更優(yōu)選的實施方案中,本發(fā)明提供制備式(I)化合物的方法,其中R1選自H或NHR1a;R1a是-C(=O)-O-R1b或-SO2-R1b;R1b選自被0-1個R1c取代的C1-C8烷基,被0-1個R1c取代的C2-C8烯基,被0-1個R1c取代的C2-C8炔基,被0-1個R1c取代的C3-C8環(huán)烷基,被0-3個R1c取代的芳基,被0-3個R1c取代的芳基(C1-C6烷基),含有1-3個分別選自O(shè),S,和N雜原子的5-10員雜環(huán)系,所述雜環(huán)被0-4個R1c取代,及被含有1-3個分別選自O(shè),S,和N雜原子的5-10員雜環(huán)系取代的C1-C6烷基,所述雜環(huán)被0-4個R1c取代;R1c是H,鹵素,CF3,CN,NO2,C1-C8烷基,C2-C6烯基,C3-C11環(huán)烷基,C4-C11環(huán)烷基烷基,芳基,芳基(C1-C6烷基)-,C1-C6烷氧基,和C2-C5烷氧羰基;R2選自H或C1-C10烷基;R3和R4分別選自H或C1-C6烷基;R5選自羥基,C1-C10烷氧基,C3-C11環(huán)烷氧基,C6-C10芳氧基和C7-C11芳基烷氧基;R6選自H,C1-C6烷基,C2-C6烯基,C2-C6炔基,C3-C7環(huán)烷基,C1-C8全氟烷基,C7-C10芳基烷氧基,C1-C6烷氧基,芳氧基,芳基,其被0-2個R6c取代;R6c選自H,鹵素,CF3,CN,NO2,NR6dR6e,C1-C8烷基,C2-C6烯基,C3-C11環(huán)烷基,C4-C11環(huán)烷基烷基,芳基,芳基(C1-C6烷基)-,C1-C6烷氧基,和C2-C5烷氧羰基;及R6d和R6e分別選自H或C1-C10烷基;n是1;a是一個單鍵或雙鍵,條件是如果a是雙鍵,其不同時被R3和R4取代。
在一個進一步更優(yōu)選的實施方案中,本發(fā)明提供制備式(I-a)化合物或其可藥用鹽形式的方法
其中R1a是-C(=O)OCH2(CH2)2CH3或3,5-二甲基噁唑-4-基-磺?;话ㄊ?IV-a)化合物
其中R6是H,甲基,乙基,丙基,丁基,戊基,己基,C7-C8芳基烷氧基,C1-C5烷氧基,芳氧基或芳基;與氫在約20至約50psi的適當(dāng)壓力下及重量約為化合物(IV)的1%至10%的鈀-碳存在下反應(yīng)形成式(I)化合物或其可藥用鹽形式。
在第二個實施方案中,本發(fā)明提供制備式(IV)化合物或其鹽的方法包括式(III)化合物
與式R6CO-O-COR6或R6COX的?;瘎?其中X是氟,溴,氯或咪唑)在適當(dāng)溶劑中反應(yīng)形成式(IV)化合物或其鹽。
在優(yōu)選的第二個實施方案中,本發(fā)明提供制備式(IV)化合物的方法,其中X是氯;R1是NHR1a;R1a是-C(=O)OCH2(CH2)2CH3或3,5-二甲基噁唑-4-基-磺?;?;R2是H;R3和R4是H;R5是甲基;R6是CH3;n是1;a是單鍵;及所述適當(dāng)溶劑是乙酸。
在第三個實施方案中,本發(fā)明提供制備式(III)化合物的方法,包括式(II)化合物
與羥胺的鹽在適當(dāng)?shù)膲A的存在下反應(yīng)形成式(III)化合物。
在優(yōu)選的第三個實施方案中,本發(fā)明提供制備式(III)化合物的方法,其中所述羥胺的鹽是羥胺鹽酸鹽和羥胺硫酸鹽。
在更優(yōu)選的第三個實施方案中,本發(fā)明提供制備式(III)化合物的方法,其中X是氯;R1是NHR1a;R1a是-C(=O)OCH2(CH2)2CH3或3,5-二甲基噁唑-4-基-磺?;?;R2是H;R3和R4是H;R5是甲基;R6是選自H,C1-C6烷基,C1-C6烷基,C7-C8芳基烷氧基,C1-C5烷氧基,芳氧基和芳基;n是1;a是單鍵;及所述適當(dāng)羥胺的鹽是羥胺鹽酸鹽和羥胺硫酸鹽;及適當(dāng)堿選自三乙胺,二異丙基乙胺和4-甲基嗎啉。
在第四個實施方案中,本發(fā)明提供制備式(I)化合物或其可藥用鹽形式的方法
所述方法包括(a)將式(IV)化合物
其中R1選自H或NHR1a;R1a選自-C(=O)-O-R1b,-C(=O)-R1b,-C(=O)N(R1b)2,-C(=O)NHSO2R1b,-C(=O)NHC(=O)R1b,-C(=O)NHC(=O)OR1b,-C(=O)NHSO2NHR1b,-C(=S)-NH-R1b,-NH-C(=O)-O-R1b,-NH-C(=O)R1b,-NH-C(=)-NH-R1b,-SO2-O-R1b,-SO2-R1b,-SO2-N(R1b)2,-SO2-NHC(=O)OR1b,-P(=S)(OR1b)2,-P(=O)(OR1b)2,-P(=S)(R1b)2,-P(=O)(R1b)2,如
R1b選自被0-2個R1c取代的C1-C8烷基,被0-2個R1c取代的C2-C8烯基,被0-2個R1c取代的C2-C8炔基,被0-2個R1c取代的C3-C8環(huán)烷基,被0-4個R1c取代的芳基,被0-4個R1c取代的芳基(C1-C6烷基),含有1-3個分別選自O(shè),S,和N雜原子的5-10員雜環(huán)系,所述雜環(huán)被0-4個R1c取代,及被含有1-3個分別選自O(shè),S,和N雜原子的5-10員雜環(huán)系取代的C1-C6烷基,所述雜環(huán)被0-4個R1c取代;R1c是H,鹵素,CF3,CN,NO2,C1-C8烷基,C2-C6烯基,C3-C11環(huán)烷基,C4-C11環(huán)烷基烷基,芳基,芳基(C1-C6烷基)-,C1-C6烷氧基,和C2-C5烷氧羰基;R2選自H或C1-C10烷基;R3和R4分別選自H,C1-C6烷基,C2-C6烯基,C2-C6炔基,C3-C7環(huán)烷基,芳基,其被0-2個R3a取代,R3a選自C1-C4烷基,C1-C4烷氧基,鹵素,CF3,NO2,和NR3bR3c;R3b和R3c各自分別選自H,C1-C10烷基,C2-C10烷氧羰基,C2-C10烷基羰基,C1-C10烷基磺酰基,雜芳基(C1-C4烷基)磺?;蓟?C1-C10烷基)磺?;?,芳基磺酰基,芳基,雜芳基羰基,雜芳基磺酰基,及雜芳基烷基羰基,其中所述芳基和雜芳基任選被0-3個R3d取代;R3d選自C1-C4烷基,C1-C4烷氧基,鹵素,CF3,和NO2;R5選自羥基,C1-C10烷氧基,C3-C11環(huán)烷氧基,C6-C10芳氧基,C7-C11芳基烷氧基,C3-C10烷基羰氧基烷氧基,C3-C10烷氧羰氧基烷氧基,C3-C10烷氧羰基烷氧基,C5-C10環(huán)烷基羰氧基烷氧基,C5-C10環(huán)烷氧基羰氧基烷氧基,C5-C10環(huán)烷氧基羰基烷氧基,C8-C11芳氧羰基烷氧基,C8-C12芳氧基羰氧基烷氧基,C8-C12芳基羰氧基烷氧基,C5-C10烷氧基烷基羰氧基烷氧基,5-(C5-C10烷基)-1,3-二氧雜-環(huán)戊烯-2-酮-基)-甲氧基,(5-芳基-1,3-二氧雜-環(huán)戊烯-2-酮-基)-甲氧基,和(R5a)HN-(C1-C10烷氧基)-;R5a選自H,C1-C4烷基,芳基(C1-C10烷氧基)羰基,C2-C10烷氧羰基,和C3-C6烯基;R6選自H,CF3,CF2CF3,CF2CF2CF3,CF2CF2CF2CF3,C1-C8烷基,C1-C8全氟烷基,C2-C6烯基,C2-C6炔基,C3-C11環(huán)烷基,C4-C11環(huán)烷基烷基,芳基(C1-C6烷基)-,C1-C6烷氧基,C7-C10芳基烷氧基,芳氧基,芳基,其被0-5個R6c取代;R6c選自H,鹵素,CF3,CN,NO2,NR6dR6e,C1-C8烷基,C2-C6烯基,C3-C11環(huán)烷基,C4-C11環(huán)烷基烷基,芳基,芳基(C1-C6烷基)-,C1-C6烷氧基,和C2-C5烷氧羰基;
R6d和R6e分別選自H,C1-C10烷基,C2-C10烷氧羰基,C2-C10烷基羰基,C1-C10烷基磺?;?,芳基,芳基(C1-C10烷基)磺?;?,芳基磺?;s芳基(C1-C4烷基)磺?;?,雜芳基羰基,雜芳基磺?;螂s芳基烷基羰基,其中所述芳基和雜芳基任選被0-3個選自C1-C4烷基,C1-C4烷氧基,鹵素,CF3和NO2的取代基所取代,n是0-4;及a是一個單鍵或雙鍵,條件是如果a是雙鍵,其不同時被R3和R4取代;加熱足夠時間以達到足夠溫度形成式(V)化合物
和(b)所述式(V)化合物與氫在適當(dāng)?shù)膲毫ο录皻浠呋瘎┑拇嬖谙路磻?yīng)形成式(I)化合物或其鹽。
在優(yōu)選的第四個實施方案中,本發(fā)明提供制備式(I)化合物的方法,其中所述適當(dāng)?shù)膲毫Ω咧?00psi;所述氫化催化劑選自鈀-碳,氫氧化鈀-碳,鈀-碳酸鈣和鉑-碳;所述足夠溫度約為30℃至120℃;所述足夠時間約為10分鐘至24小時;其中負(fù)載在碳上的催化劑量約為1%至10%重量;及其中催化催化劑的用量約為化合物(IV)重量的1%至30%。
在更優(yōu)選的第四個實施方案中,本發(fā)明提供制備式(I)化合物的方法,其中R1是NHR1a;R1a是-C(=O)OCH2(CH2)2CH3或3,5-二甲基噁唑-4-基-磺?;籖2是H;
R3和R4是H;R5是甲基;R6是選自H,甲基,乙基,丙基,丁基,戊基,己基,C7-C8芳基烷氧基,芳氧基,C1-C5烷氧基和芳基;n是1;及a是單鍵;所述適當(dāng)?shù)膲毫s為20至50psi;所述足夠溫度約為50℃至120℃;所述足夠時間約為10分鐘至3小時;所述氫化催化劑選自鈀-碳;其中負(fù)載在碳上的催化劑量約為3%至5%重量;及其中鈀-碳催化劑的用量約為化合物(IV)重量的3%至7%。
在第五個實施方案中,本發(fā)明提供制備式(I)化合物或其可藥用鹽形式的方法
其中R1選自H或NHR1a;R1a選自-C(=O)-O-R1b,-C(=O)-R1b,-C(=O)N(R1b)2,-C(=O)NHSO2R1b,-C(=O)NHC(=O)R1b,-C(=O)NHC(=O)OR1b,-C(=O)NHSO2NHR1b,-C(=S)-NH-R1b,-NH-C(=O)-O-R1b,-NH-C(=O)R1b,
-NH-C(=)-NH-R1b,-SO2-O-R1b,-SO2-R1b,-SO2-N(R1b)2,-SO2-NHC(=O)OR1b,-P(=S)(OR1b)2,-P(=O)(OR1b)2,-P(=S)(R1b)2,-P(=O)(R1b)2,和
R1b選自被0-2個R1c取代的C1-C8烷基,被0-2個R1c取代的C2-C8烯基,被0-2個R1c取代的C2-C8炔基,被0-2個R1c取代的C3-C8環(huán)烷基,被0-4個R1c取代的芳基,被0-4個R1c取代的芳基(C1-C6烷基),含有1-3個分別選自O(shè),S,和N雜原子的5-10員雜環(huán)系,所述雜環(huán)被0-4個R1c取代,及被含有1-3個分別選自O(shè),S,和N雜原子5-10員雜環(huán)系取代的C1-C6烷基,所述雜環(huán)被0-4個R1c取代;R1c是H,鹵素,CF3,CN,NO2,C1-C8烷基,C2-C6烯基,C3-C11環(huán)烷基,C4-C11環(huán)烷基烷基,芳基,芳基(C1-C6烷基)-,C1-C6烷氧基,和C2-C5烷氧羰基;R2選自H或C1-C10烷基;R3和R4分別選自H,C1-C6烷基,C2-C6烯基,C2-C6炔基,C3-C7環(huán)烷基,芳基,其被0-2個R3a取代,R3a選自C1-C4烷基,C1-C4烷氧基,鹵素,CF3,NO2,和NR3bR3c;R3b和R3c各自分別選自H,C1-C10烷基,C2-C10烷氧羰基,C2-C10烷基羰基,C1-C10烷基磺?;s芳基(C1-C4烷基)磺?;?,芳基(C1-C10烷基)磺?;蓟酋;?,芳基,雜芳基羰基,雜芳基磺?;?,及雜芳基烷基羰基,其中所述芳基和雜芳基任選被0-3個R3d取代;R3d選自C1-C4烷基,C1-C4烷氧基,鹵素,CF3,和NO2;R5選自羥基,C1-C10烷氧基,C3-C11環(huán)烷氧基,C6-C10芳氧基,C7-C11芳基烷氧基,C3-C10烷基羰氧基烷氧基,C3-C10烷氧羰氧基烷氧基,C3-C10烷氧羰基烷氧基,C5-C10環(huán)烷基羰氧基烷氧基,C5-C10環(huán)烷氧基羰氧基烷氧基,C5-C10環(huán)烷氧基羰基烷氧基,C8-C11芳氧羰基烷氧基,C8-C12芳氧基羰氧基烷氧基,C8-C12芳基羰氧基烷氧基,C5-C10烷氧基烷基羰氧基烷氧基,5-(C5-C10烷基)-1,3-二氧雜-環(huán)戊烯-2-酮-基)-甲氧基,(5-芳基-1,3-二氧雜-環(huán)戊烯-2-酮-基)-甲氧基,和(R5a)HN-(C1-C10烷氧基)-;R5a選自H,C1-C4烷基,芳基(C1-C10烷氧基)羰基,C2-C10烷氧羰基,和C3-C6烯基;n是0-4;及a是一個單鍵或雙鍵,條件是如果a是雙鍵,其不同時被R3和R4取代;該方法包括式(VI)化合物
其中Z選自R6SO2-或(R7)3Si-;R6選自H,CF3,CF2CF3,CF2CF2CF3,CF2CF2CF2CF3,C1-C8烷基,C1-C8全氟烷基,C2-C6烯基,C2-C6炔基,C3-C11環(huán)烷基,C4-C11環(huán)烷基烷基,芳基(C1-C6烷基)-,C1-C6烷氧基,C7-C10芳基烷氧基,芳氧基,芳基,其被0-5個R6c取代;R6c選自H,鹵素,CF3,CN,NO2,NR6dR6e,C1-C8烷基,C2-C6烯基,C3-C11環(huán)烷基,C4-C11環(huán)烷基烷基,芳基,芳基(C1-C6烷基)-,C1-C6烷氧基,和C2-C5烷氧羰基;R6d和R6e分別選自H,C1-C10烷基,C2-C10烷氧羰基,C2-C10烷基羰基,C1-C10烷基磺?;?,芳基,芳基(C1-C10烷基)磺?;蓟酋;?,雜芳基(C1-C4烷基)磺?;s芳基羰基,雜芳基磺酰基,或雜芳基烷基羰基,其中所述芳基和雜芳基任選被0-3個選自C1-C4烷基,C1-C4烷氧基,鹵素,CF3和NO2的取代基所取代,R7選自C1-C10烷基或被0-3個R7a取代的芳基;及R7a是C1-C10烷基;與氫在適當(dāng)壓力下在氫化催化劑的存在下反應(yīng)形成式(I)化合物或其可藥用鹽形式。
在第六個實施方案中,本發(fā)明提供制備式(VI)化合物的方法
包括式(III)化合物
與式Z-X試劑反應(yīng),其中X是氟,溴或氯;Z是R6SO2-或(R7)3Si-;R7選自C1-C10烷基或被0-3個R7a取代的芳基;及R7a是C1-C10烷基;在適當(dāng)?shù)乃崆宄齽┑拇嬖谙录斑m當(dāng)?shù)娜軇┲蟹磻?yīng)形成式(IV)化合物或其鹽。
在第七個實施方案中,本發(fā)明提供式(III-i)化合物或其鹽。
在第八個實施方案中,本發(fā)明提供式(IV-i)化合物或其鹽。
在第九個實施方案中,本發(fā)明提供式(V-i)化合物或其鹽。
這里要求保護的合成方法的反應(yīng)在容易被有機合成領(lǐng)域技術(shù)人員選擇的適當(dāng)溶劑中進行,所述溶劑一般是基本上不與起始原料(反應(yīng)物)、中間體或產(chǎn)物在反應(yīng)進行的溫度下,即溶劑冷凍溫度至溶劑沸點范圍內(nèi)反應(yīng)。所給反應(yīng)可以在一種溶劑中或多于一種溶劑的混合物中進行。可以依據(jù)的具體的反應(yīng)步驟,用于具體反應(yīng)選擇適當(dāng)?shù)娜軇?br>
適當(dāng)?shù)柠u代溶劑包括四氯化碳,溴二氯甲烷,二溴氯甲烷,溴仿,氯仿,溴氯甲烷,二溴甲烷,丁基氯,二氯甲烷,四氯乙烯,三氯乙烯,1,1,1-三氯乙烷,1,1,2-三氯乙烷,1,1-二氯乙烷,2-氯丙烷,六氟苯,1,2,4-三氯苯,鄰-二氯苯,氯苯,氟苯,氟三氯甲烷,氯三氟甲烷,溴三氟甲烷,四氟化碳,二氯氟甲烷,氯二氟甲烷,三氟甲烷,1,2-二氯四氟乙烷和六氟乙烷。
適當(dāng)?shù)拿讶軇┌ǘ籽趸淄?,四氫呋喃?,3-二噁烷,1,4-二噁烷,呋喃,二乙醚,乙二醇二甲醚,乙二醇二乙醚,二甘醇二甲醚,二甘醇二乙醚,三甘醇二甲醚,茴香醚,或叔丁基甲基醚。
適當(dāng)?shù)馁|(zhì)子溶劑可以包括(僅為實例并非限制)水,甲醇,乙醇,2-硝基乙醇,2-氟乙醇,2,2,2-三氟乙醇,乙二醇,1-丙醇,2-丙醇,2-甲氧基乙醇,1-丁醇,2-丁醇,異丁醇,叔丁醇,2-乙氧基乙醇,二甘醇,1-,2-,或3-戊醇,新戊醇,叔戊醇,二甘醇單甲基醚,二甘醇單乙基醚,環(huán)己醇,芐醇,或甘油。
適當(dāng)?shù)亩栊匀軇┛梢园?僅為實例并非限制)四氫呋喃(THF),二甲基甲酰胺(DMF),二甲基乙酰胺(DMAC),1,3-二甲基-3,4,5,6-四氫-2(1H)-嘧啶酮(DMPU),1,3-二甲基-2-咪唑烷酮(DMI),N-甲基吡咯烷酮(NMP),甲酰胺,N-甲基乙酰胺,N-甲基甲酰胺,乙腈,二甲亞砜,丙腈,甲酸乙酯,乙酸甲酯,六氯丙酮,丙酮,甲乙酮,乙酸乙酯,環(huán)丁砜,N,N-二甲基丙酰胺,四甲基脲,硝基甲烷,硝基苯,或六甲基磷酰胺。
適當(dāng)?shù)臒N溶劑包括苯,環(huán)己烷,戊烷,,己烷,甲苯,環(huán)庚烷,甲基環(huán)己烷,庚烷,乙基苯,間-,鄰-,或?qū)?二甲苯,辛烷,1,2-二氫化茚,壬烷,或萘。
適當(dāng)?shù)聂人崛軇┌ㄒ宜?,三氟乙酸,乙醇酸,丙酸,丙炔酸,丁酸?-丁炔酸,乙烯基乙酸,戊酸,己酸,庚酸,辛酸,壬酸,和癸酸。
適當(dāng)?shù)膲毫Ψ秶鸀榇髿鈮褐翆嶒炇抑谢蚬S可以獲得的任何壓力。
適當(dāng)?shù)臍浠呋瘎┦怯欣跉渲罭-?;牧u胺的N-O鍵上傳遞的催化劑。作為實例這種催化劑可以是但不限于鈀-碳,氫氧化鈀-碳,用鉛中毒的鈀-碳酸鈣,和鉑-碳。
這里所用適當(dāng)?shù)乃崆宄齽┌ㄔ邗;?、磺化或硅烷?silation)反應(yīng)期間能夠從羥基脒接受質(zhì)子而沒有與羥基脒的氧反應(yīng)的試劑進行反應(yīng)的那些化合物。實例包括但不限于叔堿如N,N-二異丙基乙胺,2,3-,2,4-,2,5-,2,6-,3,4-,3,5-盧剔啶,三乙胺,2-,3-,或4-甲基吡啶,吡咯,吡咯烷,N-甲基嗎啉,吡啶和嘧啶。
這里所用適當(dāng)?shù)膲A包括在反應(yīng)溶劑中可溶并且能夠游離羥胺的那些。實例包括但不限于氫氧化鋰,氫氧化鈉,氫氧化鉀,碳酸鋰,碳酸鈉,碳酸鉀,咪唑,乙二胺,N,N-二異丙基乙胺,2,3-,2,4-,2,5-,2,6-,3,4-,3,5-盧剔啶,三乙胺,2-,3-,或4-甲基吡啶,吡咯,吡咯烷,N-甲基嗎啉,吡啶,嘧啶或哌啶。
這里所用酰化試劑指酰鹵或酸酐,當(dāng)其與羥基脒反應(yīng)時導(dǎo)致羥基脒的O-酰化。這種?;噭┳鳛閷嵗?但不限于)是在說明書中如上定義通式R6COX或R6CO-O-COR6。作為進一步的實例但不限于其中X是氟,氯,溴或咪唑,R6是H,CF3,CF2CF3,CF2CF2CF3,CF2CF2CF2CF3,甲基,乙基,丙基,丁基,乙烯基,烯丙基,乙炔基,環(huán)丙基,苯基,芐基,C7-C10芳基烷氧基,C1-C10烷氧基或芳氧基。
這里所用試劑指式Z-X化合物,當(dāng)其與羥基脒反應(yīng)時導(dǎo)致Z基團取代了羥基脒的氧。作為進一步的實例但不限于其中X是氟,氯,溴或咪唑,Z是R6SO2-或(R7)3Si-,R6是H,CF3,CF2CF3,CF2CF2CF3,CF2CF2CF2CF3,甲基,乙基,丙基,丁基,乙烯基,烯丙基,乙炔基,環(huán)丙基,苯基,芐基,C7-C10芳基烷氧基或芳氧基,R7分別選自C1-C10烷基或芳基,其被0-3個R7a取代,和R7a是C1-C10烷基。
這里所述化合物可以具有不對稱中心。除非另有說明,所有手性非對映異構(gòu)體和外消旋形式均包括在本發(fā)明中。烯烴的許多幾何異構(gòu)體,C=N雙鍵等也可以在這里所述的化合物中存在,并且這些穩(wěn)定的異構(gòu)體將構(gòu)成本發(fā)明。應(yīng)當(dāng)理解含有不對稱取代的碳原子的本發(fā)明化合物可以旋光活性或外消旋形式被分離。從旋光活性起始原料如何制備旋光活性物質(zhì)的方法是本領(lǐng)域已知的,例如通過拆分外消旋形式或者通過合成。這里將包括所有手性非對映異構(gòu)體、外消旋形式和所有幾何異構(gòu)體形式的結(jié)構(gòu)。
當(dāng)任何變量(例如但不限于R1b,R1c,R3a,R3b,R3c,R6c等)在構(gòu)成物或任何結(jié)構(gòu)式中出現(xiàn)不止一次時,在每次出現(xiàn)時其定義對于每個其它出現(xiàn)時的定義是獨立的。因此,例如如果基團為被0-2個R3a取代時,所述基團可任選地被多至2個R3a取代并且R3a在每次出現(xiàn)時獨立地選自R3a可能的定義范圍。
取代基和/或變量的結(jié)合僅在這種結(jié)合導(dǎo)致穩(wěn)定的化合物的情況下是允許的。這里穩(wěn)定的化合物或穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)意指足以從反應(yīng)混合物中以有用的純度被繼續(xù)分離、并且被制成有效的治療劑的化合物。
這里所用術(shù)語“取代的”指在指定原子上的任何一個或多個氫被選自所述基團替代,條件是不超過指定原子的正常價,并且取代產(chǎn)生穩(wěn)定的化合物。
這里所用術(shù)語“烷基”將包括具有指定碳原子數(shù)的支鏈和直鏈飽和脂肪烴基;例如C1-C4烷基包括甲基,乙基,正丙基,異丙基,正丁基,異丁基,仲丁基,和叔丁基;例如C1-C10烷基包括C1-C4烷基,戊基,己基,庚基,辛基,壬基,癸基及其異構(gòu)體。
這里所用任何碳數(shù)范圍如“Cx-Cy”意指最小碳數(shù)“x”及最大碳數(shù)“y”代表在其涉及的取代基中的碳原子的總數(shù)。例如“C3-C10烷基羰氧基烷氧基”可能包括一個碳的“烷基”,一個碳的“羰氧基”及一個碳的“烷氧基”從而得到總數(shù)3個碳,或者每個烷基不超過總數(shù)10個碳的更大的碳原子數(shù)。
“烯基”將包括直鏈或支鏈構(gòu)型的烴鏈并且在任何穩(wěn)定的碳鏈點存在一個或多個不飽和碳-碳鍵,如乙烯基,1-丙烯基,2-丙烯基,1-丁烯基,2-丁烯基,3-丁烯基,1,3-丁二烯基等?!叭不睂ㄖ辨溁蛑ф湗?gòu)型的烴鏈并且在任何穩(wěn)定的碳鏈點存在一個或多個不飽和碳-碳三鍵,如乙炔基,丙炔基,丁炔基等。“芳基”意指苯基或萘基。術(shù)語“芳烷基”代表通過烷基橋連接的芳基;例如芳基(C1-C2烷基)意指芐基,苯乙基等。
這里所用“環(huán)烷基”將包括飽和環(huán)狀基團,包括單-、雙-、或多-環(huán)系,如環(huán)丙基,環(huán)丁基,環(huán)戊基,環(huán)已基,環(huán)庚基,環(huán)辛基和金剛烷基。
這里所用“烷氧基”或“烷基氧基”代表通過氧橋連接碳原子的指定碳數(shù)的烷基,例如甲氧基,乙氧基,丙氧基,異丙氧基,丁氧基,異丁氧基,仲丁氧基和叔丁氧基。術(shù)語“芳氧基”意指通過氧橋連接的苯基或萘基。
這里所用“羰基”指碳雙鍵連接氧并且另外通過單鍵被兩個基團取代;“羰氧基”指碳雙鍵連接氧并且另外通過單鍵與兩個基團連接,其中之一是氧。這里所用“磺?;币庵噶蛲ㄟ^雙鍵與兩個氧連接并且通過單鍵連接另外兩個基團。這里所用“羥基”指由一個氧和通過氧連接另外基團的氫組成。
這里所用“鹵”或“鹵素”指氟,氯,溴和碘。
這里所用術(shù)語“雜環(huán)”或“雜環(huán)的”意指穩(wěn)定的5-至10-員單環(huán)或雙環(huán)或者5-至10-員雙環(huán)雜環(huán),其可以是飽和的,部分未飽和的,或芳香的,并且其由碳原子和1-3個獨立地選自N,O或S雜原子并且其中氮和硫原子可以任選地被氧化,及氮可以任選地被四取代,并且包括其中任何上述雜環(huán)與苯環(huán)稠合的雙環(huán)。雜環(huán)可以與產(chǎn)生穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的側(cè)基連接在任何雜原子或碳原子上。
這里所述雜環(huán)可以在碳或氮原子上被取代,條件是所得化合物是穩(wěn)定的。這種雜環(huán)的實例包括,但不限于吡啶基,嘧啶基,呋喃基,噻唑基,噻吩基,吡咯基,吡唑基,咪唑基,四唑基,苯并呋喃基,苯并硫代苯基,吲哚基,假吲哚基(indolenyl),異噁唑基,喹啉基,異喹啉基,苯并咪唑基,哌啶基,4-哌啶酮基,吡咯烷基,2-吡咯烷酮基,吡咯啉基,四氫呋喃基,四氫喹啉基,四氫異喹啉基,十氫喹啉基或八氫異喹啉基,吖辛因基,三嗪基,6H-1,2,5-噻二嗪基,2H,6H-1,5,2-二噻嗪基,噻蒽基,吡喃基,異苯并呋喃基,苯并吡喃基,不噸基,苯并氧硫雜環(huán)己二烯基(phenoxathiinyl),2H-吡咯基,吡咯基,咪唑基,吡唑基,異噻唑基,異噁唑基,噁唑基,吡嗪基,噠嗪基,中氮茚基,異吲哚基,3H-吲哚基,1H-吲唑基,嘌呤基,4H-喹嗪基,酞嗪基,二氮雜萘基,喹喔啉基,喹唑啉基,鄰二氮雜萘基,喋啶基,4aH-咔唑,咔唑,β-咔啉基,菲啶基,吖啶基,萘嵌間二氮雜苯基,啡咯啉基,吩嗪基,吩吡嗪基,吩噻嗪基,呋咱基,吩噁嗪基,異苯并二氫吡喃基,苯并二氫吡喃基,咪唑烷基,咪唑啉基,吡唑烷基,吡唑啉基,哌嗪基,二氫吲哚基,異二氫吲哚基,奎寧環(huán)基,嗎啉基或噁唑烷基。同樣包括含有例如上述雜環(huán)的稠合環(huán)和螺環(huán)化合物。
這里所用術(shù)語“雜芳基”指芳香雜環(huán)基。這種雜芳基優(yōu)選5-6員單環(huán)基或8-10員稠合雙環(huán)基。這種雜芳基的實例包括但不限于吡啶基,嘧啶基,呋喃基,噻唑基,噻吩基,吡咯基,吡唑基,咪唑基,吲哚基,異噁唑基,噁唑基,吡嗪基,噠嗪基,苯并呋喃基,苯并噻吩基,苯并咪唑基,喹啉基,或異喹啉基。
這里所用“可藥用鹽”指所公開的化合物的衍生物,其中中間體或最終化合物通過中間體或最終化合物的酸或堿鹽被修飾??伤幱名}的實例包括但不限于堿性基團如胺類的無機酸或有機酸鹽;酸性基團如羧酸的堿或有機鹽等。
中間體或最終化合物的可藥用鹽包括從無毒無機酸或有機酸得到的常規(guī)無毒鹽或季銨鹽。例如這種常規(guī)無毒鹽包括從無機酸如鹽酸,氫溴酸,硫酸,磺酸,磷酸,硝酸等衍生的鹽;和從有機酸如乙酸,丙酸,琥珀酸,乙醇酸,硬脂酸,乳酸,蘋果酸,酒石酸,檸檬酸,抗壞血酸,撲酸,馬來酸,羥基馬來酸,苯乙酸,谷氨酸,苯甲酸,水揚酸,磺胺酸,2-乙酰氧基苯甲酸,富馬酸,甲苯磺酸,甲磺酸,乙烷二磺酸,草酸,羥乙磺酸等制備的鹽。
可藥用鹽一般通過游離堿或酸與化學(xué)計量的或過量的所需成鹽無機酸或有機酸或堿在適當(dāng)溶劑或多種溶劑混合物中反應(yīng)制備。
中間體或最終化合物的可藥用酸鹽通過與適當(dāng)量的堿如堿金屬或堿土金屬氫氧化物,例如氫氧化鈉,鉀,鋰,鈣,或鎂,或有機堿如胺,例如二芐基乙二胺,三甲胺,哌啶,吡咯烷,芐胺等,或季銨氫氧化物如四甲基氫氧化銨等結(jié)合制備。
如上所述,本發(fā)明化合物的可藥用鹽可以分別通過這些化合物的游離酸或堿形式與化學(xué)計量的適當(dāng)?shù)膲A或酸在水或有機溶劑中,或兩者的混合物中反應(yīng)制備;一般非水介質(zhì)如乙醚,乙酸乙酯,乙醇,異丙醇,或乙腈是優(yōu)選的。所列適當(dāng)鹽在Remington’s PharmaceuticalSciences,17th ed.,Mack Publishing Company,Easton,PA,1985,p1418中可以找到,其中所公開的內(nèi)容在此引作參考。本發(fā)明預(yù)期至少在數(shù)克規(guī)模、千克規(guī)模、數(shù)千克規(guī)模或工業(yè)規(guī)??梢詫嵤_@里所用數(shù)克規(guī)模優(yōu)選其中至少一種起始原料以10克或更多,更優(yōu)選至少50克或更多,甚至優(yōu)選至少100克或更多存在的規(guī)模。這里所用數(shù)千克規(guī)模意指其中至少一種所用起始原料多于1千克的規(guī)模。這里所用工業(yè)規(guī)模意指不是實驗室規(guī)模并且足以提供產(chǎn)品能夠用于臨床試驗或分配給消費者的規(guī)模。
通過非限定性實例及參考流程1可以進一步理解本發(fā)明方法。流程1詳細(xì)說明了合成式(I)化合物的一般合成方法。化合物(II)可以通過在《有機化學(xué)雜志》(J.Org.Chem.),1997,62,2466-2470和《四面體通訊》(Tetrahedron Lett.),1996,37,4455-4458中所述方法制備。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解在?;襟E中所用酸酐或酰氯可以通過如《高等有機化學(xué)》(Advance OrganicChemistry),March,第4版,John Wiley and Sons,Inc.,1992,p401-402和p437-438中所述方法進行羧酸衍生物的轉(zhuǎn)化制備。
流程1
在步驟1中,將每千克式(II)化合物溶解在約10升適當(dāng)?shù)娜軇┲?。加入適當(dāng)?shù)牧u胺的鹽??梢允褂枚喾N溶劑如鹵代、極性、惰性、烴,或醚類,優(yōu)選極性溶劑如甲醇,乙醇,和異丙醇,最優(yōu)選甲醇。適當(dāng)?shù)牧u胺的鹽包括磷酸鹽,硫酸鹽,硝酸鹽和鹽酸鹽;最優(yōu)選的鹽是羥胺鹽酸鹽。羥胺鹽是具有約1.0至約2.0當(dāng)量的適當(dāng)堿的游離堿。優(yōu)選的堿類包括叔胺;最優(yōu)選三乙胺。然后可以加熱反應(yīng)混合物足夠時間以形成式(III)化合物。作為一般性指導(dǎo),化合物(II)可以與游離堿羥胺在約40℃至約65℃反應(yīng)約1至約5小時產(chǎn)生化合物(III)。優(yōu)選溫度約為55℃至約65℃。優(yōu)選反應(yīng)時間約為2至約4小時。在反應(yīng)期間產(chǎn)物以白色固體沉淀。然后過濾固體并用溶劑洗滌濾餅,溶劑的選擇對于本領(lǐng)域技術(shù)人員容易理解。干燥產(chǎn)物得到純化合物(III)。
在步驟2中,在容器中裝入化合物(III)。將固體溶解在適當(dāng)?shù)娜軇┲薪又ㄟ^將適當(dāng)?shù)孽;噭┤芙庠诜磻?yīng)所用的溶劑中使第二種溶液慢慢裝入容器中。優(yōu)選酰化試劑的加入在約15分鐘至約1小時內(nèi)完成。當(dāng)可能使用多種反應(yīng)溶劑如鹵代、惰性、烴、醚或有機酸時,優(yōu)選溶劑是乙酸,三氟乙酸,吡啶,氯仿,二氯甲烷,二氯苯,乙腈,和四氫呋喃。最優(yōu)選的是所用酰化試劑的結(jié)構(gòu)衍生物的羧酸。作為一般實例,乙酸優(yōu)選被作為乙酸酐被用于?;噭r的溶劑,而三氟乙酸將優(yōu)選被作為三氟乙酸酐被用于酰化試劑時的溶劑。某些溶劑如惰性、醚、鹵代和烴溶劑可需要加入酸清除劑。優(yōu)選的酸清除劑包括叔堿如三乙胺,二異丙基乙胺,N-甲基嗎啉和吡啶。最優(yōu)選三乙胺。能夠與酰化試劑反應(yīng)的溶劑如醇類,水等不是優(yōu)選的,這對于本領(lǐng)域技術(shù)人員是容易理解的。優(yōu)選的?;噭┦撬狒?。最優(yōu)選乙酸酐。而且可以頗策略地選擇酰化試劑(和優(yōu)選溶劑)以形成所需反應(yīng)產(chǎn)物的鹽。作為一般實例,如果需要產(chǎn)物的乙酸鹽,則選擇乙酸酐作為?;噭a槍︴;噭┖腿軇┑倪x擇容易被本領(lǐng)域技術(shù)人員理解。
加入酰化試劑后,可以通過在等分反應(yīng)溶液上進行的HPLC分析檢測反應(yīng)進程。當(dāng)化合物(III)完全消耗時認(rèn)為?;磻?yīng)完成。典型的反應(yīng)時間約為5分鐘至24小時。優(yōu)選的反應(yīng)時間約為5分鐘至3小時。通過蒸餾溶劑和加入適當(dāng)惰性溶劑沉淀產(chǎn)物可以分離產(chǎn)物。優(yōu)選的惰性溶劑是醚類。沉淀的溶劑和分離方法的選擇容易被本領(lǐng)域技術(shù)人員理解。優(yōu)選不分離產(chǎn)物繼續(xù)進行下一步。
步驟3包括O-取代的羥基脒的氫化。該反應(yīng)可以在不分離化合物(IV)的情況下,通過加入適當(dāng)?shù)臍浠呋瘎┑娜軇?在上步使用的)漿狀物進行。如果化合物(IV)被分離,氫化可以在極性、惰性、烴,醚或有機酸溶劑中進行。優(yōu)選的溶劑是甲醇,乙醇,2-丙醇,二甲基甲酰胺,乙酸乙酯,茴香醚,乙酸和三氟乙酸。最優(yōu)選甲醇和乙酸的混合物??梢允褂迷S多氫化催化劑,鈀-碳是最優(yōu)選的。負(fù)載在碳上催化劑的量約為0.5%至30%。優(yōu)選在碳上催化劑的量約為1%至10%。最優(yōu)選約為3%至5%。對于每克起始原料催化劑和碳的總重量優(yōu)選約為1%至10%。最優(yōu)選約為3%至7%。催化劑和碳的總重量以O(shè)-?;u基脒的重量為基準(zhǔn)。然后反應(yīng)溶液經(jīng)過適當(dāng)壓力的氫氣氛。優(yōu)選壓力范圍約為1psi至100psi。最優(yōu)選20psi至50psi。氫化反應(yīng)時間取決于累積因素,包括存在催化劑的量、反應(yīng)溫度和氫氣壓力。作為一般實例,含有10.0千克化合物(III)的乙?;磻?yīng)需要使用0.5千克3%鈀-碳,在5psi氫氣壓力和室溫下達到完全反應(yīng)約5小時。改變這些反應(yīng)條件之一將影響反應(yīng)時間,這對于本領(lǐng)域技術(shù)人員是容易理解的。
可以通過在等分反應(yīng)混合物上進行的HPLC分析檢測反應(yīng)的完成。當(dāng)化合物(IV)已經(jīng)被完全消耗時被認(rèn)為反應(yīng)完成。當(dāng)判斷反應(yīng)完成后,濾出催化劑并用反應(yīng)溶劑洗滌。濃縮濾液,并通過加入適當(dāng)?shù)亩栊匀軇┦巩a(chǎn)物沉淀。最優(yōu)選的沉淀溶劑是丙酮。沉淀溶劑和分離方法的選擇容易被本領(lǐng)域技術(shù)人員理解。然后過濾產(chǎn)物并干燥得到純化合物(I)。
在步驟4中,加熱所得步驟2的反應(yīng)溶液形成化合物(V)。加熱范圍約為30℃至溶劑的回流溫度。優(yōu)選溫度范圍約為30℃至120℃。優(yōu)選環(huán)化溶劑是乙酸,三氟乙酸,吡啶,氯仿,二氯甲烷,二氯苯,乙腈和四氫呋喃。最優(yōu)選的環(huán)化溶劑是乙酸。由于沸點的限制,優(yōu)選的回流時間是溶劑依賴性的。作為一般實例,使用乙酸作為溶劑需要加熱時間為3小時。通過蒸餾除去溶劑接著干燥固體可以分離產(chǎn)物?;衔?V)優(yōu)選不被分離進行下一步。
在步驟4中,在步驟3的相同條件下氫化化合物(V)得到化合物(I)。本發(fā)明可以進一步通過參考流程2舉例說明,但并非限制。
流程2
下列實施例用于說明本發(fā)明。這些實施例是對本發(fā)明的舉例說明并不構(gòu)成對本發(fā)明范圍的限制。
實施例1(R)-甲基-3-[[[3-[4-[氨基(肟基)甲基]苯基]-4,5-二氫-5-異噁唑基]乙?;鵠氨基]-N-(丁氧羰基)-L-丙氨酸化合物(III-i)在100伽不銹鋼反應(yīng)器中裝入甲醇(87kg),化合物(II-i)(11kg),羥胺鹽酸鹽(3.6kg)和三乙胺(5.2kg)。將反應(yīng)混合物加熱至60℃3小時并且在反應(yīng)期間沉淀大量固體。冷卻至0-5℃后,用Nutsche過濾器過濾固體并用甲醇和水的混合物(從20kg甲醇和25g水制備)洗滌濾餅。干燥濾餅后得到產(chǎn)物(11.8kg)。
實施例2(R)-甲基-3-[[[3-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-4,5-二氫-5-異噁唑基]乙?;鵠氨基]-N-(丁氧羰基)-L-丙氨酸單乙酸酯化合物(I-i)在50伽不銹鋼反應(yīng)器中裝入乙酸(63kg)和(R)-甲基-3-[[[3-[4-[氨基(肟基)甲基]苯基]-4,5-二氫-5-異噁唑基]乙酰基]氨基]-N-(丁氧基-羰基)-L-丙氨酸(第一批10.0kg;第二批10.0kg)。將乙酸酐(第一批2205g;第二批1983g)的乙酸(21kg)溶液在30分鐘內(nèi)和壓力鋼瓶中的氮氣壓力及室溫(22℃)下慢慢裝入反應(yīng)器中。然后用附加5.3kg乙酸清洗鋼瓶。在22℃攪拌30分鐘后或者直到得到澄清溶液,取少量樣品進行HPLC分析。通過HPLC測定反應(yīng)完成后,加入Pd/C(第一批3%Pd/C,0.5kg;第二批5%Pd/C,0.4kg)的乙酸(5L)漿狀物并將所得混合物在5psi氫氣壓力下氫化4-5小時。通過HPLC測定反應(yīng)完成后,濾出催化劑并用乙酸(21kg)洗滌得到產(chǎn)物的溶液。然后將茴香醚(80kg)加到濾液中并將所得混合物在約70℃和真空(40mmHg或更低)下的100伽反應(yīng)器中濃縮。停止蒸餾直到蒸餾液為148L或者可以看見成批的固體。冷卻反應(yīng)器至約40℃,在30-90分鐘內(nèi)加入72kg丙酮。將漿狀物在室溫攪拌1小時及在0-5℃再攪拌1小時。在Rosenmund過濾器/干燥器上收集固體并用10%甲醇的丙酮(從6kg甲醇和57kg丙酮制備)洗滌濾餅。干燥固體濾餅直到LOD<1%。將乙腈(27kg)和乙酸(18kg)的熱混合物(80℃)裝入過濾器中以溶解濾餅然后將溶液再轉(zhuǎn)移至100伽的反應(yīng)器中。用乙酸(0.9kg)和乙腈(1.4kg)的混合物洗滌轉(zhuǎn)移管。將溶液冷卻至40-50℃,在10分鐘內(nèi)加入丙酮(65kg)。將所得漿狀物在25℃輕輕攪拌1小時然后在0-5℃再攪拌1小時。在Rosenmund過濾器/干燥器上過濾固體并用10%甲醇的丙酮(從5.5kg甲醇和50kg丙酮制備)洗滌濾餅。干燥濾餅直到LOD<1%后得到產(chǎn)物(第一批6.3kg,第二批6.8kg).將Rosenmund過濾器/干燥器中的兩批的殘余料溶解在乙腈和乙酸中并合并,將其在Kilo實驗室中結(jié)晶又得到2.86kg產(chǎn)物。
實施例3(R)-甲基-3-[[[3-[4-(乙酰氧基亞氨基)氨基甲基]苯基]-4,5-二氫-5-異噁唑基]乙?;鵠氨基]-N-(丁氧羰基)-L-丙氨酸化合物(IV-i)向(R)-甲基-3-[[[3-[4-[氨基(肟基)甲基]苯基]-4,5-二氫-5-異噁唑基]乙?;鵠氨基]-N-(丁氧羰基)-L-丙氨酸(11.76g)的乙酸(50mL)懸浮液中滴加乙酸酐(3.6g)。滴加完成后,將反應(yīng)混合物在室溫攪拌15分鐘。反應(yīng)物質(zhì)變?yōu)槌吻濉B尤胍颐?200mL)并形成稠漿狀物。然后將所得混合物再在室溫攪拌1.5小時并過濾固體。用乙醚(50mL)洗滌濾餅并干燥得到(R)-甲基-3-[[[3-[4-(乙酰氧基亞氨基)氨基甲基]苯基]-4,5-二氫-5-異噁唑基]乙?;鵠氨基]-N-(丁氧羰基)-L-丙氨酸(12.3g)。
實施例4(R)-甲基-N-(丁氧羰基)-3-[[[4,5-二氫-3-[4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基]-5-異噁唑基]乙酰基]氨基]-L-丙氨酸化合物(V-i)向(R)-甲基-3-[[[3-[4-[氨基(肟基)甲基]苯基]-4,5-二氫-5-異噁唑基]乙?;鵠氨基]-N-(丁氧羰基)-L-丙氨酸(1.05g)的乙酸(7mL)懸浮液中滴加乙酸酐(0.35g)。滴加完成后,將反應(yīng)混合物回流3小時。真空蒸餾溶劑并干燥固體得到(R)-甲基-N-(丁氧羰基)-3-[[[4,5-二氫-3-[4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基]-5-異噁唑基]乙?;鵠氨基]-L-丙氨酸(1.05g)。
實施例5(R)-甲基-3-[[[3-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-4,5-二氫-5-異噁唑基]乙?;鵠氨基]-N-(丁氧羰基)-L-丙氨酸單乙酸酯化合物(I-i)方法B將(R)-甲基-N-(丁氧羰基)-3-[[[4,5-二氫-3-[4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基]-5-異噁唑基]乙?;鵠氨基]-L-丙氨酸(70mg)和3%Pd/C(30mg)的甲醇(3mL)和乙酸(0.5mL)的混合物在氫氣氛下攪拌3小時。濾出催化劑并用甲醇(4mL)洗滌。合并濾液并濃縮洗液至小體積。慢慢加入丙酮(2mL)并且形成漿狀物。攪拌30分鐘后,過濾固體并用10%甲醇的丙酮(4mL)洗滌濾餅然后干燥得到產(chǎn)物(25mg)。
HPLC條件柱Eclipse XDB-C8 4.6×250mm流動相A0.1%三氟乙酸/0.1%三乙胺的HPLC級水B四氫呋喃(不穩(wěn)定-適用液相色譜)/0.1%三氟乙酸梯度 t=0分鐘 85%A 15%Bt=10分鐘85%A 15%Bt=32分鐘50%A 50%Bt=40分鐘50%A 50%B流速 1.5mL/分鐘注射體積 10微升停止時間 40分鐘延遲時間 10分鐘爐溫 40℃檢測器UV(280nm,230nm,260nm)樣品制備 在每毫升50%四氫呋喃和49.9%H2O/0.1乙酸中溶解約0.5mg樣品(干固體重量)。用Acrodisc 0.45微米Nylon過濾器過濾任何不溶固體。
權(quán)利要求
1.一種制備式(I)化合物或其可藥用鹽形式的方法
R1選自H或NHR1a;R1a選自-C(=O)-O-R1b,-C(=O)-R1b,-C(=O)N(R1b)2,-C(=O)NHSO2R1b,-C(=O)NHC(=O)R1b,-C(=O)NHC(=O)OR1b,-C(=O)NHSO2NHR1b,-C(=S)-NH-R1b,-NH-C(=O)-O-R1b,-NH-C(=O)R1b,-NH-C(=)-NH-R1b,-SO2-O-R1b,-SO2-R1b,-SO2-N(R1b)2,-SO2-NHC(=O)OR1b,-P(=S)(OR1b)2,-P(=O)(OR1b)2,-P(=S)(R1b)2,-P(=O)(R1b)2,和
R1b選自被0-2個R1c取代的C1-C8烷基,被0-2個R1c取代的C2-C8烯基,被0-2個R1c取代的C2-C8炔基,被0-2個R1c取代的C3-C8環(huán)烷基,被0-4個R1c取代的芳基,被0-4個R1c取代的芳基(C1-C6烷基),含有1-3個分別選自O(shè),S和N雜原子的5-10員雜環(huán)系,所述雜環(huán)被0-4個R1c取代,及被含有1-3個分別選自O(shè),S和N雜原子的5-10員雜環(huán)系取代的C1-C6烷基,所述雜環(huán)被0-4個R1c取代;R1c是H,鹵素,CF3,CN,NO2,C1-C8烷基,C2-C6烯基,C3-C11環(huán)烷基,C4-C11環(huán)烷基烷基,芳基,芳基(C1-C6烷基)-,C1-C6烷氧基,和C2-C5烷氧羰基;R2選自H或C1-C10烷基;R3和R4分別選自H,C1-C6烷基,C2-C6烯基,C2-C6炔基,C3-C7環(huán)烷基,芳基,其被0-2個R3a取代,R3a選自C1-C4烷基,C1-C4烷氧基,鹵素,CF3,NO2,和NR3bR3c;R3b和R3c各自分別選自H,C1-C10烷基,C2-C10烷氧羰基,C2-C10烷基羰基,C1-C10烷基磺酰基,雜芳基(C1-C4烷基)磺酰基,芳基(C1-C10烷基)磺?;?,芳基磺?;?,芳基,雜芳基羰基,雜芳基磺?;半s芳基烷基羰基,其中所述芳基和雜芳基任選被0-3個R3d取代;R3d選自C1-C4烷基,C1-C4烷氧基,鹵素,CF3,和NO2;R5選自羥基,C1-C10烷氧基,C3-C11環(huán)烷氧基,C6-C10芳氧基,C7-C11芳基烷氧基,C3-C10烷基羰氧基烷氧基,C3-C10烷氧羰氧基烷氧基,C3-C10烷氧羰基烷氧基,C5-C10環(huán)烷基羰氧基烷氧基,C5-C10環(huán)烷氧基羰氧基烷氧基,C5-C10環(huán)烷氧基羰基烷氧基,C8-C11芳氧羰基烷氧基,C8-C12芳氧基羰氧基烷氧基,C8-C12芳基羰氧基烷氧基,C5-C10烷氧基烷基羰氧基烷氧基,5-(C5-C10烷基)-1,3-二氧雜-環(huán)戊烯-2-酮-基)-甲氧基,(5-芳基-1,3-二氧雜-環(huán)戊烯-2-酮-基)-甲氧基,和(R5a)HN-(C1-C10烷氧基)-;R5a選自H,C1-C4烷基,芳基(C1-C10烷氧基)羰基,C2-C10烷氧羰基,和C3-C6烯基;n是0-4;及a是一個單鍵或雙鍵,條件是如果a是雙鍵,其不同時被R3和R4取代;所述方法包括式(IV)化合物
其中R6選自H,CF3,CF2CF3,CF2CF2CF3,CF2CF2CF2CF3,C1-C8烷基,C1-C8全氟烷基,C2-C6烯基,C2-C6炔基,C3-C11環(huán)烷基,C4-C11環(huán)烷基烷基,芳基(C1-C6烷基)-,C1-C6烷氧基,C7-C10芳基烷氧基,C1-C6烷氧基,芳氧基,芳基,其被0-5個R6c取代;R6c選自H,鹵素,CF3,CN,NO2,NR6dR6e,C1-C8烷基,C2-C6烯基,C3-C11環(huán)烷基,C4-C11環(huán)烷基烷基,芳基,芳基(C1-C6烷基)-,C1-C6烷氧基,和C2-C5烷氧羰基;R6d和R6e分別選自H,C1-C10烷基,C2-C10烷氧羰基,C2-C10烷基羰基,C1-C10烷基磺?;?,芳基,芳基(C1-C10烷基)磺?;?,芳基磺?;?,雜芳基(C1-C4烷基)磺酰基,雜芳基羰基,雜芳基磺?;?,或雜芳基烷基羰基,其中所述芳基和雜芳基任選被0-3個選自C1-C4烷基,C1-C4烷氧基,鹵素,CF3和NO2的取代基所取代,與氫在適當(dāng)壓力下和在氫化催化劑的存在下反應(yīng)形成式(I)化合物或其可藥用鹽形式。
2.權(quán)利要求1的方法,其中所述適當(dāng)壓力高至100psi,及所述氫化催化劑選自鈀-碳,氫氧化鈀-碳,鈀-碳酸鈣和鉑-碳。
3.權(quán)利要求1的方法,其中R1選自H或NHR1a;R1a是-C(=O)-O-R1b或-SO2-R1b;R1b選自被0-1個R1c取代的C1-C8烷基,被0-1個R1c取代的C2-C8烯基,被0-1個R1c取代的C2-C8炔基,被0-1個R1c取代的C3-C8環(huán)烷基,被0-3個R1c取代的芳基,被0-3個R1c取代的芳基(C1-C6烷基),含有1-3個分別選自O(shè),S和N雜原子的5-10員雜環(huán)系,所述雜環(huán)被0-4個R1c取代,及被含有1-3個分別選自O(shè),S和N雜原子的5-10員雜環(huán)系取代的C1-C6烷基,所述雜環(huán)被0-4個R1c取代;R1c選自H,鹵素,CF3,CN,NO2,C1-C8烷基,C2-C6烯基,C3-C11環(huán)烷基,C4-C11環(huán)烷基烷基,芳基,芳基(C1-C6烷基)-,C1-C6烷氧基,和C2-C5烷氧羰基;R2選自H或C1-C10烷基;R3和R4分別選自H或C1-C6烷基;R5選自羥基,C1-C10烷氧基,C3-C11環(huán)烷氧基,C6-C10芳氧基和C7-C11芳基烷氧基;R6選自H,C1-C6烷基,C2-C6烯基,C2-C6炔基,C3-C7環(huán)烷基,C1-C8全氟烷基,C7-C10芳基烷氧基,C1-C6烷氧基,芳氧基,芳基,其被0-2個R6c取代;R6c選自H,CF3,CN,NO2,NR6dR6e,C1-C8烷基,C2-C6烯基,C3-C11環(huán)烷基,C4-C11環(huán)烷基烷基,芳基,芳基(C1-C6烷基)-,C1-C6烷氧基,和C2-C5烷氧羰基;及R6d和R6e分別選自H或C1-C10烷基;n是1;a是一個單鍵或雙鍵,條件是如果a是雙鍵,其不同時被R3和R4取代。
4.權(quán)利要求3的方法,其中所述適當(dāng)壓力高至100psi,及所述氫化催化劑選自鈀-碳,氫氧化鈀-碳,鈀-碳酸鈣和鉑-碳。
5.權(quán)利要求1的方法,其用于制備式(I-a)化合物或其可藥用鹽形式,
其中R1a是-C(=O)OCH2(CH2)2CH3或3,5-二甲基噁唑-4-基-磺?;话ㄊ?IV-a)化合物
其中R6是H,甲基,乙基,丙基,丁基,戊基,己基,C7-C8芳基烷氧基,C1-C5烷氧基,芳氧基或芳基;與氫在約20至約50psi的適當(dāng)壓力下及重量約為化合物(IV)的1%至10%的鈀-碳存在下反應(yīng)形成式(I)化合物或其可藥用鹽形式。
6.一種制備式(I)化合物或其可藥用鹽形式的方法
其中R1選自H或NHR1a;R1a選自-C(=O)-O-R1b,-C(=O)-R1b,-C(=O)N(R1b)2,-C(=O)NHSO2R1b,-C(=O)NHC(=O)R1b,-C(=O)NHC(=O)OR1b,-C(=O)NHSO2NHR1b,-C(=S)-NH-R1b,-NH-C(=O)-O-R1b,-NH-C(=O)R1b,-NH-C(=)-NH-R1b,-SO2-O-R1b,-SO2-R1b,-SO2-N(R1b)2,-SO2-NHC(=O)OR1b,-P(=S)(OR1b)2,-P(=O)(OR1b)2,-P(=S)(R1b)2,-P(=O)(R1b)2,和
R1b選自被0-2個R1c取代的C1-C8烷基,被0-2個R1c取代的C2-C8烯基,被0-2個R1c取代的C2-C8炔基,被0-2個R1c取代的C3-C8環(huán)烷基,被0-4個R1c取代的芳基,被0-4個R1c取代的芳基(C1-C6烷基),含有1-3個分別選自O(shè),S和N雜原子的5-10員雜環(huán)系,所述雜環(huán)被0-4個R1c取代,及被含有1-3個分別選自O(shè),S和N雜原子的5-10員雜環(huán)系取代的C1-C6烷基,所述雜環(huán)被0-4個R1c取代;R1c是H,鹵素,CF3,CN,NO2,C1-C8烷基,C2-C6烯基,C3-C11環(huán)烷基,C4-C11環(huán)烷基烷基,芳基,芳基(C1-C6烷基)-,C1-C6烷氧基,和C2-C5烷氧羰基;R2選自H或C1-C10烷基;R3和R4分別選自H,C1-C6烷基,C2-C6烯基,C2-C6炔基,C3-C7環(huán)烷基,芳基,其被0-2個R3a取代,R3a選自C1-C4烷基,C1-C4烷氧基,鹵素,CF3,NO2,和NR3bR3c;R3b和R3c各自分別選自H,C1-C10烷基,C2-C10烷氧羰基,C2-C10烷基羰基,C1-C10烷基磺?;s芳基(C1-C4烷基)磺?;?,芳基(C1-C10烷基)磺?;?,芳基磺?;?,芳基,雜芳基羰基,雜芳基磺?;半s芳基烷基羰基,其中所述芳基和雜芳基任選被0-3個R3d取代;R3d選自C1-C4烷基,C1-C4烷氧基,鹵素,CF3,和NO2;R5選自羥基,C1-C10烷氧基,C3-C11環(huán)烷氧基,C6-C10芳氧基,C7-C11芳基烷氧基,C3-C10烷基羰氧基烷氧基,C3-C10烷氧羰氧基烷氧基,C3-C10烷氧羰基烷氧基,C5-C10環(huán)烷基羰氧基烷氧基,C5-C10環(huán)烷氧基羰氧基烷氧基,C5-C10環(huán)烷氧基羰基烷氧基,C8-C11芳氧羰基烷氧基,C8-C12芳氧基羰氧基烷氧基,C8-C12芳基羰氧基烷氧基,C5-C10烷氧基烷基羰氧基烷氧基,5-(C5-C10烷基)-1,3-二氧雜-環(huán)戊烯-2-酮-基)-甲氧基,(5-芳基-1,3-二氧雜-環(huán)戊烯-2-酮-基)-甲氧基,和(R5a)HN-(C1-C10烷氧基)-;R5a選自H,C1-C4烷基,芳基(C1-C10烷氧基)羰基,C2-C10烷氧羰基,和C3-C6烯基;n是0-4;及a是一個單鍵或雙鍵,條件是如果a是雙鍵,其不同時被R3和R4取代;該方法包括式(VI)化合物
其中Z選自R6SO2-或(R7)3Si-;R6選自H,CF3,CF2CF3,CF2CF2CF3,CF2CF2CF2CF3,C1-C8烷基,C1-C8全氟烷基,C2-C6烯基,C2-C6炔基,C3-C11環(huán)烷基,C4-C11環(huán)烷基烷基,芳基(C1-C6烷基)-,C1-C6烷氧基,C7-C10芳基烷氧基,芳氧基,芳基,其被0-5個R6c取代;R6c選自H,鹵素,CF3,CN,NO2,NR6dR6e,C1-C8烷基,C2-C6烯基,C3-C11環(huán)烷基,C4-C11環(huán)烷基烷基,芳基,芳基(C1-C6烷基)-,C1-C6烷氧基,和C2-C5烷氧羰基;R6d和R6e分別選自H,C1-C10烷基,C2-C10烷氧羰基,C2-C10烷基羰基,C1-C10烷基磺?;?,芳基,芳基(C1-C10烷基)磺?;蓟酋;s芳基(C1-C4烷基)磺?;s芳基羰基,雜芳基磺?;?,或雜芳基烷基羰基,其中所述芳基和雜芳基任選被0-3個選自C1-C4烷基,C1-C4烷氧基,鹵素,CF3和NO2的取代基所取代,R7選自C1-C10烷基或芳基,其被0-3個R7a取代;及R7a是C1-C10烷基;與氫在適當(dāng)壓力下在氫化催化劑的存在下反應(yīng)形成式(I)化合物或其可藥用鹽形式。
7.權(quán)利要求6的方法,其中式(VI)化合物或其鹽通過下述方法制備
包括式(III)化合物
與式Z-X試劑反應(yīng),其中X是氟,溴或氯;Z是R6SO2-或(R7)3Si-;R7選自C1-C10烷基或芳基,其被0-3個R7a取代;及R7a是C1-C10烷基;在適當(dāng)?shù)乃崆宄齽┑拇嬖谙录斑m當(dāng)?shù)娜軇┲蟹磻?yīng)形成式(IV)化合物或其鹽。
8.權(quán)利要求1的方法,其中式(IV)化合物或其鹽通過下述方法制備,包括式(III)化合物
與式R6CO-O-COR6或R6COX(其中X是氟,溴,氯或咪唑)在適當(dāng)溶劑中反應(yīng)形成式(IV)化合物或其鹽。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的方法,其中R1選自H或NHR1a;R1a是-C(=O)-O-R1b或-SO2-R1b;R1b選自被0-1個R1c取代的C1-C8烷基,被0-1個R1c取代的C2-C8烯基,被0-1個R1c取代的C2-C8炔基,被0-1個R1c取代的C3-C8環(huán)烷基,被0-3個R1c取代的芳基,被0-3個R1c取代的芳基(C1-C6烷基),含有1-3個分別選自O(shè),S和N雜原子的5-10員雜環(huán)系,所述雜環(huán)被0-4個R1c取代,及被含有1-3個分別選自O(shè),S和N雜原子的5-10員雜環(huán)系取代的C1-C6烷基,所述雜環(huán)被0-4個R1c取代;R1c是H,鹵素,CF3,CN,NO2,C1-C8烷基,C2-C6烯基,C3-C11環(huán)烷基,C4-C11環(huán)烷基烷基,芳基,芳基(C1-C6烷基)-,C1-C6烷氧基,和C2-C5烷氧羰基;R2選自H或C1-C10烷基;R3和R4分別選自H或C1-C6烷基;R5選自羥基,C1-C10烷氧基,C3-C11環(huán)烷氧基,C6-C10芳氧基和C7-C11芳基烷氧基;R6選自H,CF3,CF2CF3,CF2CF2CF3,CF2CF2CF2CF2,C1-C8烷基,C1-C8全氟烷基,C2-C6烯基,C2-C6炔基,C3-C11環(huán)烷基,C4-C11環(huán)烷基烷基,芳基(C1-C6烷基)-,C1-C6烷氧基,C7-C10芳基烷氧基,芳氧基,芳基,其被0-5個R6c取代;R6c選自H,鹵素,CF3,CN,NO2,NR6dR6e,C1-C8烷基,C2-C6烯基,C3-C11環(huán)烷基,C4-C11環(huán)烷基烷基,芳基,芳基(C1-C6烷基)-,C1-C6烷氧基,和C2-C5烷氧羰基;R6d和R6e分別選自H,C1-C10烷基,C2-C10烷氧羰基,C2-C10烷基羰基,C1-C10烷基磺酰基,芳基,芳基(C1-C10烷基)磺?;?,芳基磺?;?,雜芳基(C1-C4烷基)磺酰基,雜芳基羰基,雜芳基磺?;?,或雜芳基烷基羰基,其中所述芳基和雜芳基任選被0-3個選自C1-C4烷基,C1-C4烷氧基,鹵素,CF3和NO2的取代基所取代,n是1;a是一個單鍵或雙鍵,條件是如果a是雙鍵,其不同時被R3和R4取代;和X是氯。
10.權(quán)利要求8的方法,其中X是氯;R6選自H,C1-C6烷基,C2-C6烯基,C2-C6炔基,C3-C7環(huán)烷基,C1-C8全氟烷基,C7-C10芳基烷氧基,C1-C6烷氧基,芳氧基,芳基,其被0-2個R6c取代;R6c選自H,鹵素,CF3,CN,NO2,NR6dR6e,C1-C8烷基,C2-C6烯基,C3-C11環(huán)烷基,C4-C11環(huán)烷基烷基,芳基,芳基(C1-C6烷基)-,C1-C6烷氧基,和C2-C5烷氧羰基;及R6d和R6e分別選自H,C1-C10烷基和芳基。
11.權(quán)利要求8的方法,其中X是氯;R1是NHR1a;R1a是-C(=O)OCH2(CH2)2CH3或3,5-二甲基噁唑-4-基-磺酰基;R2是H;R3和R4是H;R5是甲基;R6是CH3;n是1;a是一個單鍵;及所述適當(dāng)?shù)娜軇┦且宜帷?br>
12.權(quán)利要求8的方法,其中式(III)化合物通過下述方法制備包括式(II)化合物
與羥胺的鹽在適當(dāng)?shù)膲A存在下反應(yīng)形成式(III)化合物。
13.權(quán)利要求12的方法,其中所述羥胺的鹽是羥胺鹽酸鹽。
14.權(quán)利要求12的方法,其中X是氯;R1選自H或NHR1a;R1a是-C(=O)-O-R1b或-SO2-R1b;R1b選自被0-1個R1c取代的C1-C8烷基,被0-1個R1c取代的C2-C8烯基,被0-1個R1c取代的C2-C8炔基,被0-1個R1c取代的C3-C8環(huán)烷基,被0-3個R1c取代的芳基,被0-3個R1c取代的芳基(C1-C6烷基),含有1-3個分別選自O(shè),S和N雜原子的5-10員雜環(huán)系,所述雜環(huán)被0-4個R1c取代,及被含有1-3個分別選自O(shè),S和N雜原子的5-10員雜環(huán)系取代的C1-C6烷基,所述雜環(huán)被0-4個R1c取代;R1c選自H,鹵素,CF3,CN,NO2,C1-C8烷基,C2-C6烯基,C3-C11環(huán)烷基,C4-C11環(huán)烷基烷基,芳基,芳基(C1-C6烷基)-,C1-C6烷氧基,和C2-C5烷氧羰基;R2選自H或C1-C10烷基;R3和R4分別選自H或C1-C6烷基;R5選自羥基,C1-C10烷氧基,C3-C11環(huán)烷氧基,C6-C10芳氧基和C7-C11芳基烷氧基;n是1;a是一個單鍵或雙鍵,條件是如果a是雙鍵,其不同時被R3和R4取代。
15.權(quán)利要求12的方法,其中R1選自H或NHR1a;R1a是-C(=O)-O-R1b或-SO2-R1b;R1b選自被0-1個R1c取代的C1-C8烷基,被0-1個R1c取代的C2-C8烯基,被0-1個R1c取代的C2-C8炔基,被0-1個R1c取代的C3-C8環(huán)烷基,被0-3個R1c取代的芳基,被0-3個R1c取代的芳基(C1-C6烷基),含有1-3個分別選自O(shè),S和N雜原子的5-10員雜環(huán)系,所述雜環(huán)被0-4個R1c取代,及被含有1-3個分別選自O(shè),S和N雜原子的5-10員雜環(huán)系取代的C1-C6烷基,所述雜環(huán)被0-4個R1c取代;R1c選自H,鹵素,CF3,CN,NO2,C1-C8烷基,C2-C6烯基,C3-C11環(huán)烷基,C4-C11環(huán)烷基烷基,芳基,芳基(C1-C6烷基)-,C1-C6烷氧基,和C2-C5烷氧羰基;R2選自H或C1-C10烷基;R3和R4分別選自H,甲基,乙基,丙基,丁基,戊基或己基;R5選自羥基,C1-C10烷氧基,C3-C11環(huán)烷氧基,C6-C10芳氧基和C7-C11芳基烷氧基;n是1;a是一個單鍵或雙鍵,條件是如果a是雙鍵,其不同時被R3和R4取代,及所述羥胺的鹽是羥胺鹽酸鹽或羥胺硫酸鹽。
16.權(quán)利要求12的方法,其中X是氯;R1是NHR1a;R1a是-C(=O)OCH2(CH2)2CH3或3,5-二甲基噁唑-4-基-磺?;籖2是H;R3和R4是H;R5是甲基;R6選自H,C1-C6烷基,C7-C8芳基烷氧基,C1-C5烷氧基,芳氧基和芳基;n是1;a是一個單鍵;所述羥胺的鹽是羥胺鹽酸鹽;及適當(dāng)?shù)膲A選自三乙胺,二異丙基乙胺和4-甲基-嗎啉。
17.一種式(I)化合物或其可藥用鹽形式的制備方法
所述方法包括(a)將式(IV)化合物
R1選自H或NHR1a;R1a選自-C(=O)-O-R1b,-C(=O)-R1b,-C(=O)N(R1b)2,-C(=O)NHSO2R1b,-C(=O)NHC(=O)R1b,-C(=O)NHC(=O)OR1b,-C(=O)NHSO2NHR1b,-C(=S)-NH-R1b,-NH-C(=O)-O-R1b,-NH-C(=O)R1b,-NH-C(=)-NH-R1b,-SO2-O-R1b,-SO2-R1b,-SO2-N(R1b)2,-SO2-NHC(=O)OR1b,-P(=S)(OR1b)2,-P(=O)(OR1b)2,-P(=S)(R1b)2,-P(=O)(R1b)2,和
R1b選自被0-2個R1c取代的C1-C8烷基,被0-2個R1c取代的C2-C8烯基,被0-2個R1c取代的C2-C8炔基,被0-2個R1c取代的C3-C8環(huán)烷基,被0-4個R1c取代的芳基,被0-4個R1c取代的芳基(C1-C6烷基),含有1-3個分別選自O(shè),S和N雜原子的5-10員雜環(huán)系,所述雜環(huán)被0-4個R1c取代,及被含有1-3個分別選自O(shè),S和N雜原子的5-10員雜環(huán)系取代的C1-C6烷基,所述雜環(huán)被0-4個R1c取代;R1c是H,鹵素,CF3,CN,NO2,C1-C8烷基,C2-C6烯基,C3-C11環(huán)烷基,C4-C11環(huán)烷基烷基,芳基,芳基(C1-C6烷基)-,C1-C6烷氧基,和C2-C5烷氧羰基;R2選自H或C1-C10烷基;R3和R4分別選自H,C1-C6烷基,C2-C6烯基,C2-C6炔基,C3-C7環(huán)烷基,芳基,其被0-2個R3a取代,R3a選自C1-C4烷基,C1-C4烷氧基,鹵素,CF3,NO2,和NR3bR3c;R3b和R3c各自分別選自H,C1-C10烷基,C2-C10烷氧羰基,C2-C10烷基羰基,C1-C10烷基磺?;s芳基(C1-C4烷基)磺?;?,芳基(C1-C10烷基)磺酰基,芳基磺?;?,芳基,雜芳基羰基,雜芳基磺酰基,及雜芳基烷基羰基,其中所述芳基和雜芳基任選被0-3個R3d取代;R3d選自C1-C4烷基,C1-C4烷氧基,鹵素,CF3,和NO2;R5選自羥基,C1-C10烷氧基,C3-C11環(huán)烷氧基,C6-C10芳氧基,C7-C11芳基烷氧基,C3-C10烷基羰氧基烷氧基,C3-C10烷氧羰氧基烷氧基,C3-C10烷氧羰基烷氧基,C5-C10環(huán)烷基羰氧基烷氧基,C5-C10環(huán)烷氧基羰氧基烷氧基,C5-C10環(huán)烷氧基羰基烷氧基,C8-C11芳氧羰基烷氧基,C8-C12芳氧基羰氧基烷氧基,C8-C12芳基羰氧基烷氧基,C5-C10烷氧基烷基羰氧基烷氧基,5-(C5-C10烷基)-1,3-二氧雜-環(huán)戊烯-2-酮-基)-甲氧基,(5-芳基-1,3-二氧雜-環(huán)戊烯-2-酮-基)-甲氧基,和(R5a)HN-(C1-C10烷氧基)-;R5a選自H,C1-C4烷基,芳基(C1-C10烷氧基)羰基,C2-C10烷氧羰基,和C3-C6烯基;R6選自H,CF3,CF2CF3,CF2CF2CF3,CF2CF2CF2CF3,C1-C8烷基,C1-C8全氟烷基,C2-C6烯基,C2-C6炔基,C3-C11環(huán)烷基,C4-C11環(huán)烷基烷基,芳基(C1-C6烷基)-,C1-C6烷氧基,C7-C10芳基烷氧基,芳氧基,芳基,其被0-5個R6c取代;R6c選自H,鹵素,CF3,CN,NO2,NR6dR6e,C1-C8烷基,C2-C6烯基,C3-C11環(huán)烷基,C4-C11環(huán)烷基烷基,芳基,芳基(C1-C6烷基)-,C1-C6烷氧基,和C2-C5烷氧羰基;R6d和R6e分別選自H,C1-C10烷基,C2-C10烷氧羰基,C2-C10烷基羰基,C1-C10烷基磺酰基,芳基,芳基(C1-C10烷基)磺?;?,芳基磺?;?,雜芳基(C1-C4烷基)磺酰基,雜芳基羰基,雜芳基磺?;?,或雜芳基烷基羰基,其中所述芳基和雜芳基任選被0-3個選自C1-C4烷基,C1-C4烷氧基,鹵素,CF3和NO2的取代基所取代,n是0-4;及a是一個單鍵或雙鍵,條件是如果a是雙鍵,其不同時被R3和R4取代;加熱足夠時間和足夠溫度形成式(V)化合物
和(b)所述式(V)化合物與氫在適當(dāng)?shù)膲毫ο录霸跉浠呋瘎┑拇嬖谙路磻?yīng)形成式(I)化合物或其鹽。
18.權(quán)利要求17的方法,其中所述適當(dāng)?shù)膲毫Ω咧?00psi;所述氫化催化劑選自鈀-碳,氫氧化鈀-碳,鈀-碳酸鈣和鉑-碳;所述足夠溫度約為30℃至120℃;所述足夠時間約為10分鐘至24小時;其中負(fù)載在炭上的催化劑的量約為1%至10%重量;和其中氫化催化劑的量約為化合物(IV)重量的1%至30%。
19.權(quán)利要求17的方法,其中R1選自H或NHR1a;R1a是-C(=O)-O-R1b或-SO2-R1b;Rb選自被0-1個R1c取代的C1-C8烷基,被0-1個R1c取代的C2-C8烯基,被0-1個R1c取代的C2-C8炔基,被0-1個R1c取代的C3-C8環(huán)烷基,被0-3個R1c取代的芳基,被0-3個R1c取代的芳基(C1-C6烷基),含有1-3個分別選自O(shè),S和N雜原子的5-10員雜環(huán)系,所述雜環(huán)被0-4個R1c取代,及被含有1-3個分別選自O(shè),S和N雜原子的5-10員雜環(huán)系取代的C1-C6烷基,所述雜環(huán)被0-4個R1c取代;R1c選自H,鹵素,CF3,CN,NO2,C1-C8烷基,C2-C6烯基,C3-C11環(huán)烷基,C4-C11環(huán)烷基烷基,芳基,芳基(C1-C6烷基)-,C1-C6烷氧基,和C2-C5烷氧羰基;R2選自H或C1-C10烷基;R3和R4分別選自H,甲基,乙基,丙基,丁基,戊基或己基;R5選自羥基,C1-C10烷氧基,C3-C11環(huán)烷氧基,C6-C10芳氧基和C7-C11芳基烷氧基;R6選自H,C1-C6烷基,C2-C6烯基,C2-C6炔基,C3-C7環(huán)烷基,C1-C8全氟烷基,C7-C10芳基烷氧基,C1-C6烷氧基,芳氧基,芳基,其被0-2個R5c取代;R6c選自H,CF3,CN,NO2,NR6dR6e,C1-C8烷基,C2-C6烯基,C3-C11環(huán)烷基,C4-C11環(huán)烷基烷基,芳基,芳基(C1-C6烷基)-,C1-C6烷氧基,和C2-C5烷氧羰基;及R6d和R6e分別選自H或C1-C10烷基n是1;a是一個單鍵或雙鍵,條件是如果a是雙鍵,其不同時被R3和R4取代。
20.權(quán)利要求17的方法,其中R1選自H或NHR1a;R1a是-C(=O)-O-R1b或-SO2-R1b;R1b選自被0-1個R1c取代的C1-C8烷基,被0-1個R1c取代的C2-C8烯基,被0-1個R1c取代的C2-C8炔基,被0-1個R1c取代的C3-C8環(huán)烷基,被0-3個R1c取代的芳基,被0-3個R1c取代的芳基(C1-C6烷基),含有1-3個分別選自O(shè),S和N雜原子的5-10員雜環(huán)系,所述雜環(huán)被0-4個R1c取代,及被含有1-3個分別選自O(shè),S和N雜原子的5-10員雜環(huán)系取代的C1-C6烷基,所述雜環(huán)被0-4個R1c取代;R1c選自H,鹵素,CF3,CN,NO2,C1-C8烷基,C2-C6烯基,C3-C11環(huán)烷基,C4-C11環(huán)烷基烷基,芳基,芳基(C1-C6烷基)-,C1-C6烷氧基,和C2-C5烷氧羰基;R2選自H或C1-C10烷基;R3和R4分別選自H,甲基,乙基,丙基,丁基,戊基或己基;R5選自羥基,C1-C10烷氧基,C3-C11環(huán)烷氧基,C6-C10芳氧基和C7-C11芳基烷氧基;R6選自H,C1-C6烷基,C2-C6烯基,C2-C6炔基,C3-C7環(huán)烷基,C1-C8全氟烷基,C7-C10芳基烷氧基,C1-C6烷氧基,芳氧基,芳基,其被0-2個R6c取代;R6c選自H,鹵素,CF3,CN,NO2,NR6dR6e,C1-C8烷基,C2-C6烯基,C3-C11環(huán)烷基,C4-C11環(huán)烷基烷基,芳基,芳基(C1-C6烷基)-,C1-C6烷氧基,和C2-C5烷氧羰基;及R6d和R6e分別選自H或C1-C10烷基n是1;a是一個單鍵或雙鍵,條件是如果a是雙鍵,其不同時被R3和R4取代;所述適當(dāng)壓力高至100psi;所述氫化催化劑選自鈀-碳,氫氧化鈀-碳,鈀-碳酸鈣和鉑-碳;所述足夠溫度約為50℃至120℃;所述足夠時間約為10分鐘至3小時;其中負(fù)載在碳上的催化劑的量約為3%至5%重量;和其中氫化催化劑的量約為化合物(IV)重量的3%至7%。
21.權(quán)利要求17的方法,其中R1是NHR1a;R1a是-C(=O)OCH2(CH2)2CH3或3,5-二甲基噁唑-4-基-磺?;?;R2是H;R3和R4是H;R5是甲基;R6選自H,甲基,乙基,丙基,丁基,戊基,己基,C7-C8芳基烷氧基,芳氧基,C1-C5烷氧基和芳基;n是1;a是單鍵;所述適當(dāng)?shù)膲毫s為20至50psi;所述適當(dāng)?shù)臏囟燃s為50℃至120℃;所述足夠時間約為10分鐘至3小時;所述氫化催化劑是鈀-碳;其中負(fù)載在碳上的催化劑的量約為3%至5%重量;和其中氫化催化劑的量約為化合物(IV)重量的3%至7%。
22.下式化合物
及其鹽形式。
23.下式化合物
及其鹽形式。
24.下式化合物
及其鹽形式。
全文摘要
本發(fā)明涉及在生產(chǎn)用作血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa纖維蛋白原受體復(fù)合物的拮抗劑的化合物中腈類轉(zhuǎn)化為脒類的方法。這里所述化合物是有效的血栓溶解劑并且在治療血栓栓塞疾病中用于抑制血小板聚集。
文檔編號A61K31/42GK1274350SQ98809920
公開日2000年11月22日 申請日期1998年10月6日 優(yōu)先權(quán)日1997年10月6日
發(fā)明者P·馬, P·N·康法洛尼, H·-Y·李 申請人:杜邦藥品公司