專利名稱：含喹啉的α－酮酰胺半胱氨酸和絲氨酸蛋白酶抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本申請涉及含喹啉的α-酮酰胺半胱氨酸和絲氨酸蛋白酶抑制劑，制備這些化合物的方法及其使用方法。
發(fā)明
背景技術(shù)：
已經(jīng)確認(rèn)在人體組織中有許多半胱氨酸和絲氨酸蛋白酶，“蛋白酶”是將蛋白降解為更小組分(肽)的酶。術(shù)語“半胱氨酸蛋白酶”和“絲氨酸蛋白酶”是指以其中存在在催化過程中起關(guān)鍵作用的半胱氨酸或絲氨酸殘基為顯著特征的蛋白酶。哺乳動物，包括人在內(nèi)，一般通過包括半胱氨酸或絲氨酸蛋白酶的各種各樣的酶降解和加工蛋白。但是，在高濃度或非正常激活條件下，半胱氨酸或絲氨酸蛋白酶可以引起病理學(xué)過程。
例如，鈣-激活的中性蛋白酶(“鈣蛋白酶類”)包括一族細(xì)胞內(nèi)半胱氨酸蛋白酶，它們普遍存在于哺乳動物組織內(nèi)。已經(jīng)確認(rèn)了兩種主要的鈣蛋白酶-鈣蛋白酶I和鈣蛋白酶II。在許多組織中，鈣蛋白酶II為主要形式，而病理狀況下的神經(jīng)組織中鈣蛋白酶I為主要形式。半胱氨酸蛋白酶類的鈣蛋白酶族涉及許多疾病和功能失調(diào)，包括神經(jīng)退化、中風(fēng)、阿爾茨海默癥、肌萎縮、運(yùn)動神經(jīng)損傷、急性中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷、肌營養(yǎng)不良、骨吸收、血小板聚集、白內(nèi)障和炎癥。鈣蛋白酶I涉及興奮性氨基酸引起的神經(jīng)中毒疾病，包括局部缺血、低血糖、亨廷頓疾病、和癲癇。
溶酶體半胱氨酸蛋白酶組織蛋白酶B與以下疾病有關(guān)關(guān)節(jié)炎、炎癥、心肌梗塞、腫瘤轉(zhuǎn)移和肌營養(yǎng)不良。其它溶酶體半胱氨酸蛋白酶包括組織蛋白酶C、H、L和S。白介素-1β轉(zhuǎn)化酶(“ICE”)是一種催化白介素-1β生成的半胱氨酸蛋白酶，白介素-1β是一種涉及以下疾病的免疫調(diào)節(jié)蛋白炎癥、糖尿病、膿毒性休克、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和阿爾茨海默疾病。ICE還與神經(jīng)細(xì)胞的編程性細(xì)胞死亡有關(guān)，這涉及各種神經(jīng)退化性疾病，包括帕金森疾病、局部缺血、肌萎縮性側(cè)索硬化(ALS)。
半胱氨酸蛋白酶也可由各種病原體生產(chǎn)，一種半胱氨酸蛋白酶-梭菌蛋白酶是由梭狀芽胞桿菌(histolyticum菌)生產(chǎn)的，其它蛋白酶由Cruzi錐蟲、瘧疾寄生物瘧疾瘧原蟲和文氏瘧原蟲以及鏈球菌生產(chǎn)。甲肝病毒蛋白酶HAV C3是一種對細(xì)小核糖核酸病毒結(jié)構(gòu)蛋白和結(jié)構(gòu)酶的合成至關(guān)重要的半胱氨酸蛋白酶。
與退化性疾病有關(guān)的絲氨酸蛋白酶舉例包括凝血酶、人白細(xì)胞彈性蛋白酶、胰彈性蛋白酶、胃促胰酶和組織蛋白酶G。具體地說，凝血酶是在血液凝固級聯(lián)中產(chǎn)生的，裂解血纖蛋白原生成血纖蛋白并激活凝血因子VIII，凝血酶涉及血栓靜脈炎、血栓形成和哮喘。人白細(xì)胞彈性蛋白酶與組織退化疾病有關(guān)，如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、動脈粥樣硬化、支氣管炎、囊纖維化和肺氣腫。胰彈性蛋白酶涉及胰腺炎。胃促胰酶是一種在合成血管緊張素中起重要作用的酶，涉及高血壓、心肌分裂和冠狀心臟病。組織蛋白酶G與異常結(jié)締組織退化有關(guān)，尤其是在肺部。
根據(jù)已知的半胱氨酸和絲氨酸蛋白酶與各種衰弱性疾病的關(guān)系，抑制這些酶的化合物是有用的，能夠在研究和臨床藥物兩方面促進(jìn)發(fā)展。本發(fā)明的目的即在于此，以及其它重要的結(jié)果。
發(fā)明概要本發(fā)明涉及所選的含喹啉的α-酮酰胺半胱氨酸和絲氨酸蛋白酶抑制劑，用通式I表示

其中X是CH、N、或CQ1，條件是當(dāng)X為CQ1時，Q或Q1至少一個為H；R選自H、具有1-約6個碳原子的烷基、具有約7-約15個碳原子的芳烷基、環(huán)上含有約5-約14個環(huán)原子的雜烷基、雜芳環(huán)上含有約5-約14個環(huán)原子的雜芳基烷基、烷氧基烷基、具有R或S構(gòu)型的天然氨基酸側(cè)鏈和(CH2)nNH-L，所述烷基、芳烷基、雜烷基和雜芳基烷基任選地被一個或多個J基團(tuán)取代；L選自具有2-約7個碳原子的烷氧羰基、其中芳基烷氧基含有約7-約15個碳原子的芳基烷氧羰基、S(＝O)2R2和N-硝基亞氨基；R2選自低級烷基和具有約6-約14個碳原子的芳基；R1選自H、鹵素、氰基、硝基、磺酸、羥基，烷基、烷氧基、羥甲基、烷氧基甲基、芳烷基、羧基、烷氧羰基、烷羰氧基、鹵代烷基、N(RR3)和?；?；R3同R；Q選自H、低級烷基、環(huán)烷基、羥基、烷氧基、鹵素、具有約7-約15個碳原子的芳烷基、具有約8-約16個碳原子的芳基鏈烯基、具有約8-約16個碳原子的芳炔基、具有約6-約14個碳原子的芳基、具有約5-約14個環(huán)原子的雜芳基、具有約5-約14個環(huán)原子的雜烷基、具有約3-約10個碳原子的環(huán)烷基、S-R、S(＝O)R、S(＝O)2R、N(RR3)和NHS(＝O)2R，所述芳烷基、芳基鏈烯基、芳炔基、芳基、雜芳基、雜烷基任選地被一個或多個J基團(tuán)取代；Q1同Q；Z為COCONH-R7；R7選自基團(tuán)K、-A-N(R8)-G、-O-A-N(R8)-G、-A-SO2N(R8)(R9)和-O-A-SO2N(R8)(R9)；K選自烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、雜烷基、雜芳基、芳基、芳烷基、雜環(huán)烷基、烷氧基、烷氧基烷基、芳基烷氧基、和N(RR3)，所述K基團(tuán)任選地被一個或多個J基團(tuán)取代；A是任選地被一個或多個J基團(tuán)取代的低級亞烷基；R8選自H和低級烷基；R9選自H、烷基、芳基和雜環(huán)基，所述烷基、芳基和雜環(huán)基任選地被一個或多個J基團(tuán)取代；G選自C(＝O)芳基、C(＝O)雜芳基、C(＝O)雜烷基、烷基羰基、C(＝S)NH(芳基)、C(＝O)NH(芳基)、C(＝O)NH(環(huán)烷基)、CO2(芳基)、C(＝O)烷基、CO2(烷基)、CO2(芳烷基)、烷基磺?；?、鏈烯基磺?；?、芳基磺?；?、雜芳基磺?；⒕哂蠷或S構(gòu)型的天然氨基酸側(cè)鏈、保護(hù)基團(tuán)和SO2N(RR3)，所述G基團(tuán)任選地被一個或多個J基團(tuán)取代；J選自H、鹵素、氰基、硝基、羥基，烷基、烷氧基、芳基、芳烷基、烷氧羰基、烷羰氧基、鏈烯基羰氧基、鹵代烷基、氨基烷基、鹵代烷氧基、SO2N(RR3)、SO2NH(芳基)、SO2NH(雜芳基)、NHC(＝O)NH(芳基)、NH(C＝O)NH(雜芳基)、NHSO2(芳基)、NHC(＝O)烷基、NHC(＝O)芳基、NHC(＝O)雜芳基、N(RR3)和NH＝C(NH2)2；n是2-6的整數(shù)；或者該化合物藥學(xué)上可接受的鹽；其條件是R7為K時，Q選自任選取代的芳基鏈烯基和任選取代的芳基炔基；以及進(jìn)一步的條件是當(dāng)K是烷基，Q是任選取代的芳基炔基時，X不是CH。
在式I化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，X是CH。在式I化合物的更優(yōu)選的實(shí)施方案中，R選自具有2-4個碳原子的烷基和芳烷基，并特別優(yōu)選芐基。
在式I化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，R1是H或烷氧基，并優(yōu)選H。
在式I化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，Q選自芳基炔基、芳基和鹵素，并且優(yōu)選苯炔基。
在式I化合物的更優(yōu)選的實(shí)施方案中，A選自(CH2)n和(CH2)vCH2-J，其中n為2或3，v是1-6的整數(shù)，當(dāng)A是(CH2)vCH2-J時，v優(yōu)選為2或3。
在式I化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，K選自烷基、羥基烷基、鹵代烷基、炔基、雜環(huán)烷基、芳烷基和雜烷基。
在式I化合物的更優(yōu)選的實(shí)施方案中，G選自取代或未取代的C(＝O)芳基、C(＝O)雜芳基、芳基磺酰基和雜芳基磺?；?，G優(yōu)選選自未取代的芳基磺酰基、取代的芳基磺?；?、未取代的雜芳基磺酰基和取代的雜芳基磺酰基。
在式I化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，X是CH；Z是COCONH-K；R1是H；及R選自具有2-4個碳原子的烷基和芳烷基，并特別優(yōu)選芐基。
在式I化合物的特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，X是CH；Z是COCONH-K；R1是H；R選自具有2-4個碳原子的烷基和芳烷基，并特別優(yōu)選芐基；以及Q是芳基炔基，并且優(yōu)選苯乙炔基。
在式I化合物的特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，Q、X、R1、R和Z選自下面表2-5所列的取代基。式I化合物的特別優(yōu)選的實(shí)施方案列在下面表2-5中。
由于本發(fā)明的含喹啉的α-酮酰胺能抑制半胱氨酸蛋白酶和絲氨酸蛋白酶，它們可以用于研究和治療。
在研究場合，具有確定屬性的優(yōu)選化合物可用于篩選那些在抑制蛋白酶方面表現(xiàn)出相似性質(zhì)的天然和合成化合物。該化合物還可用于改進(jìn)在細(xì)胞模式和生物學(xué)條件下測定對特定蛋白酶抑制作用的體外和體內(nèi)模型。
在治療應(yīng)用中，在半胱氨酸蛋白酶與某些具體疾病、絲氨酸蛋白酶與某些具體疾病的關(guān)系已知的條件下，本發(fā)明化合物可用于減輕、緩解、降低和/或預(yù)防那些與半胱氨酸蛋白酶和/或絲氨酸蛋白酶的異常和/或畸形活躍有關(guān)的疾病。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，提供了含有本發(fā)明化合物的抑制絲氨酸蛋白酶或半胱氨酸蛋白酶的組合物。在另一個優(yōu)選的實(shí)施方案中，提供了抑制絲氨酸蛋白酶或半胱氨酸蛋白酶的方法，包括以有效抑制量的本發(fā)明化合物接觸蛋白酶(選自絲氨酸蛋白酶和半胱氨酸蛋白酶)。
制備本發(fā)明含喹啉的α-酮酰胺抑制劑的方法也公開了。對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言，一旦具備了該公開內(nèi)容，其它可用的方法是顯而易見的。本發(fā)明化合物的這些和其它特征在下面進(jìn)行更詳細(xì)的描述。發(fā)明詳述在此公開所選擇的含喹啉α-酮酰胺半胱氨酸蛋白酶和絲氨酸蛋白酶抑制劑，用下式I表示

其中X是CH、N、或CQ1，條件是當(dāng)X為CQ1時，Q或Q1至少一個為H；R選自H、具有1-約6個碳原子的烷基、具有約7-約15個碳原子的芳烷基、環(huán)上含有約5-約14個環(huán)原子的雜烷基、雜芳環(huán)上含有約5-約14個環(huán)原子的雜芳基烷基、烷氧基烷基、具有R或S構(gòu)型的天然氨基酸側(cè)鏈和(CH2)nNH-L，所述烷基、芳烷基、雜烷基和雜芳基烷基任選地被一個或多個J基團(tuán)取代；L選自具有2-約7個碳原子的烷氧羰基、其中芳基烷氧基含有約7-約15個碳原子的芳基烷氧羰基、S(＝O)2R2和N-硝基亞氨基；R2選自低級烷基和具有約6-約14個碳原子的芳基；R1選自H、鹵素、氰基、硝基、磺酸、羥基，烷基、烷氧基、羥甲基、烷氧基甲基、芳烷基、羧基、烷氧羰基、烷羰氧基、鹵代烷基、N(RR3)和?；?；R3同R；Q選自H、低級烷基、環(huán)烷基、羥基、烷氧基、鹵素、具有約7-約15個碳原子的芳烷基、具有約8-約16個碳原子的芳基鏈烯基、具有約8-約16個碳原子的芳炔基、具有約6-約14個碳原子的芳基、具有約5-約14個環(huán)原子的雜芳基、具有約5-約14個環(huán)原子的雜烷基、具有約3-約10個碳原子的環(huán)烷基、S-R、S(＝O)R、S(＝O)2R、N(RR3)和NHS(＝O)2R，所述芳烷基、芳基鏈烯基、芳炔基、芳基、雜芳基、雜烷基、任選地被一個或多個J基團(tuán)取代；Q1同Q；
Z為COCONH-R7；R7選自基團(tuán)K、-A-N(R8)-G、-O-A-N(R8)-G、-A-SO2N(R8)(R9)和-O-A-SO2N(R8)(R9)；K選自烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、雜烷基、雜芳基、芳基、芳烷基、雜環(huán)烷基、烷氧基、烷氧基烷基、芳基烷氧基、和N(RR3)，所述K基團(tuán)任選地被一個或多個J基團(tuán)取代；A是任選地被一個或多個J基團(tuán)取代的低級亞烷基；R8選自H和低級烷基；R9選自H、烷基、芳基和雜環(huán)基，所述烷基、芳基和雜環(huán)基任選地被一個或多個J基團(tuán)取代；G選自C(＝O)芳基、C(＝O)雜芳基、C(＝O)雜烷基、烷基羰基、C(＝S)NH(芳基)、C(＝O)NH(芳基)、C(＝O)NH(環(huán)烷基)、CO2(芳基)、C(＝O)烷基、CO2(烷基)、CO2(芳烷基)、烷基磺?；?、鏈烯基磺酰基、芳基磺?；㈦s芳基磺?；⒕哂蠷或S構(gòu)型的天然氨基酸側(cè)鏈、保護(hù)基團(tuán)和SO2N(RR3)，所述G基團(tuán)任選地被一個或多個J基團(tuán)取代；J選自H、鹵素、氰基、硝基、羥基，烷基、烷氧基、芳基、芳烷基、烷氧羰基、烷羰氧基、鏈烯基羰氧基、鹵代烷基、氨基烷基、鹵代烷氧基、SO2N(RR3)、SO2NH(芳基)、SO2NH(雜芳基)、NHC(＝O)NH(芳基)、NH(C＝O)NH(雜芳基)、NHSO2(芳基)、NHC(＝O)烷基、NHC(＝O)芳基、NHC(＝O)雜芳基、N(RR3)和NH＝C(NH2)2；n是2-6的整數(shù)；或者該化合物藥學(xué)上可接受的鹽；其條件是R7為K時，Q選自任選取代的芳基鏈烯基和任選取代的芳基炔基；以及進(jìn)一步的條件是當(dāng)K是烷基，Q是任選取代的芳基炔基時，X不是CH。
應(yīng)當(dāng)承認(rèn)，式I化合物可以存在各種不同的立體異構(gòu)體形式，本發(fā)明的優(yōu)選化合物在取代基R連接的碳上具有L-構(gòu)型，但它們的外消旋體和獨(dú)立對映異構(gòu)體及其混合物都是本發(fā)明的組成部分。
本文所用的術(shù)語“喹啉”指“喹啉”或“喹啉N-氧化物”結(jié)構(gòu)。
在式I化合物中，一個取代基的鍵表示為與連接兩個環(huán)原子的鍵相交，是指該取代基可以和環(huán)上的任一原子鍵接。
本文所用的術(shù)語“烷基”包括直鏈、支鏈和環(huán)狀烴基，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、1-乙基戊基、己基、辛基、環(huán)丙基、甲基環(huán)戊基、環(huán)己基和金剛烷基，優(yōu)選的烷基具有1-約10個碳原子，更優(yōu)選具有1-約6個碳原子(即“低級烷基”)?！暗图墎喭榛笔蔷哂?-約6個碳原子的支鏈和非支鏈亞烷基，如亞乙基(-CH2CH2-)、亞丙基、亞丁基、亞己基、1-甲基亞乙基、2-甲基亞乙基和2-甲基亞丙基。“?；?即“烷羰基”)是烷基羰基?！胺蓟笔侵阜枷悱h(huán)化合物，包括但不限于苯基、甲苯基、萘基、蒽基、菲基、芘基、聯(lián)苯基和二甲苯基，優(yōu)選的芳基包括苯基和萘基。術(shù)語“碳環(huán)”是指環(huán)部分僅由碳原子組成的環(huán)基團(tuán)。術(shù)語“鹵素”是指F、Cl、Br和I原子。術(shù)語“芳基烷基”(或“芳烷基”)是指帶有芳基的烷基，如芐基。
所用的”烷氧基“是通過氧連接的烷基，烷氧基的舉例包括甲氧基(-OCH3)和亞乙基(-OCH2CH3)。通常地，術(shù)語“氧基”作為后綴時指通過氧原子連接，因此，烷氧羰基是含有烷氧基取代基的羰基，即通式-C(＝O)-O-R基團(tuán)，其中R是烷基。術(shù)語“烷氧基烷基”表示烷氧基連接烷基。術(shù)語“芳氧基”表示通過氧原子連接的芳基。術(shù)語“芳基烷氧基”表示通過氧原子連接的芳烷基。
本文所用的術(shù)語“鏈烯基”包括至少具有一個碳-碳雙鍵的直鏈或支鏈的烴鏈，鏈烯基舉例包括乙烯基和丙烯基，芳基鏈烯基是帶有一個或多個芳基的鏈烯基。所用的術(shù)語“炔基”包括至少具有一個碳-碳叁鍵的直鏈或支鏈的烴鏈，炔基舉例包括乙炔基和丙炔基，芳基炔基是帶有一個或多個芳基的炔基。
術(shù)語“雜環(huán)”、“雜環(huán)基”和“雜環(huán)的”是指環(huán)部分至少含有一個雜原子(如O、N或S)的環(huán)基團(tuán)，雜環(huán)基包括“雜芳基”和“雜烷基”，優(yōu)選的“雜芳基”包括吡啶基、嘧啶基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、四唑基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、聯(lián)吡啶基、苯二甲酰亞氨基和苯并四噻唑基。術(shù)語“雜環(huán)烷基”表示通過一個低級烷基連接的雜環(huán)。術(shù)語“雜芳基”表示芳環(huán)內(nèi)含有一個或多個雜原子的芳基。術(shù)語“雜芳基烷基”表示通過一個烷基連接的雜芳基。術(shù)語“雜烷基”表示雜環(huán)上含有至少一個飽和碳原子的雜環(huán)基，雜烷基舉例包括哌啶、二氫吡啶、四氫異喹啉基和ε-己內(nèi)酰胺基團(tuán)。
本文所用的術(shù)語“氨基酸”表示同時含有氨基和羧基的的分子，所用的術(shù)語“L-氨基酸”表示在α-碳上具有L-構(gòu)型的α-氨基酸，即具有L-構(gòu)型的通式為CH(COOH)(NH2)-(側(cè)鏈)的羧酸。類似地，術(shù)語“D-氨基酸”表示在α-碳上具有D-構(gòu)型的通式為CH(COOH)(NH2)-(側(cè)鏈)的羧酸。L-氨基酸的側(cè)鏈包括天然存在或非天然存在部分，非天然存在的(即“非天然的”)氨基酸側(cè)鏈?zhǔn)抢缭诎被崮M物中，替換天然氨基酸側(cè)鏈所用的部分，參見Lehninger，“生物化學(xué)”(Biochemistry)，第2版，Worth Publishers Inc.，1975，73-75頁。具有代表性的氨基酸側(cè)鏈?zhǔn)琴嚢彼醾?cè)鏈，-(CH2)4NH2。其它有代表性的α-氨基酸側(cè)鏈如下面的表1所示。
表1CH3- HS-CH2-HO-CH2- HO2C-CH(NH2)-CH2-S-S-CH2-C6H5-CH2- CH3-CH2-HO-C6H4-CH2- CH3-S-CH2-CH2-

CH3-CH2-S-CH2-CH2-HO-CH2-CH2-CH3-CH(OH)-HO2C-CH2-NHC(＝O)-CH2-


HO2C-CH2-CH2-NH2C(＝O)-CH2-CH2-(CH3)2-CH-(CH3)2-CH-CH2-CH3-CH2-CH2-

H2N-CH2-CH2-CH2-H2N-C(＝NH)-NH-CH2-CH2-CH2-H2N-C(＝O)-NH-CH2-CH2-CH2-CH3-CH2-CH(CH3)-CH3-CH2-CH2-CH2-H2N-CH2-CH2-CH2-CH2-式I化合物中的官能團(tuán)可以包括保護(hù)基團(tuán)，保護(hù)基團(tuán)本身被認(rèn)為是已知的化學(xué)功能基團(tuán)，它們可以選擇性地附加到官能度上，如羥基、氨基、硫基和羧基。保護(hù)基團(tuán)是可以隨時從官能度脫去的基團(tuán)，這些基團(tuán)存在于化合物使得官能度在化合物露置的反應(yīng)條件下保持惰性。本發(fā)明可以采用各種不同的保護(hù)基團(tuán)，這些保護(hù)基團(tuán)的例子是芐氧羰基(Cbz；Z)、甲苯磺?；⑹宥⊙豸驶?、甲基酯和芐基醚基團(tuán)，本發(fā)明的其它優(yōu)選的保護(hù)基可以參見Greene，T.W.和Wuts，P.G.M.的“有機(jī)合成中的保護(hù)基”(Protective Groups in Organic Synthesis)，第2版，Wiley & Sons，1991。
應(yīng)用到本發(fā)明化合物的其它保護(hù)基包括那些帶有能取代到氨基上的?；⒎减；⑼榛?、烷基磺?；⒎纪榛酋；蚍蓟酋；幕鶊F(tuán)。其它可用的保護(hù)基包括烷基醚，例如，絲氨酸甲基醚。
本發(fā)明公開的化合物能用于抑制半胱氨酸蛋白酶和絲氨酸蛋白酶。本文所用的術(shù)語“抑制”或“抑制作用”是指對酶的活性具有反效應(yīng)。抑制量是本發(fā)明化合物有效抑制半胱氨酸蛋白酶和/或絲氨酸蛋白酶的用量。
半胱氨酸蛋白酶和絲氨酸蛋白酶抑制劑的藥學(xué)上可接受的鹽同樣落在本文公開的化合物范圍內(nèi)。所用的術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽”是指無機(jī)酸加成鹽，如鹽酸鹽、硫酸鹽和磷酸鹽，或者有機(jī)酸加成鹽，如乙酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽和檸檬酸鹽。藥學(xué)上可接受的金屬鹽的例子是堿金屬鹽如鈉鹽和鉀鹽、堿土金屬鹽如鎂鹽和鈣鹽、鋁鹽和鋅鹽。藥學(xué)上可接受的有機(jī)胺加成鹽的例子是與嗎啉和哌啶所形成的鹽。藥學(xué)上可接受的氨基酸加成鹽的例子是與賴氨酸、甘氨酸和苯丙氨酸所形成的鹽。
所提供的化合物可以與藥學(xué)上可接受的賦形劑和載體混合制成藥物組合物，如上所述，這些藥物組合物可以制成用于非腸道給藥的形式，尤其是從溶液和懸浮液的形式；或者口服給藥形式，尤其是片劑或膠囊；或者鼻內(nèi)給藥形式，尤其是粉劑、滴鼻劑或氣霧劑；或者透皮給藥形式，如通過透皮膜片；或者制成其它適合這些給藥方式的劑型以及本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的其它藥劑形式。
該組合物可以方便地以單位劑量形式給藥，并按照制藥領(lǐng)域已知的任何方法進(jìn)行制備，如“Remington藥物科學(xué)”(Mack出版公司，Easton，PA，1980)中所述。非腸道給藥的制劑可以含有常用作賦形劑的蒸餾水或生理鹽水、聚二醇如聚乙二醇、油和植物源、氫化萘及類似物。尤其是具有生物相容性的可生物降解的環(huán)二酯聚合物、環(huán)二酯/二醇酯共聚物或聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物可用作控制活性化合物釋放的賦形劑。其它對這些活性化合物可能有用的非腸道釋藥體系包括乙烯-乙酸乙烯酯共聚物顆粒、滲透泵、可植入浸劑、環(huán)糊精和脂質(zhì)體。吸入給藥制劑可含有賦形劑，如乳糖；或者是可以含有如聚氧乙烯-9-月桂基醚、甘氨膽酸鹽和脫氧膽酸鹽的水溶液或以滴鼻劑形式給藥的油溶液，或者在鼻內(nèi)使用的凝膠。非腸道給藥制劑也可以包括適于口腔給藥的甘氨膽酸鹽、適于直腸給藥的水楊酸酯或適于陰道給藥的檸檬酸。用于透皮膜片的制劑優(yōu)選親油性乳劑。
本發(fā)明的物質(zhì)在藥物中可以單獨(dú)用作活性成分，或者可以與其它有利于抑制疾病狀態(tài)或功能障礙狀態(tài)下的半胱氨酸和絲氨酸蛋白酶的活性組分結(jié)合使用。
所述化合物在治療組合物中的濃度依據(jù)許多因素而變化，包括所給藥物的劑量、所用化合物的化學(xué)性質(zhì)(例如疏水性)和給藥途徑。一般情況下，本發(fā)明的化合物可以按有效抑制量，以含有0.1-10％w/v化合物的生理緩沖水溶液進(jìn)行非腸道給藥，典型的劑量范圍是每天1μg/kg體重-約1g/kg體重；優(yōu)選劑量范圍為每天0.01mg/kg體重-約100mg/kg體重。這些劑型一般能提供本發(fā)明化合物的抑制劑量，但優(yōu)選的給藥劑量可能依賴于各種不同的因素，例如疾病或功能障礙的種類或程度、具體患者的整體健康狀況、所選化合物的相對的生物效能、化合物賦形劑的組成以及給藥途徑。
本文所用的術(shù)語“接觸”意思是直接或間接引起至少兩部分相互發(fā)生實(shí)質(zhì)性關(guān)聯(lián)，接觸包括物理作用，如將幾個部分一起置于同一個容器中，或者給藥于患者，因此，例如讓患有蛋白酶異常和/或畸形活性疾病或功能障礙的病人服入本發(fā)明化合物，也落在術(shù)語“接觸”所確定的范圍。
本發(fā)明將通過下述用來說明的實(shí)施例得到進(jìn)一步的闡明，這些實(shí)施例不是，也不應(yīng)解釋為對所公開內(nèi)容的限定。實(shí)施例實(shí)施例1-158表2-5所示的化合物采用下面的“一般方法”所示的條件進(jìn)行制備，酶抑制活性(IC50)按照實(shí)施例159和160的描述進(jìn)行測定。
在所有實(shí)施例中，除非另外指出，R1均為H。一般方法采用硅膠涂層板(MK6F 60A，尺寸1×3英寸，層厚250μm，Whatman Inc.)完成薄層色譜；采用硅膠涂層板(尺寸20×20英寸，層厚1000微米，Analtech)完成制備性薄層色譜；采用Merck硅膠，40-63μm，230-400目完成制備性柱色譜；1H NMR譜使用四甲基硅烷作為內(nèi)標(biāo)，在300MHZ于GE QE300 Plus譜儀上記錄。電噴霧(electrospray)質(zhì)譜在VG平臺II型儀器(Fisons Instrument)上進(jìn)行記錄。
按照下面一般方法A、B、C或C的其中之一制備化合物。
一般方法A

化合物2的制備將式1化合物(20g，0.106mol)和氯氧化亞磷(50mL，0.54mol)混合物持續(xù)回流3小時，冷卻后，將反應(yīng)混合物緩慢倒入冰水中，有白色沉淀生成，濾出沉淀，用冷水充分洗滌，重新溶解于乙酸乙酯(300mL)中，溶液用無水硫酸鈉干燥，過濾并除去溶劑得到14.78g化合物2，該化合物使用時不需要進(jìn)一步提純。
化合物2黃褐色固體；1H-NMR(DMSO-d6)δ8.60(d，1H)，8.00(d，1H)，7.90(s，1H)，7.80(t，1H)，7.70(t，1H)；MS m/e 208和210(M+H具有氯同位素)。化合物3的制備將化合物2(20g，0.0966mol)、苯乙炔(13.02g，14mL，0.127mol)、(PPh3)PdCl2(1.40g，0.00193mol)、CuI(0.42g，0.00386mol)、三乙胺(19.66g，27mL，0.192mol)和無水DMSO(150mL)組成的混合物在60-70℃加熱3小時，冷卻后，將反應(yīng)混合物緩慢倒入冰水(300mL)中，水溶液用2N鹽酸酸化，并用二氯甲烷萃取(3×700mL)，有機(jī)層用鹽水(1×250mL)洗滌，干燥(無水硫酸鈉)和濃縮，所得殘留物在二氯甲烷-己烷中重結(jié)晶，得到23.8g化合物3。
化合物3白色固體；1H-NMR(DMSO-d6)δ8.60(d，1H)，8.10(d，1H)，8.05(s，1H)，7.85(t，1H)，7.70(m，3H)，7.45(m，3H)；MS m/e274(M+H)。化合物4a的制備化合物4a，以及本文使用的相關(guān)羥基酸均按照Harbeson等人，J.Med.Chem.1994，37，2918-2929所述的一般方法進(jìn)行合成?；衔?b的制備往冷至-10℃的化合物4a(4.30g，0.015mol)的無水甲醇(50mL)溶液中，緩慢加入亞硫酰氯(3.2mL)，0.5小時后，撤去冷浴，混合物再攪拌16小時并進(jìn)行濃縮，得到殘留物，與乙酸乙酯(30mL)一起研磨得到白色固體，過濾分離出固體并干燥，得到3.50g化合物4b，直接用于下一步合成。MS m/e 210(M+H)?；衔?(R＝芐基)的制備往冷至0℃的化合物3(0.88g，0.0032mol)在無水DMF(10mL)的溶液中，加入N-甲基嗎啉(0.98g，0.0096mol)，隨后加入1-HOBt(0.43g，0.0032mol)和BOP(1.70g，0.0039mol)，將混合物攪拌15分鐘，并加入化合物4b(0.95g，0.0039mol)，撤去冷浴，混合物攪拌4小時，倒入冰水(40mL)中，萃取至乙酸乙酯(3×40mL)，有機(jī)層用2％檸檬酸溶液(2×40mL)、2％碳酸氫鈉溶液(2×40mL)、鹽水(1×50mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸去溶劑，所得粗產(chǎn)物用閃蒸塔色譜提純(洗脫劑40％乙酸乙酯的環(huán)己烷)，得到1.10g化合物5。
化合物5(非對映異構(gòu)體混合物)白色固體；1H-NMR(CDCl3)δ8.10(d，1H)，7.80-7.20(2組多重峰，14H)，6.40(2組雙重峰，1H)，5.00(m，1H)，4.60和4.30(2組三重峰，1H)，3.85和3.75(2個單峰，3H)，3.50和3.35(2組雙重峰，1H)，3.10和3.00(2組二倍雙重峰，2H)，MS m/e465(M+H)。化合物6(R＝芐基)的制備往冷至0℃的化合物5(4.33g，9.33mmol)在1∶1無水二氯甲烷和無水乙腈(60mL)的溶液中，緩慢加入Dess-Martin全碘烷試劑(periodinane agent)(7.90g，18.66mmol)，撤去冷浴，混合物再攪拌2小時，然后將混合物用二氯甲烷(50mL)稀釋并用10％硫代硫酸鈉溶液(5×50mL)、飽和碳酸氫鈉溶液(2×50mL)和鹽水(1×50mL)洗滌，干燥(無水硫酸鈉)并減壓除去溶劑，所得殘留物用閃蒸塔色譜提純(洗脫劑1∶1乙酸乙酯-環(huán)己烷)，得到3.3g化合物6。
化合物6白色固體；1H-NMR(CDCl3)δ8.20-7.20(m，15H)，6.65(d，1H)，5,80(q，1H)，3.95(s，3H)，3.50(dd，1H)，3.20(dd，1H)；MSm/e 463(M+H)?；衔?(R＝芐基)的制備室溫下，將化合物6(1.20g，2.60mmol)、1N NaOH(6.5mL)和MeOH(15mL)的混合物攪拌1.5小時，TLC(50％乙酸乙酯的二氯甲烷)顯示化合物6全部消失，反應(yīng)混合物在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器(rotavapor)上濃縮，并重新溶解于水(25mL)中，水層用乙醚(2×15mL)洗滌并用1N鹽酸酸化，然后用乙酸乙酯(3×50mL)萃取水層，合并后的乙酸乙酯層用鹽水(1×20mL)洗滌，干燥(MgSO4)并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮，得到1.17g化合物7。
化合物7部分1H-NMR(CDCl3)顯示位于δ3.95的COOCH3峰消失；MS m/e 449(M+H)?；衔?的制備例如按照合成化合物5所述，在NMM/HOBt/BOP/DMF存在下，通過將化合物7與胺偶合制備化合物8。將粗產(chǎn)物的二氯甲烷溶液或乙酸乙酯溶液通過Sep-PakVac 6cc(1g)硅膠柱(Waters Corporation，Milford，MA)進(jìn)行提純，并先后用二氯甲烷、二氯甲烷和乙酸乙酯的混合物洗脫。
Harbeson等人(J.Med.Chem.1994，37，2918-2929)報道了(酮酰胺的)硅膠色譜對P1手性中心的差向異構(gòu)化作用。
一般方法B

在一般方法B中，按照合成化合物7所述的相同方法，將一般方法A得到的式5化合物水解為式9化合物；然后按照合成化合物5所述，將式9化合物與胺(NMM/HOBt/BOP/DMF)偶合制得α-羥基酰胺(化合物10)；式10化合物經(jīng)Dess-Martin氧化生成本發(fā)明的酮酰胺(化合物8)，該化合物即可使用或用有機(jī)溶劑重結(jié)晶。
一般方法C

在一般方法C中，按照合成化合物5所述，首先將化合物4a(一般方法A)與胺(NMM/HOBt/BOP/DMF)偶合生成化合物11；在常規(guī)條件下(4N HCl的二噁烷溶液，室溫下)進(jìn)行tBoc-脫保護(hù)，生成銨鹽化合物12；按照合成化合物5所述，化合物12與化合物3(NMM/HOBt/BOP/DMF)偶合得到化合物10。
化合物10經(jīng)Dess-Martin氧化生成化合物8。
一般方法D

在一般方法D中，將一般方法C得到的化合物11氧化生成化合物13，將其進(jìn)行tBoc-脫保護(hù)，生成化合物14；將化合物3與化合物14偶合制備本發(fā)明的酮酰胺(化合物8)。
應(yīng)當(dāng)注意到，盡管一般方法A、B、C和D只顯示了2-苯乙炔基喹啉(3)作為本發(fā)明喹啉成分的情況，但它們對所有其它喹啉-4-羧酸也是適用的。類似地，用Leu、Nle(4c)、Nva(4e)衍生的，或者由任何α-羥基-β-氨基酸延伸的不同羥基酸替換化合物4a(苯丙氨酸衍生物)，這些方法也是適用的。中間產(chǎn)物的制備化合物15和16的制備將化合物3(1.00g，3.66mmol)溶解于DMF(14mL)，攪拌溶液并在大氣壓下使用10％Pd-C(170mg)氫化50小時(23和29小時后再加入10％Pd-C(共計230mg))，過濾后，在40℃真空蒸去溶劑，殘留物溶解于二氯甲烷，溶液用水和鹽水各洗滌兩次，然后用無水MgSO4干燥，蒸發(fā)溶劑得到化合物15和16的混合粗產(chǎn)物(700mg)橙褐色半固體，用甲醇重結(jié)晶提純化合物15，由所得母液通過制備性TLC(洗脫劑CH2Cl2-MeOH-HOAC，94∶5∶1)提純化合物16?；衔?5MS m/e 276(M+H)?；衔?61H-NMR(DMSO-d6)δ8.64(d，1H)，8.08(d，1H)，7.92(s，1H)，7.82(t，1H)，7.70(t，1H)，7.38(m，5H)，3.30(t，2H)，3.16(t，2H)；MS m/e 278(M+H)。
一般方法E所示是合成含有磺酰氨端基部分的胺的代表性例子。
一般方法E

化合物18的制備往1，2-乙二胺(化合物17，10.80g，12.00mL，0.18mol)的THF(30mL)溶液中，在4小時內(nèi)緩慢加入BOC-ON(22.10g，0.09mol)的THF(70mL)溶液，反應(yīng)混合物攪拌過夜，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮，殘留物溶于水(150mL)中，水層用固體檸檬酸一水合物酸化(pH～5-6)，用乙醚(3×50mL)洗滌，然后用6N NaOH溶液(在0℃)處理至pH～12-13，堿性溶液用乙酸乙酯(3×100mL)萃取，合并后的乙酸乙酯層進(jìn)行干燥(MgSO4)并濃縮，生成7.23g單保護(hù)二胺，化合物18。化合物18半固體；1H-NMR(CDCl3)δ5.00(寬峰，1H)，3.20(寬峰q，2H)，2.80(t，2H)，1.45(s，9H)，1.25(寬峰，2H)?；衔?9的制備將冷的(0-5℃)化合物18(0.321g，0.002mol)的二氯甲烷(5mL)溶液，連續(xù)用三乙胺(0.243g，0.33mL，0.0024mol)和苯磺酰氯(0.423g，0.30mL，0.0024mol)處理，撤去冰浴，混合物再攪拌0.5小時，依次用水(2×5mL)、冷的(0-5℃)0.5N HCl(1×5mL)、2％NaHCO3溶液(1×5mL)和鹽水(1×5mL)洗滌，將溶液干燥(MgSO4)，蒸去溶劑得到的殘留物用正戊烷洗滌數(shù)次，得到0.60g磺酰胺衍生物，化合物19?；衔?9白色固體；熔點(diǎn)92-95℃；Rf(TLC，5％甲醇的二氯甲烷溶液)0.55；1H-NMR(CDCl3)δ7.85(d，2H)，7.55(m，3H)，5.30(寬峰d，1H)，4.85(寬峰，1H)，3.25(寬峰q，2H)，3.10(寬峰q，2H)，1.40(s，9H)?；衔?0的制備將化合物19(0.560g，0.0019mol)的1，4-二噁烷(4mL)溶液，用4N HCl的二噁烷溶液(4mL)處理，混合物于室溫下攪拌1小時，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮，殘留物用乙酸乙酯洗滌數(shù)次，真空干燥，得到0.40g銨鹽，化合物20?；衔?0白色固體；熔點(diǎn)178-180℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ8.20-8.00(寬峰t，4H)，7.80(d，2H)，7.60(m，3H)，2.95(寬峰q，2H)，2.80(寬峰，2H)。
一般方法F所示是合成含有磺酰氨端基部分的烷氧基胺的代表性例子。
一般方法F

化合物23的制備往苯基異羥肟酸(化合物21，5.00g，0.0365mol)的DMF(50mL)溶液中，緩慢加入甲醇鈉(2.50g，0.044mol)，反應(yīng)混合物攪拌10分鐘，加入N-(2-溴乙基)鄰苯二甲酰亞氨(化合物22，9.00g，0.0333mol)，反應(yīng)混合物攪拌過夜，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮，在二氯甲烷(200mL)和0.1N NaOH(200mL)之間進(jìn)行分配，分離出有機(jī)層，用水(2×30mL)洗滌，干燥(MgSO4)和濃縮至小體積，與乙醇一起研磨生成4.30g化合物23，使用時不需要進(jìn)一步純化；MS m/e 311(M+H)?；衔?4的制備將化合物23(1.00g，0.0032mol)、肼(1mL)和95％乙醇的混合物保持回流6小時，冷卻后，將反應(yīng)混合物過濾，濾液濃縮得到0.575g化合物24，直接用于下一步合成；MS m/e 181(M+H)?；衔?5的制備按照合成化合物19所述的相同方法(一般方法E)，由化合物24制備化合物25；粗產(chǎn)物用閃蒸塔色譜提純(洗脫劑20％乙酸乙酯的二氯甲烷)，得到0.75g化合物25；MS m/e 321(M+H)?；衔?6的制備將化合物25(0.60g，1.87mol)和6N HCl(20mL)的混合物保持回流3小時，冷至室溫并過濾，濾液真空濃縮過夜，生成銨鹽，化合物26；MS m/e 217(M+H)?；衔?7的制備2-苯基喹唑啉-4-羧酸(化合物27)按照Giardina等人，J.Med.Chem.1997，40，1794-1807所述的一般方法進(jìn)行制備，該物質(zhì)可以代替化合物3而應(yīng)用到一般方法A中。

根據(jù)一般方法A制備實(shí)施例11化合物

17淺黃色固體，1H-NMR(CDCl3)δ8.10(d，1H)，7.95(d，1H)，7.75(t，1H)，7.70-7.10(系列多重峰，13H)，6.55(d，1H)，5.90(m，1H)，3.65-3.10(系列多重峰，6H)，3.40(s，3H)；MS m/e 506(M+H)。根據(jù)一般方法B制備實(shí)施例96化合物

105淺黃色固體，1H-NMR(CDCl3)δ8.10(d，1H)，7.95(d，1H)，7.80-7.10(系列多重峰，19H)，6.55(d，1H)，5.90(m，1H)，5.10(t，1H)，3.50(m，3H)，3.20(m，3H)；MS m/e 631(M+H)。根據(jù)一般方法C制備實(shí)施例144化合物

159淺黃色固體，1H-NMR(DMSO-d6)δ9.35(d，1H)，8.90(t，1H)，8.50(d，1H)，8.10(t，1H)，8.00-7.70(m，7H)，7.55(t，2H)，7.40-7.10(m，6H)，5.50(m，1H)，3.30(m，2H)，3.00(q，3H)，2.75(m，1H)；MS m/e648和650(M+H，含有氯的不同同位素)，670和672(M+Na，含有氯的不同同位素)。實(shí)施例159半胱氨酸蛋白酶活性的抑制作用要評定其抑制活性，先制備每個被測化合物在100％無水DMSO中的儲液(40倍濃縮)并以5μl將各個抑制劑樣品等分到96-孔培養(yǎng)板的三個一組的每個孔中。按照Meyer等人(Biochem.J.1996，314511-519)所述的方法制備重組人鈣蛋白酶I，將其稀釋到測定緩沖液中(即，50mM三羥甲基氨基甲烷緩沖液(Tris)，50mM NaCl，1mMEDTA，1mM EGTA和5mM β-巰基乙醇，pH7.5，包括0.2mM Succ-Leu-Tyr-MNA)。以175μl等分到含有各抑制劑儲液的孔中以及含有5μlDMSO但不包含化合物的空白對比孔中。開始反應(yīng)時，除了用于調(diào)整背景基線的三個孔外，將20μl溶于測定緩沖液中的50mM CaCl2加入到培養(yǎng)板的所有孔中。底物的水解每5分鐘測定一次，共測定30分鐘。抑制劑不存在的條件下，底物水解在15分鐘內(nèi)是線性的。
對I型鈣蛋白酶的抑制活性是按底物在抑制劑存在下相對于沒有抑制劑存在的水解速率的下降百分比計算的。抑制速率和對比速率的比較在底物水解的線性區(qū)間進(jìn)行。在測試化合物5-7種不同的濃度下根據(jù)底物水解速率的下降百分比確定抑制劑的IC50(達(dá)到50％抑制率時的濃度)，所得結(jié)果以百分抑制率對抑制劑濃度的對數(shù)作圖，應(yīng)用GraphPad Prism程序(GraphPad Software，Inc.，San DiegO，CA.)將數(shù)據(jù)帶入下面所示的四參數(shù)方程，計算出IC50y＝d+[(a-d)/(1+(x/c)b)]參數(shù)a、b、c和d定義如下a是沒有抑制劑條件下的百分抑制率，b是斜率，c是IC50，d是無限抑制劑濃度下的百分抑制率。
結(jié)果列于表2-5。
測定對另一種半胱氨酸蛋白酶-組織蛋白酶B(Calbiochem，cat#219364)的抑制活性時，測定方式與上述方式基本同上，只是稀釋組織蛋白酶B使用不同的測定緩沖液，其組成為50mM的乙酸鈉(pH6.0)/1mM EDTA/1mM二硫蘇糖醇，底物是0.1mM Cbz-Phe-Arg-AMC(Bachem，cat#I-1160)。另外，因為該酶是具有組成活性的，所以改變試劑加入的順序。將抑制劑加入培養(yǎng)板后，將酶制品稀釋為測定緩沖液的約2倍濃縮儲液，每個孔中加入100μl，當(dāng)將100μl底物加入在測定緩沖液中的2倍濃縮儲液后，即開始測定。底物水解的測定采用Fluoriskan II型儀器(ex＝390nm，em＝460nm)，結(jié)果列于表6中。實(shí)施例160絲氨酸蛋白酶的抑制活性測定對絲氨酸蛋白酶α-糜蛋白酶(Sigma Chem.Co.Cat.#c-3142)的抑制活性時，按照實(shí)施例159的方案進(jìn)行，只是稀釋酶所用的測定緩沖液的組成是50mM Hepse(pH7.5)/0.5M NaCl，并且底物的最后濃度是0.03mM Succ-Ala-Ala-Pro-Phe-AMC(Bachem，Inc.Cat.#I-1465)。此外，由于α-糜蛋白酶不是鈣敏感酶而且是具有組成活性的，因此在96孔培養(yǎng)板加入抑制劑儲液后，先加入100μl測定緩沖液稀釋的酶的2倍濃縮儲液，再將100μl底物加入在測定緩沖液中的2倍濃縮儲液，反應(yīng)即開始。底物的水解每5分鐘測定一次，測定30分鐘，采用Fluoriskan II型儀器(ex＝390nm，em＝460nm)，結(jié)果列于表6中。
表2

Q＝苯乙炔基X＝CHR＝CH2C6H5Z＝COCONH-R7



表3

Q＝苯乙炔基X＝CHZ＝COCONH-R7

<p>表4

X＝CHR＝CH2C6H5Z＝COCONH-R7

表2-4腳注*單一對映體**(鈣蛋白酶I在10,000nM的百分抑制率)***R1是6-甲氧基表5

Z＝COCONH-R7

**(鈣蛋白酶I在10000nM的百分抑制率)
表6對組織蛋白酶B和α-糜蛋白酶的抑制作用

在本專利文件中所提及的專利、申請和印刷出版物均全部引作參考。
本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解，對本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案可以進(jìn)行的諸多變化和修改而不背離本發(fā)明的精神，所有這些變化都將落在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.具有式I的化合物或其可藥用鹽
其中X是CH、N或CQ1，條件是當(dāng)X為CQ1時，Q或Q1至少一個為H；R選自H、具有1-約6個碳原子的烷基、具有約7-約15個碳原子的芳烷基、環(huán)上含有約5-約14個環(huán)原子的雜烷基、雜芳環(huán)上含有約5-約14個環(huán)原子的雜芳基烷基、烷氧基烷基、具有R或S構(gòu)型的天然氨基酸側(cè)鏈和(CH2)nNH-L，所述烷基、芳烷基、雜烷基和雜芳基烷基任選地被一個或多個J基團(tuán)取代；L選自具有2-約7個碳原子的烷氧羰基、其中芳基烷氧基含有約7-約15個碳原子的芳基烷氧羰基、S(＝O)2R2和N-硝基亞氨基；R2選自低級烷基和具有約6-約14個碳原子的芳基；R1選自H、鹵素、氰基、硝基、磺酸、羥基，烷基、烷氧基、羥甲基、烷氧基甲基、芳烷基、羧基、烷氧羰基、烷羰氧基、鹵代烷基、N(RR3)和?；?；R3同R；Q選自H、低級烷基、環(huán)烷基、羥基、烷氧基、鹵素、具有約7-約15個碳原子的芳烷基、具有約8-約16個碳原子的芳基鏈烯基、具有約8-約16個碳原子的芳炔基、具有約6-約14個碳原子的芳基、具有約5-約14個環(huán)原子的雜芳基、具有約5-約14個環(huán)原子的雜烷基、具有約3-約10個碳原子的環(huán)烷基、S-R、S(＝O)R、S(＝O)2R、N(RR3)和NHS(＝O)2R，所述芳烷基、芳基鏈烯基、芳炔基、芳基、雜芳基和雜烷基任選地被一個或多個J基團(tuán)取代；Q1同Q；Z為COCONH-R7；R7選自基團(tuán)K、-A-N(R8)-G、-O-A-N(R8)-G、-A-SO2N(R8)(R9)和-O-A-SO2N(R8)(R9)；K選自烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、雜烷基、雜芳基、芳基、芳烷基、雜環(huán)烷基、烷氧基、烷氧基烷基、芳基烷氧基和N(RR3)，所述K基團(tuán)任選地被一個或多個J基團(tuán)取代；A是任選地被一個或多個J基團(tuán)取代的低級亞烷基；R8選自H和低級烷基；R9選自H、烷基、芳基和雜環(huán)基，所述烷基、芳基和雜環(huán)基任選地被一個或多個J基團(tuán)取代；G選自C(＝O)芳基、C(＝O)雜芳基、C(＝O)雜烷基、烷基羰基、C(＝S)NH(芳基)、C(＝O)NH(芳基)、C(＝O)NH(環(huán)烷基)、CO2(芳基)、C(＝O)烷基、CO2(烷基)、CO2(芳烷基)、烷基磺?；?、鏈烯基磺?；?、芳基磺?；?、雜芳基磺酰基、具有R或S構(gòu)型的天然氨基酸側(cè)鏈、保護(hù)基團(tuán)和SO2N(RR3)，所述G基團(tuán)任選地被一個或多個J基團(tuán)取代；J選自H、鹵素、氰基、硝基、羥基，烷基、烷氧基、芳基、芳烷基、烷氧羰基、烷羰氧基、鏈烯基羰氧基、鹵代烷基、氨基烷基、鹵代烷氧基、SO2N(RR3)、SO2NH(芳基)、SO2NH(雜芳基)、NHC(＝O)NH(芳基)、NH(C＝O)NH(雜芳基)、NHSO2(芳基)、NHC(＝O)烷基、NHC(＝O)芳基、NHC(＝O)雜芳基、N(RR3)和NH＝C(NH2)2；n是2-6的整數(shù)；其條件是R7為K時，Q選自任選取代的芳基鏈烯基和任選取代的芳基炔基；以及進(jìn)一步的條件是當(dāng)K是烷基，Q是任選取代的芳基炔基時，X不是CH。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中X是CH。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中R選自具有2-4個碳原子的烷基和芳烷基。
4.權(quán)利要求3的化合物，其中R是芐基。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中R1是H或烷氧基。
6.權(quán)利要求5的化合物，其中R1是H。
7.權(quán)利要求1的化合物，其中Q選自芳炔基、芳基和鹵素。
8.權(quán)利要求7的化合物，其中Q是苯炔基。
9.權(quán)利要求1的化合物，其中A選自(CH2)n和(CH2)vCH2-J，其中n是2或3，v是1-6的整數(shù)。
10.權(quán)利要求9的化合物，其中A是(CH2)vCH2-J，其中v是2或3。
11.權(quán)利要求1的化合物，其中K選自烷基、羥基烷基、鹵代烷基、炔基、雜環(huán)烷基、芳烷基和雜烷基。
12.權(quán)利要求1的化合物，其中G選自取代或未取代的C(＝O)芳基、C(＝O)雜芳基、芳基磺酰基和雜芳基磺?；?。
13.權(quán)利要求12的化合物，其中G選自未取代的芳基磺酰基、取代的芳基磺?；?、未取代的雜芳基磺酰基和取代的雜芳基磺?；?br> 14.權(quán)利要求1的化合物，其中X是CH，Z是COCONH-K，R1是H，R選自具有2-4碳原子的烷基和芳烷基。
15.權(quán)利要求14的化合物，其中R是芐基。
16.權(quán)利要求1的化合物，其中X是CH，Z是COCONH-K，R1是H，R選自具有2-4碳原子的烷基和芳烷基，Q是芳炔基。
17.權(quán)利要求16的化合物，其中R是芐基。
18.權(quán)利要求16的化合物，其中Q是苯乙炔基。
19.權(quán)利要求1的化合物，其中Q、X、R1、R和Z選自表2-5中所列的取代基。
20.表2-5所述的實(shí)施例1-158的化合物。
21.抑制絲氨酸蛋白酶或半胱氨酸蛋白酶的組合物，包括權(quán)利要求1的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
22.抑制絲氨酸蛋白酶或半胱氨酸蛋白酶的方法，包括將抑制量的權(quán)利要求1化合物與絲氨酸蛋白酶和半胱氨酸蛋白酶中的一種蛋白酶相接觸。
全文摘要
本發(fā)明公開了含喹啉的α－酮酰胺半胱氨酸蛋白酶和絲氨酸蛋白酶抑制劑,制備這些化合物的方法以及應(yīng)用方法。
文檔編號A61K31/4709GK1274283SQ98809915
公開日2000年11月22日 申請日期1998年10月7日 優(yōu)先權(quán)日1997年10月7日
發(fā)明者?？枴げ樘丶? 約翰·P·馬拉姆, 德里克·道格拉斯·鄧恩, 庫爾特·艾倫·約瑟夫, 顧自強(qiáng), 羅伯特·A·戴恩斯, 威廉·丹尼斯·金斯伯里, 伊斯雷爾·彭德克, 凱爾文·C·沙姆 申請人:賽福倫公司, 史密斯克蘭比徹姆公司