專利名稱：作為Ampa/紅藻氨酸受體抑制劑的8－取代－9H－1,3－二氧雜環(huán)戊烷并/4,5－h(huán)/2,3/苯 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的8-取代-9H-1，3-二氧雜環(huán)戊烷并/4，5-h//2，3/苯并二氮雜衍生物，含有上述物質(zhì)的藥物組合物以及這些活性成分的制備方法。
更具體的，本發(fā)明涉及具式(I)的新的8-取代-9H-1，3-二氧雜環(huán)戊烷并/4，5-h//2，3/苯并二氮雜衍生物以及它們制藥學(xué)上合適的酸加成鹽或季銨衍生物，
其中X 代表羰基或亞甲基，且R1代表氫原子，羥基，C1-4烷氧基團，C1-4烷酰氧基，(C1-4烷基)磺酰氧基或式-NR4R5基團，其中R4和R5獨立地代表氫原子，C1-4烷氧基團，C1-4烷?；鶊F或C1-6烷基，其中后者可以任意地被具有5或6元并含有一或兩個氮原子或者一個氮原子和一個氧原子作為雜原子的飽和或不飽和雜環(huán)所取代，或被N-/苯基-(C1-4烷基)/-N-(C1-4烷基)氨基所取代，其中的苯基可以任意地被1-3個取代基取代，其中取代基為C1-4烷氧基團，或者R4和R5與鄰近的氮原子并任意地與其它氮原子或氧原子一起形成5-10元飽和或不飽和的雜環(huán)基團，或者X 與R1基團一起形成氰基，四唑基團，式-CHNOH基團或式-COR6基團，其中R6代表羥基，C1-4烷氧基團，苯氧基，萘氧基或氨基，其中后者可以任意地被C1-4烷基取代，R2代表硝基，氨基或(C1-4烷?；?氨基，R3代表氫原子，C1-4烷基或式-COR7基團，其中R7代表氫原子，C1-6烷基，被1-3個鹵原子取代的C1-6烷基，C1- 4烷氧基團，苯氧基團，吡啶基團，苯基或萘基，后兩者可以任意地被1-3個取代基所取代，或代表式-(CH2)n-NR8R9，其中R8和R9獨立地代表氫原子，任意地被苯基取代的C1-4烷基，或具有5或6元并含有氮基團或者氮基團和氧基團的飽和雜環(huán)基團，所述的苯基可以任意地被1-3個取代基取代，其中取代基為C1-4烷氧基團，或者R8和R9與鄰近的氮原子并任意地與其它氮原子或氧原子一起形成5-6元飽和的或不飽和的雜環(huán)基團，該雜環(huán)可以任意地被苯基取代，所述的苯基可以任意的被1-3個取代基取代，其中取代基為鹵原子或C1-4烷氧基團，n 為0，1或2，Y 為氫原子或甲基，或者Y 與R3在8位碳原子和7-位氮原子之間形成一個價鍵。
幾種具有生物活性的2，3-苯并二氮雜衍生物是已知的。
具有抗焦慮作用的Tofisopam，即1-(3，4-二甲氧基苯基)-5-乙基-7，8-二甲氧基-4-甲基-5H-2，3-苯并二氮雜是已知的(可相應(yīng)地參見HU-P No.155 572以及GB-P No.1 202 579)。已知的化合物不含有環(huán)系統(tǒng)1，3-二氧雜環(huán)戊烷并/4，5-h//2，3/苯并二氮雜。
從HU-P No.186 760中，得知了7，8-二氫-8-甲基-9H-1，3-二氧雜環(huán)戊烷并/4，5-h//2，3/苯并二氮雜衍生物，其對于中樞神經(jīng)系統(tǒng)有作用。通過還原相應(yīng)的8-甲基-9H-1，3-二氧雜環(huán)戊烷并/4，5-h//2，3/苯并二氮雜衍生物得到了上述已知化合物。
從HU-P No.191 698以及相應(yīng)的GB-P No.2 162 184中得知了各種取代的8-甲基-9H-1，3-二氧雜環(huán)戊烷并/4，5-h//2，3/苯并二氮雜衍生物。上述已知化合物具有抗攻擊和抗焦慮活性。
從HU-P No.191 702中得知了具有抗攻擊活性的部分新的8-甲基-9H-1，3-二氧雜環(huán)戊烷并/4，5-h//2，3/苯并二氮雜衍生物的新制備方法。根據(jù)這一方法，將合適取代的2-丙酮基-4，5-亞甲基二氧二苯酮與過量的水合肼進行反應(yīng)。
從HU-P No.206 719中得知了具有抗抑郁及抗帕金森神經(jīng)機能障礙活性的7，8-二氫-8-甲基-9H-1，3-二氧雜環(huán)戊烷并/4，5-h//2，3/苯并二氮雜衍生物。
一些2，3-苯并二氮雜衍生物通過對Ampa/紅藻氨酸(Kainate)受體的非競爭性抑制來發(fā)揮它們的作用/Donevan，S.D.等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.，271，25-29(1994)/。
從文獻中得知，Ampa/紅藻氨酸受體在急慢性中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中起著重要的作用。通過抑制這些受體，可以獲得肌肉松弛、神經(jīng)保護以及痙攣抑制作用/Vizi，E.S.等人，CNS藥物綜述，2，91-126(1996)；LEES，G.L.，CNS藥物，5，51-74(1996)/。
本發(fā)明的目標(biāo)是制備比已知的2，3-苯并二氮雜衍生物更有效的新2，3-苯并二氮雜衍生物。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)上述目標(biāo)由8-取代-9H-1，3-二氧雜環(huán)戊烷并/4，5-h//2，3/苯并二氮雜衍生物實現(xiàn)了，上述化合物由于它們非競爭性的Ampa/紅藻氨酸作用，具有相當(dāng)?shù)募∪馑沙?、神?jīng)保護以及抗驚厥活性。
于是，新化合物可以用來治療那些需要獲得Ampa/紅藻氨酸受體抑制的任何疾病，例如癲癇、肌肉痙攣導(dǎo)致的疾病、各種神經(jīng)變性疾病以及中風(fēng)等。
在下列描述以及權(quán)利要求中，在取代基定義中，C1-4烷氧基團主要是指甲氧基，乙氧基，正丙氧基，異丙氧基或正丁氧基，優(yōu)選的是甲氧基。
C1-4烷基主要是指甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，伯丁基，叔丁基或異丁基，優(yōu)選的C1-4烷基是甲基或乙基。
C1-6烷基除了上述所列烷基之外，還包括正戊基，2-甲基丁基，正己基，2，2-二甲基丁基或2，3-二甲基丁基等。
C1-4烷?；饕侵讣柞；?，乙?；蛘；?，優(yōu)選的C1-4烷?；且阴；?。
相似地，C1-4烷酰氧基主要是指甲酰氧基，乙酰氧基或正丙酰氧基。
5或6元并含有一或兩個氮原子或者一個氮原子和一個氧原子作為雜原子的飽和或不飽和雜環(huán)基團主要是指吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、咪唑基或嗎啉代基。合適地，哌嗪基的其它氮原子可被取代。
當(dāng)R4和R5與鄰近的氮原子一起形成5-10元的飽和或不飽和雜環(huán)基團時，所述的雜環(huán)基團含有一或兩個氮原子或者一個氮原子和一個氧原子作為雜原子，并且其由一個環(huán)或兩個縮合的環(huán)組成。這些雜環(huán)不含雙鍵或含有一或多個雙鍵。上述雜環(huán)包括吡咯烷基，咪唑基，哌啶基，吡啶基，嗎啉代基，哌嗪基或1，5-二氮雜雙環(huán)/4.3.0/壬-5-烯基團。合適地，哌嗪基上的一個氮原子可被取代。
制藥學(xué)上合適的酸加成鹽主要是指與制藥學(xué)上合適的無機酸(例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸等)或有機酸(例如甲酸、乙酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、琥珀酸、檸檬酸、甲磺酸等)形成的酸加成鹽。
季胺鹽衍生物主要是指式I化合物的氮原子之一是以季胺化形式存在的衍生物。
本發(fā)明包括式I化合物的任何異構(gòu)體以及它們的混合物。
式I化合物的異構(gòu)體主要是指對映體(由于至少存在一個手性中心)以及異構(gòu)體E和Z(由于在某些取代基中存在異構(gòu)化)、非對映體、互變異構(gòu)體以及它們的混合物，例如外消旋體。
優(yōu)選的式I化合物的一個亞組由8-取代-9H-1，3-二氧雜環(huán)戊烷并/4，5-h//2，3/苯并二氮雜衍生物以及它們制藥學(xué)上合適的酸加成鹽或季銨衍生物組成，其中在式I中X 代表羰基或亞甲基，且R1代表氫原子，羥基，甲氧基團，乙酰氧基團，甲磺酰氧基團或式-NR4R5基團，其中R4和R5獨立地代表氫原子，甲氧基團，乙?；鶊F或C1-4烷基，其中的后者可以任意地被嗎啉代或二甲氧基苯基乙基-N-(甲基)氨基所取代，或者R4和R5與鄰近的氮原子并任意地與其它氮原子或氧原子一起形成5-9元飽和的或不飽和的雜環(huán)基團，或者X 與R1基團一起形成氰基，四唑基團或式-CHNOH基團，R2代表硝基或氨基，R3代表氫原子或乙?；鶊F，Y 為氫原子，或者Y 與R3在8位碳原子和7-位氮原子之間形成一個價鍵。
在上述亞組中，特別優(yōu)選的本發(fā)明化合物由下列8-取代-9H-1，3-二氧雜環(huán)戊烷并/4，5-h//2，3/苯并二氮雜衍生物以及它們制藥學(xué)上合適的酸加成鹽或季銨衍生物組成5-(4-氨基苯基)-9H-1，3-二氧雜環(huán)戊烷并/4，5-h//2，3/苯并二氮雜-8-甲酰胺，5-(4-氨基苯基)-8-氰基-9H-1，3-二氧雜環(huán)戊烷并/4，5-h//2，3/苯并二氮雜，5-(4-氨基苯基)-8-(5-四唑基)-9H-1，3-二氧雜環(huán)戊烷并/4，5-h//2，3/苯并二氮雜。
本發(fā)明化合物進一步優(yōu)選的亞組由具式I的8-取代-9H-1，3-二氧雜環(huán)戊烷并/4，5-h//2，3/苯并二氮雜衍生物以及它們制藥學(xué)上合適的酸加成鹽組成，其中R3代表氫原子或式-COR7基團，其中R7代表氫原子，C1-4烷基，被1-3個鹵原子取代的C1-4烷基，或代表式-(CH2)n-NR8R9基團，其中R8和R9獨立地代表氫原子，被苯基或嗎啉代基任意取代的C1-4烷基，所述的苯基可以任意地被1或2個甲氧基團取代，或者R8和R9與鄰近的氮原子并任意地與其它氮原子或氧原子一起形成5-6元飽和或不飽和的雜環(huán)基團，該雜環(huán)可以任意地被苯基取代，所述的苯基可以任意的被鹵原子或甲氧基團取代，n 為0，1或2，X 與R1基團一起形成氰基或式-COR6基團，其中R6代表羥基或氨基，Y 代表甲基，R2代表硝基，氨基或(C1-4烷酰基)氨基。
在上述亞組中，合適的本發(fā)明化合物由具式I的8-取代-9H-1，3-二氧雜環(huán)戊烷并/4，5-h//2，3/苯并二氮雜衍生物以及它們制藥學(xué)上合適的酸加成鹽組成，其中R3代表氫原子或式-COR7基團，其中R7代表氫原子，C1-4烷基，被鹵原子、三氟甲基，三氯甲基取代的C1-2烷基，或代表式-(CH2)n-NR8R9基團，其中R8和R9獨立地代表氫原子，被苯基或嗎啉代基任意取代的C1-2烷基，所述的苯基可以任意地被2個甲氧基團取代，或者R8和R9與鄰近的氮原子并任意地與其它氮原子或氧原子一起形成吡啶基、吡咯烷基，嗎啉代基或哌嗪基，其中的哌嗪基可以任意地被氟苯基或甲氧苯基取代，n 為0，1或2，X 與R1基團一起形成一個氰基，R2代表氨基或(C1-4烷?；?氨基。Y 代表甲基。
特別優(yōu)選的本發(fā)明化合物由具式I的8-取代-9H-1，3-二氧雜環(huán)戊烷并/4，5-h//2，3/苯并二氮雜衍生物以及它們制藥學(xué)上合適的酸加成鹽組成，其中R2代表乙酰氨基或丙酰氨基，R1，R3，X和Y的定義同權(quán)利要求5。
可以按照下列方法來制備本發(fā)明8-取代-9H-1，3-二氧雜環(huán)戊烷并/4，5-h//2，3/苯并二氮雜衍生物a)為了制備具式II的8-甲?；?5-(4-硝基苯基)-9H-1，3-二氧雜環(huán)戊烷并/4，5-h//2，3/苯并二氮雜衍生物(屬于式I化合物的范圍)，
使8-甲基-5-(4-硝基苯基)-9H-1，3-二氧雜環(huán)戊烷并/4，5-h//2，3/苯并二氮雜與氧化劑進行反應(yīng)；或
b)為了制備具式III的5-(4-硝基苯基)-9H-1，3-二氧雜環(huán)戊烷并/4，5-h//2，3/苯并二氮雜-8-甲酸(屬于式I化合物的范圍)，
使具式II的8-甲酰基-5-(4-硝基苯基)-9H-1，3-二氧雜環(huán)戊烷并/4，5-h//2，3/苯并二氮雜與氧化劑進行反應(yīng)；或c)為了制備具式I化合物，其中R1為咪唑基團，R2代表硝基，X代表羰基，且Y與R3形成一個價鍵，使具式III的5-(4-硝基苯基)-9H-1，3-二氧雜環(huán)戊烷并/4，5-h//2，3/苯并二氮雜-8-甲酸與1，1’-羰基二咪唑進行反應(yīng)；或者d)為了制備具式I化合物，其中的R1為式-NR4R5基團，R2代表硝基，X代表羰基，且Y與R3形成一個價鍵，R4和R5的定義與式I中的相同，使具式III的5-(4-硝基苯基)-9H-1，3-二氧雜環(huán)戊烷并/4，5-h//2，3/苯并二氮雜-8-甲酸或具式IV的其活性衍生物
其中Y1為離去基團，與具式V的胺
進行反應(yīng)；其中R4和R5的定義同前所述；或者e)為了制備具式I化合物，其中R1為C1-4烷氧基團，R2代表硝基，X代表羰基，Y與R3形成一個價鍵，用C1-4鏈烷醇使具式III的5-(4-硝基苯基)-9H-1，3-二氧雜環(huán)戊烷并/4，5-h//2，3/苯并二氮雜-8-甲酸進行酯化；或f)為了制備具式I化合物，其中R1為(C1-4烷基)磺酰氧基，R2代表硝基，X代表亞甲基，Y與R3形成一個價鍵，使具式II的8-甲?；?5-(4-硝基苯基)-9H-1，3-二氧雜環(huán)戊烷并/4，5-h//2，3/苯并二氮雜與還原劑進行反應(yīng)，且將所得到的8-(羥甲基)-5-(4-硝基苯基)-9H-1，3-二氧雜環(huán)戊烷并/4，5-h//2，3/苯并二氮雜與(C1-4烷基)磺酰鹵進行反應(yīng)；或者g)為了制備具式I化合物，其中R1為C1-4烷氧基團，C1-4烷酰氧基團或式-NR4R5基團，R2代表硝基，Y與R3形成一個價鍵，R4和R5的定義與式I中的相同，使具式II的8-甲?；?5-(4-硝基苯基)-9H-1，3-二氧雜環(huán)戊烷并/4，5-h//2，3/苯并二氮雜與還原劑進行反應(yīng)，且將所得到的8-(羥甲基)-5-(4-硝基苯基)-9H-1，3-二氧雜環(huán)戊烷并/4，5-h//2，3/苯并二氮雜或式VI的其活性的烷基化衍生物
(其中Q為離去基團)與C1-4鏈烷醇、C1-4烷羧酸或其活性烷基化衍生物或具式V的胺進行反應(yīng)，R4和R5的定義同前所述；或者h)為了制備具式I化合物，其中的X與R1形成式-CHNOH基團，R2代表硝基，Y與R3形成一個價鍵，使具式II的8-甲酰基-5-(4-硝基苯基)-9H-1，3-二氧雜環(huán)戊烷并/4，5-h//2，3/苯并二氮雜與羥胺進行反應(yīng)；或者i)為了制備具式I化合物，其中的X與R1形成氰基，R2代表硝基，Y與R3形成一個價鍵，使8-(羥亞氨基甲基)-5-(4-硝基苯基)-9H-1，3-二氧雜環(huán)戊烷并/4，5-h//2，3/苯并二氮雜與脫水劑進行反應(yīng)；或者j)為了制備具式I化合物，其中的X與R1形成四唑基團，R2代表硝基，Y與R3形成一個價鍵，使8-氰基-5-(4-硝基苯基)-9H-1，3-二氧雜環(huán)戊烷并/4，5-h//2，3/苯并二氮雜與堿金屬疊氮化物進行反應(yīng)；或者k)為了制備式I化合物中更窄的式VI的7，8-二氫化合物，其中X代表羰基或亞甲基，且R1的定義同式I中所述，使具式VII的化合物
，其中X和R的定義同前，與還原劑進行反應(yīng)；或者l)為了制備式I化合物中更窄一組的式VIII 7，8-二氫-7-?；苌?，
其中X代表羰基或亞甲基，且R1的定義同式I中所述，R3代表C1-4烷?；故絍I的7，8-二氫衍生物，其中X和R1的定義同前，與C1-4烷羧酸或其活性?；苌镞M行反應(yīng)；或者m)為了制備具式I化合物，其中的R1為-NR4R5基團，R2代表硝基，X代表羰基或亞甲基，R4和R5之中的一個代表C1-4烷?；硪粋€的定義與式I中的相同，Y代表氫原子，并且在這種情況下，R3為C1-4烷?；?，或Y與R3形成一個價鍵，使具式I化合物，其中R1為-NR4R5基團，R4和R5之中的一個代表氫原子，另一個的定義同上，X，R2，Y和R3定義同上，與C1-4烷羧酸或其活性酰基化衍生物進行反應(yīng)；n)為了制備具式I化合物，其中的Y代表甲基，X-R1代表氰基，R3代表氫原子且R2代表硝基，使具式IX的化合物
與氰化氫進行反應(yīng)；或者o)為了制備具式I化合物，其中的Y代表甲基，R3代表氫原子，R2代表硝基且X-R1代表式-COR6基團，其中R6的定義同式I，使具式X的化合物
用無機酸進行水解，得到的羧酸可以任意地轉(zhuǎn)化為酯或羧酰胺；或者p)為了制備具式I化合物，其中的Y代表甲基，X-R1代表氰基或式-COR6基團，R2代表硝基，R3代表C1-4烷基，其中R6的定義同式I，使具式I的化合物，其中的Y，X-R1和R2的定義同上，R3代表氫原子，與(C1-4烷基)鹵化物進行反應(yīng)；或者r)為了制備具式I化合物，其中的Y代表甲基，X-R1代表氰基或式-COR6基團，R2代表硝基，R3代表式-COR7基團，其中R7代表式-(CH2)n-NR8R9，R6，R8，R9和n的定義同式I，使具式XI的化合物，
其中的X-R1，R2和n的定義同上，X1為離去基團，優(yōu)選的是氯原子，與具式HNR8R9的胺進行反應(yīng)；并且，如需要，將得到的式I化合物，其中R2代表硝基，R1，R3，X和Y的定義同式I，通過還原轉(zhuǎn)化為式I化合物，其中R2代表氨基；并且，如需要，將得到的式I化合物，其中R2代表氨基，R1，R3，X和Y的定義同式I，與C1-4烷羧酸或其活性酰基化衍生物進行反應(yīng)；并且，如必要，將得到的式I化合物的堿轉(zhuǎn)化為制藥學(xué)上合適的酸加成鹽或從酸加成鹽中釋放出來；并且，如需要，將得到的式I化合物或其制藥學(xué)上合適的酸加成鹽轉(zhuǎn)化為其季胺衍生物。
在本發(fā)明方法a)中，采用醛制備中已知的方法來進行該反應(yīng)/Houben-WeylMethoden der Organischen Chimie，Aldehyde，Band E3，Georg Thieme Verlag，Stuttgart，1983/。
優(yōu)選的氧化劑為氧化硒(IV)。
在本發(fā)明方法b)中，采用已知的從醛制備羧酸的方法來進行該反應(yīng)/Houben-WeylMethoden der Organischen Chimie，Carbonsaure-Derivate，Band E5，Georg Thieme Verlag，Stuttgart，1985；Saul Patai酸衍生物化學(xué)，John Wiley和Sons，New York/。
在本發(fā)明方法c)、d)和e)中，采用已知的羧酸轉(zhuǎn)化方法來進行這些反應(yīng)/Houben-WeylMethoden der Organischen Chimie，Carbonsaure-Derivate，Band E5，Georg Thieme Verlag，Stuttgart，1985/。
在本發(fā)明方法f)和g)中，采用已知的氧代化合物轉(zhuǎn)化為醇的方法來進行這些反應(yīng)/Houben-WeylMethoden der OrganischenChimie，Alkohole，Band VI，Georg Thieme Verlag，Stuttgart，1979/。形成的羥基化合物也采用已知的方法與烷基磺?；u化物(在方法f中優(yōu)選的是甲磺酰氯)進行反應(yīng)；在方法g)中，使羥基化合物的烷基磺?；ヅc胺進行反應(yīng)，或者用相應(yīng)的烷羧酸酐對羥基化合物進行?；?。
在本發(fā)明方法h)、i)和j)中，采用已知的氧代化合物轉(zhuǎn)化方法來進行這些反應(yīng)/Houben-WeylMethoden der OrganischenChimie，Carbonsaure und Carbonsaure-Derivate，Band E5，Georg Thieme Verlag，Stuttgart，1985/；Houben-WeylMethoden der Organischen Chimie，Heterane，Band III，part4，Georg Thieme Verlag，Stuttgart，1994/。
在本發(fā)明方法k)中，采用已知的方法來進行該還原反應(yīng)/Houben-WeylMethoden der Organischen Chimie，Band IV，還原，Georg Thieme Verlag，Stuttgart，1989/。
在本發(fā)明方法f)、g)和k)中，優(yōu)選的還原劑為四氫硼酸鈉。
應(yīng)該注意到的是，在式I化合物(其中X為羰基，Y與R3一起形成一個價鍵，R2代表硝基)的還原中，當(dāng)采用等摩爾量的四氫硼酸鈉時，僅有羰基被還原了。在過量四氫硼酸鈉存在下，除了羰基被還原外，環(huán)上7位氮原子與環(huán)上8位碳原子之間的雙鍵也被飽和。
在本發(fā)明方法l)和m)中，通常在-20至+150℃下，優(yōu)選的是在酸結(jié)合劑和/或吡啶的存在下，在有或無有機溶劑的存在下，采用C1-4烷羧酸的活性酰化衍生物(例如酰鹵、酸酐或活性酯)來進行?；磻?yīng)。Houben-WeylMethoden der Organischen Chimie，Carbonsaure und Carbonsaure-Derivate，Band E5，GeorgThieme Verlag，Stuttgart，1985；S.Patai酰胺化學(xué)，Interscience Publishers，1970/。
在本發(fā)明方法n)中，式IX化合物與氰化氫的反應(yīng)是采用文獻中已知的方法來進行的/Houben-WeylMethoden der OrganischenChimie，Band VIII，Georg Thieme Verlag，Stuttgart/。
式IX 8-甲基-9H-1，3-二氧雜環(huán)戊烷并/4，5-h//2，3/苯并二氮雜衍生物可以采用與HU-P No.191 702中所述的相似方法來制備。
在本發(fā)明方法0)中，式X化合物的氰基可以在無機酸的存在下，用已知的方法進行水解/S.Patai氰基化學(xué)/。
在本發(fā)明方法p)中，通常在-20至+150℃下，任意地有酸結(jié)合劑存在下，有或無溶劑存在下，用已知的方法，采用酰氯、酸酐或氯代碳酸酯使式I化合物8位上的氮原子進行?；?。
為了制備氨基甲?；苌?，使采用活性氯代碳酸酯得到的?；苌锱c氨基化合物進行反應(yīng)，或者使式I化合物(其中R代表氫原子)直接與相應(yīng)的異氰酸酯進行反應(yīng)。
在本發(fā)明方法r)中，使相應(yīng)的式XI化合物(其中R1、R2和n的定義如上述式I中所述，X代表離去基團，優(yōu)選的是氯原子)與具式HNR4R5(其中R4、R5的定義如上述式I中所述)的胺進行反應(yīng)，可以適宜地制備得到式I化合物(其中8位上的碳原子被具式-CO-(CH2)n-NR4R5的基團所取代)。通過使式I化合物(其中R為氫原子)進行?；?，可以制備得到式XI化合物。上述反應(yīng)可以按照已知的方法來進行/Houben-WeylMethoden der Organischen Chimie，Band XI，G.Thieme Verlag，Stuttgart，1957；S.Patai氨基化學(xué)，Interscience Publishers，1968/。
通過已知的還原方法，可以將式I化合物的硝基還原為氨基。例如此還原反應(yīng)可以用氯化錫(II)或在有催化劑存在下用氫氣進行。例如催化劑為Raney鎳、鈀或氧化鉑，氫源包括有氣體氫、肼、水合肼、甲酸、三烷基銨甲酸鹽或堿金屬甲酸鹽。
在式I化合物中，R2代表氨基，后一基團可按照已知方法用C1-4烷羧酸進行酰化。酰化反應(yīng)可以按照方法l)和m)中所描述的方法進行。
如需要，使式I化合物的堿與無機或有機酸進行反應(yīng)，使之轉(zhuǎn)化為制藥學(xué)上可接受的酸加成鹽，或采用強堿使式I化合物的堿從酸加成鹽中釋放出來。
用體外和體內(nèi)方法，對新的式I化合物的藥理作用進行了研究。將來自HUP No.191 698和GBP No.2 162 184中的8-甲基-5-(4-氨基苯基)-9H-1，3-二氧雜環(huán)戊烷并/4，5-h//2，3/苯并二氮雜(化合物“A”)作為參照物質(zhì)。AMPA拮抗作用的體外測定
QNTI(quisqualate神經(jīng)毒性的抑制)實驗該方法是基于這樣一個現(xiàn)象，quisqualate/即(S)-α-氨基-3，5-二氧-1，2，4-噁二唑烷-2-丙酸，一種Ampa/紅藻氨酸激動劑/對于大鼠初級端腦細胞培養(yǎng)的神經(jīng)毒性作用可以被Ampa/紅藻氨酸拮抗劑所抑制。該實驗可以按照下列文獻中所述的方法進行/Kovacs，A.D.，Egyed，A.在大鼠成熟端腦培養(yǎng)中，GYKI 52466抵抗非-NMDA受體介導(dǎo)的促毒性的保護作用，神經(jīng)生物學(xué)，4，59-72(1996)/。IC50值列于表I中。
PSI(群體示蹤(population spike)的抑制)實驗在大鼠海馬四CAI神經(jīng)中通過Shaffer collateral comissural途徑電刺激測量產(chǎn)生的域電位。群體示蹤可以被Ampa/紅藻氨酸拮抗劑所抑制。非累積性IC50值列于表I/Tarnawa，I.，Molnar，P.，Gaal，L.，Andrasi，F(xiàn).體內(nèi)和體外GYKI 52466對海馬回域電位的抑制，Acta physiol.Hung.，79(2)，163-9(1992)/。
SD(傳播抑制(spreading depression))實驗該方法是基于雞分離出的視網(wǎng)膜標(biāo)本中紅藻氨酸所產(chǎn)生的傳播抑制現(xiàn)象。傳播抑制的形成被Ampa/紅藻氨酸拮抗劑所抑制(延緩)/Sheardown M J雞視網(wǎng)膜中傳播抑制的觸發(fā)藥理學(xué)研究，BrainRes.，607(1-2)，189-194(1993)/。所得到的IC50值列于表I。
表I受試化合物在各種體外AMPA拮抗實驗中的IC50值化合物 QNTIaPSIbSDc(實施例號)IC50(微摩爾)48 無數(shù)據(jù) 6.1737.4 6.36.7895.4 3.03.7“A” 12.0 9.19.5a 在初級皮質(zhì)培養(yǎng)中，quisqualate神經(jīng)毒性的抑制。
b 群體示蹤的抑制c 傳播抑制實驗如表I中所示，新化合物的抑制作用明顯高于參考化合物“A”的作用。體內(nèi)分析急性毒性在兩種性別的NMRI小鼠中進行研究，每個劑量組采用6只動物，體重為20-25g。受試化合物的劑量為20mg/kg體積，最大的口服和ip.劑量分別為500mg/kg和300mg/kg。在第7天時記錄累計致死率。動物被保存在標(biāo)準(zhǔn)的實驗室條件下。所得到的IC50值列于表II。
表II急性毒性化合物Appr-LC50Appr.LC50(實施例號) ip. 口服mg/kg73 約300高于50089 約300高于500“A”392 500肌松作用根據(jù)Hoppe方法在體重為20-25g的雄性NMRI小鼠身上進行分析，每組用10只動物/Hoppe，J.O.，J.Pharmacol.Exp.Ther.，100，333(1950)/。
動物經(jīng)過ip.治療后，第一個小時內(nèi)每10分鐘記錄顯示肌肉力量減弱的小鼠數(shù)量，以后每隔半小時記錄一次。30秒內(nèi)從60°傾斜的屏幕上滑落下來的動物被視為陽性。每次測定給出化合物的ED50值。作用持續(xù)時間被定義為當(dāng)作用達到至少30％時最后讀數(shù)的時間。所得到的結(jié)果列于III。
表III肌松作用化合物 肌松作用(實施例號) ED50×ip 作用持續(xù)時間mg/kg小時73 22.6高于489 31.31“A” 24.51
x在最大作用時刻測得的值。
如表III中所示，盡管新化合物的毒性和肌松作用與參考化合物“A”相似，但實施例73所顯示的肌松作用的持續(xù)時間要長得多。
最大電休克實驗(MES)選擇體重為20-30g的雄性NMRI小鼠進行Swinyard等人的實驗/Swinyard，E.A.，Brown，W.C.和Goodman，L.S.小鼠和大鼠體內(nèi)抗癲癇藥物的比較分析，J.Pharmacol.，106，319(1952)/。采用各種劑量的受試物質(zhì)或采用載體對每組10只動物進行ip.治療。30分鐘后，通過角膜電極進行50Hz，40mA電休克過程，時間為0.4秒。記錄后肢出現(xiàn)強直性伸肌驚厥的動物數(shù)量，計算百分抑制，用Litchfield和Wilcoxon所述的方法決定ED50值/Litchfield，J.T.，Wilcoxon F.A.評價劑量-反應(yīng)實驗的簡單方法，J.Pharmacol.Exp.Ther.，96，99(1949)/，結(jié)果列于IV中。
聲音導(dǎo)致的癲癇發(fā)作(AS)實驗用稍加修飾的De Sarro等人的方法進行此項實驗/De Sarro，G.B.，Croucher，M.J.以及Meldrum，B.S.DS 103-282的抗驚厥作用，Neuropharm，23，525(1984)/。采用10ml/kg體積受試化合物對體重為7-14g的8組雄性DBA/2j株的小鼠進行ip.治療。15分鐘后，將動物置于有罩的玻璃容器中(直徑為30cm)，在14kHz 120分貝的聲音下最多暴露60s。用下列等級來評價癲癇發(fā)作反應(yīng)的程度0＝正常行為，1＝瘋跑，2＝陣攣，3＝強直性屈肌癲癇發(fā)作，4＝強直性伸肌癲癇發(fā)作。在60s暴露過程中，記錄每只動物的最大反應(yīng)。另外還應(yīng)注意致死率。用Litchfield和Wilcoxon有關(guān)陣攣性癲癇發(fā)作和強直性伸肌驚厥抑制的方法決定ED50值。結(jié)果列于IV中。
表IVip.治療后的抗驚厥效果化合物MESxASxx(實施例序號) ED50mg/kg強直性 陣攣性驚厥32 2.5 無數(shù)據(jù)73(HCl)＜8.0 3.74.689 2.3 1.25.4“A”6.9 3.64.3x 最大電休克抑制xx 聲音誘導(dǎo)的癲癇發(fā)作抑制如表IV中所示，實施例89中的化合物在抑制最大電休克和聲音誘導(dǎo)的強直性驚厥方面比參考化合物“A”具有更為明顯的效果。
氯化鎂誘導(dǎo)的球形局部缺血按照Berga等人內(nèi)所述的方法進行實驗/Berga P.，Beckett，P.R.，Roberts，D.J.，Lienas，J.，Massingham，R.在某些腦缺氧和局部缺血動物模型中，piracetam和二氫麥角月亭之間的協(xié)同相互作用，Arzneim.-Forsch.，36，1314-1320(1986)/。采用10ml/kg體積受試化合物對體重為20-25g的10組雄性NMRI小鼠進行ip.治療。30分鐘后，iv.給予飽和的氯化鎂水溶液(5mg/kg)，其導(dǎo)致心臟立刻停止跳動。記錄iv.注射和最后一次喘氣之間所消耗的時間(喘氣時間)。治療組的平均值用對照組的百分比來表達。用ANOVA進行統(tǒng)計分析，然后進行DUNCAN檢驗。用線性回歸方程計算導(dǎo)致喘氣時間降低50％時的劑量。結(jié)果列于表V。
表V大鼠體內(nèi)由氯化鎂誘導(dǎo)的球狀局部缺血實驗中喘氣時間的增加化合物劑量 作用(％) ID50mg/kg(實施例號) mg/kg ip.ip.
47 30 89 1573 30 66 1989 30 1177“A” 30 55 30從表V中可以清楚地看到，式I新化合物的ID50值明顯低于參考化合物。這一結(jié)果清楚地表明，在明顯低于參考化合物劑量的情況下，新化合物可以獲得同樣程度的神經(jīng)保護效果。
因此，式I新8-取代-9H-1，3-二氧雜環(huán)戊烷并/4，5-h//2，3/苯并二氮雜衍生物可以作為藥物組合物的活性成分。
根據(jù)上述實驗的結(jié)果，由于本發(fā)明新化合物具有Ampa/紅藻氨酸競爭拮抗性質(zhì)，它們具有相當(dāng)?shù)募∪馑沙?、神?jīng)保護以及抗驚厥作用。因此新化合物可以用來治療那些需要獲得Ampa/紅藻氨酸受體抑制的任何疾病，例如癲癇、肌肉痙攣導(dǎo)致的疾病、神經(jīng)變性疾病以及中風(fēng)后遺癥狀、偏頭疼和嘔吐等。
因此，式I化合物的臨床毒性比起已知最有效的Ampa/紅藻氨酸拮抗劑2，3-苯并二氮雜的毒性要低。與已知的化合物相比，這一性質(zhì)在治療上述臨床癥狀方面具有明顯的治療優(yōu)勢。
本發(fā)明藥物組合物含有治療活性劑量的式I化合物或其制藥學(xué)上合適的酸加成鹽或季銨衍生物以及一或多種常規(guī)的載體。
本發(fā)明藥物組合物適合于口服、非腸道或直腸給藥或適合于局部治療，并且可以為固體或液體。
適合于口服給藥的固體藥物組合物可以為粉末劑、膠囊、片劑、膜包衣片劑以及微膠囊等，并且可以包含粘合劑，例如明膠、山梨(糖)醇、聚乙烯吡咯烷酮等；填充劑，例如乳糖，葡萄糖，淀粉，磷酸鈣等；制片輔助物質(zhì)，例如硬酯酸鎂，滑石、聚乙二醇以及二氧化硅；加濕劑，例如月桂基硫酸鈉等作為載體。
適合于口服給藥的液體藥物組合物可以為溶液、懸浮液或乳劑，并且可以包含懸浮劑，例如明膠、羧甲基纖維素等；乳化劑，例如脫水山梨醇單油酸酯等；溶劑，例如水、油、甘油、丙二醇，乙醇等；防腐劑，例如對羥基苯甲酸甲酯等作為載體。
適合于非腸道給藥的藥物組合物通常含有活性成分的無菌溶液。
上述所列劑型以及其它劑型本身是已知的，例如可以參見Remington’s制藥科學(xué)，第18版，Mack Publishing Co.Easton，USA(1990)。
本發(fā)明藥物組合物通常含有0.1至95.0％(質(zhì)量比)的式I化合物或其制藥學(xué)上合適的酸加成鹽或季銨衍生物。用于成年患者的每日典型劑量為0.1至20mg式I化合物或其制藥學(xué)上合適的酸加成鹽或季銨衍生物。上述劑量可以一次性或分多次給予。實際的劑量取決于很多因素并且應(yīng)由醫(yī)生來決定。
通過將式I化合物或其制藥學(xué)上合適的酸加成鹽或季銨衍生物與一或多種載體進行混合，并將得到的混合物用已知方式轉(zhuǎn)化為藥物組合物，從而可以制備得到本發(fā)明藥物組合物?？梢圆捎玫姆椒▉碜韵铝形墨I，例如Remington’s制藥科學(xué)。
優(yōu)選的本發(fā)明藥物組合物的亞組包含8-取代-9H-1，3-二氧雜環(huán)戊烷并/4，5-h//2，3/苯并二氮雜衍生物或者它們制藥學(xué)上合適的酸加成鹽或季銨衍生物作為活性成分，其中X 代表羰基或亞甲基，且R1代表氫原子，羥基，甲氧基團，乙酰氧基團，甲磺酰氧基團或式-NR4R5基團，其中R4和R5獨立地代表氫原子，甲氧基團，乙?；鶊F或C1-4烷基，其中的后者可以任意地被嗎啉代或N-(二甲氧基苯基乙基)-N-(甲基)氨基所取代，或者R4和R5與鄰近的氮原子并任意地與其它氮原子或氧原子一起形成5-9元的飽和的或不飽和的雜環(huán)基團，或者X 與R1基團一起形成氰基，四唑基團或式-CHNOH基團，R2代表硝基或氨基，R3代表氫原子或乙?；鶊F，Y 為氫原子，或者Y 與R3在8位碳原子和7-位氮原子之間形成一個價鍵。
在上述優(yōu)選的本發(fā)明亞組中，合適的藥物組合物含有下列一種化合物或它們制藥學(xué)上合適的酸加成鹽或季銨衍生物作為活性成分5-(4-氨基苯基)-9H-1，3-二氧雜環(huán)戊烷并/4，5-h//2，3/苯并二氮雜-8-甲酰胺，5-(4-氨基苯基)-8-氰基-9H-1，3-二氧雜環(huán)戊烷并/4，5-h//2，3/苯并二氮雜，5-(4-氨基苯基)-8-(5-四唑基)-9H-1，3-二氧雜環(huán)戊烷并/4，5-h//2，3/苯并二氮雜。
進一步優(yōu)選的本發(fā)明藥物組合物的亞組包含具式I化合物或者它們制藥學(xué)上合適的酸加成鹽作為活性成分，其中R3代表氫原子或式-COR7基團，其中R7代表氫原子，C1-4烷基，被1-3個鹵原子取代的C1-4烷基，或式-(CH2)n-NR8R9基團，其中R8和R9獨立地代表氫原子，被苯基或嗎啉代基任意取代的C1-4烷基，所述的苯基可以任意地被1或2個甲氧基團取代，或者R8和R9與鄰近的氮原子并任意地與其它氮原子或氧原子一起形成5-6元飽和或不飽和的雜環(huán)基團，該雜環(huán)可以任意地被苯基取代，所述的苯基可以任意的被鹵原子或甲氧基團取代，n 為0，1或2，X 與R1基團一起形成氰基或式-COR6基團，其中R6代表羥基或氨基，Y 代表甲基，R2代表硝基，氨基或(C1-4烷酰基)氨基。
在后一個亞組中特別優(yōu)選的本發(fā)明藥物組合物包含式I化合物或者它們制藥學(xué)上合適的酸加成鹽作為活性成分，其中R3代表氫原子或式-COR7基團，其中R7代表氫原子，C1-4烷基，被鹵原子、三氟甲基，三氯甲基取代的C1-2烷基，或式-(CH2)n-NR8R9基團，其中R8和R9獨立地代表氫原子，被苯基或嗎啉代基任意取代的C1-2烷基，所述的苯基可以任意地被2個甲氧基團取代，或者R8和R9與鄰近的氮原子并任意地與其它氮原子或氧原子一起形成吡啶基、吡咯烷基，嗎啉代基或哌嗪基，其中的哌嗪基可以任意地被氟苯基或甲氧苯基取代，
n 為0，1或2，X 與R1基團一起形成氰基，R2代表氨基或(C1-4烷?；?氨基。Y 代表甲基。
進一步地，本發(fā)明涉及藥物治療方法，其包含給予患有癲癇或神經(jīng)變性疾病或中風(fēng)后遺癥狀患者治療有效非毒性劑量的式I 8-取代-9H-1，3-二氧雜環(huán)戊烷并/4，5-h//2，3/苯并二氮雜衍生物或它們制藥學(xué)上合適的酸加成鹽或季銨衍生物。
下列實施例將進一步闡明本發(fā)明。
實施例18-甲?；?5-(4-硝基苯基)-9H-1，3-二氧雜環(huán)戊烷并/4，5-h//2，3/苯并二氮雜將3.23g(10.0mmol)8-甲基-5-(4-硝基苯基)-9H-1，3-二氧雜環(huán)戊烷并/4，5-h//2，3/苯并二氮雜，1.66g(10.5mmol)氧化硒(IV)以及100cm3二噁烷組成的混合物在80℃的油浴上攪拌3小時。得到的熱溶液經(jīng)煤床過濾，用50cm3熱的二噁烷洗滌，減壓蒸發(fā)溶液。得到的粗品用100cm3乙腈重結(jié)晶。得到2.50g(74％)標(biāo)題化合物。M.p.244-248℃。1H NMR/(CD3)2SO/
9.48(1H，s)，8.33(2H，d，J＝8.8Hz)，7.90(2H，d，J＝8.8Hz)，7.04(1H，s)，6.83(1H，s)，6.15(1H，s)，6.09(1H，s)，4.03(1H，d，J＝13.1Hz)，2.78(1H，d，J＝13.1Hz).
實施例25-(4-硝基苯基)-9H-1，3-二氧雜環(huán)戊烷并/4，5-h//2，3/苯并二氮雜-8-甲酸將1.6g(40.0mmol)氫氧化鈉的25cm3水溶液加到攪拌著的3.40g(20.0mmol)的硝酸銀(I)的25cm3水溶液中?；旌衔飻嚢?0分鐘，用50cm3的四氫呋喃稀釋。冰浴冷卻下，向所得的溶液中加入3.37g(10.0mmol)實施例1中得到的醛?；旌衔镉谑覝叵聰嚢?小時，經(jīng)煤床(其用煤水洗滌)過濾。用6n的鹽酸溶液調(diào)節(jié)溶液的pH至2。冷卻后，濾集沉淀，用10cm3的冷水洗滌。所得粗品用30cm3二甲基甲酰胺進行重結(jié)晶。
于是，得到2.30g(65％)標(biāo)題化合物。M.p.198-203℃。1H NMR/(CD3)2SO/
8.33(2H，d，J＝8.8Hz)，7.89(2H，d，J＝8.8Hz)，7.07(1H，s)，6.85(1H，s)，6.18(1H，s)，6.12(1H，s)，4.10(1H，d，J＝12.8Hz)，2.80(1H，d，12.8Hz).
實施例35-(4-硝基苯基)-9H-1，3-二氧雜環(huán)戊烷并/4，5-h//2，3/苯并二氮雜-8-甲酸-咪唑烷(imidazolide)室溫下，將3.53g(10.0mmol)實施例2中描述的甲酸懸浮于75cm3無水二甲基甲酰胺中，向所得的懸浮液中一次性加入1.95g(12.0mmol)1，1’-羰基二咪唑?；旌衔镉谑覝叵聰嚢?小時，冰水冷卻后，濾集沉淀，用50cm3乙醚洗滌。
于是，得到3.15g(78％)標(biāo)題化合物。M.p.216-220℃。1H NMR/(CD3)2SO/
8.33(2H，d，J＝8.8Hz)，7.88(2H，d，J＝8.8Hz)，7.86(1H，s)，7.11(2H，s)，7.04(1H，s)，6.82(1H，s)，6.16(1H，s)，6.10(1H，s)，6.10(1H，s)，4.10(1H，d，J＝12.6Hz)，2.60(1H，d，J＝12.6Hz).
實施例45-(4-硝基苯基)-9H-1，3-二氧雜環(huán)戊烷并/4，5-h//2，3/苯并二氮雜-8-甲酰胺將4.03g(10.0mmol)實施例3中描述的咪唑烷懸浮于75cm3二甲基甲酰胺中，室溫下，向所得的懸浮液中加入25cm325％的氨水溶液。密封的反應(yīng)混合物攪拌6小時。在55Pa下蒸除溶劑，將殘渣懸浮
以及冷卻，過濾，用50cm3乙醚洗滌。
于是，得到2.74g(72％)標(biāo)題化合物。M.p.272-274℃。
1H NMR/(CD3)2SO/
8.49(1H，t，J＝5.8Hz)，8.33(2H，d，J＝8.8Hz)，7.86(2H，d，J＝8.8Hz)，7.01(1H，s)，6.80(1H，s)，6.15(1H，s)，6.0)(1H，s)，4.22(1H，d，J＝12.8Hz)，3.17(2H，m)，2.69(1H，d，J＝12.8Hz)，1.04(3H，t，J＝7.2Hz).
實施例75-(4-硝基苯基)-9H-1，3-二氧雜環(huán)戊烷并/4，5-h//2，3/苯并二氮雜-8-甲酸-(N-丁基酰胺)將4.03g(10.0mmol)實施例3中描述的咪唑烷衍生物懸浮于100cm3二氯甲烷中，室溫下，向此懸浮液中加入1.47g(1.99cm3，20.0mmol)丁胺。反應(yīng)混合物于室溫下攪拌12小時。然后用水洗滌兩次，每次30cm3，再用30cm3的飽和鹽水洗滌一次，無水硫酸鎂干燥，蒸發(fā)。殘渣用75cm3的乙腈重結(jié)晶，所得結(jié)晶用15cm3乙醚洗滌。
于是，得到2.82g(69％)標(biāo)題化合物。M.p.241-245℃。
1H NMR/(CD3)2SO)
8.36(1H，t，J＝5.8Hz)，8.33(2H，d，J＝9.0Hz)，7.86(2H，d，J＝9.0Hz)，7.02(1H，s)，6.81(1H，s)，6.15(1H，s)，6.10(1H，s)，4.22(1H，d，J＝12.4Hz)，3.10(2H，m)，2.70(1H，d，J＝12.4Hz)，1.30(4H，m)，1.04(3H，t，J＝7.3Hz).
實施例85-(4-硝基苯基)-9H-1，3-二氧雜環(huán)戊烷并/4，5-h//2，3/苯并二氮雜-8-甲酸-(N，N-二甲基酰胺)將4.03g(10.0mmol)實施例3中描述的咪唑烷衍生物懸浮于100cm3二氯甲烷中，室溫下，向此懸浮液中加入20cm333％的甲胺水溶液。反應(yīng)混合物于室溫下攪拌5小時。然后用水洗滌兩次，每次30cm3，再用30cm3的飽和鹽水洗滌一次，無水硫酸鎂干燥，蒸發(fā)。殘渣用85cm3的乙腈重結(jié)晶，所得結(jié)晶用30cm3乙醚洗滌。
于是，得到2.85g(75％)標(biāo)題化合物。M.p.259-264℃。
1H NMR(CDCl3)
8.29(2H，d，J＝9.0Hz)，7.89(2H，d，J＝9.0Hz)，6.96(1H，s)，6.64(1H，s)，6.08(1H，s)，6.00(1H，s)，3.96(1H，d，J＝12.5Hz)，3.24(3H，s)，3.05(3H，s)，2.89(1H，d，J＝12.5Hz).
實施例95-(4-硝基苯基)-9H-1，3-二氧雜環(huán)戊烷并/4，5-h//2，3/苯并二氮雜-8-甲酸-/N-(4-嗎啉代乙基)酰胺/將4.03g(10.0mmol)實施例3中描述的咪唑烷衍生物懸浮于75cm3無水二甲基甲酰胺中，室溫下，向此懸浮液中加入2.86g(2.86cm3，22.0mmol)的4-嗎啉代乙胺。反應(yīng)混合物于室溫下攪拌10小時。冰水冷卻，濾集沉淀的產(chǎn)品，用50cm3乙醚洗滌。
于是，得到3.96g(85％)標(biāo)題化合物。M.p.248-252℃。元素分析C23H23N5O6(465.47)理論值 C 59.35％， H 4.98％， N 15.05％；實測值 C 59.78％， H 5.05％， N 14.92％。
1H NMR/(CD3)2SO/
8.29(2H，d，J＝9.0Hz)，8.02(1H，t，J＝5.7Hz)，7.87(2H，d，J＝9.0Hz)，6.96(1H，s)，6.75(1H，s)，6.12(1H，s)，6.06(1H，s)，4.23(1H，d，J＝12.6Hz)，3.55(4H，m)，3.30(2H，m)，2.70(1H，d，J＝12.6Hz)，2.43(2H，t，J＝6.7Hz)，2.38(4H，m).
實施例105-(4-硝基苯基)-9H-1，3-二氧雜環(huán)戊烷并/4，5-h//2，3/苯并二氮雜-8-甲酸-N-/N’-(3，4-二甲氧基苯基乙基)-(N’-甲基)氨基丙基/酰胺將4.03g(10.0mmol)實施例3中描述的咪唑烷衍生物懸浮于100cm3二氯甲烷中，室溫下，向此懸浮液中加入2.76g(11.0mmol)的N-(3，4-二甲氧基苯基乙基)-(N-甲基)氨基丙胺。反應(yīng)混合物于室溫下攪拌24小時。用水洗滌兩次，每次30cm3，再用30cm3的飽和鹽水洗滌一次，無水硫酸鎂干燥，蒸發(fā)。殘渣用50cm3的乙醇重結(jié)晶，所得結(jié)晶用10cm3乙醚洗滌。
于是，得到3.58g(61％)標(biāo)題化合物。M.p.140-145.5℃。元素分析C31H33N5O7(587.64)理論值 C 63.36％， H 5.66％， N 11.92％；實測值 C 62.85％， H 5.68％， N 12.17％。
1H NMR/(CD3)2SO/
8.58(1H，t，J＝5.7Hz)，8.32(2H，d，J＝8.8Hz)，7.86(2H，d，J＝8.8Hz)，7.00(1H，s)，6.70(1H，s)，6.15(1H，s)，6.07(1H，s)，4.23(1H，d，J＝12.6Hz)，3.71(3H，s)，3.69(3H，s)，3.17(2H，m)，2.69(1H，d，J＝12.6Hz)，2.55(4H，m)，2.34(2H，m)，2.17(3H，s)，2.34(2H，m).
實施例115-(4-硝基苯基)-9H-1，3-二氧雜環(huán)戊烷并/4，5-h//2，3/苯并二氮雜-8-甲酸-酰嗎啉將4.03g(10.0mmol)實施例3中描述的咪唑烷衍生物懸浮于100cm3二氯甲烷中，室溫下，向此懸浮液中加入1.74g(1.74cm3，20.0mmol)嗎啉。反應(yīng)混合物于室溫下攪拌10小時。用水洗滌兩次，每次30cm3，再用30cm3的飽和鹽水洗滌一次，無水硫酸鎂干燥，蒸發(fā)。殘渣用80cm3的乙醇重結(jié)晶，所得結(jié)晶用30cm3乙醚洗滌。
于是，得到2.96g(70％)標(biāo)題化合物。M.p.239-244℃。
1H NMR/(CD3)2SO/
8.31(2H，d，J＝8.0Hz)，7.87(2H，d，J＝8.0Hz)，7.12(1H，s)，6.81(1H，s)，6.15(1H，s)，6.11(1H，s)，3.82(1H，d，J＝12.8Hz)，3.50(8H，m)，2.97(1H，d，J＝12.8Hz).
實施例125-(4-硝基苯基)-9H-1，3-二氧雜環(huán)戊烷并/4，5-h//2，3/苯并二氮雜-8-甲酸-(N-甲氧酰胺)室溫下，將1.76g(20.0mmol)甲氧胺鹽酸鹽和2.76g(20.0mmol)碳酸鉀加到100cm3無水二氯甲烷中，混合物攪拌10分鐘。向上述混合物中加入4.03g(10.0mmol)實施例3中描述的咪唑烷衍生物，得到的混合物攪拌6小時。在55Pa下蒸除溶劑。將殘渣懸浮于100cm3水中，攪拌半小時，過濾，50cm3水洗，干燥。粗品用85cm3乙腈進行重結(jié)晶，用20cm3乙醚洗滌。
于是，得到2.30g(60％)標(biāo)題化合物。M.p.247-252℃。
1H NMR/(CD3)2SO/
11.89(1H，s)，8.33(2H，d，J＝8.4Hz)，7.87(2H，d，J＝8.4Hz)，7.06(1H，s)，6.82(1H，s)，6.17(1H，s)，6.12(1H，s)，4.16(1H，d，J＝12.6Hz)，3.63(3H，s)，2.77(1H，d，J＝12.6Hz).
實施例13(±)-7，8-二氫-5-(4-硝基苯基)-9H-1，3-二氧雜環(huán)戊烷并/4，5-h//2，3/苯并二氮雜-8-甲酰胺將1.76g(5.0mmol)實施例4中描述的甲酰胺衍生物懸浮于75cm3乙醇和75cm3和二氯甲烷組成的混合物中。懸浮液用冰水冷卻，向其中一次性加入0.19g(5.0mmol)四氫硼酸鈉，并滴加0.55g(5.0mmol)氯化鈣的25cm3乙醇溶液。反應(yīng)混合物于室溫下攪拌24小時，減壓蒸發(fā)。殘渣在100cm3水中沸騰半小時，趁熱過濾。粗品在50cm3乙腈中沸騰半小時，冰水冷卻，過濾，用20cm3乙醚洗滌。
于是，得到1.40g(79％)標(biāo)題化合物。M.p.269-272℃。
1H NMR/(CD3)2SO/
8.19(2H，d，J＝9.0Hz)，7.80(1H，d，J＝5.3Hz)，7.64(2H，d，J＝9.0Hz)，7.20(1H，s)，7.16(1H，s)，6.82(1H，
s)，6.48(1H，s)，6.03(1H，s)，6.02(1H，s)，4.30(1H，m)，3.00(2H，m).
實施例14(±)-7，8-二氫-5-(4-硝基苯基)-9H-1，3-二氧雜環(huán)戊烷并/4，5-h//2，3/苯并二氮雜-8-甲酸-(N-甲酰胺)將1.83g(5.0mmol)實施例5中描述的甲酰胺衍生物懸浮于75cm3乙醇和75cm3和二氯甲烷組成的混合物中。懸浮液用冰水冷卻，向其中一次性加入0.19g(5.0mmol)四氫硼酸鈉，并滴加0.55g(5.0mmol)氯化鈣的25cm3乙醇溶液。反應(yīng)混合物于室溫下攪拌24小時，減壓蒸發(fā)。殘渣在100cm3水中沸騰半小時，趁熱過濾。粗品用75cm3乙醇重結(jié)晶，所得結(jié)晶用15cm3乙醚洗滌。
于是，得到1.25g(68％)標(biāo)題化合物。M.p.201-202℃。
1H NMR(CDCl3)
8.20(2H，d，J＝9.0Hz)，7.69(2H，d，J＝9.0Hz)，6.76(1H，s)，6.62(1H，m)，6.45(1H，s)，6.12(1H，d，J＝6.7Hz)，6.00(2H，s)，4.66(1H，m)，3.17(1H，dd，J＝14.0 and 4.7Hz)，3.05(1H，dd，J＝14.0and 3.9Hz)，2.68(3H，d，J＝5.0Hz).
實施例15(±)-7，8-二氫-5-(4-硝基苯基)-9H-1，3-二氧雜環(huán)戊烷并/4，5-h//2，3/苯并二氮雜-8-甲酸-/N-(4-嗎啉代乙基)酰胺/將3.64g(7.8mmol)實施例9中描述的甲酰胺衍生物懸浮于75cm3乙醇和125cm3和二氯甲烷組成的混合物中。懸浮液用冰水冷卻，向其中一次性加入0.30g(7.8mmol)四氫硼酸鈉，并滴加0.87g(7.8mmol)氯化鈣的50cm3乙醇溶液。反應(yīng)混合物于室溫下攪拌24小時，減壓蒸發(fā)。殘渣在100cm3水中沸騰半小時，趁熱過濾。粗品用150cm3乙腈重結(jié)晶，所得結(jié)晶用30cm3乙醚洗滌。
于是，得到2.56g(70％)標(biāo)題化合物。M.p.192-195℃。
1H NMR/(CD3)2SO/
8.19(2H，d，J＝9.0Hz)，7.94(1H，d，J＝6.0Hz)，7.65(2H，d，J＝9.0Hz)，7.46(1H，t，J＝5.8Hz)，6.74(1H，s)，
6.45(1H，s)，6.00(2H，s)，4.41(1H，m)，3.50(4H，m)，3.10(2H，m)，2.94(2H，m)，2.22(4H，m)，2.07(1H，m)，1.94(1H，m).
實施例16(±)-7-乙?；?7，8-二氫-5-(4-硝基苯基)-9H-1，3-二氧雜環(huán)戊烷并/4，5-h//2，3/苯并二氮雜-8-甲酰胺將3.54g(10.0mmol)實施例13中描述的羧酰胺衍生物懸浮于50cm3乙酸酐中，懸浮液于室溫下攪拌48小時，混合物用冰水冷卻，濾集沉淀，用100cm3乙腈重結(jié)晶，并用20cm3乙醚洗滌。
于是，得到3.13g(79％)標(biāo)題化合物。M.p.164-165℃。
1H NMR/(CD3)2SO/
8.35(2H，d，J＝9.0Hz)，7.82(2H，d，J＝9.0Hz)，7.35(1H，s)，7.05(1H，s)，6.92(1H，s)，6.54(1H，s)，6.12(1H，s)，6.10(1H，s)，5.53(1H，dd，J＝7.7and 2.7Hz)，3.31(1H，dd，J＝14.5 and 7.7Hz)，3.16(1H，dd，J＝14.5 and 2.7Hz)，2.39(3H，s).
實施例17(±)-7-乙?；?7，8-二氫-5-(4-硝基苯基)-9H-1，3-二氧雜環(huán)戊烷并/4，5-h//2，3/苯并二氮雜-8-甲酸-(N-甲基酰胺)將3.68g(10.0mmol)實施例14中描述的甲酰胺衍生物懸浮于25cm3乙酸酐中，懸浮液于室溫下攪拌48小時，將混合物傾入200cm3水和100cm3二氯甲烷組成的混合物中，所得的混合物攪拌1小時，分份加入碳酸鈉調(diào)節(jié)溶液的pH至8。溶液分層，水層用二氯甲烷提取，每次100cm3，合并的有機層用50cm3飽和鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。所得到的粗品用150cm3乙醇重結(jié)晶，結(jié)晶用25cm3乙醚洗滌。
于是，得到3.08g(79％)標(biāo)題化合物。M.p.148-151℃。
1H NMR(CDCl3)
8.27(2H，d，J＝8.9Hz)，7.79(2H，d，J＝8.9Hz)，6.83(1H，s)，6.45(1H，s)，6.07(1H，m)，6.03(2H，s)，5.64(1H，dd，J＝9.2 and 3.9Hz)，3.31(1H，dd，J＝14.4 and 9.2Hz)，3.16(1H，dd，J＝14.5 and
3.9Hz)，2.68(3H，d，J＝4.8Hz)，2.35(3H，s).
實施例18(±)-7-乙酰基-7，8-二氫-5-(4-硝基苯基)-9H-1，3-二氧雜環(huán)戊烷并/4，5-h//2，3/苯并二氮雜-8-甲酸-/(N-嗎啉代乙基)酰胺/將2.60g(5.6mmol)實施例15中描述的甲酰胺衍生物懸浮于15cm3乙酸酐中，懸浮液于室溫下攪拌48小時，將混合物傾入150cm3水和75cm3二氯甲烷組成的混合物中，所得的混合物攪拌1小時，分份加入碳酸鈉調(diào)節(jié)溶液的pH至8。溶液分層，水層用二氯甲烷提取，每次75cm3，合并的有機層用25cm3飽和鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。所得到的粗品用100cm3乙腈重結(jié)晶，結(jié)晶用20cm3乙醚洗滌。
于是，得到1.73g(68％)標(biāo)題化合物。M.p.212-217℃。
1H NMR/CDCl3+(CD3)2SO/
8.19(2H，d，J＝8.8Hz)，7.74(2H，d，J＝8.8Hz)，7.06(1H，m)，6.76(1H，s)，6.39(1H，s)，5.97(1H，s)，5.95(1H，s)，5.45(1H，dd，J＝7.9 and3.1Hz)，3.55(4H，m)，3.23(1H，dd，J＝14.6and 7.9Hz)，3.06(3H，m)，2.33(3H，s)，2.28(4H，m)，2.17(1H，m)，2.12(1H，m).
實施例198-羥基亞氨基甲基-5-(4-硝基苯基)-9H-1，3-二氧雜環(huán)戊烷并/4，5-h//2，3/苯并二氮雜將3.37g(10.0mmol)實施例1中得到的醛，0.83g(12.0mmol)羥胺鹽酸鹽以及1.09g(13.0mmol)無水乙酸鈉在100cm3乙醇中沸騰10小時。減壓蒸發(fā)反應(yīng)混合物，將殘渣懸浮于100cm3水中，室溫攪拌半小時，過濾，用25cm3水洗滌。干燥得到的粗品，在30cm3丙酮中沸騰，冰水冷卻，過濾，用30cm3乙醚洗滌。
于是，得到2.85g(81％)標(biāo)題化合物。M.p.262-265℃。
實施例208-氰基-5-(4-硝基苯基)-9H-1，3-二氧雜環(huán)戊烷并/4，5-h//2，3/苯并二氮雜將2.00g(5.7mmol)實施例19中得到的肟懸浮于100cm3二氯甲烷中，向懸浮液中加入1.37g(1.9cm3，13.6mmol)三乙胺。然后在冰水浴下，向其中滴加0.78g(0.53cm3，6.8mmol)甲磺酰氯的10cm3二氯甲烷溶液?；旌衔镉谑覝叵聰嚢?小時，用水洗滌兩次，每次30cm3，再用30cm3的飽和鹽水洗滌一次，無水硫酸鎂干燥，減壓蒸發(fā)。粗品用75cm3的乙腈重結(jié)晶，所得結(jié)晶用20cm3乙醚洗滌。
于是，得到1.27g(67％)標(biāo)題化合物。M.p.230-234℃。
1H NMR/CDCl3+(CD3)2SO/
8.30(2H，d，J＝8.6Hz)，7.89(2H，d，J＝8.6Hz)，6.92(1H，s)，6.72(1H，s)，6.15(1H，s)，6.13(1H，s)，3.67(1H，d，J＝13.8Hz)，3.17(1H，d，J＝13.8Hz).
實施例218-(5-四唑基)-5-(4-硝基苯基)-9H-1，3-二氧雜環(huán)戊烷并/4，5-h//2，3/苯并二氮雜將4.06g(12.2mmol)實施例20中得到的腈，0.65g(12.2mmol)氯化銨以及7.90g(121.5mmol)疊氮化鈉在80℃的油浴下，于100cm3的無水二甲基甲酰胺中攪拌6小時。在50Pa的壓力下蒸除溶劑，殘渣用75cm3的水提取，用6n鹽酸調(diào)節(jié)溶液的pH至3。用冰水冷卻沉淀出來的產(chǎn)品，過濾，用15cm3冷水洗滌。粗品在100cm3丙酮中沸騰半小時，冰水冷卻，過濾，用20cm3乙醚洗滌。
于是，得到3.25g(71％)標(biāo)題化合物。M.p.228-232℃。
1H NMR/(CD3)2SO/
8.32(2H，d，J＝8.8Hz)，7.92(2H，d，J＝8.8Hz)，7.04(1H，s)，6.79(1H，s)，6.11(1H，s)，6.02(1H，s)，4.52(1H，d，J＝12.4Hz)，3.06(1H，d，J＝12.4Hz).
實施例228-甲磺酰氧甲基-5-(4-硝基苯基)-9H-1，3-二氧雜環(huán)戊烷并/4，5-h//2，3/苯并二氮雜將3.37g(10.0mmol)實施例1中得到的醛溶于100cm3二氯甲烷和10cm3二甲醇的混合物中。冰水冷卻下，向此溶液中一次性加入0.10g(2.5mmol)四氫硼酸鈉。混合物攪拌半小時，過濾，用水洗滌兩次，每次30cm3，再用30cm3的飽和鹽水洗滌一次，無水硫酸鎂干燥，減壓蒸發(fā)。殘渣用75cm3無水二氯甲烷提取，向此溶液中加入1.11g(11.0mmol)三乙胺，冰水冷卻下，再滴加1.26g(0.85cm3，11.0mmol)甲磺酰氯的5cm3無水二氯甲烷溶液?；旌衔镉?℃下攪拌1.5小時，濾集沉淀的產(chǎn)品，用25cm3乙醚洗滌。
于是，得到2.67g(64％)標(biāo)題化合物。M.p.190-192℃。
1H NMR/(CD3)2SO/
8.28(2H，d，J＝8.8Hz)，7.86(2H，d，J＝8.8Hz)，7.07(1H，s)，6.76(1H，s)，6.13(1H，s)，6.10(1H，s)，4.98(1H，d，J＝13.8Hz)，4.93(1H，d，J＝13.8Hz)，3.63(1H，d，J＝13.1Hz)，3.23(3H，s)，2.88(1H，d，J＝13.1Hz).
實施例238-(4-嗎啉代甲基)-5-(4-硝基苯基)-9H-1，3-二氧雜環(huán)戊烷并/4，5-h//2，3/苯并二氮雜將2.08g(5.0mmol)實施例22中得到的甲磺酸酯懸浮于75cm3二氯甲烷中，向懸浮液中加入2.18g(2.18cm3，25.0mmol)嗎啉?；旌衔镉谑覝叵聰嚢?天。所得到的澄清溶液用水洗滌兩次，每次30cm3，再用30cm3的飽和鹽水洗滌一次，無水硫酸鎂干燥，減壓蒸發(fā)。粗品在35cm3的丙酮中攪拌半小時，冰水冷卻，過濾，用20cm3乙醚洗滌。
于是，得到1.61g(79％)標(biāo)題化合物。M.p.235-237℃。
1H NMR(CDCl3)
8.27(2H，d，J＝9.0Hz)，7.87(2H，d，J＝9.0Hz)，6.85(1H，s)，6.65(1H，s)，6.07(1H，s)，6.02(1H，s)，3.72(1H，d，J＝12.1Hz)，3.67(4H，m)，3.23(2H，m)，2.86(1H，d，J＝12.1Hz)，2.45(2H，m)，2.32(2H，m).
實施例248-甲基氨基甲基-5-(4-硝基苯基)-9H-1，3-二氧雜環(huán)戊烷并/4，5-h//2，3/苯并二氮雜將2.08g(5.0mmol)實施例22中得到的甲磺酸酯懸浮于75cm3二氯甲烷中，向其中加入25cm325％的氨水溶液?；旌衔镉谑覝叵聰嚢?天，溶液分層，有機層用水洗滌兩次，每次30cm3，再用30cm3的飽和鹽水洗滌一次，無水硫酸鎂干燥，減壓蒸發(fā)。粗品在20cm3的丙酮中攪拌半小時，冰水冷卻，過濾，用15cm3乙醚洗滌。
于是，得到1.32g(75％)標(biāo)題化合物。M.p.214-215℃。
1H NMR(CDCl3)
8.27(2H，d，J＝9.0Hz)，7.87(2H，d，J＝9.0Hz)，6.79(1H，s)，6.66(1H，s)，6.09(1H，d，J＝1.3Hz)，6.03(1H，d，J＝1.3Hz)，3.61(1H，d，J＝15.9Hz)，3.48(1H，d，J＝12.5Hz)，3.47(1H，d，J＝15.9Hz)，2.87(1H，d，J＝12.5Hz)，2.39(3H，s)，1.25(1H，broad s).
實施例258-二甲基氨基甲基-5-(4-硝基苯基)-9H-1，3-二氧雜環(huán)戊烷并/4，5-b//2，3/苯并二氮雜將2.08g(5.0mmol)實施例22中得到的甲磺酸酯懸浮于75cm3二氯甲烷中，向其中加入25cm340％的二甲胺溶液?；旌衔镉谑覝叵聰嚢?天，溶液分層，有機層用水洗滌兩次，每次30cm3，再用30cm3的飽和鹽水洗滌一次，無水硫酸鎂干燥，減壓蒸發(fā)。粗品在25cm3的丙酮中攪拌半小時，冰水冷卻，過濾，用15cm3乙醚洗滌。
于是，得到1.17g(64％)標(biāo)題化合物。M.p.182-185℃。
1H NMR(CDCl3)
8.26(2H，d，J＝9.0Hz)，7.88(2H，d，J＝9.0Hz)，6.84(1H，s)，6.66(1H，s)，6.08(1H，d，J＝1.3Hz)，6.04(1H，d，J＝1.3Hz)，3.74(1H，d，J＝12.3Hz)，3.21(1H，d，J＝13.5Hz)，3.07(1H，d，J＝13.5Hz)，2.80(1H，d，J＝12.3Hz)，2.25(6H，s).
實施例268-(N-乙?；?N-甲基氨基甲基)-5-(4-硝基苯基)-9H-1，3-二氧雜環(huán)戊烷并/4，5-h//2，3/苯并二氮雜室溫下，使3.52g(10.0mmol)實施例24中得到的苯并二氮雜衍生物于25cm3乙酸酐中攪拌24小時。將混合物傾入150cm3水和75cm3二氯甲烷的混合溶劑中，得到的混合物攪拌1小時。分份加入碳酸鈉調(diào)節(jié)溶液的pH至8。溶液分層，水層用二氯甲烷提取兩次，每次75cm3，合并的有機層25cm3飽和鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。粗品用75cm3乙腈重結(jié)晶，結(jié)晶用20cm3乙醚洗滌。
于是，得到3.11g(79％)標(biāo)題化合物。M.p.224-228℃。
1H NMR(CDCl3)
8.26(2H，d，J＝8.9Hz)，7.86(2H，d，J＝8.9Hz)，6.80(1H，s)，6.66(1H，s)，6.07(1H，d，J＝1.2Hz)，6.04(1H，d，J＝1.2Hz)，4.42(1H，d，J＝14.4Hz)，4.23(1H，d，J＝14.4Hz)，3.52(1H，d，J＝12.5Hz)，2.86(3H，s)，2.79(1H，d，J＝12.5Hz)，2.18(3H，s).
實施例275-(4-硝基苯基)-9H-1，3-二氧雜環(huán)戊烷并/4，5-h//2，3/苯并二氮雜-8-甲酸甲酯將3.53g(10.0mmol)實施例2中描述的甲酸懸浮于150cm3甲醇中，向其中加入0.2cm3濃硫酸。混合物沸騰10小時，冷卻后，用三乙胺調(diào)節(jié)溶液的pH至8?；旌衔镉帽M行冷卻，濾集產(chǎn)品。所得粗品用100cm3乙腈重結(jié)晶，結(jié)晶用25cm3乙醚洗滌。
于是，得到3.2g(85％)標(biāo)題化合物。M.p.237-240℃。
1H NMR(CDCl3)
8.29(2H，d，J＝9.0Hz)，7.90(2H，d，J＝9.0Hz)，6.90(1H，s)，6.68(1H，s)，6.09(1H，d，J＝1.3Hz)，4.19(1H，d，J＝12.8Hz)，3.90(3H，s)，2.83(1H，d，J＝12.8Hz).
實施例28(±)-7-乙?；?8-(乙酰基-N-甲基氨基甲基)-7，8二氫-5-(4-硝基苯基)-9H-1，3-二氧雜環(huán)戊烷并/4，5-h//2，3/苯并二氮雜將1.76g(5.0mmol)實施例24中描述的氨基衍生物溶于100cm3乙醇和100cm3乙酸乙酯的混合物中。向此溶液中加入7.3cm3濃鹽酸，室溫下，再分小份加入2.20g(58.2mmol)四氫硼酸鈉。反應(yīng)混合物于室溫下攪拌半小時，蒸發(fā)。殘渣用100cm3二氯甲烷和100cm3水的混合物進行提取，加入10n氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)溶液的pH為8。溶液分層，水層用二氯甲烷提取兩次，每次50cm3，合并的有機層用30cm3飽和鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。所得到的殘渣在15cm3乙酸酐中攪拌10小時，然后用100cm3水和100cm3二氯甲烷的混合物進行稀釋?；旌衔飻嚢?小時，加入碳酸鈉調(diào)節(jié)水層的pH至8。溶液分層，水層用二氯甲烷提取兩次，每次50cm3，合并的有機層30cm3飽和鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥，減壓蒸發(fā)。粗品用50cm3乙醚重結(jié)晶。
于是，得到1.49g(68％)標(biāo)題化合物。M.p.115-117℃。
1H NMR/(CD3)2SO，140℃/
8.38(2H，d，J＝8.4Hz)，7.94(2H，d，J＝8.4Hz)，7.12(1H，s)，6.67(1H，s)，6.17(2H，s)，5.61(1H，m)，3.39(2H，m)，3.03(3H，s)，3.01(2H，m)，2.23(3H，s)，2.04(3H，s).
實施例298-乙酰氧甲基-5-(4-硝基苯基)-9H-1，3-二氧雜環(huán)戊烷并/4，5-h//2，3/苯并二氮雜將3.37g(10.0mmol)實施例1中得到的醛溶于100cm3二氯甲烷和10cm3甲醇的混合物中。冰水冷卻下，一次性向此溶液中加入0.10g(2.5mmol)四氫硼酸鈉，反應(yīng)混合物攪拌半小時，過濾，用水洗滌兩次，每次30cm3，再用30cm3的飽和鹽水洗滌一次，無水硫酸鎂干燥，減壓蒸發(fā)。所得殘渣在25cm3乙酸酐中攪拌10小時，然后用100cm3水和100cm3二氯甲烷的混合物進行稀釋?；旌衔飻嚢?小時，加入碳酸鈉調(diào)節(jié)水層的pH至8。溶液分層，水層用二氯甲烷提取兩次，每次50cm3，合并的有機層30cm3飽和鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥，減壓蒸發(fā)。粗品用50cm3乙腈重結(jié)晶。
于是，得到2.74g(72％)標(biāo)題化合物。M.p.189-193℃。
1H NMR/CDCl3+(CD3)2SO/
8.18(2H，d，J＝9.0Hz)，7.82(2H，d，J＝9.0Hz)，6.81(1H，s)，6.60(1H，s)，6.02(1H，s)，5.98(1H，s)，4.81(1H，d，J＝13.9Hz)，4.69(1H，d，J＝13.9Hz)，3.47(1H，d，J＝12.9Hz)，2.81(1H，d，J＝12.9Hz)，2.07(3H，s).
實施例30(±)-7-乙酰基-8-乙酰氧甲基-7，8二氫-5-(4-硝基苯基)-9H-1，3-二氧雜環(huán)戊烷并/4，5-h//2，3/苯并二氮雜將3.37g(10.0mmol)實施例1中得到的醛溶于100cm3二氯甲烷和10cm3甲醇的混合物中。冰水冷卻下，一次性向此溶液中加入0.38g(10.0mmol)四氫硼酸鈉，反應(yīng)混合物攪拌半小時，過濾，用水洗滌兩次，每次30cm3，再用30cm3的飽和鹽水洗滌一次，無水硫酸鎂干燥，減壓蒸發(fā)。所得殘渣在25cm3乙酸酐中攪拌24小時，然后用100cm3水和100cm3二氯甲烷的混合物進行稀釋?；旌衔飻嚢?小時，加入碳酸鈉調(diào)節(jié)水層的pH至8。溶液分層，水層用二氯甲烷提取兩次，每次50cm3，合并的有機層30cm3飽和鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥，減壓蒸<p>表5續(xù)
實施例29反-2(R)-[[4-(3，10-二溴-8-氯-6，11-二氫-5H-苯并[5，6]芳庚并[1，2-b]吡啶-11(R)-基-1-哌啶基]羰基]-(R)-環(huán)丙烷甲酰胺
<p>表5續(xù)
實施例29反-2(R)-[[4-(3，10-二溴-8-氯-6，11-二氫-5H-苯并[5，6]芳庚并[1，2-b]吡啶-11(R)-基-1-哌啶基]羰基]-(R)-環(huán)丙烷甲酰胺
<p>實施例345-(4-氨基苯基)-9H-1，3-二氧雜環(huán)戊烷并/4，5-h//2，3/苯并二氮雜-8-甲酸-(N-乙酰胺)重結(jié)晶溶劑乙醇。M.p.137-140℃。產(chǎn)率76％元素分析C19H18N4O3(350.38)理論值C 65.13％，H 5.18％，N 15.99％；實測值C 64.92％，H 5.18％，N 15.44％。1H NMR/(CD3)2SO/
8.40(1H，t，J＝5.9Hz)，7.32(2H，d，J＝8.6Hz)，6.92(1H，s)，6.75(1H，s)，6.62(2H，d，J＝8.6Hz)，6.12(1H，d，J＝1.0Hz)，6.07(1H，d，J＝0.7Hz)，5.65(2H，broad s)，4.14(1H，d，J＝12.5Hz)，3.16(2H，m)，2.63(1H，d，J＝12.5Hz)，1.03(3H，t，J＝7.1Hz).
實施例355-(4-氨基苯基)-9H-1，3-二氧雜環(huán)戊烷并/4，5-h//2，3/苯并二氮雜-8-甲酸-(N-丁酰胺)重結(jié)晶溶劑乙腈。M.p.215-216℃。產(chǎn)率70％元素分析C21H22N4O3(378.43)理論值C 66.65％，H 5.86％，N 14.80％；實測值C 66.44％，H 5.97％，N 14.45％。1H NMR/(CD3)2SO/
8.37(1H，t，J＝6.0Hz)，7.33(2H，d，J＝8.4Hz)，6.91(1H，s)，6.75(1H，s)，6.61(2H，d，J＝8.4Hz)，6.12(1H，s)，6.07(1H，s)，5.67(2H，broad s)，4.13(1H，d，J＝12.4Hz)，3.09(2H，m)，2.63(1H，
d，J＝12.4Hz)，1.40(2H，m)，1.25(2H，m)，1.03(3H，t，J＝7.1Hz).
實施例365-(4-氨基苯基)-9H-1，3-二氧雜環(huán)戊烷并/4，5-h//2，3/苯并二氮雜-8-甲酸-(N，N-二甲酰胺)重結(jié)晶溶劑乙醇。M.p.257-262℃。產(chǎn)率69％元素分析C19H18N4O3(350.38)理論值C 65.13％，H 5.18％，N 15.99％；實測值C 65.54％，H 5.22％，N 15.53％。1H NMR/(CD3)2SO/
7.31(2H，d，J＝8.4Hz)，7.01(1H，s)，6.76(1H，s)，6.60(2H，d，J＝8.4Hz)，6.12(1H，s)，6.09(1H，s)，5.63(2H，broad s)，3.68(1H，d，J＝12.8Hz)，2.90(3H，s)，2.88(3H，s)，2.87(1H，d，J＝12.8Hz).
實施例375-(4-氨基苯基)-9H-1，3-二氧雜環(huán)戊烷并/4，5-h//2，3/苯并二氮雜-8-甲酸-/N-(4-嗎啉代乙基)酰胺/重結(jié)晶溶劑乙醇。M.p.254-255℃。產(chǎn)率70％元素分析C21H20N4O3(392.42)理論值C 63.44％，H 5.79％，N 16.08％；實測值C 63.85％，H 5.76％，N 15.91％。1H NMR(CDCl3)
7.52(2H，d，J＝8.7Hz)，6.87(1H，s)，6.70(1H，s)，6.69(2H，d，J＝8.7Hz)，6.02(1H，d，J＝1.2Hz)，5.95(1H，s)，4.58(1H，d，J＝12.4Hz)，4.02(2H，broad s)，3.69(4H，m)，3.48(1H，m)，3.36(1H，m)，2.75(1H，d，J＝12.4Hz)，2.48(2H，m)，2.42(4H，m).
實施例385-(4-氨基苯基)-9H-1，3-二氧雜環(huán)戊烷并/4，5-h//2，3/苯并二氮雜-8-甲酸[N-/(N’-(3，4-二甲氧基苯基乙基)-(N，-甲基)氨基丙基/酰胺]重結(jié)晶溶劑甲苯。M.p.123-126℃。產(chǎn)率63％元素分析C31H35N5O5(557.66)理論值C 66.77％，H 6.33％，N 12.56％；實測值C 65.61％，H 6.31％，N 12.25％。1H NMR(CDCl3)
7.67(1H，t，J＝8.6Hz)，7.58(2H，d，J＝8.6Hz)，6.98(2H，d，J＝8.6Hz)，6.85(1H，s)，6.75(3H，m)，6.70(1H，s)，5.99(1H，d，J＝0.8Hz)，5.91(1H，d，J＝1.0Hz)，4.28(1H，d，J＝12.6Hz)，3.83(6H，s)，3.35(2H，m)，2.65(1H，d，J＝12.6Hz)，2.60(6H，m)，2.29(3H，s)，1.74(2H，t，6.6Hz).
實施例395-(4-氨基苯基)-9H-1，3-二氧雜環(huán)戊烷并/4，5-h//2，3/苯并二氮雜-8-甲酸-酰嗎啉重結(jié)晶溶劑乙醇。M.p.254-255℃。產(chǎn)率83％元素分析C21H20N4O4(392.42)理論值C 64.28％，H 5.14％，N 14.28％；實測值C 63.48％，H 5.18％，N 14.08％。
1H NMR(CDCl3)
7.50(2H，d，J＝8.7Hz)，6.90(1H，s)，6.76(1H，s)，7.50(2H，d，J＝8.7Hz)，6.02(1H，d，J＝1.2Hz)，5.95(1H，d，J＝1.2Hz)，3.95(2H，m)，3.85(1H，d，J＝12.4Hz)，3.66(8H，m)，2.95(1H，d，J＝12.4Hz).
實施例405-(4-氨基苯基)-9H-1，3-二氧雜環(huán)戊烷并/4，5-h//2，3/苯并二氮雜-8-甲酸-(N-甲氧酰胺)重結(jié)晶溶劑乙腈。M.p.159-162℃。產(chǎn)率74％元素分析C18H16N4O4(352.35)理論值C 61.36％，H 4.58％，N 15.90％；實測值C 59.26％，H 4.51％，N 15.50％。
1H NMR/(CD3)2SO/
11.76(1H，s)，7.32(2H，d，J＝8.6Hz)，6.95(1H，s)，6.76(1H，s)，6.61(1H，d，J＝8.6Hz)，6.13(1H，s)，6.08(1H，s)，5.68(2H，broad s)，4.05(1H，d，J＝12.6Hz)，3.60(3H，s)，2.69(1H，d，J＝12.6Hz).
實施例41(±)-5-(4-氨基苯基)-7，8-二氫-9H-1，3-二氧雜環(huán)戊烷并/4，5-h//2，3/苯并二氮雜-8-甲酰胺重結(jié)晶溶劑乙腈。M.p.256-258℃。產(chǎn)率69％元素分析C17H16N4O3(324.34)理論值C 62.95％，H 4.97％，N 17.27％；實測值C 62.74％，H 4.87％，N 17.38％。
1H NMR/(CD3)2SO/
7.20(1H，broad s)，7.15
(2H，d，J＝8.6Hz)，7.00(1H，broad s)，6.81(1H，s)，6.51(2H，d，J＝8.6Hz)，6.50(1H，broad s)，6.48(1H，s)，6.04(1H，s)，6.03(1H，s)，5.37(2H，broad s)，4.15(1H，q，J＝10.5 and 5.9Hz)，2.78(2H，m).
實施例42(±)-5-(4-氨基苯基)-7，8-二氫-9H-1，3-二氧雜環(huán)戊烷并/4，5-h//2，3/苯并二氮雜-8-甲酸-(N-甲酰胺)重結(jié)晶溶劑乙腈。M.p.231-234℃。產(chǎn)率71％元素分析C18H18N4O3(338.37)理論值C 63.89％，H 5.36％，N 16.56％；實測值C 63.90％，H 5.48％，N 16.30％。
1H NMR/(CD3)2SO/
7.47(1H，m)，7.17(2H，d，J＝8.4Hz)，6.77(1H，s)，6.53(2H，d，J＝8.4Hz)，6.49(1H，s)，6.04(1H，s)，6.02(1H，s)，5.37(2H，broad s)，4.22(1H，m)，2.79(2H，d，J＝5.4Hz)，2.54(3H，d，J＝4.6Hz).
實施例43重結(jié)晶溶劑乙腈。M.p.231-234℃。產(chǎn)率71％元素分析C18H18N4O3(338.37)理論值C 63.89％，H 5.36％，N 16.56％；實測值C 63.90％，H 5.48％，N 16.30％。
1H NMR/(CD3)2SO/
7.47(1H，m)，7.17(2H，d，J＝8.4Hz)，6.77(1H，s)，6.53(2H，d，J＝8.4Hz)，6.49(1H，s)，6.04(1H，s)，6.02(1H，s)，5.37(2H，broad s)，4.22(1H，m)，2.79(2H，d，J＝5.4Hz)，2.54(3H，d，J＝4.6Hz).
實施例43(±)-5-(4-氨基苯基)-7，8-二氫-9H-1，3-二氧雜環(huán)戊烷并/4，5-h//2，3/苯并二氮雜-8-甲酸-/N-(4-嗎啉代乙基)酰胺/重結(jié)晶溶劑乙醇。M.p.184-186℃。產(chǎn)率50％元素分析C23H27N5O4(437.50)理論值C 63.14％，H 6.22％，N 16.01％；實測值C 62.44％，H 6.18％，N 15.81％。
1H NMR/CDCl3+(CD3)2SO/
7.31(2H，d，J＝8.7Hz)，7.30(1H，broad s)，6.70(1H，s)，6.62(2H，d，J＝8.7Hz)，6.58(1H，s)，5.97(2H，s)，5.83(1H，broad s)，4.50(2H，broads)，4.45(1H，m)，3.55(4H，m)，3.32(1H，m)，3.13(1H，m)，2.96(1H，dd，J＝13.8 and6.0Hz)，2.88(1H，dd，J＝13.8 and 3.87Hz)，2.25(6H，m).
實施例44(±)-7-乙?；?5-(4-氨基苯基)-7，8-二氫-9H-1，3-二氧雜環(huán)戊烷并/4，5-h//2，3/苯并二氮雜-8-甲酰胺重結(jié)晶溶劑乙醇。M.p.214-242℃。產(chǎn)率74％元素分析C19H18N4O4(366.38)理論值C 62.29％，H 4.95％，N 15.29％；實測值C 61.78％，H 4.88％，N 15.38％。
1H NMR/(CD3)2SO/
7.34(2H，d，J＝8.6Hz)，7.11(2H，broad s)，6.99(1H，s)，6.61(1H，s)，6.60(2H，d，J＝8.6Hz)，6.10(1H，s)，6.07(1H，s)，5.76(2H，broad s)，5.23(1H，
dd，J＝12.2 and 4.8Hz)，3.04(1H，dd，J＝13.6and 4.8Hz)，2.75(1H，t，J＝12.6Hz)，2.00(3H，s).
實施例45(±)-7-乙?；?5-(4-氨基苯基)-7，8-二氫-9H-1，3-二氧雜環(huán)戊烷并/4，5-h//2，3/苯并二氮雜-8-甲酸-(N-甲酰胺)重結(jié)晶溶劑乙腈。M.p.164-167℃。產(chǎn)率63％元素分析C20H20N4O4(380.41)理論值C 63.15％，H 5.30％，N 14.73％；實測值C 63.04％，H 5.30％，N 14.46％。
1H NMR(CDCl3)
7.53(2H，d，J＝8.6Hz)，6.81(1H，s)，6.69(2H，d，J＝8.6Hz)，6.61(1H，m)，6.60(1H，s)，6.03(1H，s)，6.02(1H，s)，5.56(1H，dd，J＝11.8 and 7.0Hz)，4.16(2H，broad s)，3.05(2H，m)，2.79(3H，d，J＝4.8Hz)，2.05(3H，s).
實施例46(±)-7-乙?；?5-(4-氨基苯基)-7，8-二氫-9H-1，3-二氧雜環(huán)戊烷并/4，5-h//2，3/苯并二氮雜-8-甲酸-/N-(4-嗎啉代乙基)酰胺/重結(jié)晶溶劑乙腈。M.p.200-202℃。產(chǎn)率75％元素分析C25H29N5O5(479.54)理論值C 62.62％，H 6.10％，N 14.60％；實測值C 61.27％，H 6.22％，N 14.32％。
1H NMR/(CD3)2SO/
7.50(1H，t，J＝5.2Hz)，7.35(2H，d，J＝8.8Hz)，7.00(1H，s)，6.62(1H，s)，6.61(2H，d，J＝8.8Hz)，6.09(1H，
s)，6.06(1H，s)，5.76(2H，broad s)，5.24(1H，dd，J＝12.0 and 4.8Hz)，3.56(4H，m)，3.15(2H，m)，3.02(1H，dd，J＝8.8 and 6.4Hz)，2.75(1H，t，J＝12.8Hz)，2.35(4H，m)，2.01(3H，s).
實施例475-(4-氨基苯基)-8-氰基-9H-1，3-二氧雜環(huán)戊烷并/4，5-h//2，3/苯并二氮雜重結(jié)晶溶劑乙腈。M.p.245-248℃。產(chǎn)率59％元素分析C17H12N4O2(304.31)理論值C 67.10％，H 3.97％，N 18.41％；實測值C 65.65％，H 4.07％，N 18.04％。
1H NMR/(CD3)2SO/
7.32(2H，d，J＝8.6Hz)，7.19(1H，s)，6.82(1H，s)，6.60(2H，d，J＝8.6Hz)，6.17(1H，s)，6.12(1H，s)，5.82(2H，broad s)，3.75(1H，d，J＝13.9Hz)，3.12(1H，d，J＝13.9Hz).
實施例485-(4-氨基苯基)-8-(5-四唑基)-9H-1，3-二氧雜環(huán)戊烷并/4，5-h//2，3/苯并二氮雜重結(jié)晶溶劑乙腈。M.p.244-246℃。產(chǎn)率67％元素分析C17H13N7O2(347.34)理論值C 58.79％，H 3.77％，N 28.23％；實測值C 58.62％，H 3.79％，N 28.28％。
1H NMR(CDCl3)
9.00(3H，broad s)，7.39(2H，d，J＝8.6Hz)，7.05(1H，s)，6.81(1H，s)，6.65(2H，d，J＝8.6Hz)，6.14(1H，s)，6.05(1H，s)，4.30(1H，d，J＝13.2Hz)，3.22(1H，d，J＝13.2Hz).
實施例495-(4-氨基苯基)-8-(4-嗎啉代甲基)-9H-1，3-二氧雜環(huán)戊烷并/4，5-h//2，3/苯并二氮雜重結(jié)晶溶劑乙醇。M.p.208-212℃。產(chǎn)率63％元素分析C21H22N4O3(378.43)理論值C 66.65％，H 5.86％，N 14.80％；實測值C 65.06％，H 5.83％，N 14.35％。
1H NMR/(CD3)2SO/
7.26(2H，d，J＝8.8Hz)，6.98(1H，s)，6.69(1H，s)，6.58(2H，d，J＝8.8Hz)，6.09(1H，d，J＝0.4Hz)，6.04(1H，d，J＝0.8Hz)，5.51(2H，broad s)，3.55(1H，d，J＝12.0Hz)，3.52(4H，m)，3.15(1H，d，J＝12.9Hz)，3.02(1H，d，J＝12.9Hz)，2.68(1H，d，J＝12.0Hz)，2.30(2H，m)，2.10(2H，m).
實施例505-(4-氨基苯基)-8-二甲基氨基甲基-9H-1，3-二氧雜環(huán)戊烷并/4，5-h//2，3/苯并二氮雜重結(jié)晶溶劑乙醇。M.p.185-189℃。產(chǎn)率61％元素分析C19H20N4O2(336.40)理論值C 65.13％，H 5.18％，N 15.99％；實測值C 65.54％，H 5.22％，N 15.53％。
1H NMR(CDCl3)
7.48(2H，d，J＝8.4Hz)，6.78(1H，s)， 6.75(1H，s)，6.65(2H，d，J＝8.4Hz)，6.00(1H，d，J＝1.2Hz)，5.96(1H，d，J＝1.2Hz)，3.93(2H，broad s)，3.60(1H，d，J＝12.4Hz)，3.18(1H，d，J＝13.2Hz)，3.00(1H，d，J＝13.2Hz)，2.85(1H，d，J＝12.4Hz)，2.22(6H，s).
實施例518-(N-乙酰基-N-甲基氨基甲基)-5-(4-氨基苯基)-9H-1，3-二氧雜環(huán)戊烷并/4，5-h//2，3/苯并二氮雜重結(jié)晶溶劑乙腈。M.p.129-133℃。產(chǎn)率69％元素分析C20H20N4O3(364.41)理論值C 65.92％，H 5.53％，N 15.37％；實測值C 65.81％，H 5.45％，N 15.04％。1H-NMR/(CD3)2SO/(產(chǎn)品為兩種構(gòu)形的混合物)
7.27(2H，d，J＝8.4Hz)，6.99(1H，s)，6.73(1H，s)，6.59(2H，d，J＝8.4Hz)，6.10(2H，m)，5.54(2H，broad s)，4.30(1H，d，J＝18Hz)，4.14(1H，d，J＝18Hz)，3.30(1H，d，J＝12.4Hz)，2.75(1H，d，J＝12.4Hz)，2.65(3H，s)，1.75(3H，s).
7.27(2H，d，J＝8.4Hz)，6.83(1H，s)，6.72(1H，s)，6.59(2H，d，J＝8.4Hz)，6.10(2H，m)，5.54(2H，broad s)，4.16(2H，m)，3.30(1H，d，J＝12.4Hz)，2.66(1H，d，J＝12.4Hz)，2.71(3H，s)，2.04(3H，s).
實施例525-(4-氨基苯基)-9H-1，3-二氧雜環(huán)戊烷并/4，5-h//2，3/苯并二氮雜-8-甲酸甲酯重結(jié)晶溶劑乙醇。M.p.206-209℃。產(chǎn)率56％元素分析C19H17N3O4(351.37)理論值C 64.09％，H 4.48％，N 12.46％；實測值C 64.32％，H 4.48％，N 12.54％。1H NMR/(CD3)2SO/
7.30(2H，d，J＝8.4Hz)，6.94(1H，s)，6.75(1H，s)，6.59(2H，d，J＝8.4Hz)，6.10(1H，s)，6.04(1H，s)，5.67(2H，broad s)，3.93(1H，d，J＝13.0Hz)，3.74(3H，s)，2.74(1H，d，J＝13.0Hz).
實施例53(±)-7-乙酰基-8-(乙?；?N-甲基氨基甲基)-5-(4-氨基苯基)-7，8-二氫-9H-1，3-二氧雜環(huán)戊烷并/4，5-h//2，3/苯并二氮雜重結(jié)晶溶劑乙腈。M.p.184-188℃。產(chǎn)率73％元素分析C22H24N4O4(479.54)理論值C 64.69％，H 5.92％，N 13.72％；實測值C 64.42％，H 5.99％，N 13.43％。1H-NMR(CDCl3)(產(chǎn)品為兩種構(gòu)形的混合物)
7.53(2H，m)，6.78(1H，s)，6.68(2H，m)，6.60(1H，s)，5.98(2H，m)，5.38(1H，m)，4.11(2H，broad s)，3.96(1H，dd，J＝13.2 and5.6Hz)，3.72(1H，dd，J＝14.4 and 6.8Hz)，3.02(3H，s)，2.74(2H，m)，2.22(3H，s)，
1.95(3H，s).
7.53(2H，m)，6.75(1H，s)，6.68(2H，m)，6.57(1H，s)，5.98(2H，m)，5.35(1H，m)，4.11(2H，broad s)，3.31(1H，dd，J＝13.6 and6.0Hz)，3.13(3H，s)，2.74(3H，m)，2.07(3H，s)，1.97(3H，s).
實施例548-乙酰氧基甲基-5-(4-氨基苯基)-9H-1，3-二氧雜環(huán)戊烷并/4，5-h//2，3/苯并二氮雜重結(jié)晶溶劑乙醇。M.p.206-209℃。產(chǎn)率64％元素分析C19H17N3O4(351.37)理論值C 64.95％，H 4.88％，N 11.96％；實測值C 64.59％，H 4.98％，N 11.70％。
1H NMR/(CD3)2SO/
7.28(2H，d，J＝8.4Hz)，7.01(1H，s)，6.71(1H，s)，6.59(2H，d，J＝8.4Hz)，6.10(1H，s)，6.08(1H，s)，5.54(2H，broad s)，4.76(1H，d，J＝14.0Hz)，4.64(1H，d，J＝14.0Hz)，3.44(1H，d，J＝12.8Hz)，2.74(1H，d，J＝12.8Hz)，2.07(3H，s).
實施例55(±)-7-乙?；?8-乙酰氧甲基-5-(4-氨基苯基)-7，8-二氫-9H-1，3-二氧雜環(huán)戊烷并/4，5-h//2，3/苯并二氮雜重結(jié)晶溶劑乙醇。M.p.199-205℃。產(chǎn)率66％元素分析C21H21N3O5(395.42)理論值C 63.79％，H 5.35％，N 10.63％；實測值C 63.34％，H 5.34％，N 10.36％。
1H NMR(CDCl3)
7.51(2H，d，J＝8.4Hz)，6.78(1H，s)，6.65(2H，d，J＝8.4Hz)，6.59(1H，s)，6.01(1H，d，J＝1.4Hz)，5.97(1H，d，J＝1.4Hz)，5.42(1H，m)，4.35(1H，dd，J＝11.2 and 6.4Hz)，4.12(3H，m)，2.74(2H，m)，2.04(3H，s)，2.01(3H，s).
實施例565-(4-氨基苯基)-8-(1，5-二氮雜雙環(huán)/4.3.0/壬-5-烯鎓(enium)-5-基甲基)-9H-1，3-二氧雜環(huán)戊烷并/4，5-h//2，3/苯并二氮雜甲磺酸酯(鹽)重結(jié)晶溶劑乙腈。M.p.178-182℃。產(chǎn)率66％元素分析C25H29N5O5S(511.60)理論值C 58.69％，H 5.71％，N 13.69％，S 6.27％；實測值C 56.90％，H 5.94％，N 13.73％，S 6.01％。
1H NMR/(CD3)2SO/
7.28(2H，d，J＝8.5Hz)，7.13(1H，s)，6.75(1H，s)，6.61(2H，d，J＝8.5Hz)，6.13(1H，s)，6.11(1H，s)，5.65(2H，broad s)，4.59(1H，d，J＝17.5Hz)，4.36(1H，d，J＝17.5Hz)，3.69(2H，t，J＝6.5Hz)，3.42(1H，d，J＝12.7Hz)，3.35(2H，m)，3.28(1H，m)，3.15(1H，m)，2.90(1H，m)，2.81(1H，d，J＝12.7Hz)，2.60(1H，m)，2.33(3H，s)，1.98(4H，m).
實施例575-(4-氨基苯基)-8-羥甲基-9H-1，3-二氧雜環(huán)戊烷并/4，5-h//2，3/苯并二氮雜將2.63g(7.5mmol)實施例54中得到的乙酰氧化合物溶于于50cm3四氫呋喃中。向其中先加入50cm3的水，然后在冰水冷卻下，再滴加9cm3(9.0mmol)的1n氫氧化鈉溶液?；旌衔镉谑覝叵聰嚢?.5小時，用乙酸乙酯提取三次，每次50cm3。合并的有機層用30cm3的飽和鹽水洗滌一次，無水硫酸鎂干燥，減壓蒸發(fā)。粗品用30cm3乙腈重結(jié)晶。
于是，得到1.79g(77％)標(biāo)題化合物。M.p.250℃(分解)。元素分析C17H15N3O3(309.33)理論值C 66.01％，H 4.89％，N 13.58％；實測值C 65.52％，H 4.95％，N 13.18％。
1H NMR/(CD3)2SO/
7.28(2H，d，J＝8.5Hz)，6.96(1H，s)，6.70(1H，s)，6.60(2H，d，J＝8.5Hz)，6.10(1H，s)，6.05(1H，s)，5.51(2H，broad s)，5.20(1H，t，J＝6.0Hz)，4.07(2H，m)，3.56(1H，d，J＝12，4Hz)，2.64(1H，d，J＝12.3Hz).
實施例58(±)-8-氰基-7，8-二氫-8-甲基-5-(4-氨基苯基)-9H-1，3-二氧雜環(huán)戊烷并/4，5-h//2，3/苯并二氮雜將36.0g(111.4mmol)8-甲基-5-(4-硝基苯基)-9H-1，3-二氧雜環(huán)戊烷并/4，5-h//2，3/苯并二氮雜以及180cm3冰乙酸一起置于一個容積為400cm3的抗酸鋼彈管中。在冰水冷卻且溫度為20-26℃下，于20分鐘內(nèi)向此懸浮液中加入21.75g(334.1mmol)氰化鉀。密封彈管，于70℃下攪拌22小時。冷卻后使混合物與600cm3二氯甲烷和600cm3水進行攪拌。溶液分層，水層進一步用二氯甲烷提取兩次，每次300cm3。合并的有機層用水洗滌三次，每次300cm3。無水硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。殘渣用250cm3乙醚重結(jié)晶，過濾結(jié)晶，用乙醚洗滌三次，每次60cm3。
于是，得到33.6g(86％)標(biāo)題化合物。M.p.162-164℃。元素分析C18H14N4O4(350.34)理論值N 15.99％；實測值N 15.62％。
1H NMR(CDCl3)
8.23(2H，d，J＝8.9Hz)，7.78(2H，d，J＝8.9Hz)，6.84(1H，s)，6.52
(1H，s)，6.05(1H，d，J＝1.3Hz)，6.03(1H，d，J＝1.3Hz)，5.58(1H，s)，3.12(1H，d，J＝14.1Hz)，2.83(1H，d，J＝14.1Hz)，1.68(3H，s).
實施例59(±)-7，8-二氫-8-甲基-5-(4-硝基苯基)-9H-1，3-二氧雜環(huán)戊烷并/4，5-h//2，3/苯并二氮雜-8-甲酰胺在-10至-20℃下，于15分鐘內(nèi)，將10.0g(28.5mmol)實施例58中得到的化合物加到90cm3濃鹽酸中，然后使溶液升溫至25℃。黃色溶液于25℃下攪拌18小時，在此期間有結(jié)晶析出。減壓蒸發(fā)混合物，向殘渣中加入50cm3乙醇，再蒸發(fā)混合物，此過程再重復(fù)一次。將殘渣溶于55cm3乙醇中，加入80cm3乙醚。濾集析出的黃色結(jié)晶，用乙醚洗滌三次，每次10cm3。
于是，得到10.0g(86.3％)標(biāo)題化合物的鹽酸鹽。M.p.182-184℃。
將鹽酸鹽懸浮于80cm3水中，在5-10℃下，用10％氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH值至10。攪拌10分鐘后，濾集結(jié)晶，用乙醚洗滌并干燥。
于是，得到6.6g(62.7％)標(biāo)題化合物。M.p.209-210℃。元素分析C18H16N4O5(368.35)理論值C 58.69％，H 4.38％，N 15.21％；實測值C 58.75％，H 4.32％，N 15.11％。
1H NMR(CDCl3)
8.22(2H，d，J＝8.9Hz)，7.69(2H，d，J＝8.9Hz)，6.77(1H，s)，6.67(1H，bs)，6.45(1H，s)，6.00(1H，d，J＝1.2Hz)，5.98(1H，d，J＝1.2Hz)，5.72(1H，bs)，5.24(1H，bs)，3.12(1H，d，J＝13.6Hz)，2.83(1H，d，J＝13.6Hz)，1.65(3H，s).
實施例60(±)-7，8-二氫-8-甲基-5-(4-硝基苯基)-9H-1，3-二氧雜環(huán)戊烷并/4，5-h//2，3/苯并二氮雜-8-甲酸在-10℃下，于10分鐘內(nèi)，將30.0g(85.6mmol)實施例58中得到的化合物加到450cm3濃鹽酸中，溶液于25℃下攪拌18小時，減壓蒸發(fā)混合物，向殘渣中加入200cm3乙醇，重復(fù)蒸發(fā)過程。將殘渣于180cm3乙醇中沸騰5分鐘，然后在并水冷卻下加入200cm3乙醚?；旌衔镌?0℃下攪拌60分鐘，濾集析出的結(jié)晶，用乙醚洗滌三次，每次30cm3。將所得到的17.6g鹽酸鹽轉(zhuǎn)到70cm3水中，加入55cm310％氫氧化鈉水溶液使溶液呈堿性。所得到的溶液用50cm3二氯甲烷提取，用10％鹽酸調(diào)節(jié)pH至5，用二氯甲烷提取兩次，每次200cm3。有機層干燥，減壓蒸發(fā)，殘渣用30cm3乙醚進行重結(jié)晶。濾集結(jié)晶，用乙醚洗滌兩次，每次5cm3。
于是，得到6.7g(21.1％)標(biāo)題化合物。M.p.230-232℃。元素分析C18H15N3O6(369.32)理論值C 58.53％，H 4.09％，N 11.38％；實測值C 57.78％，H 4.12％，N 11.13％。
1H NMR(DMSO-d6)
12.72(1H，bs)，8.21(2H，d，J＝8.9Hz)，7.68(2H，d，J＝8.9Hz)，7.50(1H，bs)，6.96(1H，s)，6.50(1H，s)，6.05(2H，s)，3.02(1H，d，J＝13.8Hz)，2.85(1H，d，J＝13.8Hz)，1.39(3H，s).
實施例61(±)-7-乙?；?8-氰基-7，8-二氫-8-甲基-5-(4-硝基苯基)-9H-1，3-二氧雜環(huán)戊烷并/4，5-h//2，3/苯并二氮雜將10.51g(30mmol)實施例58中得到的化合物加到44cm3乙酰氯中，混合物于10℃下攪拌1小時。使之升溫至室溫，于25℃下再攪拌3天，減壓蒸發(fā)混合物。向殘渣中加入250cm3水，混合物在冰水冷卻下攪拌半小時。過濾得到的結(jié)晶，用冷水洗滌三次，每次20cm3，并在紅外燈下干燥。將所得到的粗品11.2g(951％)懸浮20cm3乙醇中，攪拌半小時后過濾。結(jié)晶用乙醇洗滌兩次，每次10cm3，再用25cm3乙<p>1H NMR(CDCl3)
7.50(2H，d，J＝8.7Hz)，6.90(1H，s)，6.76(1H，s)，7.50(2H，d，J＝8.7Hz)，6.02(1H，d，J＝1.2Hz)，5.95(1H，d，J＝1.2Hz)，3.95(2H，m)，3.85(1H，d，J＝12.4Hz)，3.66(8H，m)，2.95(1H，d，J＝12.4Hz).
實施例405-(4-氨基苯基)-9H-1，3-二氧雜環(huán)戊烷并/4，5-h//2，3/苯并二氮雜-8-甲酸-(N-甲氧酰胺)重結(jié)晶溶劑乙腈。M.p.159-162℃。產(chǎn)率74％元素分析C18H16N4O4(352.35)理論值C 61.36％，H 4.58％，N 15.90％；實測值C 59.26％，H 4.51％，N 15.50％。
1H NMR/(CD3)2SO/
11.76(1H，s)，7.32(2H，d，J＝8.6Hz)，6.95(1H，s)，6.76(1H，s)，6.61(1H，d，J＝8.6Hz)，6.13(1H，s)，6.08(1H，s)，5.68(2H，broad s)，4.05(1H，d，J＝12.6Hz)，3.60(3H，s)，2.69(1H，d，J＝12.6Hz).
實施例41(±)-5-(4-氨基苯基)-7，8-二氫-9H-1，3-二氧雜環(huán)戊烷并/4，5-h//2，3/苯并二氮雜-8-甲酰胺重結(jié)晶溶劑乙腈。M.p.256-258℃。產(chǎn)率69％元素分析C17H16N4O3(324.34)理論值C 62.95％，H 4.97％，N 17.27％；實測值C 62.74％，H 4.87％，N 17.38％。
1H NMR/(CD3)2SO/
7.20(1H，broad s)，7.15
實施例63(±)-8-氰基-7，8-二氫-8-甲基-5-(4-硝基苯基)-7-三氯乙?；?9H-1，3-二氧雜環(huán)戊烷并/4，5-h//2，3/苯并二氮雜將3.5g(10mmol)實施例58中得到的化合物轉(zhuǎn)移到20cm3氯仿中。將懸浮液用冰水冷卻，在5分鐘內(nèi)向其中滴加2.46cm3(22mmol)三氯乙酰氯，然后再于10分鐘內(nèi)向其中滴加1.53cm3(11mmol)三乙胺?；旌衔镉?-10℃下攪拌2小時。再于25℃下攪拌19小時，然后將其傾入150cm3冰水中。攪拌60分鐘后，溶液分層，用氯仿提取產(chǎn)品，有機層經(jīng)無水硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。蒸發(fā)殘渣用乙醚重結(jié)晶，結(jié)晶攪拌半小時并過濾。所得到的3.0g(60.6％)粗品用25cm3乙醇進行重結(jié)晶，過濾，并用乙醇和乙醚洗滌。
于是，得到2.6g(52.5％)標(biāo)題化合物。M.p.254-255.4℃。元素分析C20H13Cl3N4O5(495.70)理論值C 48.46％，H 2.64％，N 11.30％；實測值C 48.57％，H 2.65％，N 11.10％。
1H NMR(CDCl3)
8.32(2H，d，J＝8.6Hz)，7.98(2H，d，J＝8.6Hz)，7.06(1H，s)，6.50(1H，s)，6.13(1H，s)，6.09(1H，s)，3.13(2H，m)，1.93(3H，s).
實施例64(±)-8-氰基-7，8-二氫-8-甲基-5-(4-硝基苯基)-7-三氟乙酰基-9H-1，3-二氧雜環(huán)戊烷并/4，5-h//2，3/苯并二氮雜將8.76g(25mmol)實施例58中得到的化合物溶于60cm3氯仿中。在冰水冷卻溫度為5-10℃下，在10分鐘內(nèi)向其中滴加6.5cm3(46mmol)三氟乙酸酐。混合物于10℃下攪拌2小時。再于25℃下攪拌25小時，然后將其傾入300cm3冰水中。溶液分層，水相用氯仿提取兩次，每次100cm3，有機層干燥并蒸發(fā)。蒸發(fā)殘渣用70cm3乙醚重結(jié)晶，攪拌60分鐘后，濾集結(jié)晶，用乙醚洗滌三次，每次100cm3。
于是，得到8.6g(77.1％)標(biāo)題化合物。M.p.231-234℃。元素分析C20H13F3N4O5(446.33)理論值C 53.82％，H 2.94％，N 12.55％；實測值C 54.09％，H 2.94％，N 12.32％。
1H NMR(DMSO-d6)
8.38(2H，d，J＝8.6Hz)，7.86(2H，d，J＝8.6Hz)，7.28(1H，s)，6.76(1H，s)，6.19(2H)，3.44(2H，m)，1.89(3H，s).
實施例65(+)-7，8-二氫-8-甲基-5-(4-硝基苯基)-7-三氟乙?；?9H-1，3-二氧雜環(huán)戊烷并/4，5-h//2，3/苯并二氮雜-8-甲酸將5.6g(15.2mmol)實施例60中得到的化合物懸浮于氯仿中。在冰水冷卻溫度為10℃下，在10分鐘內(nèi)向其中滴加4.0cm3(28.3mmol)三氟乙酸酐。混合物于10℃下攪拌2小時。再于25℃下攪拌20小時，然后將其傾入130g碎冰水中。攪拌60分鐘后，濾集結(jié)晶，用氯仿洗滌三次，每次30cm3，再用乙醚洗滌一次。
于是，得到3.76g(53.3％)標(biāo)題化合物。M.p.160-162℃。元素分析C20H14F3N3O7(465.33)理論值C 51.62％，H 3.03％，N 9.03％；實測值C 51.69％，H 3.05％，N 8.91％。
1H NMR(DMSO-d6)8.39(2H，d，J＝8.6Hz)，7.67(2H，bs)，7.25(1H，s)，6.39(1H，s)，6.17(2H)，3.64(1H，d，J＝17.4Hz)，3.50(1H，d，J＝17.4Hz)，1.67(3H，s).
實施例66(±)-8-氰基-7，8-二氫-7-甲酰基-5-(4-硝基苯基)-9H-1，3-二氧<p>1H NMR(CDCl3)
7.50(2H，d，J＝8.7Hz)，6.90(1H，s)，6.76(1H，s)，7.50(2H，d，J＝8.7Hz)，6.02(1H，d，J＝1.2Hz)，5.95(1H，d，J＝1.2Hz)，3.95(2H，m)，3.85(1H，d，J＝12.4Hz)，3.66(8H，m)，2.95(1H，d，J＝12.4Hz).
實施例405-(4-氨基苯基)-9H-1，3-二氧雜環(huán)戊烷并/4，5-h//2，3/苯并二氮雜-8-甲酸-(N-甲氧酰胺)重結(jié)晶溶劑乙腈。M.p.159-162℃。產(chǎn)率74％元素分析C18H16N4O4(352.35)理論值C 61.36％，H 4.58％，N 15.90％；實測值C 59.26％，H 4.51％，N 15.50％。
1H NMR/(CD3)2SO/
11.76(1H，s)，7.32(2H，d，J＝8.6Hz)，6.95(1H，s)，6.76(1H，s)，6.61(1H，d，J＝8.6Hz)，6.13(1H，s)，6.08(1H，s)，5.68(2H，broad s)，4.05(1H，d，J＝12.6Hz)，3.60(3H，s)，2.69(1H，d，J＝12.6Hz).
實施例41(±)-5-(4-氨基苯基)-7，8-二氫-9H-1，3-二氧雜環(huán)戊烷并/4，5-h//2，3/苯并二氮雜-8-甲酰胺重結(jié)晶溶劑乙腈。M.p.256-258℃。產(chǎn)率69％元素分析C17H16N4O3(324.34)理論值C 62.95％，H 4.97％，N 17.27％；實測值C 62.74％，H 4.87％，N 17.38％。
1H NMR/(CD3)2SO/
7.20(1H，broad s)，7.15
1H NMR(CDCl3)
7.50(2H，d，J＝8.7Hz)，6.90(1H，s)，6.76(1H，s)，7.50(2H，d，J＝8.7Hz)，6.02(1H，d，J＝1.2Hz)，5.95(1H，d，J＝1.2Hz)，3.95(2H，m)，3.85(1H，d，J＝12.4Hz)，3.66(8H，m)，2.95(1H，d，J＝12.4Hz).
實施例405-(4-氨基苯基)-9H-1，3-二氧雜環(huán)戊烷并/4，5-h//2，3/苯并二氮雜-8-甲酸-(N-甲氧酰胺)重結(jié)晶溶劑乙腈。M.p.159-162℃。產(chǎn)率74％元素分析C18H16N4O4(352.35)理論值C 61.36％，H 4.58％，N 15.90％；實測值C 59.26％，H 4.51％，N 15.50％。
1H NMR/(CD3)2SO/
11.76(1H，s)，7.32(2H，d，J＝8.6Hz)，6.95(1H，s)，6.76(1H，s)，6.61(1H，d，J＝8.6Hz)，6.13(1H，s)，6.08(1H，s)，5.68(2H，broad s)，4.05(1H，d，J＝12.6Hz)，3.60(3H，s)，2.69(1H，d，J＝12.6Hz).
實施例41(±)-5-(4-氨基苯基)-7，8-二氫-9H-1，3-二氧雜環(huán)戊烷并/4，5-h//2，3/苯并二氮雜-8-甲酰胺重結(jié)晶溶劑乙腈。M.p.256-258℃。產(chǎn)率69％元素分析C17H16N4O3(324.34)理論值C 62.95％，H 4.97％，N 17.27％；實測值C 62.74％，H 4.87％，N 17.38％。
1H NMR/(CD3)2SO/
7.20(1H，broad s)，7.15
1H NMR(CDCl3+DMSO-d6)
8.68(1H，dd，J＝4.9 and 1.7Hz)，8.54(1H，d，J＝2.0Hz)，8.12(2H，d，J＝8.9Hz)，7.75(1H，dt，J＝7.9and 1.9Hz)，7.46-7.38(1H，m)，7.40(2H，d，J＝8.9Hz)，7.15(1H，s)，6.67(1H，s)，6.12(1H，s)，6.11(1H，s)，3.27(1H，d，J＝14.4Hz)，3.20(1H，d，J＝14.4Hz)，1.91(3H，s).
實施例70(±)-8-氰基-7，8-二氫-8-甲基-5-(4-硝基苯基)-9H-1，3-二氧雜環(huán)戊烷并/4，5-h//2，3/苯并二氮雜-7-甲酸-(二甲酰胺)將10.5g(30mmol)實施例58中得到的化合物溶于100cm3無水吡啶中。0℃下，于20分鐘內(nèi)，向此溶液中滴加15.6g(100mmol)氯代甲酸苯酯。混合物于0℃下攪拌120分鐘，10℃下攪拌90分鐘，25℃下攪拌20小時。減壓蒸發(fā)，，向蒸發(fā)殘渣中加入100cm3苯，濾集結(jié)晶，用苯洗滌三次，每次40cm3。減壓蒸發(fā)濾液，得到13.0g殘渣。
將上述7.8g蒸發(fā)殘渣，80cm3乙醇，8.11g(99.5mmol)二甲胺鹽酸鹽以及10.06g(99.5mmol)三乙胺轉(zhuǎn)移到一個密封的彈管中，將內(nèi)容物于90℃下攪拌18小時。冷卻，減壓下濃縮至原體積的一半，將懸浮液于5-10℃下攪拌30分鐘，濾集結(jié)晶，用乙醚洗滌三次，每次20cm3，然后用水洗滌三次，每次10cm3，再用乙醚洗滌三次，每次20cm3，紅外燈下進行干燥。
于是，得到3.3g(39.0％)標(biāo)題化合物。M.p.214-217℃。
實施例71(±)-8-氰基-7，8-二氫-8-甲基-7-(嗎啉-4-羰基)-5-(4-硝基苯基)-9H-1，3-二氧雜環(huán)戊烷并/4，5-h//2，3/苯并二氮雜將10.5g(30mmol)實施例58中得到的化合物溶于100cm3無水吡啶中。1℃下，于20分鐘內(nèi)，向此溶液中滴加15.6g(100mmol)氯代甲酸苯酯。混合物于0℃下攪拌120分鐘，10℃下攪拌90分鐘，25℃下攪拌20小時。減壓蒸發(fā)，，向蒸發(fā)后殘渣中加入100cm3苯，濾集結(jié)晶，用苯洗滌三次，每次40cm3。減壓蒸發(fā)濾液，得到13.0g殘渣。
將上述蒸發(fā)后殘渣溶于100cm3乙醇中，向其中加入7.2cm3(83mmol)嗎啉。使混合物沸騰23小時。冰水冷卻，于5-10℃下攪拌半小時，濾集結(jié)晶，用乙醚洗滌三次，每次40cm3。
于是，得到6.3g(45.4％)標(biāo)題化合物。M.p.234-236℃。
1H NMR(CDCl3)
8.29(2H，d，J＝8.8Hz)，7.91(2H，d，J＝8.8Hz)，6.94(1H，s)，6.54(1H，s)，6.10(2H，s)，3.60(4H，m)，3.31(2H，m)，3.22(2H，m)，3.17(1H，d，J＝14.4Hz)，2.85(1H，d，J＝14.4Hz)，1.79(3H，s).
實施例72(±)-8-氰基-7，8-二氫-8-甲基-5-(4-硝基苯基)-7-(吡咯烷-1-羰基)-9H-1，3-二氧雜環(huán)戊烷并/4，5-h//2，3/苯并二氮雜將10.5g(30mmol)實施例58中得到的化合物溶于100cm3無水吡啶中。1℃下，于20分鐘內(nèi)，向此溶液中滴加15.6g(100mmol)氯代甲酸苯酯?；旌衔镉?℃下攪拌120分鐘，10℃下攪拌90分鐘，25℃下攪拌20小時。減壓蒸發(fā)，向蒸發(fā)后殘渣中加入100cm3苯，濾集結(jié)晶，用苯洗滌三次，每次40cm3。減壓蒸發(fā)濾液，得到13.0g殘渣。
將上述13.0g蒸發(fā)后殘渣轉(zhuǎn)移到一個彈管中，加入55cm3乙醇以及13.8cm3(166.9mmol)吡咯烷，將彈管密封，內(nèi)容物于110℃下攪拌8.5小時，然后于25℃下攪拌16小時。濾集結(jié)晶，用乙醚洗滌三次，每次100cm3。
于是，得到8.4g(62.6％)標(biāo)題化合物。M.p.270-272℃。元素分析C23H21N5O5(447.45)理論值C 61.74％，H 4.73％，N 15.65％；實測值C 63.01％，H 4.81％，N 15.23％。
1H NMR(CDCl3)
7.50(2H，d，J＝8.7Hz)，6.90(1H，s)，6.76(1H，s)，7.50(2H，d，J＝8.7Hz)，6.02(1H，d，J＝1.2Hz)，5.95(1H，d，J＝1.2Hz)，3.95(2H，m)，3.85(1H，d，J＝12.4Hz)，3.66(8H，m)，2.95(1H，d，J＝12.4Hz).
實施例405-(4-氨基苯基)-9H-1，3-二氧雜環(huán)戊烷并/4，5-h//2，3/苯并二氮雜-8-甲酸-(N-甲氧酰胺)重結(jié)晶溶劑乙腈。M.p.159-162℃。產(chǎn)率74％元素分析C18H16N4O4(352.35)理論值C 61.36％，H 4.58％，N 15.90％；實測值C 59.26％，H 4.51％，N 15.50％。
1H NMR/(CD3)2SO/
11.76(1H，s)，7.32(2H，d，J＝8.6Hz)，6.95(1H，s)，6.76(1H，s)，6.61(1H，d，J＝8.6Hz)，6.13(1H，s)，6.08(1H，s)，5.68(2H，broad s)，4.05(1H，d，J＝12.6Hz)，3.60(3H，s)，2.69(1H，d，J＝12.6Hz).
實施例41(±)-5-(4-氨基苯基)-7，8-二氫-9H-1，3-二氧雜環(huán)戊烷并/4，5-h//2，3/苯并二氮雜-8-甲酰胺重結(jié)晶溶劑乙腈。M.p.256-258℃。產(chǎn)率69％元素分析C17H16N4O3(324.34)理論值C 62.95％，H 4.97％，N 17.27％；實測值C 62.74％，H 4.87％，N 17.38％。
1H NMR/(CD3)2SO/
7.20(1H，broad s)，7.15
于是，得到5.2g(93.0％)標(biāo)題化合物。M.p.121-123℃。
1H NMR(CDCl3)
8.31(2H，d，J＝9.0Hz)，7.82(2H，d，J＝9.0Hz)，7.01(1H，s)，6.53(1H，s)，6.11(1H，d，J＝1.1Hz)，6.08(1H，d，J＝1.1Hz)，4.00-3.25(2H，m)，3.73(4H，t，J＝4.6Hz)，3.62(1H，d，J＝16.7Hz)，3.35(1H，d，J＝16.7Hz)，2.64(4H，m)，1.87(3H，m).
實施例75(±)-8-氰基-7，8-二氫-7-[2-/2-(3，4-二甲氧基苯基)-N-甲基乙基氨基/-乙?；鵠-8-甲基-5-(4-硝基苯基)-9H-1，3-二氧雜環(huán)戊烷并/4，5-h//2，3/苯并二氮雜向11.35g(26.6mmol)實施例73中得到的化合物中加入130cm3乙腈和10.4g(53.3mmol)2-(3，4-二甲氧基苯基)-N-甲基乙胺。使混合物沸騰5.5小時，蒸發(fā)。殘渣于25℃下于100cm3水中攪拌3小時，濾集結(jié)晶，用水洗滌。
于是，得到15.2g(97.6％)標(biāo)題化合物。M.p.138-140℃。
1H NMR(CDCl3)
8.28(2H，d，J＝8.9Hz)，7.79(2H，d，J＝8.9Hz)，6.99(1H，s)，6.74(3H，m)，6.48(1H，s)，6.09(1H，d，J＝1.1Hz)，6.05(1H，d，J＝1.1Hz)，3.86(3H，s)，3.83(3H，s)，3.77(1H，d，J＝17.1Hz)，3.55(1H，d，J＝17.1Hz)，3.09(2H，s)，2.8(4H，m)，2.54(3H，s)，1.86(3H，s).
實施例76(±)-8-氰基-7，8-二氫-8-甲基-5-(4-硝基苯基)-7-(3-氯代丙?；?-9H-1，3-二氧雜環(huán)戊烷并/4，5-h//2，3/苯并二氮雜5-10℃并攪拌下，于15分鐘內(nèi)將15.6g(44.5mmol)實施例58中得到的化合物加到60cm3(616mmol)3-氯丙酰氯中?；旌衔镉?-10℃下攪拌1小時，25℃下攪拌6天，然后將其傾入300cm3碎冰中。混合物攪拌100分鐘，用二氯甲烷提取三次，每次300cm3，有機層用100cm35％氫氧化鈉水溶液和100cm3水洗滌，無水硫酸鎂干燥，蒸發(fā)。蒸發(fā)殘渣于150cm3乙醇中進行沸騰，冷卻，過濾形成的結(jié)晶。
于是，得到10.7g(54.6％)標(biāo)題化合物。M.p.216-218℃。元素分析C21H17ClN4O5(440.85)理論值C 57.22％，H 3.89％，Cl 8.04％，N 12.71％；實測值C 57.10％，H 4.10％，Cl 8.02％，N 12.41％。
1H NMR(DMSO-d6)
8.34(2H，d，J＝8.8Hz)，7.87(2H，d，J＝8.8Hz)，7.21(1H，s)，6.69(1H，s)，6.16(1H，s)，6.15(1H，s)，3.83(2H，m)，3.50-2.90(4H，m)，1.75(3H，s).
實施例77(±)-8-氰基-7，8-二氫-8-甲基-7-[3-/4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基/丙?；鵠-5-(4-硝基苯基)-9H-1，3-二氧雜環(huán)戊烷并/4，5-h//2，3/苯并二氮雜向5.95g(13.5mmol)實施例76中得到的化合物中加入100cm3乙腈和5.1g(26.5mmol)(2-甲氧基苯基)哌嗪。使混合物沸騰3小時，冷卻，過濾，固體用水和乙醚洗滌。粗品于80cm3乙醇中進行沸騰，冷卻并過濾，。
于是，得到4.8g(59.6％)標(biāo)題化合物。M.p.222-223.5℃。元素分析C32H32N6O6(596.65)理論值C 64.42％，H 5.41％，N 14.09％；實測值C 64.78％，H 5.45％，N 14.08％。
1H NMR(CDCl3)
8.29(2H，d，J＝9.0Hz)，7.86(2H，d，J＝9.0Hz)，7.10-6.80(5H，m)，6.51(1H，s)，6.09(1H，d，J＝1.2Hz)，6.05(1H，d，J＝1.2Hz)，3.86(3H，s)，3.30-2.60
1H NMR(CDCl3)
7.50(2H，d，J＝8.7Hz)，6.90(1H，s)，6.76(1H，s)，7.50(2H，d，J＝8.7Hz)，6.02(1H，d，J＝1.2Hz)，5.95(1H，d，J＝1.2Hz)，3.95(2H，m)，3.85(1H，d，J＝12.4Hz)，3.66(8H，m)，2.95(1H，d，J＝12.4Hz).
實施例405-(4-氨基苯基)-9H-1，3-二氧雜環(huán)戊烷并/4，5-h//2，3/苯并二氮雜-8-甲酸-(N-甲氧酰胺)重結(jié)晶溶劑乙腈。M.p.159-162℃。產(chǎn)率74％元素分析C18H16N4O4(352.35)理論值C 61.36％，H 4.58％，N 15.90％；實測值C 59.26％，H 4.51％，N 15.50％。
1H NMR/(CD3)2SO/
11.76(1H，s)，7.32(2H，d，J＝8.6Hz)，6.95(1H，s)，6.76(1H，s)，6.61(1H，d，J＝8.6Hz)，6.13(1H，s)，6.08(1H，s)，5.68(2H，broad s)，4.05(1H，d，J＝12.6Hz)，3.60(3H，s)，2.69(1H，d，J＝12.6Hz).
實施例41(±)-5-(4-氨基苯基)-7，8-二氫-9H-1，3-二氧雜環(huán)戊烷并/4，5-h//2，3/苯并二氮雜-8-甲酰胺重結(jié)晶溶劑乙腈。M.p.256-258℃。產(chǎn)率69％元素分析C17H16N4O3(324.34)理論值C 62.95％，H 4.97％，N 17.27％；實測值C 62.74％，H 4.87％，N 17.38％。
1H NMR/(CD3)2SO/
7.20(1H，broad s)，7.15
1H NMR(CDCl3)
7.50(2H，d，J＝8.7Hz)，6.90(1H，s)，6.76(1H，s)，7.50(2H，d，J＝8.7Hz)，6.02(1H，d，J＝1.2Hz)，5.95(1H，d，J＝1.2Hz)，3.95(2H，m)，3.85(1H，d，J＝12.4Hz)，3.66(8H，m)，2.95(1H，d，J＝12.4Hz).
實施例405-(4-氨基苯基)-9H-1，3-二氧雜環(huán)戊烷并/4，5-h//2，3/苯并二氮雜-8-甲酸-(N-甲氧酰胺)重結(jié)晶溶劑乙腈。M.p.159-162℃。產(chǎn)率74％元素分析C18H16N4O4(352.35)理論值C 61.36％，H 4.58％，N 15.90％；實測值C 59.26％，H 4.51％，N 15.50％。
1H NMR/(CD3)2SO/
11.76(1H，s)，7.32(2H，d，J＝8.6Hz)，6.95(1H，s)，6.76(1H，s)，6.61(1H，d，J＝8.6Hz)，6.13(1H，s)，6.08(1H，s)，5.68(2H，broad s)，4.05(1H，d，J＝12.6Hz)，3.60(3H，s)，2.69(1H，d，J＝12.6Hz).
實施例41(±)-5-(4-氨基苯基)-7，8-二氫-9H-1，3-二氧雜環(huán)戊烷并/4，5-h//2，3/苯并二氮雜-8-甲酰胺重結(jié)晶溶劑乙腈。M.p.256-258℃。產(chǎn)率69％元素分析C17H16N4O3(324.34)理論值C 62.95％，H 4.97％，N 17.27％；實測值C 62.74％，H 4.87％，N 17.38％。
1H NMR/(CD3)2SO/
7.20(1H，broad s)，7.15
于是，得到10.5g(62.1％)標(biāo)題化合物。M.p.162-164℃。元素分析C20H18N4O3(362.39)理論值C 66.28％，H 5.01％，N 15.46％；實測值C 66.88％，H 5.12％，N 14.78％。
1H NMR(CDCl3)
7.46(2H，d，J＝8.7Hz)，6.96(1H，s)，6.67(2H，d，J＝8.7Hz)，6.65(1H，s)，6.05(1H，d，J＝1.2Hz)，6.01(1H，d，J＝1.2Hz)，4.15(2H，bs)，3.05(1H，d，J＝13.9Hz)，2.92(1H，d，J＝13.9Hz)，2.16(3H，s)，1.81(3H，s).
實施例82(±)-7-乙?；?5-(4-氨基苯基)-8-氰基-7，8-二氫-8-甲基-9H-1，3-二氧雜環(huán)戊烷并/4，5-h//2，3/苯并二氮雜鹽酸鹽水合物向0.95g(2.6mmol)實施例81中得到的化合物中加入15cm3乙醚和3.0cm3水17.3％的鹽酸乙醚溶液。懸浮液在25℃下攪拌90分鐘，濾集黃色結(jié)晶，用乙醚洗滌。
于是，得到0.75g(62.1％)標(biāo)題化合物。M.p.241-243℃。
1H NMR(DMSO-d6)
8.10(3H，bs)，7.67(2H，d，J＝8.7Hz)，7.33(2H，d，J＝8.7Hz)，7.19(1H，s)，6.70(1H，s)，6.17(1H，s)，6.16(1H，s)，3.20(1H，d，J＝14.3Hz)，3.11(1H，d，J＝14.3Hz)，2.17(3H，s)，1.72(3H，s).
實施例83(±)-5-(4-氨基苯基)-8-氰基-7，8-二氫-8-甲基-7-(吡咯烷-1-羰基)-9H-1，3-二氧雜環(huán)戊烷并/4，5-h//2，3/苯并二氮雜將5.5g(12.3mmol)實施例72中得到的化合物轉(zhuǎn)移至330cm3甲醇和55cm3水的混合物中。向懸浮液中加入3.3g 10％的Pd/C催化劑，于15分鐘內(nèi)加入11.0g cm3(226mmol)98％的水合肼，起始化合物溶解?；旌衔镉谑覝叵聰嚢?小時。濾除催化劑，用甲醇洗滌三次，每次100cm3。減壓濃縮濾液，向殘渣中加100cm3水。攪拌1小時后，濾集結(jié)晶，用水洗滌三次，每次15cm3。將得到的4.0g(78％)粗品轉(zhuǎn)移至硅膠柱上，用氯仿進行洗脫。減壓下蒸除足夠的餾分后，使殘渣在異丙醚中進行攪拌，濾集結(jié)晶，用異丙醚洗滌三次，每次10cm3，紅外燈下進行干燥。
于是，得到2.8g(54.6％)標(biāo)題化合物。M.p.188-190℃。元素分析C23H23N5O3(417.47)理論值C 66.17％，H 5.55％，N 16.78％；實測值C 65.96％，H 5.58％，N 16.54％。
1H NMR(CDCl3)
7.54(2H，d，J＝8.6Hz)，6.91(1H，s)，6.66(2H，d，J＝8.6Hz)，6.66(1H，s)，6.05(1H，d，J＝1.3Hz)，6.04(1H，d，J＝1.3Hz)，4.21(2H，bs)，3.2(4H，b)，3.04(1H，d，J＝13.8Hz)，2.79(1H，d，J＝13.8Hz)，1.81(3H，s)，1.74(4H，b).
實施例84(±)-5-(4-氨基苯基)-8-氰基-7，8-二氫-8-甲基-7-(嗎啉-4-羰基)-9H-1，3-二氧雜環(huán)戊烷并/4，5-h//2，3/苯并二氮雜
1H NMR(CDCl3)
7.50(2H，d，J＝8.7Hz)，6.90(1H，s)，6.76(1H，s)，7.50(2H，d，J＝8.7Hz)，6.02(1H，d，J＝1.2Hz)，5.95(1H，d，J＝1.2Hz)，3.95(2H，m)，3.85(1H，d，J＝12.4Hz)，3.66(8H，m)，2.95(1H，d，J＝12.4Hz).
實施例405-(4-氨基苯基)-9H-1，3-二氧雜環(huán)戊烷并/4，5-h//2，3/苯并二氮雜-8-甲酸-(N-甲氧酰胺)重結(jié)晶溶劑乙腈。M.p.159-162℃。產(chǎn)率74％元素分析C18H16N4O4(352.35)理論值C 61.36％，H 4.58％，N 15.90％；實測值C 59.26％，H 4.51％，N 15.50％。
1H NMR/(CD3)2SO/
11.76(1H，s)，7.32(2H，d，J＝8.6Hz)，6.95(1H，s)，6.76(1H，s)，6.61(1H，d，J＝8.6Hz)，6.13(1H，s)，6.08(1H，s)，5.68(2H，broad s)，4.05(1H，d，J＝12.6Hz)，3.60(3H，s)，2.69(1H，d，J＝12.6Hz).
實施例41(±)-5-(4-氨基苯基)-7，8-二氫-9H-1，3-二氧雜環(huán)戊烷并/4，5-h//2，3/苯并二氮雜-8-甲酰胺重結(jié)晶溶劑乙腈。M.p.256-258℃。產(chǎn)率69％元素分析C17H16N4O3(324.34)理論值C 62.95％，H 4.97％，N 17.27％；實測值C 62.74％，H 4.87％，N 17.38％。
1H NMR/(CD3)2SO/
7.20(1H，broad s)，7.15
1H NMR(CDCl3)
8.65(1H，dd，J＝4.9和1.7Hz)，8.57(1H，d，J＝1.4Hz)，7.75(1H，dt，J＝7.9 and 1.9Hz)，7.367.28(1H，m)，7.09(2H，d，J＝8.7Hz)，7.03(1H，s)，6.75(1H，s)，6.53(2H，d，J＝8.7Hz)，6.10(1H，d，J＝1.3Hz)，6.06(1H，d，J＝1.3Hz)，4.15(2H，bs)，3.08(2H，bs)，1.95(3H，s).
實施例86(±)-5-(4-氨基苯基)-8-氰基-7，8-二氫-8-甲基-7-丙?；?9H-1，3-二氧雜環(huán)戊烷并/4，5-h//2，3/苯并二氮雜將4.5g(11.1mmol)實施例67中得到的化合物轉(zhuǎn)移至360cm3乙醇和90cm3水的混合物中。向混合物中加入2.7g 10％的Pd/C催化劑，15-20℃下，于25分鐘內(nèi)加入18.0gcm3(363mmol)98％的水合肼?；旌衔镉谑覝叵聰嚢?天。濾除催化劑，用乙醇洗滌三次，每次100cm3，再用氯仿洗滌三次，每次300cm3。減壓濃縮濾液，向結(jié)晶性殘渣中加150cm3水。攪拌1小時后，濾集結(jié)晶，用水洗滌三次，每次30cm3。將得到的3.2g(76.8％)粗品轉(zhuǎn)移至硅膠柱上，用氯仿和甲醇的混合物(比例為9∶1)進行洗脫。減壓下蒸除足夠的餾分后，使殘渣用30cm3乙醚中進行重結(jié)晶，濾集得到的結(jié)晶，用大量乙醚進行洗滌。
于是，得到1.28g(30.7％)標(biāo)題化合物。M.p.212-214℃。元素分析C21H20N4O3(376.42)理論值N 14.88％；實測值N 14.69％。
1H NMR(DMSO-d6)
7.3 5(2H，d，J＝8.8Hz)，7.11(1H，s)，6.87(1H，s)，6.61(2H，d，J＝8.8Hz)，6.13(1H，s)，6.12(1H，s)，6.12(1H，s)，5.8(2H，bs)，3.08(1H，d，J＝14.4Hz)，2.95(1H，d，J＝14.4Hz)，2.6-2.2(2H，m)，1.68(3H，s)，0.96(3H，t，J＝7.2Hz).
實施例87(±)-5-(4-氨基苯基)-7-丁?；?8-氰基-7，8-二氫-8-甲基-9H-1，3-二氧雜環(huán)戊烷并/4，5-h//2，3/苯并二氮雜將4.1g(9.75mmol)實施例68中得到的化合物轉(zhuǎn)移至330cm3乙醇和80cm3水的混合物中。向混合物中加入2.5g 10％的Pd/C催化劑，20-30℃下，于15分鐘內(nèi)加入16.4gcm3(330mmol)98％的水合肼?；旌衔镉谑覝叵聰嚢?小時。濾除催化劑，用甲醇洗滌三次，每次80cm3。減壓濃縮濾液，向結(jié)晶性殘渣中加200cm3水。攪拌1小時后，濾集結(jié)晶，用水洗滌三次，每次30cm3。將得到的粗品轉(zhuǎn)移至硅膠柱上，用氯仿和甲醇的混合物(比例為15∶1)進行洗脫。減壓下蒸除足夠的餾分后，使殘渣用25cm3異丙醚中進行重結(jié)晶，濾集得到的結(jié)晶，用異丙醚進行洗滌。
于是，得到2.3g(60.5％)標(biāo)題化合物。M.p.152-154℃。
1H NMR(DMSO-d6)
7.49(2H，d，J＝8.8Hz)，6.96(1H，s)，6.68(2H，d，J＝8.(Hz)，6.64(1H，s)，6.06(1H，d，J＝1.2Hz)，6.01(1H，d，J＝1.2Hz)，4.18(2H，bs)，3.04(1H，d，J＝14.1Hz)，2.90(1H，d，J＝14.1Hz)，2.43(2H，m)，1.81(3H，s)，1.61(2H，m)，0.93(3H，t，J＝7.4Hz).
實施例88(±)5-(4-氨基苯基)-8-氰基-7，8-二氫-7-[2-/2-(3，4-二甲氧基苯基)-N-甲基乙基氨基/乙?；鵠-8-甲基-9H-1，3-二氧雜環(huán)戊烷并/4，5-h//2，3/苯并二氮雜向2.14g(3.65mmol)實施例75中得到的化合物轉(zhuǎn)移至60cm3乙醇中，向其中加入3.31g(14.7mmol)結(jié)晶性氯化錫(II)，使混合物沸騰1.5小時。冷卻后，蒸發(fā)混合物。向殘渣中加入50cm3水和100cm3二氯甲烷，溶液分層，加入10％氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)其pH至堿性(pH＝11)?；旌衔镉枚燃淄樘崛∪?，每次100cm3。將合并的二氯甲烷相進行干燥，減壓蒸發(fā)。向蒸發(fā)殘渣中加入30cm3異丙醚，攪拌30分鐘后，濾集結(jié)晶，用異丙醚洗滌。將得到的粗品轉(zhuǎn)移至硅膠柱上，用氯仿和甲醇的混合物(比例為9∶1)進行洗脫。減壓下蒸除足夠的餾分后，使殘渣在30cm3異丙醚中攪拌半小時，濾集得到的結(jié)晶。
于是，得到0.35g(17.3％)標(biāo)題化合物。M.p.112-114℃。元素分析C31H33N5O5(555.64)理論值N 12.60％；實測值N 12.41％。
1H NMR(CDCl3)
7.45(2H，d，J＝8.7Hz)，6.95(1H，s)，6.80-6.68(3H，m)，6.66(2H，d，J＝8.7Hz)，6.59(1H，s)，6.05(1H，d，J＝1.3Hz)，5.99(1H，d，J＝1.3Hz)，4.08(2H，bs)，3.85(3H，s)，3.83(3H，s)，3.75-3.60(1H，m)，3.25-3.45(1H，m)，3.02(1H，d，J＝13.8Hz)，2.95-2.60(5H，m)，2.45(3H，s)，1.82(3H，s).
實施例89(±)-5-(4-氨基苯基)-8-氰基-7，8-二氫-8-甲基-7-/3-(2-嗎啉代乙基氨基)-丙酰基/-9H-1，3-二氧雜環(huán)戊烷并/4，5-h//2，3/苯并二氮雜將8.5g(13.6mmol)實施例79中得到的化合物轉(zhuǎn)移至300cm3乙醇和60cm3水的混合物中。向混合物中加入3.0g 10％的Pd/C催化劑，于15分鐘內(nèi)加入10.0g cm3(190mmol)98％的水合肼?；旌衔镉谑覝叵聰嚢?4小時。濾除催化劑，用乙醇洗滌三次，每次50cm3。減壓濃縮濾液，向結(jié)晶性殘渣中加200cm3水。攪拌2小時后，濾集結(jié)晶。將得到的粗品轉(zhuǎn)移至硅膠柱上，用甲醇進行洗脫。減壓下蒸除足夠的組分后，使殘渣溶于二氯甲烷中，經(jīng)濾紙過濾，蒸發(fā)濾液。將所得到的結(jié)晶懸浮于25cm3乙醚中，短時攪拌，用乙醚洗滌三次，每次10cm3。
于是，得到1.45g(21.1％)標(biāo)題化合物。M.p.141-143℃。元素分析C27H32N6O4(504.59)理論值N 16.66％；實測值N 16.44％。
1H NMR(CDCl3)
7.50(2H，d，J＝8.7Hz)，6.90(1H，s)，6.76(1H，s)，7.50(2H，d，J＝8.7Hz)，6.02(1H，d，J＝1.2Hz)，5.95(1H，d，J＝1.2Hz)，3.95(2H，m)，3.85(1H，d，J＝12.4Hz)，3.66(8H，m)，2.95(1H，d，J＝12.4Hz).
實施例405-(4-氨基苯基)-9H-1，3-二氧雜環(huán)戊烷并/4，5-h//2，3/苯并二氮雜-8-甲酸-(N-甲氧酰胺)重結(jié)晶溶劑乙腈。M.p.159-162℃。產(chǎn)率74％元素分析C18H16N4O4(352.35)理論值C 61.36％，H 4.58％，N 15.90％；實測值C 59.26％，H 4.51％，N 15.50％。
1H NMR/(CD3)2SO/
11.76(1H，s)，7.32(2H，d，J＝8.6Hz)，6.95(1H，s)，6.76(1H，s)，6.61(1H，d，J＝8.6Hz)，6.13(1H，s)，6.08(1H，s)，5.68(2H，broad s)，4.05(1H，d，J＝12.6Hz)，3.60(3H，s)，2.69(1H，d，J＝12.6Hz).
實施例41(±)-5-(4-氨基苯基)-7，8-二氫-9H-1，3-二氧雜環(huán)戊烷并/4，5-h//2，3/苯并二氮雜-8-甲酰胺重結(jié)晶溶劑乙腈。M.p.256-258℃。產(chǎn)率69％元素分析C17H16N4O3(324.34)理論值C 62.95％，H 4.97％，N 17.27％；實測值C 62.74％，H 4.87％，N 17.38％。
1H NMR/(CD3)2SO/
7.20(1H，broad s)，7.15
1H NMR(CDCl3)
7.50(2H，d，J＝8.7Hz)，6.90(1H，s)，6.76(1H，s)，7.50(2H，d，J＝8.7Hz)，6.02(1H，d，J＝1.2Hz)，5.95(1H，d，J＝1.2Hz)，3.95(2H，m)，3.85(1H，d，J＝12.4Hz)，3.66(8H，m)，2.95(1H，d，J＝12.4Hz).
實施例405-(4-氨基苯基)-9H-1，3-二氧雜環(huán)戊烷并/4，5-h//2，3/苯并二氮雜-8-甲酸-(N-甲氧酰胺)重結(jié)晶溶劑乙腈。M.p.159-162℃。產(chǎn)率74％元素分析C18H16N4O4(352.35)理論值C 61.36％，H 4.58％，N 15.90％；實測值C 59.26％，H 4.51％，N 15.50％。
1H NMR/(CD3)2SO/
11.76(1H，s)，7.32(2H，d，J＝8.6Hz)，6.95(1H，s)，6.76(1H，s)，6.61(1H，d，J＝8.6Hz)，6.13(1H，s)，6.08(1H，s)，5.68(2H，broad s)，4.05(1H，d，J＝12.6Hz)，3.60(3H，s)，2.69(1H，d，J＝12.6Hz).
實施例41(±)-5-(4-氨基苯基)-7，8-二氫-9H-1，3-二氧雜環(huán)戊烷并/4，5-h//2，3/苯并二氮雜-8-甲酰胺重結(jié)晶溶劑乙腈。M.p.256-258℃。產(chǎn)率69％元素分析C17H16N4O3(324.34)理論值C 62.95％，H 4.97％，N 17.27％；實測值C 62.74％，H 4.87％，N 17.38％。
1H NMR/(CD3)2SO/
7.20(1H，broad s)，7.15
于是，得到0.53g(28.6％)標(biāo)題化合物。M.p.171-172℃。
1H NMR(CDCl3)
7.45(2H，d，J＝8.6Hz)，7.00(1H，s)，6.68(2H，d，J＝8.6Hz)，6.65(1H，s)，6.07(1H，d，J＝1.3Hz)，6.03(1H，d，J＝1.3Hz)，4.10(2H，bs)，3.71(4H，t，J＝4.7Hz)，3.54(1H，d，J＝14.0Hz)，3.19(1H，d，J＝14.3Hz)，3.04(1H，d，J＝14.0Hz)，2.92(1H，d，J＝14.3Hz)，2.65-2.50(4H，m)，1.83(3H，s).
實施例93(±)5-(4-氨基苯基)-7，8-二氫-8-甲基-7-三氟乙酰基-9H-1，3-二氧雜環(huán)戊烷并/4，5-h//2，3/苯并二氮雜-8-甲酸將2.0g(4.3mmol)實施例65中得到的化合物轉(zhuǎn)移至40cm3甲醇中。向混合物中加入懸浮于10cm3甲醇中的1.0g 10％的Pd/C催化劑。在氫氣氛下，使混合物于室溫下進行劇烈攪拌。還原反應(yīng)在7小時內(nèi)完成。濾除催化劑，用甲醇洗滌三次，每次50cm3。減壓蒸發(fā)濾液。向殘渣中加20cm3乙醚，混合物攪拌1小時。過濾得到的結(jié)晶，用乙醚洗滌三次，每次10cm3。紅外燈下進行干燥。
于是，得到1.25g(53.8％)標(biāo)題化合物。M.p.151-153℃。元素分析C20H16F3N3O5(435.36)理論值C 55.18％，H 3.70％，N 9.65％；實測值C 54.85％，H 3.89％，N 9.35％。
1H NMR(CDCl3)
7.18(2H，bs)，6.88(1H，s)，6.67(2H，d，J＝7.8Hz)，6.55(1H，s)，6.08(1H，s)，6.04(1H，s)，4.15(2H，bs)，3.70(1H，d，J＝16.7Hz)，3.35(1H，d，J＝16.7Hz)，1.78(3H，s).
1H NMR(CDCl3)
7.50(2H，d，J＝8.7Hz)，6.90(1H，s)，6.76(1H，s)，7.50(2H，d，J＝8.7Hz)，6.02(1H，d，J＝1.2Hz)，5.95(1H，d，J＝1.2Hz)，3.95(2H，m)，3.85(1H，d，J＝12.4Hz)，3.66(8H，m)，2.95(1H，d，J＝12.4Hz).
實施例405-(4-氨基苯基)-9H-1，3-二氧雜環(huán)戊烷并/4，5-h//2，3/苯并二氮雜-8-甲酸-(N-甲氧酰胺)重結(jié)晶溶劑乙腈。M.p.159-162℃。產(chǎn)率74％元素分析C18H16N4O4(352.35)理論值C 61.36％，H 4.58％，N 15.90％；實測值C 59.26％，H 4.51％，N 15.50％。
1H NMR/(CD3)2SO/
11.76(1H，s)，7.32(2H，d，J＝8.6Hz)，6.95(1H，s)，6.76(1H，s)，6.61(1H，d，J＝8.6Hz)，6.13(1H，s)，6.08(1H，s)，5.68(2H，broad s)，4.05(1H，d，J＝12.6Hz)，3.60(3H，s)，2.69(1H，d，J＝12.6Hz).
實施例41(±)-5-(4-氨基苯基)-7，8-二氫-9H-1，3-二氧雜環(huán)戊烷并/4，5-h//2，3/苯并二氮雜-8-甲酰胺重結(jié)晶溶劑乙腈。M.p.256-258℃。產(chǎn)率69％元素分析C17H16N4O3(324.34)理論值C 62.95％，H 4.97％，N 17.27％；實測值C 62.74％，H 4.87％，N 17.38％。
1H NMR/(CD3)2SO/
7.20(1H，broad s)，7.15
于是，得到0.6g(20.4％)標(biāo)題化合物。M.p.248-249℃。
1H NMR(CDCl3)
7.21(2H，d，J＝8.6Hz)，7.08(2H，m)，6.78(1H，s)，6.54(2H，d，J＝8.6Hz)，6.49(1H，s)，6.06(1H，s)，6.03(1H，d，J＝1.1Hz)，6.01(1H，d，J＝1.1Hz)，5.28(2H，bs)，2.77(1H，d，J＝13.6Hz)，2.56(1H，d，J＝13.6Hz)，1.29(3H，s).
實施例96(±)5-(4-氨基苯基)-8-氰基-7，8-二氫-8-甲基-7-三氟乙?；?9H-1，3-二氧雜環(huán)戊烷并/4，5-h//2，3/苯并二氮雜將4.0g(8.96mmol)實施例64中得到的化合物轉(zhuǎn)移至160cm3乙醇中，向混合物中加入9.0g(40.0mmol)結(jié)晶性氯化錫(II)(SnCl2.2H2O)。使混合物沸騰90分鐘。冷卻后，減壓蒸發(fā)反應(yīng)混合物，向殘渣中加120cm3水，用二氯甲烷提取三次，每次150cm3。有機相用5％氫氧化鈉水溶液洗滌兩次，每次30cm3，再用100cm3水洗滌。用10％氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)其pH至10，用二氯甲烷洗滌三次，每次70cm3。將堿化前后的二氯甲烷相合并并進行干燥，減壓蒸發(fā)。向殘渣中加50cm3異丙醚，混合物攪拌60分鐘后，濾集結(jié)晶，用異丙醚洗滌三次，每次10cm3。將得到的1.7g(45.6％)粗品轉(zhuǎn)移至硅膠柱上，用純氯仿進行洗脫。在甲苯和甲醇混合物(比例7∶3)中產(chǎn)品的Rf達到0.53。減壓下蒸發(fā)含有產(chǎn)品的組分，殘渣用10cm3正己烷進行重結(jié)晶。
于是，得到0.7g(18.7％)標(biāo)題化合物。M.p.129-130℃。元素分析C20H15F3N4O3(416.36)理論值N 13.46％；實測值N 13.12％。
1H NMR(CDCl3)
7.49(2H，d，J＝8.7Hz)，6.98(1H，s)，6.67(2H，d，J＝8.7Hz)，6.66(1H，s)，6.09(1H，d，J＝1.3Hz)，6.05(1H，
d，J＝1.3Hz)，4.14(2H，bs)，3.15(1H，d，J＝14.4Hz)，2.98(1H，bs)，1.89(3H，s).
實施例97(±)-7-乙?；?5-(4-氨基苯基)-7，8-二氫-8-甲基-9H-1，3-二氧雜環(huán)戊烷并/4，5-h//2，3/苯并二氮雜-8-甲酰胺將1.5g(3.66mmol)實施例62中得到的化合物轉(zhuǎn)移至50cm3乙醇中，向混合物中加入3.31g(14.67mmol)結(jié)晶性氯化錫(II)(SnCl2.2H2O)。使混合物沸騰5小時。冷卻后，減壓蒸發(fā)反應(yīng)混合物，向殘渣中加50cm3水，用二氯甲烷提取三次，每次70cm3。用30％氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)水相pH至11，溶液用二氯甲烷提取三次，每次100cm3，水相用氯化鈉飽和，再用二氯甲烷提取三次，每次70cm3。合并二氯甲烷相并進行干燥，減壓蒸發(fā)。將得到的1.25g蒸發(fā)殘渣轉(zhuǎn)移至硅膠柱上，用氯仿和甲醇的混合物(比例為9∶1)進行洗脫。減壓下蒸發(fā)含有產(chǎn)品的組分，殘渣用10cm3乙醚進行重結(jié)晶。濾集結(jié)晶，用乙醚洗滌三次，每次10cm3。使0.6g粗品在異丙醚中沸騰5分鐘，冷卻，過濾，用乙醚洗滌三次，每次3cm3。
于是，得到0.4g(28.8％)標(biāo)題化合物。M.p.182-184℃。
1H NMR(DMSO-d6，140℃)
7.31(2H，d，J＝8.8Hz)，6.86(1H，s)，6.63(2H，d，J＝8.8Hz)，6.57(1H，s)，6.11(2H，bs)，6.03(2H，s)，5.23(2H，bs)，2.84(1H，d，J＝13.6Hz)，2.71(1H，d，J＝13.6Hz)，2.08(3H，s)，1.52(3H，s).
實施例98(±)-7-乙?；?5-(4-氨基苯基)-7，8-二氫-8-甲基-9H-1，3-二氧雜環(huán)戊烷并/4，5-h//2，3/苯并二氮雜-8-甲酰胺單鹽酸鹽將15cm3濃鹽酸冷卻至-20℃，在10分鐘內(nèi)，將1.0g(2.76mmol)實施例81中得到的化合物加入其中。使混合物升溫至5-10℃，在10℃下攪拌2小時。將懸浮液再次冷卻至-20℃，攪拌15分鐘后，濾集結(jié)晶。粗品在乙醚中攪拌30分鐘，過濾，并用乙醚洗滌。
于是，得到0.8g(69.5％)標(biāo)題化合物。M.p.240-244℃。元素分析C20H21ClN4O4(416.87)理論值Cl 8.50％，N 13.44％；實測值Cl 8.11％，N 13.80％。
1H NMR(DMSO-d6)
7.59(2H，d，J＝8.4Hz)，7.25(2H，d，J＝8.4Hz)，7.00(1H，s)，6.95-6.70(2H，br)，6.61(1H，s)，6.11(1H，s)，6.10(1H，s)，3.1-2.88(1H，m)，2.83(1H，d，J＝14.0Hz)，2.20(3H，s)，1.47(3H，s).
實施例99(±)-5-(4-氨基苯基)-8-氰基-7，8-二氫-8-甲基-7-氯乙酰基-9H-1，3-二氧雜環(huán)戊烷并/4，5-h//2，3/苯并二氮雜將4.28g(10.0mmol)實施例73中得到的化合物轉(zhuǎn)移至120cm3乙醇中，向混合物中加入11.26g(50mmol)結(jié)晶性氯化錫(II)(SnCl2.2H2O)。使混合物沸騰120分鐘。冷卻后，減壓蒸發(fā)反應(yīng)混合物，向殘渣中加120cm3水，加入10％氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)水相pH至11，用二氯甲烷提取五次，每次200cm3。二氯甲烷相用水洗滌三次，每次100cm3。無水硫酸鎂干燥，減壓蒸發(fā)。向得到的蒸發(fā)殘渣中加入70cm3異丙醚，混合物攪拌30min，濾集結(jié)晶，用異丙醚洗滌三次，每次10cm3。使混合物在20cm3甲醇中沸騰，冷卻并過濾。
于是，得到0.6g(15.2％)標(biāo)題化合物。M.p.238-242℃。元素分析C20H17ClN4O3(396.84)理論值Cl 8.93％，N 14.12％；實測值Cl 8.72％，N 13.54％。
1H NMR(CDCl3+DMSO-d6)
7.41(2H，d，J＝6.8Hz)，6.97(1H，s)，6.68(2H，d，J＝6.8Hz)，6.66(1H，s)，6.09(1H，s)，6.07(1H，s)，4.97(2H，bs)，4.40(1H，d，J＝14.4Hz)，4.35-4.15(1H，bs)，3.15-2.85(2H，m)，1.82(3H，s).
實施例100(±)-7-乙?；?5-(4-氨基苯基)-8-氰基-7，8-二氫-8-甲基-9H-1，3-二氧雜環(huán)戊烷并/4，5-h//2，3/苯并二氮雜將2.5g(6.9mmol)實施例81中得到的化合物轉(zhuǎn)移至25cm3乙酸酐中，攪拌20分鐘后，得到一溶液。將此溶液攪拌18小時，然后傾入水250cm3水中。混合物于5-10℃下攪拌30分鐘，濾集沉淀的結(jié)晶。用水洗滌三次，每次60cm3，再用乙醚洗滌兩次，每次40cm3。使2.69cm3(96.4％)粗品于30cm3的乙酸乙酯中攪拌1小時，濾集結(jié)晶，用乙酸乙酯和乙醚洗滌。
于是，得到1.88g(67.3％)標(biāo)題化合物。M.p.162-163℃。元素分析C22H20N4O4(404.43)理論值N 13.85％；實測值N 13.32％。
1H NMR(DMSO-d6)
10.23(1H，s)，7.71(2H，d，J＝8.7Hz)，7.58(2H，d，J＝8.7Hz)，7.16(1H，s)，6.67(1H，s)，6.15(1H，s)，6.14(1H，s)，3.17(1H，d，J＝14.2Hz)，3.05(1H，d，J＝14.2Hz)，2.14(3H，s)，2.09(3H，s)，1.71(3H，s).
實施例101(±)8-氰基-7，8-二氫-7-[2-/4-(2-氟苯基)哌嗪基/乙?；鵠-8-甲基-5-(4-硝基苯基)-9H-1，3-二氧雜環(huán)戊烷并/4，5-h//2，3/苯并二氮雜向5.33g(12.5mmol)實施例73中得到的化合物中加入75cm3乙腈和4.05g(22.5mmol)2-氟苯基-哌嗪。使混合物沸騰7小時，減壓蒸發(fā)。使蒸發(fā)殘渣在20cm3水中攪拌1.5小時，濾集沉淀的結(jié)晶，用水洗滌。將得到的粗品轉(zhuǎn)移至硅膠柱上，用環(huán)己烷和乙酸乙酯的混合物進行洗脫。減壓下蒸除足夠的組分，殘渣用25cm3乙醇進行重結(jié)晶。濾集結(jié)晶，用乙醇洗滌。
于是，得到2.70g(37.9％)標(biāo)題化合物。M.p.148-150℃。
1H NMR(CDCl3)
8.31(2H，d，J＝8.8Hz)，7.81(2H，d，J＝8.8Hz)，7.10-6.90(4H，m)，7.00(1H，s)，6.53(1H，s)，6.10(1H，s)，6.07(1H，s)，3.67(1H，d，J＝16.7Hz)，3.41(1H，d，J＝16.7Hz)，3.20-3.05(6H，m)，2.95-2.80(2H，m)，2.80-2.6(2H，m)，1.88(3H，s).
實施例102(±)-5-(4-氨基苯基)-8-氰基-7，8-二氫-7-[2-/4-(2-氟苯基)哌嗪基/乙?；鵠-8-甲基-9H-1，3-二氧雜環(huán)戊烷并/4，5-h//2，3/苯并二氮雜將5g(8.8mmol)實施例101中得到的化合物溶于230cm3甲醇和50cm3水的混合物中，向其中加入懸浮于20cm3甲醇中的3g 10％的Pd/C催化劑。于15分鐘內(nèi)向混合物中滴加10cm3(200mmol)水合肼。混合物于室溫下劇烈攪拌3.5小時。濾除催化劑，用甲醇洗滌三次，每次40cm3。減壓蒸發(fā)濾液，向殘渣中加200cm3水，混合物攪拌1小時。濾集得到的結(jié)晶，將粗品轉(zhuǎn)移至硅膠柱上，用氯仿和甲醇的混合物(比例為9∶1)進行洗脫。減壓下蒸除足夠的組分，殘渣用20cm3異丙醚進行重結(jié)晶。過濾，用異丙醚洗滌。
于是，得到1.9g(40.2％)標(biāo)題化合物。M.p.124-126℃。
1H NMR(CDCl3)
7.46(2H，d，J＝8.5Hz)，7.1-6.8(4H，m)，6.96(1H，s)，6.68(2H，d，J＝8.5Hz)，6.67(1H，s)，6.06(1H，s)，6.02(1H，s)，4.19(2H，bs)，3.64(1H，d，J＝16.6Hz)，3.0(1H，m)，3.3-2.6(10H，m)，1.84(3H，s).
權(quán)利要求
1.具式I的8-取代-9H-1，3-二氧雜環(huán)戊烷并/4，5-h//2，3/苯并二氮雜衍生物以及它們制藥學(xué)上合適的酸加成鹽或季銨衍生物，
其中X 代表羰基或亞甲基，且R1代表氫原子，羥基，C1-4烷氧基團，C1-4烷酰氧基，(C1-4烷基)磺酰氧基或式-NR4R5基團，其中R4和R5獨立地代表氫原子，C1-4烷氧基團，C1-4烷?；鶊F或C1-6烷基，其中后者可以任意地被具有5或6元并含有一或兩個氮原子或者一個氮原子和一個氧原子作為雜原子的飽和或不飽和雜環(huán)所取代，或被N-/苯基-(C1-4烷基)/-N-(C1-4烷基)氨基所取代，其中的苯基可以任意地被1-3個取代基取代，其中取代基為C1-4烷氧基團，或者R4和R5與鄰近的氮原子并任意地與其它氮原子或氧原子一起形成5-10元飽和的或不飽和的雜環(huán)基團，或者X 與R1基團一起形成氰基，四唑基團，式-CHNOH基團或式-COR6基團，其中R6代表羥基，C1-4烷氧基團，苯氧基，萘氧基或氨基，其中后者可以任意地被C1-4烷基取代，R2代表硝基，氨基或(C1-4烷?；?氨基，R3代表氫原子，C1-4烷基或式-COR7基團，其中R7代表氫原子，C1-6烷基，被1-3個鹵原子取代的C1-6烷基，C1- 4烷氧基團，苯氧基團，吡啶基團，苯基或萘基，后兩者可以任意地被1-3個取代基所取代，或代表式-(CH2)n-NR8R9，其中R8和R9獨立地代表氫原子，任意地被苯基取代的C1-4烷基，或具有5或6元并含有一個氮基團或者一個氮基團和一個氧基團的飽和雜環(huán)基團，所述的苯基可以任意地被1-3個取代基取代，其中的取代基為C1-4烷氧基團，或者R8和R9與鄰近的氮原子并任意地與其它氮原子或氧原子一起形成5-6元飽和的或不飽和的雜環(huán)基團，該雜環(huán)可以任意地被苯基取代，所述的苯基可以任意的被1-3個取代基取代，其中的取代基為鹵原子或C1-4烷氧基團，n 為0，1或2，Y 為氫原子或甲基，或者Y 與R3在8位碳原子和7-位氮原子之間形成一個價鍵。
2.權(quán)利要求1中的8-取代-9H-1，3-二氧雜環(huán)戊烷并/4，5-h//2，3/苯并二氮雜衍生物以及它們制藥學(xué)上合適的酸加成鹽或季銨衍生物，其中X 代表羰基或亞甲基，且R1代表氫原子，羥基，甲氧基團，乙酰氧基團，甲磺酰氧基團或式-NR4R5基團，其中R4和R5獨立地代表氫原子，甲氧基團，乙?；鶊F或C1-4烷基，其中的后者可以任意地被嗎啉代或N-(二甲氧基苯基乙基)-N-(甲基)氨基所取代，或者R4和R5與鄰近的氮原子并任意地與其它氮原子或氧原子一起形成5-9元的飽和的或不飽和的雜環(huán)基團，或者X 與R1基團一起形成氰基，四唑基團或式-CHNOH基團，R2代表硝基或氨基，R3代表氫原子或乙?；鶊F，Y 為氫原子，或者Y 與R3在8位碳原子和7-位氮原子之間形成一個價鍵。
3.5-(4-氨基苯基)-9H-1，3-二氧雜環(huán)戊烷并/4，5-h//2，3/苯并二氮雜-8-甲酰胺，5-(4-氨基苯基)-8-氰基-9H-1，3-二氧雜環(huán)戊烷并/4，5-h//2，3/苯并二氮雜，5-(4-氨基苯基)-8-(5-四唑基)-9H-1，3-二氧雜環(huán)戊烷并/4，5-h//2，3/苯并二氮雜，以及它們制藥學(xué)上合適的酸加成鹽或季銨衍生物。
4.權(quán)利要求1中的8-取代-9H-1，3-二氧雜環(huán)戊烷并/4，5-h//2，3/苯并二氮雜衍生物以及它們制藥學(xué)上合適的酸加成鹽，其中R3代表氫原子或式-COR7基團，其中R7代表氫原子，C1-4烷基，被1-3個鹵原子取代的C1-4烷基，或代表式-(CH2)n-NR8R9基團，其中R8和R9獨立地代表氫原子，被苯基或嗎啉代基任意取代的C1-4烷基，所述的苯基可以任意地被1或2個甲氧基團取代，或者R8和R9與鄰近的氮原子并任意地與其它氮原子或氧原子一起形成5-6元飽和或不飽和的雜環(huán)基團，該雜環(huán)可以任意地被苯基取代，所述的苯基可以任意的被鹵原子或甲氧基團取代，n 為0，1或2，X 與R1基團一起形成氰基或式-COR6基團，其中R6代表羥基或氨基，Y 代表甲基，R2代表硝基，氨基或(C1-4烷酰基)氨基。
5.權(quán)利要求4中的8-取代-9H-1，3-二氧雜環(huán)戊烷并/4，5-h//2，3/苯并二氮雜衍生物以及它們制藥學(xué)上合適的酸加成鹽，其中R3代表氫原子或式-COR7基團，其中R7代表氫原子，C1-4烷基，被鹵原子、三氟甲基，三氯甲基取代的C1-2烷基，或代表式-(CH2)n-NR8R9基團，其中R8和R9獨立地代表氫原子，被苯基或嗎啉代基任意取代的C1-2烷基，所述的苯基可以任意地被2個甲氧基團取代，或者R8和R9與鄰近的氮原子并任意地與其它氮原子或氧原子一起形成吡啶基、吡咯烷基，嗎啉代基或哌嗪基，其中的哌嗪基可以任意地被氟苯基或甲氧苯基取代，n 為0，1或2，X 與R1基團一起形成一個氰基，R2代表氨基或(C1-4烷?；?氨基。Y代表甲基。
6.權(quán)利要求5中的8-取代-9H-1，3-二氧雜環(huán)戊烷并/4，5-h//2，3/苯并二氮雜衍生物以及它們制藥學(xué)上合適的酸加成鹽，其中R2代表乙?；被虮０被?，R1，R3，X和Y的定義同權(quán)利要求5。
7.制備具式I的8-取代-9H-1，3-二氧雜環(huán)戊烷并/4，5-h//2，3/苯并二氮雜衍生物以及它們制藥學(xué)上合適的酸加成鹽和季銨衍生物的方法，其中X，R1，R2，R3和Y的定義同權(quán)利要求1，其特征在于a)為了制備具式II的8-甲?；?5-(4-硝基苯基)-9H-1，3-二氧雜環(huán)戊烷并/4，5-h//2，3/苯并二氮雜衍生物(屬于式I化合物的范圍)，
使8-甲基-5-(4-硝基苯基)-9H-1，3-二氧雜環(huán)戊烷并/4，5-h//2，3/苯并二氮雜與氧化劑進行反應(yīng)；或b)為了制備具式III的5-(4-硝基苯基)-9H-1，3-二氧雜環(huán)戊烷并/4，5-h//2，3/苯并二氮雜-8-甲酸(屬于式I化合物的范圍)，
使具式II的8-甲?；?5-(4-硝基苯基)-9H-1，3-二氧雜環(huán)戊烷并/4，5-h//2，3/苯并二氮雜與氧化劑進行反應(yīng)；或c)為了制備具式I化合物，其中R1為咪唑基團，R2代表硝基，X代表羰基，且Y與R3形成一個價鍵，使具式III的5-(4-硝基苯基)-9H-1，3-二氧雜環(huán)戊烷并/4，5-h//2，3/苯并二氮雜-8-甲酸與1，1’-羰基二咪唑進行反應(yīng)；或者d)為了制備具式I化合物，其中的R1為式-NR4R5基團，R2代表硝基，X代表羰基，且Y與R3形成一個價鍵，R4和R5的定義與式I中的相同，使具式III的5-(4-硝基苯基)-9H-1，3-二氧雜環(huán)戊烷并/4，5-h//2，3/苯并二氮雜-8-甲酸或具式IV的其活性衍生物
其中Y1為離去基團，與具式V的胺
進行反應(yīng)；其中R4和R5的定義同前所述；或者e)為了制備具式I化合物，其中的R1為C1-4烷氧基團，R2代表硝基，X代表羰基，Y與R3形成一個價鍵，用C1-4鏈烷醇使具式III的5-(4-硝基苯基)-9H-1，3-二氧雜環(huán)戊烷并/4，5-h//2，3/苯并二氮雜-8-甲酸進行酯化；或者f)為了制備具式I化合物，其中R1為(C1-4烷基)磺酰氧基，R2代表硝基，X代表亞甲基，Y與R3形成一個價鍵，使具式II的8-甲?；?5-(4-硝基苯基)-9H-1，3-二氧雜環(huán)戊烷并/4，5-h//2，3/苯并二氮雜與還原劑進行反應(yīng)，且將所得到的8-(羥甲基)-5-(4-硝基苯基)-9H-1，3-二氧雜環(huán)戊烷并/4，5-h//2，3/苯并二氮雜與(C1-4烷基)磺酰鹵進行反應(yīng)；或者g)為了制備具式I化合物，其中R1為C1-4烷氧基團，C1-4烷酰氧基團或式-NR4R5基團，R2代表硝基，Y與R3形成一個價鍵，R4和R5的定義與式I中的相同，使具式II的8-甲?；?5-(4-硝基苯基)-9H-1，3-二氧雜環(huán)戊烷并/4，5-h//2，3/苯并二氮雜與還原劑進行反應(yīng)，且將所得到的8-(羥甲基)-5-(4-硝基苯基)-9H-1，3-二氧雜環(huán)戊烷并/4，5-h//2，3/苯并二氮雜或式VI的其活性的烷基化衍生物
(其中Q為離去基團)與C1-4鏈烷醇、C1-4烷羧酸或其活性烷基化衍生物或具式V的胺進行反應(yīng)，R4和R5的定義同前所述；或者h)為了制備具式I化合物，其中的X與R1形成式-CHNOH基團，R2代表硝基，Y與R3形成一個價鍵，使具式II的8-甲?；?5-(4-硝基苯基)-9H-1，3-二氧雜環(huán)戊烷并/4，5-h//2，3/苯并二氮雜與羥胺進行反應(yīng)；或者i)為了制備具式I化合物，其中的X與R1形成氰基，R2代表硝基，Y與R3形成一個價鍵，使8-(羥亞氨基甲基)-5-(4-硝基苯基)-9H-1，3-二氧雜環(huán)戊烷并/4，5-h//2，3/苯并二氮雜與脫水劑進行反應(yīng)；或者j)為了制備具式I化合物，其中的X與R1形成四唑基團，R2代表硝基，Y與R3形成一個價鍵，使8-氰基-5-(4-硝基苯基)-9H-1，3-二氧雜環(huán)戊烷并/4，5-h//2，3/苯并二氮雜與堿金屬疊氮化物進行反應(yīng)；或者k)為了制備式I化合物更窄的式VI的7，8-二氫化合物，其中的X代表羰基或亞甲基，且R1的定義同式I中所述，使具式VII的化合物
其中X和R的定義同前，與還原劑進行反應(yīng)；或者1)為了制備式I化合物更窄的式VIII的7，8-二氫-7-?；苌?，
其中的X代表羰基或亞甲基，且R1的定義同式I中所述，R3代表C1-4烷?；?，使具式VI的7，8-二氫衍生物，其中X和R1的定義同前，與C1-4烷羧酸或其活性酰基化衍生物進行反應(yīng)；或者m)為了制備具式I化合物，其中的R1為-NR4R5基團，R2代表硝基，X代表羰基或亞甲基，R4和R5之中的一個代表C1-4烷?；?，另一個的定義與式I中的相同，Y代表氫原子，并且在這種情況下，R3為C1-4烷?；験與R3形成一個價鍵，使具式I化合物(其中R1為-NR4R5基團，R4和R5之中的一個代表氫原子，另一個的定義同上，X，R2，Y和R3定義同上)與C1-4烷羧酸或其活性?；苌镞M行反應(yīng)；n)為了制備具式I化合物，其中的Y代表甲基，X-R1代表氰基，R3代表氫原子且R2代表硝基，使具式IX的化合物
與氰化氫進行反應(yīng)；或者o)為了制備具式I化合物，其中的Y代表甲基，R3代表氫原子，R2代表硝基且X-R1代表式-COR6基團，其中R6的定義同式I，使具式X的化合物
用無機酸進行水解，得到的羧酸可以任意地轉(zhuǎn)化為酯或羧酰胺；或者p)為了制備具式I化合物，其中的Y代表甲基，X-R1代表氰基或式-COR6基團，R2代表硝基，R3代表C1-4烷基，其中R6的定義同式I，使具式I的化合物，其中的Y，X-R1和R2的定義同上，R3代表氫原子，與(C1-4烷基)鹵化物進行反應(yīng)；或者r)為了制備具式I化合物，其中的Y代表甲基，X-R1代表氰基或式-COR6基團，R2代表硝基，R3代表式-COR7基團，其中R7代表式-(CH2)n-NR8R9，R6，R8，R9和n的定義同式I，使具式XI的化合物
，其中的X-R1，R2和n的定義同上，X1為離去基團，優(yōu)選的是氯原子，與具式HNR8R9的胺進行反應(yīng)；并且，如需要，將得到的式I化合物，其中R2代表硝基，R1，R3，X和Y的定義同式I，通過還原轉(zhuǎn)化為式I化合物，其中R2代表氨基；并且，如需要，將得到的式I化合物，其中R2代表氨基，R1，R3，X和Y的定義同式I，與C1-4烷羧酸或其活性?；苌镞M行反應(yīng)；并且，如需要，將得到的式I化合物的堿轉(zhuǎn)化為制藥學(xué)上合適的酸加成鹽或從酸加成鹽中釋放出來；并且，如需要，將得到的式I化合物或其制藥學(xué)上合適的酸加成鹽轉(zhuǎn)化為其季胺衍生物。
8.含有作為活性成分的具式I的8-取代-9H-1，3-二氧雜環(huán)戊烷并/4，5-h//2，3/苯并二氮雜或它們制藥學(xué)上合適的酸加成鹽或季銨衍生物以及一或多種常規(guī)載體的藥物組合物，
其中X 代表羰基或亞甲基，且R1代表氫原子，羥基，C1-4烷氧基團，C1-4烷酰氧基，(C1-4烷基)磺酰氧基或式-NR4R5基團，其中R4和R5獨立地代表氫原子，C1-4烷氧基團，C1-4烷?；鶊F或C1-6烷基，其中的后者可以任意地被具有5或6元并含有一或兩個氮原子或者一個氮原子和一個氧原子作為雜原子的飽和或不飽和雜環(huán)所取代，或被N-/苯基-(C1-4烷基)/-N-(C1-4烷基)氨基所取代，其中的苯基可以任意地被1-3個取代基取代，其中的取代基為C1-4烷氧基團，或者R4和R5與鄰近的氮原子并任意地與其它氮原子或氧原子一起形成5-10元的飽和的或不飽和的雜環(huán)基團，或者X 與R1基團一起形成一個氰基，四唑基團，式-CHNOH基團或式-COR6基團，其中R6代表羥基，C1-4烷氧基團，苯氧基，萘氧基或氨基，其中的后者可以任意地被C1-4烷基取代，R2代表硝基，氨基或(C1-4烷酰基)氨基，R3代表氫原子，C1-4烷基或式-COR7基團，其中R7代表氫原子，C1-6烷基，被1-3個鹵原子取代的C1-6烷基，C1- 4烷氧基團，苯氧基團，吡啶基團，苯基或萘基，后兩者可以任意地被1-3個取代基所取代，或代表式-(CH2)n-NR8R9，其中R8和R9獨立地代表氫原子，任意地被苯基取代的C1-4烷基，或具有5或6元并含有一個氮基團或者一個氮基團和一個氧基團的飽和雜環(huán)基團，所述的苯基可以任意地被1-3個取代基取代，其中的取代基為C1-4烷氧基團，或者R8和R9與鄰近的氮原子并任意地與其它氮原子或氧原子一起形成一個5-6元飽和的或不飽和的雜環(huán)基團，該雜環(huán)可以任意地被苯基取代，所述的苯基可以任意的被1-3個取代基取代，其中的取代基為鹵原子或C1-4烷氧基團，n 為0，1或2，Y 為氫原子或甲基，或者Y 與R3在8位的碳原子和7-位的氮原子之間形成一個價鍵。
9.權(quán)利要求8中含有具式I的8-取代-9H-1，3-二氧雜環(huán)戊烷并/4，5-h//2，3/苯并二氮雜衍生物或者它們制藥學(xué)上合適的酸加成鹽或季銨衍生物作為活性成分的藥物組合物，其中X 代表羰基或亞甲基，且R1代表氫原子，羥基，甲氧基團，乙酰氧基團，甲磺酰氧基團或式-NR4R5基團，其中R4和R5獨立地代表氫原子，甲氧基團，乙?；鶊F或C1-4烷基，其中的后者可以任意地被嗎啉代或N-(二甲氧基苯基乙基)-N-(甲基)氨基所取代，或者R4和R5與鄰近的氮原子并任意地與其它氮原子或氧原子一起形成5-9元的飽和的或不飽和的雜環(huán)基團，或者X 與R1基團一起形成氰基，四唑基團或式-CHNOH基團，R2代表硝基或氨基，R3代表氫原子或乙?；鶊F，Y 為氫原子，或者Y 與R3在8位碳原子和7-位氮原子之間形成一個價鍵。
10.權(quán)利要求8或9中的藥物組合物，其包含下列化合物之一5-(4-氨基苯基)-9H-1，3-二氧雜環(huán)戊烷并/4，5-h//2，3/苯并二氮雜-8-甲酰胺，5-(4-氨基苯基)-8-氰基-9H-1，3-二氧雜環(huán)戊烷并/4，5-h//2，3/苯并二氮雜，5-(4-氨基苯基)-8-(5-四唑基)-9H-1，3-二氧雜環(huán)戊烷并/4，5-h//2，3/苯并二氮雜，或它們制藥學(xué)上合適的酸加成鹽或季銨衍生物作為活性成分。
11.權(quán)利要求8中的藥物組合物，其包含式I 8-取代-9H-1，3-二氧雜環(huán)戊烷并/4，5-h//2，3/苯并二氮雜衍生物或其制藥學(xué)上合適的酸加成鹽作為活性成分，其中R3代表氫原子或式-COR7基團，其中R7代表氫原子，C1-4烷基，被1-3個鹵原子取代的C1-4烷基，或代表式-(CH2)n-NR8R9基團，其中R8和R9獨立地代表氫原子，被苯基或嗎啉代基任意取代的C1-4烷基，所述的苯基可以任意地被1或2個甲氧基團取代，或者R8和R9與鄰近的氮原子并任意地與其它氮原子或氧原子一起形成5-6元飽和或不飽和的雜環(huán)基團，該雜環(huán)可以任意地被苯基取代，所述的苯基可以任意的被鹵原子或甲氧基團取代，n 為0，1或2，X 與R1基團一起形成氰基或式-COR6基團，其中R6代表羥基或氨基，Y 代表甲基，R2代表硝基，氨基或(C1-4烷?；?氨基。
12.權(quán)利要求11中的藥物組合物，其包含具式I的8-取代-9H-1，3-二氧雜環(huán)戊烷并/4，5-h//2，3/苯并二氮雜衍生物或其制藥學(xué)上合適的酸加成鹽作為活性成分，其中R3代表氫原子或式-COR7基團，其中R7代表氫原子，C1-4烷基，被鹵原子、三氟甲基，三氯甲基取代的C1-2烷基，或代表式-(CH2)n-NR8R9基團，其中R8和R9獨立地代表氫原子，被苯基或嗎啉代基任意取代的C1-2烷基，所述的苯基可以任意地被2個甲氧基團取代，或者R8和R9與鄰近的氮原子并任意地與其它氮原子或氧原子一起形成吡啶基、吡咯烷基，嗎啉代基或哌嗪基，其中的哌嗪基可以任意地被氟苯基或甲氧苯基取代，n 為0，1或2，X 與R1基團一起形成氰基，R2代表氨基或(C1-4烷酰基)氨基。Y 代表甲基。
13.用非毒性劑量的具式I的8-取代-9H-1，3-二氧雜環(huán)戊烷并/4，5-h//2，3/苯并二氮雜衍生物或它們制藥學(xué)上合適的酸加成鹽或季銨衍生物來治療患有癲癇或神經(jīng)變性疾病或中風(fēng)后遺癥狀患者的方法，
其中X 代表羰基或亞甲基，且R1代表氫原子，羥基，C1-4烷氧基團，C1-4烷酰氧基，(C1-4烷基)磺酰氧基或式-NR4R5基團，其中R4和R5獨立地代表氫原子，C1-4烷氧基團，C1-4烷?；鶊F或C1-6烷基，其中后者可以任意地被具有5或6元并含有一或兩個氮原子或者一個氮原子和一個氧原子作為雜原子的飽和或不飽和雜環(huán)所取代，或被N-/苯基-(C1-4烷基)/-N-(C1-4烷基)氨基所取代，其中的苯基可以任意地被1-3個取代基取代，其中的取代基為C1-4烷氧基團，或者R4和R5與鄰近的氮原子并任意地與其它氮原子或氧原子一起形成5-10元飽和的或不飽和的雜環(huán)基團，或者X 與R1基團一起形成氰基，四唑基團，式-CHNOH基團或式-COR6基團，其中R6代表羥基，C1-4烷氧基團，苯氧基，萘氧基或氨基，其中后者可以任意地被C1-4烷基取代，R2代表硝基，氨基或(C1-4烷?；?氨基，R3代表氫原子，C1-4烷基或式-COR7基團，其中R7代表氫原子，C1-5烷基，被1-3個鹵原子取代的C1-6烷基，C1- 4烷氧基團，苯氧基團，吡啶基團，苯基或萘基，后兩者可以任意地被1-3個取代基所取代，或代表式-(CH2)n-NR8R9，其中R8和R9獨立地代表氫原子，任意地被苯基取代的C1-4烷基，或具有5或6元并含有一個氮基團或者一個氮基團和一個氧基團的飽和雜環(huán)基團，所述的苯基可以任意地被1-3個取代基取代，其中的取代基由C1-4烷氧基團，或者R8和R9與鄰近的氮原子并任意地與其它氮原子或氧原子一起形成5-6元飽和的或不飽和的雜環(huán)基團，該雜環(huán)可以任意地被苯基取代，所述的苯基可以任意的被1-3個取代基取代，其中的取代基為鹵原子或C1-4烷氧基團，n 為0，1或2，Y 為氫原子或甲基，或者Y 與R3在8位的碳原子和7-位的氮原子之間形成一個價鍵。
14.適合用于治療癲癇或神經(jīng)變性疾病或中風(fēng)后遺癥狀的藥物組合物的制備方法，其特征在于，用一或多種制藥過程中常用的載體將具式I的8-取代-9H-1，3-二氧雜環(huán)戊烷并/4，5-h//2，3/苯并二氮雜衍生物或它們制藥學(xué)上合適的酸加成鹽或季銨衍生物轉(zhuǎn)化為藥物組合物，
其中X 代表羰基或亞甲基，且R1代表氫原子，羥基，C1-4烷氧基團，C1-4烷酰氧基，(C1-4烷基)磺酰氧基或式-NR4R5基團，其中R4和R5獨立地代表氫原子，C1-4烷氧基團，C1-4烷?；鶊F或C1-6烷基，其中后者可以任意地被具有5或6元并含有一或兩個氮原子或者一個氮原子和一個氧原子作為雜原子的飽和或不飽和雜環(huán)所取代，或被N-/苯基-(C1-4烷基)/-N-(C1-4烷基)氨基所取代，其中的苯基可以任意地被1-3個取代基取代，其中的取代基由C1-4烷氧基團，或者R4和R5與鄰近的氮原子并任意地與其它氮原子或氧原子一起形成5-10元的飽和的或不飽和的雜環(huán)基團，或者X 與R1基團一起形成氰基，四唑基團，式-CHNOH基團或式-COR6基團，其中R6代表羥基，C1-4烷氧基團，苯氧基，萘氧基或氨基，其中后者可以任意地被C1-4烷基取代，R2代表硝基，氨基或(C1-4烷酰基)氨基，R3代表氫原子，C1-4烷基或式-COR7基團，其中R7代表氫原子，C1-6烷基，被1-3個鹵原子取代的C1-6烷基，C1- 4烷氧基團，苯氧基團，吡啶基團，苯基或萘基，后兩者可以任意地被1-3個取代基所取代，或代表式-(CH2)n-NR8R9，其中R8和R9獨立地代表氫原子，任意地被苯基取代的C1-4烷基，或具有5或6元并含有一個氮基團或者一個氮基團和一個氧基團的飽和雜環(huán)基團，所述的苯基可以任意地被1-3個取代基取代，其中的取代基由C1-4烷氧基團，或者R8和R9與鄰近的氮原子并任意地與其它氮原子或氧原子一起形成5-6元飽和的或不飽和的雜環(huán)基團，該雜環(huán)可以任意地被苯基取代，所述的苯基可以任意的被1-3個取代基取代，其中的取代基為鹵原子或C1-4烷氧基團，n 為0，1或2，Y 為氫原子或甲基，或者Y 與R3在8位的碳原子和7-位的氮原子之間形成一個價鍵。
全文摘要
本發(fā)明涉及具式(Ⅰ)的新穎的8－取代－9H－1,3－二氧雜環(huán)戊烷并/4,5－h(huán)//2,3/苯并二氮雜衍生物,這些化合物的制備方法以及含有這些活性物質(zhì)的藥物組合物。式(Ⅰ)化合物可以抑制Ampa/紅藻氨酸受體。
文檔編號A61K31/551GK1272846SQ9880976
公開日2000年11月8日 申請日期1998年8月7日 優(yōu)先權(quán)日1997年8月12日
發(fā)明者Z·拉特凱, J·巴考茲, G·施耐德, J·希蘭雅克, G·希米格, L·巴拉茲, I·多曼, Z·格里夫, P·科泰納吉, P·西里斯, G·扎伯, I·噶克薩爾伊, G·吉格勒, I·耶爾特彥, G·萊維, A·科瓦克斯, A·西默, T·扎巴多斯, A·艾格耶德, M·維格, K·提漢伊 申請人:埃吉斯藥物工廠