專利名稱：具有抗菌活性的3’－n－修飾的6－o－取代的紅霉素酮基內(nèi)酯衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的具有抗菌活性的半合成大環(huán)內(nèi)酯類化合物、涉及含有這些化合物的藥用組合物以及治療方法。更具體地講，本發(fā)明涉及3’-N-修飾的6-O-取代的紅霉素酮基內(nèi)酯(ketolide)衍生物和制備它們的方法、含有這些化合物的組合物以及用這些組合物治療細(xì)菌感染的方法。
本發(fā)明背景人們已知由式(E)代表的紅霉素A-D，它們?yōu)閺V泛使用于治療和預(yù)防細(xì)菌感染的有效抗菌藥。

紅霉素 RaRbA -OH -CH3B -H -CH3C -OH -HD -H -H然而，同其它的抗菌藥一樣，人們也發(fā)現(xiàn)了對紅霉素具有抗性或不夠敏感的菌株。紅霉素A對革蘭陰性菌只具有微弱的活性。所以，人們?nèi)匀恍枰l(fā)現(xiàn)新的具有提高的抗菌活性的紅霉素衍生物，同時(shí)這些衍生物具有較少產(chǎn)生抗性的傾向、具有所需的抗革蘭陰性菌的活性或者對靶微生物具有出乎意料的選擇性。因此，許多研究人員制備了多種紅霉素的化學(xué)衍生物以試圖獲得具有改善或提高的抗菌活性的類似物。
Morimoto等在J.Antibiotics 37187(1984)中描述了6-O-甲基紅霉素A的制備方法。Morimoto等在下列文獻(xiàn)中進(jìn)一步公開了6-O-烷基紅霉素A衍生物J.Antibiotics，43286(1990)和1988年6月22日公開的歐洲專利申請272,110。1987年3月28日公開的歐洲專利申請215,355公開了6-O-低級烷基紅霉素為胃腸收縮蠕動(dòng)的刺激劑。
美國專利5,444,051公開了6-O-取代的-3-氧代紅霉素A衍生物，其中所述取代基選自烷基、-CONH2、-CONHC(O)烷基和-CONHSO2烷基。1997年3月20日公布的PCT申請WO 97/10251公開6-O-甲基3-去克拉定糖(descladinose)紅霉素衍生物，1997年5月15日公布的PCT申請WO 97/17356公開3-脫氧-3-去克拉定糖紅霉素衍生物。1992年6月11日公布的PCT申請WO 92/09614公開三環(huán)6-O-甲基紅霉素A衍生物。美國專利申請序列號08/888,350公開了本發(fā)明的某些中間體。
1994年5月11日公開的歐洲專利申請596802公開了雙環(huán)6-O-甲基-3-氧代紅霉素A衍生物。
發(fā)明概述本發(fā)明提供一類新的具有抗菌活性的3’-N-修飾的6-O-取代的紅霉素酮基內(nèi)酯衍生物。
本發(fā)明的一方面為具有選自下式的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和酯或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或前體藥物，


其中R1和R2在R1和R2不同時(shí)為甲基的前提下獨(dú)立選自(1)氫，(2)任選被選自下列的取代基取代的C1-C6烷基(a)鹵原子，(b)C3-C6環(huán)烷基，(c)芳基，(d)取代的芳基，(e)雜芳基，(f)取代的雜芳基，(g)-CHO，(h)-C(O)-C1-C6烷基，和(i)-C(O)-NR’R”，其中R’和R”獨(dú)立選自氫、C1-C3烷基、芳基取代的C1-C3烷基、取代的芳基、雜芳基和取代的雜芳基，(3)任選被選自下列的取代基取代的C2-C6烷基(a)C1-C6烷氧基，(b)-NR’R”，其中R’和R”與前述定義相同，(c)-NH-C(O)-C1-C6烷基，(d)-NH-C(O)-O-C1-C6烷基，(e)-O-C(O)-O-C1-C6烷基，(f)-O-C(O)-C1-C6烷基，(g)-CH(＝N-O-C1-C6烷基)，(h)-C(＝N-O-C1-C6烷基)-C1-C6烷基，(i)-CH(＝N-NH-C1-C6烷基)，和(j)-C(＝N-NH-C1-C6烷基)-C1-C6烷基，(4)任選被選自下列的取代基取代的C3-C6鏈烯基(a)鹵原子，(b)C3-C6環(huán)烷基，
(c)芳基，(d)取代的芳基，(e)雜芳基，(f)取代的雜芳基，(g)-NH-C(O)-C1-C6烷基，(h)-NH-C(O)-O-C1-C6烷基，(i)-O-C(O)-O-C1-C6烷基，(j)-O-C(O)-C1-C6烷基，(k)-CHO，(l)-C(O)-C1-C6烷基，(m)-C(O)-NR’R”，其中R’和R”與前述定義相同，(n)-CH(＝N-O-C1-C6烷基)，(o)-C(＝N-O-C1-C6烷基)-C1-C6烷基，(p)-CH(＝N-NH-C1-C6烷基)，(q)-C(＝N-NH-C1-C6烷基)-C1-C6烷基，和(r)-C(O)-O-C1-C6烷基，(5)任選被選自下列的取代基取代的C3-C6炔基(a)鹵原子，(b)C3-C6環(huán)烷基，(c)芳基，(d)取代的芳基，(e)雜芳基，和(f)取代的雜芳基，(6)C3-C6環(huán)烷基，(7)-CHO，(8)-C(O)-C1-C6烷基，(9)-C(O)-NR’R”，其中R’和R”與前述定義相同，和(10)-C(O)-O-C1-C6烷基，
或者R1和R2一起為-(CH2)p-，其中p為3-7，它們與它們所連接的氮原子一起形成含有一個(gè)氮原子和3-7個(gè)碳原子的雜環(huán)；R選自(1)被選自下列的取代基取代的甲基(a)-CN，(b)-F，(c)-CO2R3，其中R3為C1-C3烷基、芳基取代的C1-C3烷基或雜芳基取代的C1-C3烷基，(d)-S(O)n-R3，其中n為0、1或2，R3與前述定義相同，(e)-NH-C(O)-R3，其中R3與前述定義相同，(f)-NH-C(O)-NR4R5，其中R4和R5獨(dú)立選自(i)氫，(ii)C1-C3烷基，(iii)芳基取代的C1-C3烷基，(iv)取代的芳基取代的C1-C3烷基，(v)雜芳基取代的C1-C3烷基，和(vi)取代的雜芳基取代的C1-C3烷基，(g)芳基，(h)取代的芳基，(i)雜芳基，和(j)取代的雜芳基，(2)C2-C10烷基，(3)由一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代的C2-C10烷基(a)鹵原子，(b)羥基，(c)C1-C3烷氧基，(d)C1-C3烷氧基-C1-C3烷氧基，
(e)氧代，(f)-N3，(g)-CHO，(h)-O-SO2-(取代的C1-C6烷基)，(i)-NR6R7，其中R6和R7選自(i)氫，(ii)C1-C12烷基，(iii)取代的C1-C12烷基，(iv)C1-C12鏈烯基，(v)取代的C1-C12鏈烯基，(vi)C1-C12炔基，(vii)取代的C1-C12炔基，(viii)芳基，(ix)C3-C8環(huán)烷基，(x)取代的C3-C8環(huán)烷基，(xi)取代的芳基，(xii)雜環(huán)烷基，(xiii)取代的雜環(huán)烷基，(xiv)芳基取代的C1-C12烷基，(xv)取代的芳基取代的C1-C12烷基，(xvi)雜環(huán)烷基取代的C1-C12烷基，(xvii)取代的雜環(huán)烷基取代的C1-C12烷基，(xviii)C3-C8環(huán)烷基取代的C1-C12烷基，(xix)取代的C3-C8環(huán)烷基取代的C1-C12烷基，(xx)雜芳基，(xxi)取代的雜芳基，(xxii)雜芳基取代的C1-C12烷基，和
(xxiii)取代的雜芳基取代的C1-C12烷基，或者R6和R7與它們所連接的原子一起形成可以被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代的3-10元雜環(huán)烷基環(huán)(i)鹵原子，(ii)羥基，(iii)C1-C3烷氧基，(iv)C1-C3烷氧基-C1-C3烷氧基，(v)氧代，(vi)C1-C3烷基，(vii)鹵代-C1-C3烷基，和(vii)C1-C3烷氧基-C1-C3烷基，(j)-CO2R3，其中R3與前述定義相同，(k)-C(O)-NR4R5，其中R4和R5與前述定義相同，(l)＝N-O-R3，其中R3與前述定義相同，(m)-C≡N，(n)-O-S(O)n-R3，其中n和R3與前述定義相同，(o)芳基，(p)取代的芳基，(q)雜芳基，(r)取代的雜芳基，(s)C3-C8環(huán)烷基，(t)取代的C3-C8環(huán)烷基，(u)由雜芳基取代的C1-C12烷基，(v)雜環(huán)烷基，(w)取代的雜環(huán)烷基，(x)-NH-C(O)-R3，其中R3與前述定義相同，
(y)-NH-C(O)-NR4R5，其中R4和R5與前述定義相同，(z)＝N-NR6R7，其中R6和R7與前述定義相同，(aa)＝N-R3，其中R3與前述定義相同，(bb)＝N-NH-C(O)-R4，其中R4與前述定義相同，和(cc)＝N-NH-C(O)-NR4R5，其中R4和R5與前述定義相同，(4)被選自下列的取代基取代的C3鏈烯基(a)鹵原子，(b)-CHO，(c)-CO2R3，其中R3與前述定義相同，(d)-C(O)-R4，其中R4與前述定義相同，(e)-C(O)-NR4R5，其中R4和R5與前述定義相同，(f)-C≡N，(g)芳基，(h)取代的芳基，(i)雜芳基，(j)取代的雜芳基，(k)C3-C7環(huán)烷基，和(l)雜芳基取代的C1-C12烷基，(5)C4-C10鏈烯基，(6)被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代的C4-C10鏈烯基(a)鹵原子，(b)C1-C3烷氧基，(c)氧代，(d)-CHO，(e)-CO2R3，其中R3與前述定義相同，(f)-C(O)-NR4R5，其中R4和R5與前述定義相同，
(g)-NR6R7，其中R6和R7與前述定義相同，(h)＝N-O-R3，其中R3與前述定義相同，(i)C≡N，(j)-O-S(O)n-R3，其中n為0、1或2，R3與前述定義相同，(k)芳基，(l)取代的芳基，(m)雜芳基，(n)取代的雜芳基，(o)C3-C7環(huán)烷基，(p)雜芳基取代的C1-C12烷基，(q)-NH-C(O)-R3，其中R3與前述定義相同，(r)-NH-C(O)-NR4R5，其中R4和R5與前述定義相同，(s)＝N-NR6R7，其中R6和R7與前述定義相同，(t)＝N-R3，其中R3與前述定義相同，(u)＝N-NH-C(O)-R3，其中R3與前述定義相同，和(v)＝N-NH-C(O)-NR4R5，其中R4和R5與前述定義相同，(7)C3-C10炔基，和(8)被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代的C3-C10炔基(a)三烷基甲硅烷基，(b)芳基，(c)取代的芳基，(d)雜芳基，和(e)取代的雜芳基，前提為當(dāng)R為烯丙基且R1為甲基時(shí)，那么R2不為H；Rp為氫或羥基保護(hù)基團(tuán)；
Rw選自(1)氫，(2)被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基任選取代的C1-C6烷基(a)芳基，(b)取代的芳基，(c)雜芳基，(d)取代的雜芳基，(3)選自進(jìn)一步被-CH2-M-R8取代的如前述定義的選擇(2)的基團(tuán)，其中M選自(i)-O-，(ii)-NH-，(iii)-N(CH3)-，(iv)-S(O)n-，其中n與前述定義相同，(v)-NH-C(O)-，和(vi)-C(O)-NH-，和R8選自(i)-(CH2)n-芳基，其中n與前述定義相同，(ii)-(CH2)n-取代的芳基，其中n與前述定義相同，(iii)-(CH2)n-雜芳基，其中n與前述定義相同，(iv)-(CH2)n-取代的雜芳基，其中n與前述定義相同，和(v)-(CH2)n-雜環(huán)烷基，其中n與前述定義相同，且W不存在或選自-O-、-NH-和-N(CH3)-。
本發(fā)明也提供藥用組合物，它含有治療有效量的前述定義的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
本發(fā)明還涉及治療需要此治療的宿主哺乳動(dòng)物細(xì)菌感染的方法，該方法包括給予需要此治療的哺乳動(dòng)物治療有效量的前述定義的化合物。
在本發(fā)明的另一個(gè)方面，我們提供制備前述的式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)的3’-N-修飾的6-O-取代的紅霉素酮基內(nèi)酯衍生物的方法。
發(fā)明詳述定義在該說明書以及所附的權(quán)利要求書中使用的下列術(shù)語具有指定的意義。
在此所用的術(shù)語“鏈烷?；敝竿ㄟ^羰基與母體分子部分連接的在此定義的C1-C6烷基。鏈烷?；膶?shí)例包括乙?；?、丙酰基、丁酰基等。
在此所用的術(shù)語“C1-C3烷基”、“C1-C6烷基”和“C1-C12烷基”指由分別含有1-3個(gè)、1-6個(gè)和1-12個(gè)碳原子的烴部分去除單個(gè)氫原子而衍生的飽和、直鏈或支鏈烴基。C1-C3烷基的實(shí)例包括甲基、乙基、丙基和異丙基。C1-C6烷基的實(shí)例包括(但不限于)甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、新戊基和正己基。C1-C12烷基的實(shí)例包括(但不限于)所有前述的實(shí)例以及正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一烷基和正十二烷基。
在此所用的術(shù)語“C1-C6烷氧基”指通過一個(gè)氧原子與母體分子部分連接的前述定義的C1-C6烷基。C1-C6烷氧基的實(shí)例包括(但不限于)甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、新戊氧基和正己氧基。
術(shù)語“C1-C12鏈烯基”指由含有2-12個(gè)碳原子和至少一個(gè)碳碳雙鍵的烴部分去除單個(gè)氫原子而衍生的單價(jià)基團(tuán)。鏈烯基的實(shí)例包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、1-甲基-2-丁烯-1-基等。
在此所用的術(shù)語“C1-C12炔基”指由含有2-12個(gè)碳原子和至少一個(gè)碳碳三鍵的烴去除單個(gè)氫原子而衍生的單價(jià)基團(tuán)。代表性的炔基包括乙炔基、2-丙炔基(炔丙基)、1-丙炔基等。
術(shù)語“亞烷基”指由直鏈或支鏈飽和烴去除兩個(gè)氫原子衍生的二價(jià)基團(tuán)，如亞甲基、1，2-亞乙基、1，1-亞乙基、1，3-亞丙基、2，2-二甲基亞丙基等。
在此所用的術(shù)語“C1-C3烷氨基”指通過氮原子與母體分子部分連接的一個(gè)或兩個(gè)前述定義的C1-C3烷基。C1-C3烷氨基的實(shí)例包括(但不限于)甲氨基、二甲氨基、乙氨基、二乙氨基和丙氨基。
術(shù)語“氧代”指在前述定義的烷基中的單個(gè)碳原子上兩個(gè)氫原子被單個(gè)氧原子取代的基團(tuán)(即羰基)。
在此所用的術(shù)語“非質(zhì)子溶劑”指對質(zhì)子活性相對惰性的溶劑，即不作為質(zhì)子供體。實(shí)例包括(但不限于)烴，例如己烷和甲苯，如鹵代烴像二氯甲烷、氯化乙烯、氯仿等，雜芳基化合物如四氫呋喃和N-甲基吡咯烷酮，醚如乙醚、雙-甲氧基甲基醚。此類化合物對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是已知的，對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言很明顯根據(jù)各種因素如試劑的溶解性、試劑的反應(yīng)性和優(yōu)選的溫度范圍的不同，對于具體的化合物和反應(yīng)條件可以優(yōu)選使用單獨(dú)的溶劑或其混合物。關(guān)于非質(zhì)子溶劑的詳細(xì)討論可見有機(jī)化學(xué)教科書或?qū)Ｖ鏞rganic SolventsPhysical Properties and Methods of Purification，第4版，由John A.Riddick等編輯，第II卷，the Techniques of Chemistry Series，JohnWiley & Sons，NY，1986。
在此所用的術(shù)語“芳基”指具有一個(gè)或兩個(gè)芳環(huán)的單或雙環(huán)碳環(huán)環(huán)系，包括(但不限于)苯基、萘基、四氫萘基、茚滿基、茚基等。芳基(包括雙環(huán)芳基)可以是未取代的或被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代低級烷基、取代的低級烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、烷氧基、鏈烷?；Ⅺu代烷基、烷氧基、硫代烷氧基、氨基、烷氨基、二烷氨基、酰氨基、氰基、羥基、羥基烷基、鹵代、巰基、硝基、甲醛基、羧基、烷氧基羰基和甲酰胺基。此外，取代的芳基包括四氟苯基和五氟苯基。
術(shù)語“C3-C12環(huán)烷基”指由單環(huán)或雙環(huán)飽和碳環(huán)化合物去除單個(gè)氫原子衍生的單價(jià)基團(tuán)。實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、雙環(huán)[2.2.1]庚基和雙環(huán)[2.2.2]辛基。
在此所用的術(shù)語“鹵代”和“鹵原子”指選自氟、氯、溴和碘的原子。
術(shù)語“烷氨基”指具有結(jié)構(gòu)-NHR’的基團(tuán)，其中R’為前述定義的烷基。烷氨基的實(shí)例包括甲氨基、乙氨基、異丙氨基等。
術(shù)語“二烷氨基”指具有結(jié)構(gòu)-NR’R”的基團(tuán)，其中R’和R”獨(dú)立選自前述定義的烷基。另外，R’和R”可一起任選為-(CH2)k-，其中k為2-6的整數(shù)。二烷氨基的實(shí)例包括二甲氨基、二乙氨基羰基、甲基乙氨基、哌啶子基等。
術(shù)語“鹵代烷基”指具有一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)鹵原子連接其上的前述定義的烷基，其實(shí)例為氯代甲基、溴代乙基、三氟甲基等。
術(shù)語“烷氧基羰基”指酯基，即通過羰基與母體分子部分連接的烷氧基，如甲氧基羰基、乙氧基羰基等。
術(shù)語“硫代烷氧基”指通過硫原子與母體分子部分連接的前述定義的烷基。
在此所用的術(shù)語“甲醛基”指式-CHO的基團(tuán)。
在此所用的術(shù)語“羧基”指式-CO2H的基團(tuán)。
在此所用的術(shù)語“甲酰胺基”指式-CONHR’R”的基團(tuán)，其中R’和R”獨(dú)立選自氫或烷基，或者R’和R”可一起任選為-(CH2)k-，其中k為2-6的整數(shù)。
在此所用的術(shù)語“雜芳基”指具有5-10個(gè)環(huán)原子、其中一個(gè)環(huán)原子選自S、O和N，零個(gè)、一個(gè)或兩個(gè)環(huán)原子為獨(dú)立選自S、O和N的另外的雜原子，其余的環(huán)原子為碳原子的環(huán)狀芳基，該芳基可通過任何環(huán)原子與分子的其余部分連接，例如吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、異噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、噻吩基、呋喃基、喹啉基、異喹啉基等。
在此所用的術(shù)語“雜環(huán)烷基”指非芳族部分未飽和或完全飽和的3-10元環(huán)系，所述環(huán)系包括3-8元單環(huán)和包括與非芳環(huán)稠合的芳族6元芳基或雜芳基環(huán)的雙環(huán)或三環(huán)環(huán)系。這些雜環(huán)烷基環(huán)包括具有1-3個(gè)獨(dú)立選自氧、硫和氮的雜原子的那些雜環(huán)烷基，其中所述氮和硫雜原子可任選被氧化，并且氮雜原子可任選被季銨化。
代表性雜環(huán)包括(但不限于)吡咯烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、噁唑烷基、異噁唑烷基、嗎啉基、噻唑烷基、異噻唑烷基和四氫呋喃基。
我們認(rèn)為可以用于制備本發(fā)明化合物的具體的雜環(huán)烷基環(huán)包括3-甲基-4-(3-甲基苯基)哌嗪、3-甲基哌啶、4-(雙-(4-氟苯基)甲基)哌嗪、4-(二苯基甲基)哌嗪、4-(乙氧基羰基)哌嗪、4-(乙氧基羰基甲基)哌嗪、4-(苯基甲基)哌嗪、4-(1-苯基乙基)哌嗪、4-(1，1-二甲基乙氧基羰基)哌嗪、4-(2-(雙-(2-丙烯基)氨基)乙基)哌嗪、4-(2-(二乙氨基)乙基)哌嗪、4-(2-氯代苯基)哌嗪、4-(2-氰基苯基)哌嗪、4-(2-乙氧基苯基)哌嗪、4-(2-乙基苯基)哌嗪、4-(2-氟苯基)哌嗪、4-(2-羥基乙基)哌嗪、4-(2-甲氧基乙基)哌嗪、4-(2-甲氧基苯基)哌嗪、4-(2-甲基苯基)哌嗪、4-(2-甲硫基苯基)哌嗪、4-(2-硝基苯基)哌嗪、4-(2-硝基苯基)哌嗪、4-(2-苯基乙基)哌嗪、4-(2-吡啶基)哌嗪、4-(2-嘧啶基)哌嗪、4-(2，3-二甲基苯基)哌嗪、4-(2，4-二氟苯基)哌嗪、4-(2，4-二甲氧基苯基)哌嗪、4-(2，4-二甲基苯基)哌嗪、4-(2，5-二甲基苯基)哌嗪、4-(2，6-二甲基苯基)哌嗪、4-(3-氯苯基)哌嗪、4-(3-甲基苯基)哌嗪、4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪、4-(3，4-二氯苯基)哌嗪、4-(3，4-二甲氧基苯基)哌嗪、4-(3，4-二甲基苯基)哌嗪、4-(3，4-亞甲二氧基苯基)哌嗪、4-(3，4，5-三甲氧基苯基)哌嗪、4-(3，5-二氯苯基)哌嗪、4-(3，5-二甲氧基苯基)哌嗪、4-(4-(苯基甲氧基)苯基)哌嗪、4-(4-(1，1-二甲基乙基)苯基甲基)哌嗪、4-(4-氯-3-三氟甲基苯基)哌嗪、4-(4-氯苯基)-3-甲基哌嗪、4-(4-氯苯基)哌嗪、4-(4-氯苯基)哌嗪、4-(4-氯苯基甲基)哌嗪、4-(4-氟苯基)哌嗪、4-(4-甲氧基苯基)哌嗪、4-(4-甲基苯基)哌嗪、4-(4-硝基苯基)哌嗪、4-(4-三氟甲基苯基)哌嗪、4-環(huán)己基哌嗪、4-乙基哌嗪、4-羥基-4-(4-氯苯基)甲基哌啶、4-羥基-4-苯基哌啶、4-羥基吡咯烷、4-甲基哌嗪、4-苯基哌嗪、4-哌啶基哌嗪、4-((2-呋喃基)羰基)哌嗪、4-((1，3-二氧戊環(huán)-5-基)甲基)哌嗪、6-氟-1，2，3，4-四氫-2-甲基喹啉、1，4-二氮雜環(huán)庚烷、2，3-二氫吲哚基、3，3-二甲基哌啶、4，4-亞乙二氧基哌啶、1，2，3，4-四氫異喹啉、1，2，3，4-四氫喹啉、氮雜環(huán)辛烷、十氫喹啉、哌嗪、哌啶、吡咯烷、硫代嗎啉和三唑。
在此所用的術(shù)語“雜芳基烷基”指通過亞烷基與母體分子部分連接的前述定義的雜芳基，其中所述亞烷基具有1-4個(gè)碳原子。
在此所用的術(shù)語“羥基保護(hù)基團(tuán)”指本領(lǐng)域已知的在合成步驟中保護(hù)羥基不進(jìn)行不需要的反應(yīng)并且可選擇性去除的易于脫去的基團(tuán)。在合成步驟中使用羥基保護(hù)基團(tuán)來保護(hù)基團(tuán)不進(jìn)行不需要的反應(yīng)是本領(lǐng)域熟知的，許多此類保護(hù)基團(tuán)也是已知的，參見如T.H.Greene和P.G.M.Wuts的Protective Groups in Organic Synthesis，第2版，JohnWiley & Sons，紐約(1991)。羥基保護(hù)基團(tuán)的實(shí)例包括(但不限于)甲硫基甲基、叔-二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、醚如甲氧基甲基和酯包括乙?；捅郊柞；?。
在此所用的術(shù)語“酮保護(hù)基團(tuán)”指本領(lǐng)域已知的在合成步驟中保護(hù)酮基不進(jìn)行不需要的反應(yīng)并且可選擇性去除的易于脫去的基團(tuán)。在合成步驟中使用酮保護(hù)基團(tuán)來保護(hù)基團(tuán)不進(jìn)行不需要的反應(yīng)是本領(lǐng)域熟知的，許多此類保護(hù)基團(tuán)也是已知的，參見如T.H.Greene和P.G.M.Wuts的Protective Groups in Organic Synthesis，第2版，John Wiley &Sons，紐約(1991)。酮保護(hù)基團(tuán)的實(shí)例包括(但不限于)縮酮、肟、O-取代的肟，例如O-芐基肟、O-苯硫基甲基肟、1-異丙氧基環(huán)己基肟等。
術(shù)語“保護(hù)的羥基”指用前述定義的羥基保護(hù)基團(tuán)如苯甲?；?、乙?；⑷谆坠柰榛?、三乙基甲硅烷基、甲氧基甲基保護(hù)的羥基。
在此所用的術(shù)語“給質(zhì)子溶劑”指傾向于提供質(zhì)子的溶劑，如醇像甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、叔丁醇等。此類溶劑是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的，對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言很明顯根據(jù)各種因素如試劑的溶解性、試劑的反應(yīng)性和優(yōu)選的溫度范圍的不同，對于具體的化合物和反應(yīng)條件可以優(yōu)選使用單獨(dú)的溶劑或其混合物。關(guān)于給質(zhì)子溶劑的詳細(xì)討論可見有機(jī)化學(xué)教科書或?qū)Ｖ鏞rganic SolventsPhysical Properties and Methods of Purification，第4版，由John A.Riddick等編輯，第II卷，the Techniques of Chemistry Series，JohnWiley & Sons，NY，1986。
在此所用的術(shù)語“取代的芳基”指其上的一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)氫原子被下列的取代基獨(dú)立取代的在此定義的芳基-Cl、-Br、-F、-I、-OH、-CN、C1-C3烷基、C1-C6烷氧基、芳基取代的C1-C6烷氧基、鹵代烷基、硫代烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、巰基、硝基、甲醛基、羧基、環(huán)烷基、鏈烯基、烷氧基、鏈烷?；?、羥基烷基、烷氧基羰基和甲酰胺基。此外，任何一個(gè)取代基均可為芳基、雜芳基或雜環(huán)烷基。而且，取代的芳基包括四氟苯基和五氟苯基。
在此所用的術(shù)語“取代的雜芳基”指其上的一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)氫原子被下列的取代基獨(dú)立取代的在此定義的雜芳基-Cl、-Br、-F、-I、-OH、-CN、C1-C3烷基、C1-C6烷氧基、芳基取代的C1-C6烷氧基、鹵代烷基、硫代烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、巰基、硝基、甲醛基、羧基、烷氧基羰基和甲酰胺基。此外，任何一個(gè)取代基均可為芳基、雜芳基或雜環(huán)烷基。
在此所用的術(shù)語“取代的雜環(huán)烷基”指其上的一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)氫原子被下列的取代基獨(dú)立取代的此前定義的雜環(huán)烷基-Cl、-Br、-F、-I、-OH、-CN、-C1-C3烷基、C1-C6烷氧基、芳基取代的C1-C6烷氧基、鹵代烷基、硫代烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、巰基、硝基、甲醛基、羧基、烷氧基羰基和甲酰胺基。此外，任何一個(gè)取代基均可為芳基、雜芳基或雜環(huán)烷基。
本發(fā)明的化合物中可能存在多個(gè)不對稱中心。除特別指明外，本發(fā)明包括各種立體異構(gòu)體及其混合物。因此，當(dāng)用波浪線代表鍵時(shí)，意指可能存在立體取向的混合物或者指定取向或未指定取向的單獨(dú)異構(gòu)體。
在此所用的術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽”指那些根據(jù)正確的醫(yī)療判斷適用與人類和低級動(dòng)物組織接觸而無不適當(dāng)?shù)亩拘?、刺激、過敏反應(yīng)等并具有合理的利益/風(fēng)險(xiǎn)比的鹽。藥學(xué)上可接受的鹽是本領(lǐng)域熟知的。例如S.M.Berge等在J.Pharmaceutical Sciences，661-19(1977)中詳細(xì)描述了藥學(xué)上可接受的鹽，在此引入該文獻(xiàn)內(nèi)容作參考?？梢栽诒景l(fā)明化合物的最后分離和純化中在位制備這些鹽，或者通過另外使游離堿官能度與適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)酸反應(yīng)得到。藥學(xué)上可接受的、非毒性酸加成鹽的實(shí)例為氨基與下列酸形成的鹽無機(jī)酸如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸和高氮酸，或者有機(jī)酸如乙酸、草酸、馬來酸、酒石酸、檸檬酸、琥珀酸或丙二酸，或者用本領(lǐng)域使用的其它方法如離子交換形成。其它的藥學(xué)上可接受的鹽包括己二酸鹽、藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬氨酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、葡萄糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、撲酸鹽、果膠酯酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對-甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽、戊酸鹽等。代表性堿金屬或堿土金屬鹽包括鈉鹽、鋰鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽等。另外的藥學(xué)上可接受的鹽包括與相反離子如氫鹵酸根、氫氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低級烷基磺酸根和芳基磺酸根形成的適當(dāng)?shù)?、非毒性的銨鹽、季銨鹽以及胺陽離子鹽。
在此所用的術(shù)語“藥學(xué)上可接受的酯”指那些在體內(nèi)水解的酯，并包括那些在人體內(nèi)可容易地分解得到母體化合物或其鹽的酯。適當(dāng)?shù)孽セㄈ缒切┯伤帉W(xué)上可接受的脂族羧酸、特別是鏈烷酸、鏈烯酸、環(huán)烷酸和烷二酸衍生的酯，其中每個(gè)烷基或鏈烯基部分最好不超過6個(gè)碳原子。具體的酯的實(shí)例包括甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯和乙基琥珀酸酯。
在此所用的術(shù)語“藥學(xué)上可接受的前體藥物”指那樣一些本發(fā)明化合物的前體藥物，即根據(jù)正確的醫(yī)療判斷這些前體藥物適用與人類和低級動(dòng)物組織接觸而無不適當(dāng)?shù)亩拘?、刺激、過敏反應(yīng)等并具有合理的利益/風(fēng)險(xiǎn)比，并且對于使用它們的目的而言是有效的，并包括本發(fā)明化合物的可能的兩性離子形式。術(shù)語“前體藥物”指在體內(nèi)可以快速轉(zhuǎn)化得到前式的母體化合物的化合物，例如通過在血液中水解進(jìn)行轉(zhuǎn)化。詳細(xì)討論見T.Higuchi和V.Stella的Pro-drugs as NovelDelivery Systems，A.C.S.Symposium Series的第14卷和Edward B.Roche編輯的Bioreversible Carriers in Drug Design，AmericanPharmaceutical Association and Pergamon Press，1987，在此引入這兩篇文獻(xiàn)內(nèi)容作參考。
優(yōu)選的實(shí)施方案本發(fā)明的第一個(gè)實(shí)施方案為具有前述式(I)的化合物。式(I)化合物也可以用作制備本發(fā)明的式(II)-(V)化合物的中間體。
本發(fā)明的第二個(gè)實(shí)施方案為具有前述式(II)的化合物。
本發(fā)明的第三個(gè)實(shí)施方案為具有前述式(III)的化合物。
本發(fā)明的第四個(gè)實(shí)施方案為具有前述式(IV)的化合物。
本發(fā)明的第五個(gè)實(shí)施方案為具有前述式(V)的化合物。
本發(fā)明的代表性化合物為選自下列的化合物式(I)化合物，R為-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp為H，R1為甲基，R2為氫；式(II)化合物，R為-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp為乙?；?，R1為H，R2為CH3，W不存在，Rw為H；式(II)化合物，R為-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp為H，W不存在，Rw為H，R1為H，R2為CH3；式(II)化合物，R為-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp為H，W不存在，Rw為H，R1為乙酰基，R2為CH3；式(II)化合物，R為-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp為H，W不存在，Rw為H，R1為CH2C(O)-O-CH2CH3，R2為CH3；式(II)化合物，R為-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp為H，W不存在，Rw為H，R1為CH2CH＝CH2，R2為CH3；式(II)化合物，R為-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp為H，W不存在，Rw為H，R1為CH2CH2F，R2為CH3；式(II)化合物，R為-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp為H，W不存在，Rw為H，R1為CH2-苯基，R2為CH3；式(II)化合物，R為-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp為H，W不存在，Rw為H，R1為CH2-CN，R2為CH3；式(II)化合物，R為-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp為H，W不存在，Rw為H，R1為CH2-C≡CH，R2為CH3；式(II)化合物，R為-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp為H，W不存在，Rw為H，R1為CH2CH2CH3，R2為CH3；式(II)化合物，R為-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp為H，W不存在，Rw為H，R1為CH2-環(huán)丙基，R2為CH3；式(II)化合物，R為-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp為H，W不存在，Rw為H，R1為環(huán)丙基，R2為CH3；式(II)化合物，R為-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp為H，W不存在，Rw為H，R1為CH2-(3-吡啶基)，R2為CH3；式(II)化合物，R為-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp為H，W不存在，Rw為H，R1為CH2-(環(huán)-C3H5)，R2為CH3；式(II)化合物，R為-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp為H，W不存在，Rw為H，R1為CH2CH2CH3，R2為CH3；式(II)化合物，R為-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp為H，W不存在，Rw為H，R1為CH2CH＝CHC6H5，R2為CH3；式(II)化合物，R為-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp為H，W不存在，Rw為H，R1為CH2C(＝CH2)C(O)OCH3，R2為CH3；式(II)化合物，R為-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp為H，W不存在，Rw為H，R1為CH2C(＝CH2)CH3，R2為CH3；式(II)化合物，R為-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp為H，W不存在，Rw為H，R1為環(huán)-C3H5，R2為CH3；式(II)化合物，R為-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp為H，W不存在，Rw為H，R1為CH2-(3-吡啶基)，R2為CH3；式(II)化合物，R為-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp為H，W不存在，Rw為H，R1為CH2-(3-羥基苯基)，R2為CH3；式(II)化合物，R為-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp為H，W不存在，Rw為H，R1為CH2-(2-羥基-3-叔丁基-5-甲基苯基)，R2為CH3；式(II)化合物，R為-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp為H，W不存在，Rw為H，R1為CH2-(2-羥基-3，4-二甲基苯基)，R2為CH3；式(II)化合物，R為-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp為H，W不存在，Rw為H，R1為CH2-(2-羥基-3-甲氧基-5-(2-丙烯基)苯基)，R2為CH3；式(II)化合物，R為-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp為H，W不存在，Rw為H，R1為CH2-(2-羥基-3-甲氧基-5-甲基苯基)，R2為CH3；式(II)化合物，R為-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp為H，W不存在，Rw為H，R1為CH2-(2-羥基-5-環(huán)戊基苯基)，R2為CH3；式(II)化合物，R為-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp為H，W不存在，Rw為H，R1為CH2-(2-羥基-5-甲酰氨基苯基)，R2為CH3；式(II)化合物，R為-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp為H，W不存在，Rw為H，R1為CH2-(2-羥基-3-甲氧基-5-(2-甲氧基羰基乙基)苯基)，R2為CH3；式(II)化合物，R為-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp為H，W不存在，Rw為H，R1為CH2-(2-羥基-3-甲基-5-氟苯基)，R2為CH3；式(II)化合物，R為-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp為H，W不存在，Rw為H，R1為CH2-(2-羥基-3-甲氧基-5-乙酰基苯基)，R2為CH3；式(II)化合物，R為-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp為H，W不存在，Rw為H，R1為CH2-(2-羥基-3-溴苯基)，R2為CH3；式(II)化合物，R為-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp為H，W不存在，Rw為H，R1為CH2-(2-羥基-3-甲氧基-5-烷氧基羰基苯基)，R2為CH3；式(II)化合物，R為-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp為H，W不存在，Rw為H，R1為CH2-(2-羥基-3-乙基苯基)，R2為CH3；式(II)化合物，R為-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp為H，W不存在，Rw為H，R1為CH2-(2-羥基-5-異丁基苯基)，R2為CH3；式(II)化合物，R為-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp為H，W不存在，Rw為H，R1為CH2-(2-羥基-3-甲基-5-二乙基氨基-6-甲基苯基)，R2為CH3；式(II)化合物，R為-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp為H，W不存在，Rw為H，R1為CH2-(2-羥基-4-甲基-5-溴代-6-甲基苯基)，R2為CH3；和式(II)化合物，R為-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp為H，W不存在，Rw為H，R1為CH2-(2-羥基-3-羥甲基苯基)，R2為CH3。
抗菌活性根據(jù)下述測定本發(fā)明的代表性化合物的體外抗菌活性制備十二個(gè)含混有10ml無菌的腦心肉浸液(BHI)瓊脂(Difco 0418-01-5)的受試化合物連續(xù)含水稀釋液的培養(yǎng)皿。將每個(gè)平板用多至32種不同的微生物進(jìn)行1∶100稀釋度的接種(或?qū)τ谏L緩慢的菌株用1∶10，例如微球菌屬和鏈球菌屬)，用Steers復(fù)制因子區(qū)組。將接種的平板于35-37℃孵育20-24小時(shí)。此外，用不含受試化合物的BHI瓊脂制備對照板并于每個(gè)試驗(yàn)開始和結(jié)束時(shí)孵育。
同時(shí)也制備含有已知對這些受試微生物敏感并屬于相同的抗生素類型的化合物作為受試化合物的另外的平板，并孵育作為進(jìn)一步的對照以及提供試驗(yàn)與試驗(yàn)之間的可比性。將紅霉素A用于該目的。
孵育后，目視觀察每個(gè)平板。將最小抑制濃度(MIC)定義為與生長對照相比在接種物點(diǎn)不產(chǎn)生生長(稍混濁)或稀少的獨(dú)立菌落的最低藥物濃度。示于表1下的該測定的結(jié)果證明了本發(fā)明化合物的抗菌活性。
表1所選化合物的抗菌活性(MIC)微生物 微生物編碼 紅霉素A金黃色葡萄球菌ATCC 6538P AA 0.2金黃色葡萄球菌A5177BB 3.1金黃色葡萄球菌A-5278 CC ＞100金黃色葡萄球菌CMX 642A DD 0.39金黃色葡萄球菌NCTC10649M EE 0.39金黃色葡萄球菌CMX 553 FF 0.39金黃色葡萄球菌1775 GG ＞100表皮葡萄球菌3519 HH 0.39屎腸球菌ATCC8043 II 0.05牛鏈球菌A-5169 JJ 0.02無乳鏈球菌CMX508 KK 0.05釀膿鏈球菌EES61LL 0.05釀膿鏈球菌930 MM ＞100釀膿鏈球菌PIU 2548 NN 6.2藤黃微球菌ATCC 9341OO 0.05藤黃微球菌ATCC 4698PP 0.2大腸桿菌JUHL QQ ＞100大腸桿菌SS RR 0.78大腸桿菌DC-2 SS ＞100白色念珠菌CCH 442 TT ＞100包皮垢分枝桿菌ATCC 114 UU 3.1星狀諾卡氏菌ATCC9970 VV 0.1流感嗜血桿菌DILL AMP R WW 4肺炎鏈球菌ATCC6303 XX 0.06肺炎鏈球菌GYR 1171 YY 0.06肺炎鏈球菌5979 ZZ ＞128肺炎鏈球菌5649 ZZA 16*用“-”表示缺數(shù)據(jù)表1續(xù)所選化合物的抗菌活性(MIC)微生物編碼 實(shí)施例2 實(shí)施例3 實(shí)施例4 實(shí)施例5 實(shí)施例6 實(shí)施例7AA0.2 0.2 6.2 6.2 0.05 0.1BB0.2 0.2 6.2 12.5 0.05 0.2CC＞100＞100＞100＞100＞100＞100DD0.2 0.39 6.2 12.5 0.1 0.1EE0.2 0.39 6.2 12.5 0.05 0.1FF0.2 0.39 6.2 12.5 0.05 0.05GG＞100＞100＞100＞100＞100＞100HH0.2 0.39 6.2 12.5 0.2 0.2II0.05 0.2 1.56 6.2 0.05 0.05JJ＜＝0.0050.01 0.2 1.56 0.02 0.01KK＜＝0.0050.02 0.39 1.56 0.05 0.05LL＜＝0.0050.01 0.39 0.39 0.02 0.01MM25 12.5 -＞1003.1 12.5NN0.39 0.39 1.56 6.2 0.2 0.39OO0.02 0.02 0.39 0.78 0.02 0.05PP0.1 0.1 3.1 6.2 0.2 0.39QQ＞100＞100＞100＞10050 ＞100RR0.39 0.78 100 2.5 0.2 0.39SS＞100＞100＞100＞100100 ＞100TT＞100＞100＞100＞100＞100＞100UU3.1 12.5 25 25 0.2 1.56VV1.56 3.1 12.5 25 0.1 0.39WW16 16 ＞128128 48XX0.03 0.03 0.25 0.25 ＜＝0.0040.03YY0.03 0.03 0.1250.25 ＜＝0.0040.03ZZ128 ＞128128 ＞12816 16ZZA 0.5 0.5 0.25 20.25 0.25*用“-”表示缺數(shù)據(jù)表1續(xù)所選化合物的抗菌活性(MIC)微生物編碼 實(shí)施例8 實(shí)施例9實(shí)施例10實(shí)施例13 實(shí)施例14AA0.2 0.10.2 1.56 0.39BB0.2 0.10.393.1 0.39CC＞100＞100 ＞100 ＞100 ＞100DD0.2 0.10.2 1.56 0.39EE0.2 0.10.1 3.1 0.39FF0.2 0.05 0.2 1.56 0.39GG＞100＞100 ＞100 ＞100 ＞100HH0.2 0.20.2 3.1 0.39II0.1 0.10.050.39 0.05JJ0.02 0.01 0.020.2 0.05KK0.02 0.01 0.010.2 0.2LL0.02 0.01 0.010.1 0.05MM＞10012.5 6.2 ＞100 50NN0.2 0.39 0.390.39 0.39OO0.05 0.02 0.1 0.39 0.05PP0.05 0.20.390.78 0.39QQ＞100＞100 ＞100 ＞100 ＞100RR0.78 0.21.563.1 0.78SS＞100＞100 ＞100 ＞100 ＞100TT＞100＞100 ＞100 50＞100UU0.39 12.5 1.563.1 0.39VV0.2 0.78 0.2 3.1 0.2WW48XX0.03 0.03 0.030.03 0.03YY0.03 0.03 0.030.03 0.03ZZ＞12812832 16＞128ZZA 0.5 0.50.250.25 0.25
表1續(xù)所選化合物的抗菌活性(MIC)微生物編碼 實(shí)施例15 實(shí)施例16 實(shí)施例17 實(shí)施例18實(shí)施例19 實(shí)施例20AA0.39 0.39 0.39 0.39 0.2 1.56BB0.39 0.39 0.39 0.39 0.2 3.1CC＞100 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100＞100DD0.39 0.39 0.39 0.39 0.2 1.56EE0.39 0.39 0.78 0.39 0.39 3.1FF0.39 0.39 0.39 0.39 0.2 1.56GG＞100 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100＞100HH0.39 0.39 0.39 0.39 0.2 3.1II0.05 0.05 0.10.10.1 0.39JJ0.02 0.01 0.05 0.02 0.02 0.2KK0.05 0.01 0.05 0.02 0.02 0.2LL0.02 0.01 0.20.05 0.01 0.1MM2512.5 12.5 25 6.2 ＞100NN0.1 0.1 0.39 0.39 0.2 0.39OO0.05 0.02 0.05 0.02 0.05 0.39PP0.39 0.39 0.39 0.39 0.1 0.78QQ＞100 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100＞100RR0.2 0.2 1.56 0.78 0.78 3.1SS＞100 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100＞100TT＞100 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100＞100UU0.78 1.56 0.39 6.20.2 3.1VV0.2 0.1 0.20.20.1 3.1WW8 8 8 16 464XX0.03 0.03 ＜＝0.015 ＜＝0.004 ＜＝0.0040.03YY0.03 0.03 ＜＝0.015 ＜＝0.004 ＜＝0.0040.03ZZ＞128 128 16 128128 16ZZA 0.25 0.5 0.25 0.50.12 0.25
表1續(xù)所選化合物的抗菌活性(MIC)微生物編碼實(shí)施例21 實(shí)施例22AA 0.39 0.2BB 0.39 0.39CC ＞100 ＞100DD 0.39 0.39EE 0.39 0.39FF 0.39 0.39GG ＞100 ＞100HH 0.39 0.39II 0.05 0.1JJ 0.05 0.1KK 0.2 0.1LL 0.05 0.1MM 503.1NN 0.39 0.1OO 0.05 0.1PP 0.39 0.1QQ ＞100 ＞100RR 0.78 0.39SS ＞100 ＞100TT ＞100 ＞100UU 0.39 0.78VV 0.2 0.2WW 4 4XX 0.03 0.03YY 0.03 0.03ZZ ＞128 -ZZA 0.25 0.25*用“-”表示缺數(shù)據(jù)藥用組合物本發(fā)明的藥用組合物含有治療有效量的本發(fā)明的化合物以及一起配制的一種或多種藥學(xué)上可接受的載體。在此所用的術(shù)語“藥學(xué)上可接受的載體”指非毒性、惰性固體、半固體或液體填充劑、稀釋劑、包封物質(zhì)或任何類型的制劑輔助劑?？梢杂米魉帉W(xué)上可接受的載體的物質(zhì)的部分實(shí)例為糖如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉如玉米淀粉和馬鈴薯淀粉；纖維素及其衍生物如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和乙酸纖維素；粉狀黃蓍膠；制麥芽；明膠；滑石粉；賦形劑如可可脂和栓劑蠟；油如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油和豆油；二元醇如丙二醇；酯如油酸乙酯和月桂酸乙酯；瓊脂；緩沖劑如氫氧化鎂和氫氧化鋁；藻酸；無熱原水；等滲生理鹽水；林格氏溶液；乙醇和磷酸鹽緩沖液以及其它的非毒性可配伍的潤滑劑如十二烷基硫酸鈉和硬脂酸鎂，并且根據(jù)配制者的判斷著色劑、釋放劑、包衣材料、甜味劑、矯味劑和香味劑、防腐劑和抗氧劑也可以存在于所述組合物中。可以將本發(fā)明的藥用組合物通過下列途徑給予人類和其它動(dòng)物經(jīng)口、直腸、胃腸外、腦池內(nèi)、陰道內(nèi)、腹膜內(nèi)、局部(作為粉劑、軟膏劑或滴劑)、頰內(nèi)或口內(nèi)或鼻內(nèi)噴霧。
口服給藥的液體劑型包括藥學(xué)上可接受的乳劑、微乳、溶液、懸浮液、糖漿劑和酏劑。除所述活性化合物外，這些液體劑型還含有本領(lǐng)域常規(guī)使用的惰性稀釋劑如水或其它溶劑，助溶劑和乳化劑如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、芐醇、苯甲酸芐酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(具體地講為棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇和脫水山梨醇的脂肪酸酯以及它們的混合物。除惰性稀釋劑外，口服組合物也可含有輔助劑如潤濕劑、乳化劑和懸浮劑、甜味劑、矯味劑和香味劑。
根據(jù)已知的技術(shù)，采用適當(dāng)?shù)姆稚┗驖櫇駝┖蛻腋┛梢耘渲谱⑸渲苿┤鐭o菌注射水溶液或油懸浮液。所述無菌注射制劑也可以為在非毒性胃腸外可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌注射溶液、懸浮液或乳液，如1，3-丁二醇溶液?？梢允褂玫目山邮艿娜苊胶腿軇樗⒘指袷先芤?U.S.P.)和等滲氯化鈉溶液。此外，無菌、固定油常規(guī)也可以用作溶劑或懸浮介質(zhì)。用于此目的時(shí)，可以使用任何溫和的固定油，包括合成的單或二甘油酯。此外，在注射劑中可以使用脂肪酸如油酸。
可以對注射制劑進(jìn)行滅菌，如通過截留細(xì)菌濾器過濾或者通過向無菌固體組合物中加入滅菌劑，可以在使用前將所述無菌固體組合物溶解或分散于無菌水或其它的無菌注射介質(zhì)中。
為延長藥物的作用，常常需要減緩所述藥物皮下或肌內(nèi)注射的吸收。這可以通過采用水溶性較差的結(jié)晶或無定形物質(zhì)的液體懸浮液來獲得。因此該藥物吸收的速率取決于其溶解的速率，而溶解的速率又取決于結(jié)晶的大小和結(jié)晶的形式?；蛘?，通過將藥物溶解或懸浮于油溶媒中來獲得胃腸外給藥的延遲吸收。通過使藥物在生物可降解的聚合物如聚內(nèi)酯-聚乙醇酸內(nèi)酯中形成微囊基質(zhì)來制備可注射儲(chǔ)存(depot)形式。根據(jù)藥物與聚合物的比例以及使用的具體聚合物的性質(zhì)，可以控制藥物釋放的速率。其它生物可降解聚合物的實(shí)例包括聚原酸酯和聚酐。通過將藥物包入可與人體組織相容的脂質(zhì)體或微乳中也可以制備儲(chǔ)存注射劑。
用于直腸或陰道給藥的組合物最好為栓劑，該栓劑可以通過將本發(fā)明的化合物與適當(dāng)?shù)姆谴碳ば再x形劑或載體如可可脂、聚乙二醇或栓劑蠟混合來制備，這些栓劑在室溫下為固體，但是在體溫下為液體，因此在直腸或陰道內(nèi)可以融化并釋放所述活性化合物。
用于口服給藥的固體劑型包括膠囊劑、片劑、丸劑、散劑和顆粒劑。在為此類固體劑型的情況下，將所述活性化合物與至少一種惰性、藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體如檸檬酸鈉或磷酸二鈣和/或下列組分混合a)填充劑或增量劑如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸，b)粘合劑如羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯膠，c)濕潤劑如甘油，d)崩解劑如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸鹽和碳酸鈉，e)延緩溶解劑如石蠟，f)吸收促進(jìn)劑如季銨化合物，g)潤濕劑如十四醇和甘油單硬脂酸酯，h)吸附劑如高嶺土和膨潤土，以及i)潤滑劑如滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉和它們的混合物。在為膠囊劑、片劑和丸劑的情況下，所述劑型也可以含有緩沖劑。
采用賦形劑如乳糖以及高分子量聚乙二醇等也可以將類似類型的固體組合物用作軟和硬明膠膠囊的填充物。
可以將固體劑型如片劑、錠劑、膠囊劑、丸劑和顆粒劑制備成帶有包衣和殼如腸溶包衣和藥物配制領(lǐng)域已知的其它包衣形式。它們可任選含有不透明劑，并且也可以為僅在或優(yōu)先在腸道的某一部分任選以延遲的方式釋放活性組分的組合物?？梢允褂玫陌窠M合物的實(shí)例包括聚合物質(zhì)和蠟。
采用賦形劑如乳糖以及高分子量聚乙二醇等也可以將類似類型的固體組合物用作軟和硬明膠膠囊的填充物。
所述活性化合物也可以用一種或多種前述的賦形劑包微囊。可以將固體劑型如片劑、錠劑、膠囊劑、丸劑和顆粒劑制備成帶有包衣和殼如腸溶包衣、控釋包衣和藥物配制領(lǐng)域已知的其它包衣形式。在為此類固體劑型的情況下，將所述活性化合物與至少一種惰性稀釋劑如蔗糖、乳糖或淀粉混合。在常規(guī)實(shí)踐中，此類劑型也可以含有惰性稀釋劑以外的其它物質(zhì)如制片潤滑劑和其它制片助劑，如硬脂酸鎂和微晶纖維素。在為膠囊劑、片劑和丸劑的情況下，所述劑型也可以含有緩沖劑。它們可任選含有不透明劑，并且也可以為僅在或優(yōu)先在腸道的某一部分任選以延遲的方式釋放活性組分的組合物?？梢允褂玫陌窠M合物的實(shí)例包括聚合物質(zhì)和蠟。
局部或經(jīng)皮給予本發(fā)明的化合物的劑型包括軟膏劑、糊劑、霜?jiǎng)?、洗劑、凝膠劑、粉劑、溶液、噴霧劑、吸入劑或貼劑。根據(jù)需要，在無菌條件下，將所述活性組分與藥學(xué)上可接受的載體和任何防腐劑或緩沖劑混合。本發(fā)明也包括眼部制劑、滴耳劑、眼軟膏劑、粉劑和溶液。
除本發(fā)明的活性化合物外，所述軟膏劑、糊劑、霜?jiǎng)┖湍z劑也可以含有賦形劑如動(dòng)物和植物脂肪、油、蠟、石蠟、淀粉、黃蓍膠、纖維素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨潤土、硅酸、滑石粉和氧化鋅或它們的混合物。
除本發(fā)明的化合物外，粉劑和噴霧劑可以含有賦形劑如乳糖、滑石粉、硅酸、氫氧化鋁、硅酸鈣和聚酰胺粉末或這些物質(zhì)的混合物。噴霧劑還可含有常規(guī)的拋射劑如氯氟烴。
經(jīng)皮貼劑具有提供化合物向體內(nèi)控制釋放化合物的優(yōu)點(diǎn)。通過將所述化合物溶于或分散于適當(dāng)?shù)慕橘|(zhì)中可以制備此類劑型。也可以用吸收促進(jìn)劑增加所述化合物經(jīng)皮膚的流量。通過提供控制膜的速率或通過將所述化合物分散于聚合物基質(zhì)或凝膠中可控制速率。
根據(jù)本發(fā)明的治療方法，通過給予患者(如人或低級哺乳動(dòng)物)治療有效量的本發(fā)明的化合物并持續(xù)獲得所需結(jié)果的一定時(shí)間，可以治療或預(yù)防患者細(xì)菌感染。所謂“治療有效量的”本發(fā)明的化合物指以適于任何治療的合理的利益/風(fēng)險(xiǎn)比的足以治療細(xì)菌感染的化合物的量。但是，可以理解本發(fā)明的化合物和組合物的總?cè)談┝坑芍髦吾t(yī)師根據(jù)正確的醫(yī)療判斷決定。具體患者的具體的治療有效劑量取決于多種因素，包括所治療的疾病和所述疾病的嚴(yán)重性；使用的具體化合物的活性；使用的具體組合物；該患者的年齡、體重、一般健康狀況、性別和飲食；給藥的時(shí)間、給藥途徑和使用的具體化合物的排泄率；治療的持續(xù)時(shí)間；與使用的具體化合物聯(lián)合或同時(shí)使用的藥物以及醫(yī)療領(lǐng)域熟知的其它因素。
以單劑量或分劑量給予人或其它哺乳動(dòng)物的本發(fā)明化合物的總?cè)談┝靠梢詾槿缑抗矬w重0.01-50mg，或更通常為0.1-25mg。單劑量組合物可以含有該劑量或多個(gè)亞劑量組成所述日劑量。一般而言，根據(jù)本發(fā)明的治療方案包括每天以單劑量或多劑量給予需要此治療的患者約10mg-約2000mg本發(fā)明的化合物。
另一方面，本發(fā)明提供制備選自下列的化合物的方法


其中R1和R2在R1和R2不同時(shí)為甲基的前提下獨(dú)立選自(1)氫，(2)任選被選自下列的取代基取代的C1-C6烷基(a)鹵原子，(b)C3-C6環(huán)烷基，(c)芳基，(d)取代的芳基，(e)雜芳基，(f)取代的雜芳基，(g)-CHO，(h)-C(O)-C1-C6烷基，和(i)-C(O)-NR’R”，其中R’和R”獨(dú)立選自氫、C1-C3烷基、芳基取代的C1-C3烷基、取代的芳基、雜芳基和取代的雜芳基，(3)任選被選自下列的取代基取代的C2-C6烷基(a)C1-C6烷氧基，(b)-NR’R”，其中R’和R”與前述定義相同，(c)-NH-C(O)-C1-C6烷基，(d)-NH-C(O)-O-C1-C6烷基，(e)-O-C(O)-O-C1-C6烷基，(f)-O-C(O)-C1-C6烷基，
(g)-CH(＝N-O-C1-C6烷基)，(h)-C(＝N-O-C1-C6烷基)-C1-C6烷基，(i)-CH(＝N-NH-C1-C6烷基)，和(j)-C(＝N-NH-C1-C6烷基)-C1-C6烷基，(4)任選被選自下列的取代基取代的C3-C6鏈烯基(a)鹵原子，(b)C3-C6環(huán)烷基，(c)芳基，(d)取代的芳基，(e)雜芳基，(f)取代的雜芳基，(g)-NH-C(O)-C1-C6烷基，(h)-NH-C(O)-O-C1-C6烷基，(i)-O-C(O)-O-C1-C6烷基，(j)-O-C(O)-C1-C6烷基，(k)-CHO，(l)-C(O)-C1-C6烷基，(m)-C(O)-NR’R”，其中R’和R”與前述定義相同，(n)-CH(＝N-O-C1-C6烷基)，(o)-C(＝N-O-C1-C6烷基)-C1-C6烷基，(p)-CH(＝N-NH-C1-C6烷基)，(q)-C(＝N-NH-C1-C6烷基)-C1-C6烷基，和(r)-C(O)-O-C1-C6烷基，(5)任選被選自下列的取代基取代的C3-C6炔基(a)鹵原子，(b)C3-C6環(huán)烷基，(c)芳基，(d)取代的芳基，
(e)雜芳基，和(f)取代的雜芳基，(6)C3-C6環(huán)烷基，(7)-CHO，(8)-C(O)-C1-C6烷基，(9)-C(O)-NR’R”，其中R’和R”與前述定義相同，和(10)-C(O)-O-C1-C6烷基，或者R1和R2一起可為-(CH2)p-，其中p為3-7，它們與它們所連接的氮原子一起形成含有一個(gè)氮原子和3-7個(gè)碳原子的雜環(huán)；R選自(1)被選自下列的取代基取代的甲基(a)-CN，(b)-F，(c)-CO2R3，其中R3為C1-C3烷基、芳基取代的C1-C3烷基或雜芳基取代的C1-C3烷基，(d)-S(O)n-R3，其中n為0、1或2，R3與前述定義相同，(e)-NH-C(O)-R3，其中R3與前述定義相同，(f)-NH-C(O)-NR4R5，其中R4和R5獨(dú)立選自(i)氫，(ii)C1-C3烷基，(iii)芳基取代的C1-C3烷基，(iv)取代的芳基取代的C1-C3烷基，(v)雜芳基取代的C1-C3烷基，和(vi)取代的雜芳基取代的C1-C3烷基，(g)芳基，(h)取代的芳基，(i)雜芳基，和
(j)取代的雜芳基，(2)C2-C10烷基，(3)由一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代的C2-C10烷基(a)鹵原子，(b)羥基，(c)C1-C3烷氧基，(d)C1-C3烷氧基-C1-C3烷氧基，(e)氧代，(f)-N3，(g)-CHO，(h)-O-SO2-(取代的C1-C6烷基)，(i)-NR6R7，其中R6和R7選自(i)氫，(ii)C1-C12烷基，(iii)取代的C1-C12烷基，(iv)C1-C12鏈烯基，(v)取代的C1-C12鏈烯基，(vi)C1-C12炔基，(vii)取代的C1-C12炔基，(viii)芳基，(ix)C3-C8環(huán)烷基，(x)取代的C3-C8環(huán)烷基，(xi)取代的芳基，(xii)雜環(huán)烷基，(xiii)取代的雜環(huán)烷基，(xiv)芳基取代的C1-C12烷基，(xv)取代的芳基取代的C1-C12烷基，(xvi)雜環(huán)烷基取代的C1-C12烷基，
(xvii)取代的雜環(huán)烷基取代的C1-C12烷基，(xviii)C3-C8環(huán)烷基取代的C1-C12烷基，(xix)取代的C3-C8環(huán)烷基取代的C1-C12烷基，(xx)雜芳基，(xxi)取代的雜芳基，(xxii)雜芳基取代的C1-C12烷基，和(xxiii)取代的雜芳基取代的C1-C12烷基，或者R6和R7與它們所連接的原子一起形成可以被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代的3-10元雜環(huán)烷基環(huán)(i)鹵原子，(ii)羥基，(iii)C1-C3烷氧基，(iv)C1-C3烷氧基-C1-C3烷氧基，(v)氧代，(vi)C1-C3烷基，(vii)鹵代-C1-C3烷基，和(vii)C1-C3烷氧基-C1-C3烷基，(j)-CO2R3，其中R3與前述定義相同，(k)-C(O)-NR4R5，其中R4和R5與前述定義相同，(l)＝N-O-R3，其中R3與前述定義相同，(m)-C≡N，(n)-O-S(O)n-R3，其中n和R3與前述定義相同，(o)芳基，(p)取代的芳基，(q)雜芳基，
(r)取代的雜芳基，(s)C3-C8環(huán)烷基，(t)取代的C3-C8環(huán)烷基，(u)由雜芳基取代的C1-C12烷基，(v)雜環(huán)烷基，(w)取代的雜環(huán)烷基，(x)-NH-C(O)-R3，其中R3與前述定義相同，(y)-NH-C(O)-NR4R5，其中R4和R5與前述定義相同，(z)＝N-NR6R7，其中R6和R7與前述定義相同，(aa)＝N-R3，其中R3與前述定義相同，(bb)＝N-NH-C(O)-R4，其中R4與前述定義相同，和(cc)＝N-NH-C(O)-NR4R5，其中R4和R5與前述定義相同，(4)被選自下列的取代基取代的C3鏈烯基(a)鹵原子，(b)-CHO，(c)-CO2R3，其中R3與前述定義相同，(d)-C(O)-R4，其中R4與前述定義相同，(e)-C(O)-NR4R5，其中R4和R5與前述定義相同，(f)-C≡N，(g)芳基，(h)取代的芳基，(i)雜芳基，(j)取代的雜芳基，(k)C3-C7環(huán)烷基，和(l)雜芳基取代的C1-C12烷基，(5)C4-C10鏈烯基，
(6)被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代的C4-C10鏈烯基(a)鹵原子，(b)C1-C3烷氧基，(c)氧代，(d)-CHO，(e)-CO2R3，其中R3與前述定義相同，(f)-C(O)-NR4R5，其中R4和R5與前述定義相同，(g)-NR6R7，其中R6和R7與前述定義相同，(h)＝N-O-R3，其中R3與前述定義相同，(i)C≡N，(j)-O-S(O)n-R3，其中n為0、1或2，R3與前述定義相同，(k)芳基，(l)取代的芳基，(m)雜芳基，(n)取代的雜芳基，(o)C3-C7環(huán)烷基，(p)雜芳基取代的C1-C12烷基，(q)-NH-C(O)-R3，其中R3與前述定義相同，(r)-NH-C(O)-NR4R5，其中R4和R5與前述定義相同，(s)＝N-NR6R7，其中R6和R7與前述定義相同，(t)＝N-R3，其中R3與前述定義相同，(u)＝N-NH-C(O)-R3，其中R3與前述定義相同，和(v)＝N-NH-C(O)-NR4R5，其中R4和R5與前述定義相同，(7)C3-C10炔基，和(8)被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代的C3-C10炔基(a)三烷基甲硅烷基，
(b)芳基，(c)取代的芳基，(d)雜芳基，和(e)取代的雜芳基，前提為當(dāng)R為烯丙基且R1為甲基時(shí)，那么R2不為H；Rp為氫或羥基保護(hù)基團(tuán)；Rw選自(1)氫，(2)被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基任選取代的C1-C6烷基(a)芳基，(b)取代的芳基，(c)雜芳基，(d)取代的雜芳基，(3)選自進(jìn)一步被-CH2-M-R8取代的如前述定義的選擇(2)的基團(tuán)，其中M選自(i)-O-，(ii)-NH-，(iii)-N(CH3)-，(iv)-S(O)n-，其中n與前述定義相同，(v)-NH-C(O)-，和(vi)-C(O)-NH-，和R8選自(i)-(CH2)n-芳基，其中n與前述定義相同，(ii)-(CH2)n-取代的芳基，其中n與前述定義相同，(iii)-(CH2)n-雜芳基，其中n與前述定義相同，(iv)-(CH2)n-取代的雜芳基，其中n與前述定義相同，
和(v)-(CH2)n-雜環(huán)烷基，其中n與前述定義相同，且W不存在或選自-O-、-NH-和-N(CH3)-，該方法包括(a)順序使選自下列的化合物的3’-氮去甲基化


其中R、Rp、W和Rw與前述定義相同；和(b)順序使步驟(a)的化合物與R1-和R2-前體化合物反應(yīng)。
縮寫在下列的流程和實(shí)施例的描述中使用的縮寫為AIBN代表偶氮雙異丁腈；Bu3SnH代表三丁基氫化錫；CDI代表羰基二咪唑；DBU代表1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯；DEAD代表偶氮二羧酸二乙酯；DMF代表二甲基甲酰胺；DMSO代表二甲基亞砜；DPPA代表二苯基磷?；B氮化物；Et3N代表三乙胺；EtOAc代表乙酸乙酯；Et2O代表乙醚；EtOH代表乙醇；HOAc代表乙酸；MeOH代表甲醇；NaN(TMS)2代表雙(三甲基甲硅烷基)氨化鈉；NMMO代表N-甲基嗎啉N-氧化物；TEA代表三乙胺；THF代表四氫呋喃；TPP代表三苯膦。
合成方法結(jié)合說明本發(fā)明化合物制備方法的合成流程1-9可以更好地理解本發(fā)明的化合物和方法。通過下列所述的代表性方法可以制備本發(fā)明的化合物?；鶊F(tuán)R1、R2、R、Rp和Rw與前述定義相同。
流程1-9為由紅霉素A制備式(I)-(V)的本發(fā)明化合物的方法的略圖。保護(hù)的紅霉素A的制備方法在下列美國專利中描述US4,990,602、US 4,331,803、US 4,680,368和US 4,670,549，在此引入這些公開內(nèi)容作參考。也引入歐洲專利申請EP 260,938作參考。
如流程1所示，用肟對化合物1的C-9-羰基進(jìn)行保護(hù)，得到化合物2，其中V為＝N-O-R3或＝N-O-C(R8)(R9)-O-R3，其中R3與前述定義相同，R8和R9各自獨(dú)立選自(a)氫，(b)未取代的C1-C12烷基，(c)芳基取代的C1-C12烷基，和(d)取代的芳基取代的C1-C12烷基，或者R9和R10與它們所連接的碳一起形成C3-C12環(huán)烷基環(huán)。特別優(yōu)選羰基保護(hù)基團(tuán)V為O-(1-異丙氧基環(huán)己基)肟。
通過與適當(dāng)?shù)牧u基保護(hù)劑如由T.W.Greene和P.G.M.Wuts在Protective Groups in Organic Synthesis，第2版，John Wiley & Son，Inc.1991(在此引入該文獻(xiàn)內(nèi)容作參考)中描述的那些羥基保護(hù)劑反應(yīng)，可以對2的2’-和4”-羥基進(jìn)行保護(hù)。羥基保護(hù)基團(tuán)包括在非質(zhì)子溶劑中的如乙酸酐、苯甲酸酐、氯代甲酸芐酯、六甲基二硅胺烷或三烷基甲硅烷基氯。非質(zhì)子溶劑的實(shí)例為二氯甲烷、氯仿、DMF、四氫呋喃(THF)、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亞砜、二乙基亞砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、六甲基磷酰三胺、它們的混合物或這些溶劑中的一種與乙醚、四氫呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、乙腈、乙酸乙酯、丙酮等的混合物。非質(zhì)子溶劑不對所述反應(yīng)產(chǎn)生不良影響，優(yōu)選為二氯甲烷、氯仿、DMF、四氫呋喃(THF)、N-甲基吡咯烷酮或它們的混合物。順序或同時(shí)對2的2’-和4”-羥基進(jìn)行保護(hù)可以得到其中Rp為羥基保護(hù)基團(tuán)的化合物3。優(yōu)選的保護(hù)基團(tuán)Rp為三甲基甲硅烷基。
然后，在堿存在下通過與烷化劑反應(yīng)，將化合物3的6-羥基烷基化，從而得到化合物4。烷化劑包括烷基氯、烷基溴、烷基碘或烷基磺酸酯。烷化劑的具體實(shí)例包括烯丙基溴、炔丙基溴、芐基溴、2-氟乙基溴、4-硝基芐基溴、4-氯芐基溴、4-甲氧基芐基溴、α-溴-對-甲苯基氰、肉桂基溴、4-溴巴豆酸甲酯、巴豆基溴、1-溴-2-戊烯、3-溴-1-丙烯基苯基砜、3-溴-1-三甲基甲硅烷基-1-丙炔、3-溴-2-辛炔、1-溴-2-丁炔、2-吡啶甲基氯、3-吡啶甲基氯、4-吡啶甲基氯、4-溴甲基喹啉、溴代乙腈、表氯醇、溴氟甲烷、溴代硝基甲烷、溴代乙酸甲酯、甲氧基甲基氯、溴代乙酰胺、2-溴代苯乙酮、1-溴代-2-丁酮、溴代氯甲烷、溴代甲基苯基砜、1，3-二溴-1-丙烯等。烷基磺酸酯的實(shí)例為烯丙基-O-甲苯磺酸酯、3-苯基丙基-O-三氟甲磺酸酯、正丁基-O-甲磺酸酯等。使用的溶劑的實(shí)例為非質(zhì)子溶劑如二甲基亞砜、二乙基亞砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、六甲基磷酰三胺、它們的混合物或這些溶劑中的一種與乙醚、四氫呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、乙腈、乙酸乙酯、丙酮等的混合物。可以使用的堿的實(shí)例包括氫氧化鉀、氫氧化銫、四烷基氫氧化銨、氫化鈉、氫化鉀、異丙醇鉀、叔丁醇鉀、異丁醇鉀等。進(jìn)一步修飾本發(fā)明化合物的6-位基團(tuán)的另外的方法在下面流程2-4中描述。
然后，根據(jù)文獻(xiàn)如T.W.Greene和P.G.M.Wuts在ProtectiveGroups in Organic Synthesis，第2版，John Wiley & Son，Inc.1991(在此引入該文獻(xiàn)內(nèi)容作參考)中描述的方法進(jìn)行2’-和4”-羥基去保護(hù)。2’-和4”-羥基去保護(hù)使用的條件通常導(dǎo)致將X轉(zhuǎn)化為＝N-OH。(例如，在乙腈和水中用乙酸導(dǎo)致對2’-和4”-羥基去保護(hù)，并可將X從＝N-O-R3或＝N-O-C(R8)(R9)-O-R3(其中R3、R8和R9與前述定義相同)轉(zhuǎn)化為＝N-OH。如果不是這種情況，那么轉(zhuǎn)化以單獨(dú)的步驟進(jìn)行。
根據(jù)文獻(xiàn)如Greene(op.cit.)所述的方法和其它方法，可以進(jìn)行去肟化反應(yīng)。去肟化劑的實(shí)例為無機(jī)氧化硫化合物如亞硫酸氫鈉、焦硫酸鈉、硫代硫酸鈉、硫酸鈉、亞硫酸鈉、連二亞硫酸鈉、偏亞硫酸氫鈉、連二硫酸鈉、硫代硫酸鉀、偏亞硫酸氫鉀等。使用的溶劑的實(shí)例為質(zhì)子溶劑如水、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、三甲基硅醇或一種或多種上述的溶劑的混合物等。去肟化反應(yīng)在有機(jī)酸如甲酸、乙酸和三氟乙酸的存在下進(jìn)行更方便。使用酸的量為使用化合物5的量的約1-約10個(gè)當(dāng)量。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，用有機(jī)酸例如甲酸在乙醇和水中進(jìn)行去肟化反應(yīng)，得到所需的6-O-取代的紅霉素化合物6。
流程2-4描述進(jìn)一步修飾本發(fā)明化合物的6-O-取代部分的代表性方法。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解何時(shí)進(jìn)行這些反應(yīng)將取決于分子內(nèi)其它活性部分的存在。因此，如本領(lǐng)域所熟知并應(yīng)用的那樣，可能需要適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)和去保護(hù)步驟。有時(shí)可能需要對大環(huán)內(nèi)酯分子如紅霉素衍生物6進(jìn)行修飾。在其它情況下，可能需要在制備本發(fā)明化合物時(shí)在較后的中間體上進(jìn)行修飾。具體地講，可以在本發(fā)明的某些化合物(包括其中R為烯丙基的選擇的式(I)-(V)化合物)上進(jìn)行修飾，從而制備另外的式(I)-(V)化合物。
流程2描述適合用于修飾6-O-烯丙基取代的大環(huán)內(nèi)酯化合物的反應(yīng)。例如，可以將其中M’代表選擇的大環(huán)內(nèi)酯衍生物的化合物7進(jìn)一步衍生化?？梢詫⑺鱿┍衔锏碾p鍵進(jìn)行如下處理(a)催化還原得到6-O-丙基化合物8；(b)用四氧化鋨處理，得到2，3-二羥基丙基化合物9，然后將其官能化，如用酰化劑如酰鹵或酸酐在每個(gè)氧原子上進(jìn)行酯化，得到10；(c)在非質(zhì)子溶劑中用間-氯過苯甲酸氧化，得到環(huán)氧甲基化合物11，可以用親核化合物(如胺或含N雜芳基化合物)使其開環(huán)，從而得到具有含N側(cè)鏈的化合物12；(d)根據(jù)Henry在“Palladium Catalyzed Oxidation of Hydrocarbons”，Reidel出版公司，Dordrecht，荷蘭(1980)中所述方法，在Wacker條件下進(jìn)行氧化，得到6-O-CH2-C(O)-CH3化合物13；和(e)臭氧化得到醛14，然后分別使其與H2NOR3或H2NOH反應(yīng)將其轉(zhuǎn)化為肟15和16，或者還原胺化(如在硼氫化物還原劑存在下用適當(dāng)?shù)陌?或者通過形成亞胺、隨后催化還原，從而得到胺17。在非質(zhì)子溶劑中，在CuCl存在下使肟16與二異丙基碳二亞胺反應(yīng)，得到腈18。在(Pd(II)或Pd(O)、膦和胺或無機(jī)堿存在下，在Heck條件下使7與酰鹵反應(yīng)(見Organic Reactions，1982，27，345-390)，得到19。還原(如用H2和鈀炭)19中的雙鍵，得到20。
進(jìn)一步修飾6-位的代表性實(shí)例在流程3中示出。通過對最初制備的6-O-炔丙基化合物進(jìn)行化學(xué)修飾，可以制備所需的6-O-取代的化合物。流程1

流程2

流程3

例如，可以將化合物21進(jìn)一步衍生化，該化合物說明其中R為炔丙基且M’代表大環(huán)內(nèi)酯環(huán)系的本發(fā)明的化合物。在Pd(三苯基膦)2Cl2和CuI以及有機(jī)胺(如三乙胺)存在下，可以用芳基鹵化物、取代的芳基鹵化物、雜芳基鹵化物或取代的雜芳基鹵化物處理化合物21的三鍵，從而得到化合物22。在常壓下，在5％ Pd/BaSO4和喹啉存在下，在乙醇中通過催化氫化，可以進(jìn)一步將化合物22選擇地還原為相應(yīng)的順式-烯烴化合物23(Rao等，J.Org.Chem.，(1986)，514158-4159)。也可以在非質(zhì)子溶劑中，于0℃-室溫下，用硼酸衍生物HB(ORzz)(其中Rzz為H或C1-C10烷基)處理化合物21，從而得到化合物24，然后在Suzuki反應(yīng)條件下用Pd(三苯基膦)4和芳基鹵化物、取代的芳基鹵化物、雜芳基鹵化物或取代的雜芳基鹵化物處理化合物24，得到化合物25。也可以在乙酸中用N-鹵代琥珀酰亞胺處理化合物21，得到化合物26。也可以在Pd(三苯基膦)2Cl2和CuI以及有機(jī)胺(如三乙胺)存在下，用取代的鏈烯基鹵化物(如Ar-CH＝CH-鹵原子，其中Ar為芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基)處理化合物21，得到適當(dāng)取代的化合物27。
流程4描述了自流程1制備的6-取代的紅霉素衍生物6制備本發(fā)明的式(I)化合物中間體的方法。通過溫和的酸水溶液水解或通過酶水解去除大環(huán)內(nèi)酯6的克拉定糖部分，得到28。適用于該方法的代表性的酸包括稀鹽酸、硫酸、高氯酸、氯乙酸、二氯乙酸或三氟乙酸。用于該反應(yīng)的適當(dāng)?shù)娜軇┌状?、乙醇、異丙醇、丁醇等。反?yīng)時(shí)間一般為0.5-24小時(shí)，反應(yīng)溫度優(yōu)選為-10℃-35℃。
在如前所定義的非質(zhì)子溶劑中，優(yōu)選在二氯甲烷、氯仿、DMF、四氫呋喃(THF)、N-甲基吡咯烷酮或其混合物中，通過采用適當(dāng)?shù)牧u基保護(hù)試劑(如乙酸酐、苯甲酸酐、氯代甲酸芐酯或三烷基甲硅烷基氯)，可以對28的2’-羥基基團(tuán)進(jìn)行保護(hù)，得到化合物29。特別優(yōu)選的保護(hù)基團(tuán)Rp為苯甲酸酯。將去除克拉定糖和保護(hù)羥基基團(tuán)的步驟順序顛倒而不影響該方法的收率是可能的。
采用改進(jìn)的Swern氧化方法，將29的3-羥基基團(tuán)氧化為酮30。適當(dāng)?shù)难趸噭镹-氯代琥珀酰亞胺-二甲硫或碳二亞胺-二甲基亞砜。在一般的實(shí)例中，于-10℃至25℃，將29加至預(yù)形成的在氯化溶劑如二氯甲烷中的N-氯代琥珀酰亞胺和二甲硫復(fù)合物中。攪拌約0.5-4小時(shí)后，加入叔胺如三乙胺或Hunig氏堿，得到酮30，其中Rp為羥基保護(hù)基團(tuán)。下列流程9所示為將中間體化合物30轉(zhuǎn)化為本發(fā)明的化合物的方法。流程4

流程5說明制備式(II)化合物的方法。因此，根據(jù)前述方法，首先用適當(dāng)?shù)牧u基保護(hù)基團(tuán)對化合物6進(jìn)行保護(hù)，得到化合物31。然后，于約-30℃至室溫下、在非質(zhì)子溶劑中，在羰基二咪唑存在下，用過量的六甲基二硅疊氮化鈉或氫化物堿將化合物31處理8-24小時(shí)，得到化合物32。所述氫化物堿可以為如氫化鈉、氫化鉀或氫化鋰，所述非質(zhì)子溶劑可以為前述定義的任何一種。最好將該反應(yīng)物保持在惰性環(huán)境如氮?dú)饣驓鍤庵?。根?jù)使用的條件，該反應(yīng)可能需要冷卻或加熱，溫度為約-20℃至約70℃，優(yōu)選約0℃至約室溫。該反應(yīng)需要約0.5小時(shí)至約10夭、優(yōu)選約1-5天完成。該反應(yīng)順序部分按照Baker等在J.Org.Chem.1988，53，2340中描述的方法，在此引入該文獻(xiàn)內(nèi)容作參考。流程5

然后，將化合物32用于制備多個(gè)系列的式(II)中間體化合物。例如，用氨水溶液處理化合物32導(dǎo)致形成環(huán)狀氨基甲酸酯33，其中W不存在，Rw為H。同樣，使化合物6B與式H2N-Rw的取代的胺反應(yīng)，可以形成環(huán)狀氨基甲酸酯33用式H2N-W-Rw的取代的胺化合物處理化合物32，其中W不存在，Rw與前述定義相同但不是H，得到33，其中W為-NH-，Rw與前述定義相同但不是H。
用式H2N-W-Rw的羥基胺化合物處理化合物32，其中W為-O-，Rw與前述定義相同，得到33，其中W為-O-，Rw與前述定義相同。
用未取代的肼處理化合物32，形成環(huán)狀氨基甲酸酯33，其中W為-NH-，Rw為H。
用式H2N-NH-Rw的取代的肼化合物處理化合物32，其中Rw與前述定義相同但不是H，形成33，其中W為-NH-，Rw與前述定義相同但不是H。
也可以用另外的方法制備式(II)中間體。例如，用式Rw-鹵原子的烷化劑(其中Rw與前述定義相同但不是H)處理化合物32，其中W不存在且Rw為H，形成33，其中W不存在，Rw不是H。
類似地，可以用式Rw-鹵原子的烷化劑(其中Rw與前述定義相同但不是H)處理化合物32，其中W為-NH-且Rw為H，得到33，其中W為-NH-，Rw不是H。
用選自酰鹵Rw-C(O)-鹵原子和酸酐(Rw-C(O))2-O的?；瘎?其中Rw與前述定義相同但不是H)處理化合物32，其中W為不存在且Rw為H，得到化合物33，其中W為-NH-CO-，Rw與前述定義相同。
用醛Rw-CHO(其中Rw與前述定義相同)處理化合物32，其中W為-NH-且Rw為H，得到化合物33，其中W為-N＝CH-，Rw與前述定義相同。
通過前述的酸水解反應(yīng)去除化合物33的克拉定糖部分，得到化合物34。根據(jù)前述用改進(jìn)的Swern氧化方法，將34的3-羥基氧化為酮35。下列流程9所示為將中間體化合物35轉(zhuǎn)化為本發(fā)明式(II)化合物的方法。
流程6說明式(III)中間體化合物的制備方法。在適當(dāng)?shù)娜軇┤缫译嫠芤骸MF或DMF水溶液中，用乙二胺36處理化合物32，得到雙環(huán)氨基甲酸酯中間體(未示出)，然后在適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑如乙醇或丙醇中，通過用稀酸如乙酸或HCl處理將其環(huán)化，得到化合物37。
然后去除化合物37的克拉定糖部分，得到化合物38。根據(jù)前述采用改進(jìn)的Swern氧化方法，將38的3-羥基氧化，得到酮39。下列流程9所示為將中間體化合物39轉(zhuǎn)化為本發(fā)明的式(III)化合物的方法。
流程6

流程7說明式(IV)的環(huán)狀碳酸酯化合物的制備方法。具體地講，通過在低溫(約-30℃)下與羰基二咪唑和六甲基二硅疊氮化鈉進(jìn)行控制的短的時(shí)間(約30分鐘)反應(yīng)，可以將根據(jù)流程4所示制備的2’-保護(hù)的化合物30轉(zhuǎn)化為環(huán)狀碳酸酯40?；蛘?，在無水條件下，小心控制存在的堿量以防止堿催化的脫羧，使30與氫化鈉或氫化鋰以及光氣、雙光氣或三光氣小心地進(jìn)行反應(yīng)，可以制備化合物40。下列流程9所示為將中間體化合物40轉(zhuǎn)化為本發(fā)明的式(IV)化合物的方法。
流程7

流程8說明式(V)的環(huán)狀亞甲基化合物的制備方法。在酸存在下用甲醛或者在堿存在下用氯代碘甲烷處理化合物31(根據(jù)Hunt等在J.Antibiotics，(1988)，411644的方法)，得到保護(hù)的11，12-亞甲二氧基化合物41，該化合物為式(V)化合物的中間體。將化合物41水解，得到化合物42。根據(jù)前述采用改進(jìn)的Swern氧化方法，將42的3-羥基氧化，得到酮43。下列流程9所示為將中間體化合物43轉(zhuǎn)化為本發(fā)明的式(IV)化合物的方法。
流程8

流程9描述可以將化合物30、35、39、40或43轉(zhuǎn)化為所需的本發(fā)明的式(I)-(V)化合物的方法。用N-碘代琥珀酰亞胺處理化合物30、35、39、40或43，得到其中R1和R2之一為H而另一個(gè)為甲基的化合物44。為方便起見，示出R2為甲基。
在堿存在下，用適當(dāng)?shù)腞1-前體化合物如R1-X(其中R1與前述定義相同，X為適當(dāng)?shù)碾x去基團(tuán)如鹵化物或磺酸酯像甲基磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲基磺酸酯)處理化合物44，得到化合物45?；蛘撸谶€原劑如NaBH3CN或H2和Pd/C存在下，用式R*-CHO(當(dāng)還原時(shí)成為R*-CH2-，其為前述的R1部分)的醛進(jìn)行化合物44的還原烷基化。一般而言，適當(dāng)?shù)腞1-前體化合物為任選由基團(tuán)如鹵原子、C3-C6環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基和取代的雜芳基取代的C1-C6烷基鹵化物或磺酸酯。
其它適當(dāng)?shù)那绑w化合物為任選由取代基如C1-C6烷氧基、胺基-NR’R”取代的C2-C6烷基鹵化物或磺酸酯，在-NR’R”中，R’和R”獨(dú)立選自氫、C1-C3烷基、由芳基取代的C1-C3烷基、取代的芳基、雜芳基和取代的雜芳基、-NH-C(O)-C1-C6烷基、-NH-C(O)-O-C1-C6烷基、-O-C(O)-O-C1-C6烷基、-O-C(O)-C1-C6烷基、-CHO、-C(O)-C1-C6烷基、-C(O)-NR’R”(其中R’和R”與前述定義相同)、-CH(＝N-O-C1-C6烷基)、C(＝N-O-C1-C6烷基)-C1-C6烷基、C(＝N-NH-C1-C6烷基)-H和C(＝N-NH-C1-C6烷基)-C1-C6烷基。
其它前體化合物為任選由下列取代基取代的C3-C6鏈烯基鹵化物，所述取代基如鹵原子、C3-C6環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基和取代的雜芳基、C1-C6烷氧基、胺基-NR’R”，其中R’和R”獨(dú)立選自氫、C1-C3烷基、由芳基取代的C1-C3烷基、取代的芳基、雜芳基和取代的雜芳基、-NH-C(O)-C1-C6烷基、-NH-C(O)-O-C1-C6烷基、-O-C(O)-O-C1-C6烷基、-O-C(O)-C1-C6烷基、-C(O)-HC(O)-C1-C6烷基、-C(O)-NR’R”(其中R’和R”與前述定義相同)、-CH(＝N-O-C1-C6烷基)、-C(＝N-O-C1-C6烷基)-C1-C6烷基、-CH(＝N-NH-C1-C6烷基)和C(＝N-NH-C1-C6烷基)-C1-C6烷基。對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言，很明顯部分取代基可以不直接在不飽和碳原子上被取代。
其它的前體化合物為任選被取代基如鹵原子、C3-C6環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基和取代的雜芳基取代的C3-C6炔基鹵化物。
另外的前體化合物為任選被取代基如鹵原子、C3-C6環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基和取代的雜芳基取代的C3-C6環(huán)烷基鹵化物。
然而，也可以用甲?；瘎┗蚴絏-C(O)-R’(其中X為鹵原子，R’與前述定義相同)或O-(C(O)-R’)2的?；瘎┨幚砘衔?4，分別制備其中R1為甲酰基或C(O)-R’的適當(dāng)?shù)难苌?，得到化合?5。或者，使化合物44與羰基二咪唑反應(yīng)，得到其中R1為咪唑基羰基的中間體化合物45，然后使該中間體與式HNR’R”的胺反應(yīng)，得到其中R1為C(O)-NR’R”的化合物45。再者，可以使化合物44與式HOR’醇化合物反應(yīng)，得到其中R1為C(O)-OR’(其中R’與前述定義相同)的化合物，從而得到化合物45，其中R1為C(O)-O-R’。
也可以在同系化劑(homologating agent)如甲醛或仲甲醛存在下，使化合物44與取代的或未取代的芳基醇反應(yīng)，得到其中R1為由取代的芳基取代的甲基的化合物。
在光存在下，再次用N-碘代琥珀酰亞胺或用碘處理化合物44，得到其中R1和R2均為H的化合物46。然后在堿存在下，用前述的R1-前體試劑處理化合物46，得到化合物47。
然后，用類似于前述的R1-前體試劑的R2-前體試劑并在類似的條件下處理化合物47，得到適當(dāng)二取代的化合物48。
在其中R1和R2一起為-(CH2)p-(其中p為3-7)并與它們所連接的氮原子一起形成含有一個(gè)氮原子的3-7個(gè)碳原子的雜環(huán)的情況下，所述前體可以為適當(dāng)?shù)耐榛u化物，如1，3-二溴丙烷、1，4-二溴丁烷、1，5-二溴戊烷、1，6-二溴己烷或1，7-二溴庚烷。
當(dāng)式(I)-(V)的Rp為羥基保護(hù)基團(tuán)如乙酸酯或苯甲酸酯時(shí)，可以通過用甲醇或乙醇處理對該化合物進(jìn)行去保護(hù)，得到其中Rp為氫的式(I)化合物。當(dāng)Rp為三烷基甲硅烷基時(shí)，可以通過在THF或乙腈中用氟化物處理對該化合物進(jìn)行去保護(hù)，得到其中Rp為氫的式(I)-(V)化合物。
參照下列給出的用于說明而不是用于限制本發(fā)明范圍的實(shí)施例，可以更好地理解前面的描述。
流程9

實(shí)施例1式(I)化合物，R為-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp為H，R1為甲基，R2為氫步驟1a流程1的化合物4，V為N-O-(1-異丙氧基環(huán)己基)，R為烯丙基，Rp為三甲基甲硅烷基向2’，4”-雙-O-三甲基甲硅烷基紅霉素A9-[O-(1-異丙氧基環(huán)己基)肟(1.032g，1.00mmol)(根據(jù)美國專利號4,990,602的方法制備)的5mlDMSO和5ml THF的溶液中加入新蒸餾的烯丙基溴(0.73ml，2.00mmol)。約5分鐘后，用4小時(shí)滴加叔丁醇鉀(1M 2.0ml，2.0ml)的5ml DMSO和5ml THF溶液。將該反應(yīng)混合物溶于乙酸乙酯中，用水和鹽水洗滌。真空濃縮有機(jī)相，得到為白色泡沫狀物的所需化合物(1.062g)。
步驟1b流程1的化合物5，V為NOH，R為烯丙基于室溫下，向步驟1a產(chǎn)生的化合物(1.7g)的17ml乙腈和8.5ml水溶液中加入9ml乙酸。于室溫下數(shù)小時(shí)后，用200ml甲苯稀釋該反應(yīng)混合物并真空濃縮。發(fā)現(xiàn)如此獲得的殘留物含有未反應(yīng)的原料，因此又加入乙腈(15ml)、水(70ml)和HOAc(2ml)。2小時(shí)后，再加入1mlHOAc。再約3小時(shí)后，將該反應(yīng)混合物置于冰箱過夜。使該反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?，?00ml甲苯稀釋并真空濃縮。用甲苯將殘留物洗滌兩次，干燥至恒重(1.524g)。
步驟1c流程1的化合物6，R為烯丙基在16ml 1∶1的乙醇-水中，用亞硫酸氫鈉(700mg)和甲酸(141μl)處理步驟1b得到的化合物(1.225g)，于86℃加熱2.5小時(shí)。使該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用5-6ml水稀釋，用1N氫氧化鈉堿化至pH為9-10，用乙酸乙酯萃取。用鹽水(2×)洗滌合并的有機(jī)萃取物，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。粗品物質(zhì)經(jīng)柱層析純化，用含有1％氫氧化銨的1％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫，得到686mg(57％)目標(biāo)化合物。13C NMR(CDCl3)δ219.3(C-9)，174.8(C-1)，135.5(C-17)，116.3(C-18)，101.9(C-1’)，95.9(C-1”)，79.7(C-5)，78.8(C-6)，78.5(C-3)，74.1(C-12)，72.4(C-3”)，70.6(C-11)，68.1(C-5’)，65.5(C-16)，65.1(C2’)，49.0(C-3”O(jiān)-CH3)，45.0(C-2)，44.1(C-8)，39.7(NMe2)，37.9(C-4)，37.1(C-10)，34.6(C-2”)，28.4(C-4’)，21.0，20.6(C-3”CH3，C-6’CH3)，20.8(C-14)，18.3(C-6”)，18.1(C-8 CH3)，15.7，15.6(C-2 CH3，C-6 CH3)，11.9(C-10CH3)，10.1(C-15)，8.9(C-4 CH3)。MS(FAB)+m/e 774(M+H)+，812(M+K)+。
步驟1d流程4的化合物28，R為烯丙基用10分鐘，向步驟1c制備的化合物(7.73g，10.0mmol)的乙醇(25ml)和水(75ml)的懸浮溶液中加入1M鹽酸水溶液(18ml)。于室溫下，將該反應(yīng)混合物攪拌9小時(shí)，然后于冰箱內(nèi)放置過夜。加入2M氫氧化鈉水溶液(9ml，18mmol)產(chǎn)生白色沉淀。用水稀釋該混合物并過濾。用水洗滌固體并真空干燥，得到去-克拉定糖基化合物7(3.11g)。
步驟1e流程4的化合物29，R為烯丙基，Rp為苯甲酰基向步驟1d的產(chǎn)物(2.49g，4.05mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中加入苯甲酸酐(98％，1.46g，6.48mmol)和三乙胺(0.90ml，6.48mmol)，于室溫下將白色懸浮液攪拌26小時(shí)。加入5％碳酸鈉水溶液，將該混合物攪拌20分鐘。用二氯甲烷萃取該混合物。用5％碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌有機(jī)相，經(jīng)硫酸鈉干燥并真空濃縮，得到白色泡沫狀物。硅膠層析(30％丙酮-己烷)，得到為白色固體的目標(biāo)化合物(2.46g)。
步驟1f流程4的化合物30，R為烯丙基，Rp為苯甲酰基用5分鐘，向-10℃的氮?dú)庀碌腘-氯代琥珀酰亞胺(0.68g，5.07mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中加入二甲硫(0.43ml，5.92mmol)。于-10℃，將產(chǎn)生的白色淤漿攪拌20分鐘，然后加入步驟1e產(chǎn)生的化合物(2.43g，3.38mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液，于-10至-5℃將該反應(yīng)混合物攪拌30分鐘。用5分鐘滴加三乙胺(0.47ml，3.38mmol)，于0℃將該反應(yīng)混合物攪拌30分鐘。用二氯甲烷萃取該反應(yīng)混合物。用5％碳酸氫鈉水溶液將有機(jī)相洗滌兩次，用鹽水洗滌一次，經(jīng)硫酸鈉干燥并真空濃縮，得到白色泡沫狀物。硅膠層析(30％丙酮-己烷)，得到為白色泡沫狀的目標(biāo)化合物(2.27g)。
步驟1g式(I)化合物，R為烯丙基，Rp為苯甲?；?，R1為甲基，R2為氫于0℃、氮?dú)庀?，向步驟1f的化合物樣品(215mg，0.30mmol)的乙腈(10ml)溶液中加入N-碘代琥珀酰亞胺(101mg，0.45mmol)，將該混合物加熱至室溫。5小時(shí)后，加入二氯甲烷(50ml)，用1∶1 5％硫酸氫鈉/碳酸鈉(pH為9)和鹽水洗滌該混合物，干燥(硫酸鈉)并濃縮。殘留物經(jīng)硅膠層析，用3∶7丙酮/己烷洗脫，得到粗品產(chǎn)物。將該物質(zhì)溶于THF(5ml)中，與5％碳酸鈉(5ml)一起攪拌2小時(shí)。用乙酸乙酯(30ml)稀釋該混合物，用5％碳酸鈉和鹽水洗滌得到的溶液，干燥(硫酸鈉)并濃縮。殘留物經(jīng)硅膠層析，用3∶7丙酮/己烷洗脫，得到目標(biāo)化合物(75.5mg)。
步驟1h式(I)化合物，R為烯丙基，Rp為H，R1為甲基，R2為氫于回流、氮?dú)庀?，在甲醇中將步驟1g的化合物加熱6小時(shí)，然后去除溶劑。殘留物經(jīng)硅膠層析，用95∶5∶0.5二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨洗脫，得到目標(biāo)化合物(48.7mg)。C31H53NO10·0.5 H2O的分析計(jì)算值C，61.16；H，8.94；N，2.30。實(shí)測值C，61.33；H，8.89；N，2.24。MSm/e 600(M+H)+。
步驟1i式(I)化合物，R為-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp為H，R1為甲基，R2為氫向步驟1h的化合物、乙酸鈀(II)和三-o-甲苯基膦的乙腈(400ml)混合物中通入氮?dú)?。向該溶液中加?-溴代喹啉和三乙胺。于50℃將該反應(yīng)混合物加熱1小時(shí)，于90℃攪拌4天。將該反應(yīng)混合物溶于乙酸乙酯中，用5％碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮。硅膠層析得到目標(biāo)化合物。
實(shí)施例2式(II)化合物，R為-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp為乙酰基，R1為H，R2為CH3，W不存在，Rw為H步驟2a流程5的化合物31，R為-CH2CH＝CH2，Rp為乙酰基向?qū)嵤├?步驟c的化合物樣品(405.2g，528mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中加入二甲氨基吡啶(0.488g，4mmol)和乙酸酐(3.39ml，36mmol)，于室溫下將該混合物攪拌3小時(shí)。用二氯甲烷稀釋該混合物，然后用5％碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥。干燥殘留物并從乙腈中重結(jié)晶，得到目標(biāo)化合物(491g)。MS m/e 857(M+H)+。
步驟2b流程5的化合物32，R為-CH2CH＝CH2，Rp為乙酰基用20分鐘，向冷卻至-40℃并通入氮?dú)獾牟襟E2a的化合物樣品(85.8g，100mmol)的無水THF(500ml)溶液中加入雙(三甲基甲硅烷基)氨化鈉(125ml，125mmol)，于-40℃將該混合物攪拌40分鐘。于-40℃、氮?dú)庀拢?0分鐘向該混合物中加入羰基二咪唑(3.65g，22.56mmol)的5∶3 THF/DMF(800ml)溶液，于-20℃將該混合物攪拌30分鐘。于室溫下將該混合物攪拌27小時(shí)，然后用乙酸乙酯稀釋。用5％碳酸氫鈉和鹽水洗滌該混合物，經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮，得到目標(biāo)化合物(124g)，將其直接用于下一個(gè)步驟。
步驟2c流程5的化合物33，R為-CH2CH＝CH2，Rp為乙?；?，W不存在，Rw為H將步驟2b的化合物(124g)溶于9∶1乙腈/THF(1100ml)中，加入氫氧化銨(28％，200ml)，于室溫、氮?dú)庀聦⒃摶旌衔飻嚢?天。去除溶劑，將殘留物溶于乙酸乙酯中。用5％碳酸氫鈉和鹽水洗滌該溶液，經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮，得到目標(biāo)化合物。MS(FAB)+m/e 882(M+H)+。
步驟2d流程5的化合物34，R為-CH2CH＝CH2，Rp為乙?；?，W不存在，Rw為H用20分鐘向懸浮于乙醇(200ml)并用水(400ml)稀釋的步驟2c化合物樣品(69.0g，78.2mmol)溶液中滴加HCl(0.972N，400ml)。將該混合物攪拌4小時(shí)，用20分鐘再加入HCl(4N，100ml)。將該混合物攪拌18小時(shí)，冷卻至0℃，然后用30分鐘加入氫氧化鈉(4N，200ml)至pH約為9。過濾分離目標(biāo)化合物(35.56g)。
步驟2e流程5的化合物35，R為-CH2CH＝CH2，Rp為乙?；?，W不存在，Rw為H用5分鐘，向-10℃、氮?dú)庀碌腘-氯代琥珀酰亞胺(2.37g，17.8mmol)的二氯甲烷(80ml)溶液中加入二甲硫(1.52ml，20.8mmol)。于-10℃將產(chǎn)生的白色淤漿攪拌10分鐘，加入步驟2d的化合物(8.10g，11.9mmol)的二氯甲烷(60ml)溶液，于-10至-5℃將該反應(yīng)混合物攪拌30分鐘。用10分鐘滴加三乙胺(1.99ml，14.3mmol)，于0℃將該反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)。用二氯甲烷萃取該反應(yīng)混合物。用5％碳酸氫鈉和鹽水洗滌有機(jī)相，經(jīng)硫酸鈉干燥并真空濃縮，得到白色泡沫狀物。硅膠層析(用50∶50∶0.5丙酮/己烷/氫氧化銨洗脫)，得到為白色泡沫狀物的目標(biāo)化合物(8.27g)。C35H56N2O11的分析計(jì)算值C，61.75；H，8.29；N，4.11。實(shí)測值C，62.25；H，8.50；N，4.28。
步驟2f流程5的化合物35，R為-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp為乙酰基，W不存在，Rw為H向步驟2e的化合物(46.36g，68.2mmol)、乙酸鈀(II)(3.055g，13.6mmol)和三-o-甲苯基膦(8.268g，27.2mmol)的乙腈(400ml)混合物中通入氮?dú)?。通過注射器向該溶液中加入3-溴代喹啉(18.45ml，136mmol)和三乙胺(18.92ml，13.6mmol)。于50℃將該反應(yīng)混合物加熱1小時(shí)，于90℃攪拌4天。將該反應(yīng)混合物溶于乙酸乙酯中，用5％碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮。硅膠層析(用50∶50∶0.5丙酮/己烷/氫氧化銨洗脫)，得到為白色泡沫狀物的目標(biāo)化合物(46.56g)。MS m/e 808(M+H)+。
步驟2e式(II)化合物，R為-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp為乙酰基，R1為H，R2為CH3，W不存在，Rw為H
于0℃、氮?dú)庀拢虿襟E2f的化合物樣品(2.65g，3.3mmol)的干燥乙腈(110ml)溶液中分次加入N-碘代琥珀酰亞胺(0.887g，3.94mmol)，于5℃將該混合物放置過夜。然后將該混合物再冷卻至0℃，再加入N-碘代琥珀酰亞胺(371mg)。然后，將該混合物溫?zé)嶂潦覝兀眉状枷♂尣嚢柽^夜。真空去除溶劑，將殘留物溶于二氯甲烷中。用5％碳酸鈉和鹽水洗滌溶液，干燥(硫酸鈉)并濃縮。殘留物經(jīng)硅膠層析純化，用含有0.5％氫氧化銨的5-10％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫。產(chǎn)物再層析，用1∶1∶0.5-3∶1∶0.5丙酮/己烷/氫氧化銨洗脫，得到目標(biāo)化合物(260mg)。MS m/e 794(M+H)+。
實(shí)施例3式(II)化合物，R為-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp為H，W不存在，Rw為H，R1為H，R2為CH3步驟3a流程5的化合物35，R為-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp為H，W不存在，Rw為H將實(shí)施例2步驟2f的化合物樣品在甲醇中攪拌過夜。去除溶劑，將產(chǎn)物不經(jīng)進(jìn)一步純化使用。
步驟3b式(II)化合物，R為-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp為H，R1為H，R2為CH3，W不存在，Rw為H于0℃、氮?dú)庀?，向步驟3a的化合物樣品(382mg，0.500mmol)的無水乙腈(20ml)溶液中加入N-碘代琥珀酰亞胺(125mg，0.600mmol)，然后將該混合物溫?zé)嶂潦覝?。放置過夜后，用乙酸乙酯稀釋該混合物。用5％亞硫酸鈉、5％碳酸鈉和鹽水洗滌該溶液，干燥(硫酸鈉)并濃縮。殘留物經(jīng)硅膠層析純化，用含有0.5％二甲胺的5-10％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫，得到目標(biāo)化合物(201mg)。C41H57N3O10的高分辨MS計(jì)算值752.4122。實(shí)測值752.4145。
實(shí)施例4式(II)化合物，R為-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp為H，W不存在，Rw為H，R1為乙酰基，R2為CH3于0℃，向?qū)嵤├?的化合物樣品(193mg，0.260mmol)的二氯甲烷溶液中加入三乙胺(0.109ml，0.780mmol)。將該溶液攪拌5分鐘，然后加入乙酸酐(0.024ml，0.260mmol)，將該混合物攪拌2小時(shí)。再加入一份乙酸酐(0.005ml)，于室溫下將該混合物攪拌過夜，于回流下攪拌30分鐘。用乙酸乙酯稀釋該混合物，用5％碳酸鈉水溶液和鹽水洗滌該溶液，干燥(硫酸鈉)并濃縮。殘留物經(jīng)硅膠層析，用含有0.5％氫氧化銨的5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫，得到目標(biāo)化合物(91.7mg)。MSm/e 794(M+H)+。
實(shí)施例5式(II)化合物，R為-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp為H，W不存在，Rw為H，R1為CH2C(O)-O-CH2CH3，R2為CH3向?qū)嵤├?的化合物樣品(120mg，0.160mmol)的乙腈溶液中加入碳酸氫鈉(67.2mg，0.800mmol)和溴代乙酸乙酯(0.020ml，0.180mmol)，于室溫、氮?dú)庀聦⒃摶旌衔飻嚢?天。用乙酸乙酯稀釋該混合物，用5％碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌該溶液，干燥(硫酸鈉)并濃縮。殘留物經(jīng)硅膠層析，用含有0.5％氫氧化銨的5-10％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫，得到目標(biāo)化合物(60mg)。MS m/e 838(M+H)+。
實(shí)施例6式(II)化合物，R為-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp為H，W不存在，Rw為H，R1為CH2CH＝CH2，R2為CH3向?qū)嵤├?的化合物樣品(120mg，0.160mmol)的乙腈溶液中加入碳酸氫鈉(67.2mg，0.800mmol)和烯丙基溴(0.016ml，0.180mmol)，于室溫、氮?dú)庀聦⒃摶旌衔飻嚢?天。用乙酸乙酯稀釋該混合物，用5％碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌該溶液，干燥(硫酸鈉)并濃縮。殘留物經(jīng)硅膠層析，用含有0.5％氫氧化銨的5-10％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫，得到目標(biāo)化合物(69mg)。MS m/e 792(M+H)+。
實(shí)施例7式(II)化合物，R為-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp為H，W不存在，Rw為H，R1為CH2CH2F，R2為CH3向?qū)嵤├?的化合物樣品(150mg，0.200mmol)的乙腈溶液中加入碳酸氫鈉(84mg，1.00mmol)和1-溴-2-氟乙烷(0.016ml，0.220mmol)，于室溫、氮?dú)庀聦⒃摶旌衔飻嚢?小時(shí)。再加入一份1-溴-2-氟乙烷(0.010ml，0.100mmol)，然后將該混合物于室溫下攪拌過夜，于回流下攪拌2小時(shí)。再加入一份1-溴-2-氟乙烷(0.005ml，0.050mmol)，然后于回流下將該混合物攪拌過夜。用乙酸乙酯稀釋該混合物，用5％碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌該溶液，干燥(硫酸鈉)并濃縮。殘留物經(jīng)硅膠層析，用含有0.5％氫氧化銨的5-10％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫，得到目標(biāo)化合物(73.3mg)。MS m/e 798(M+H)+。
實(shí)施例8式(II)化合物，R為-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp為H，W不存在，Rw為H，R1為CH2-苯基，R2為CH3向?qū)嵤├?的化合物樣品(150mg，0.200mmol)的乙腈溶液中加入碳酸氫鈉(84mg，1.00mmol)和芐基溴(0.020ml，0.220mmol)，于室溫、氮?dú)庀聦⒃摶旌衔飻嚢?8小時(shí)。用乙酸乙酯稀釋該混合物，用5％碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌該溶液，干燥(硫酸鈉)并濃縮。殘留物經(jīng)硅膠層析，用含有0.5％氫氧化銨的5-10％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫，得到目標(biāo)化合物(118mg)。MS m/e 842(M+H)+。
實(shí)施例9式(II)化合物，R為-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp為H，W不存在，Rw為H，R1為CH2-CN，R2為CH3向?qū)嵤├?的化合物樣品(150mg，0.200mmol)的乙腈溶液中加入碳酸氫鈉(84mg，1.00mmol)和溴代乙腈(0.015ml，0.220mmol)，于室溫、氮?dú)庀聦⒃摶旌衔飻嚢?8小時(shí)。用乙酸乙酯稀釋該混合物，用5％碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌該溶液，干燥(硫酸鈉)并濃縮。殘留物經(jīng)硅膠層析，用含有0.5％氫氧化銨的5-10％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫，得到目標(biāo)化合物(106.7mg)。MS m/e 791(M+H)+。
實(shí)施例10式(II)化合物，R為-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp為H，W不存在，Rw為H，R1為CH2-C≡CH，R2為CH3向?qū)嵤├?的化合物樣品(150mg，0.200mmol)的乙腈溶液中加入碳酸氫鈉(84mg，1.00mmol)和炔丙基溴(80％甲苯溶液，0.026ml，0.220mmol)，于室溫、氮?dú)庀聦⒃摶旌衔飻嚢?8小時(shí)。用乙酸乙酯稀釋該混合物，用5％碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌該溶液，干燥(硫酸鈉)并濃縮。殘留物經(jīng)硅膠層析，用含有0.5％氫氧化銨的5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫，得到目標(biāo)化合物(90mg)。 MS m/e 790(M+H)+。
實(shí)施例11式(II)化合物，R為-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp為H，W不存在，Rw為H，R1為CH2CH2CH3，R2為CH3向?qū)嵤├?的化合物樣品(150mg，0.200mmol)的乙腈溶液中加入碳酸氫鈉(84mg，1.00mmol)和1-溴丙烷(0.020ml，0.220mmol)，于室溫、氮?dú)庀聦⒃摶旌衔飻嚢?8小時(shí)，于60℃攪拌16小時(shí)。用乙酸乙酯稀釋該混合物，用5％碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌該溶液，干燥(硫酸鈉)并濃縮。殘留物經(jīng)硅膠層析，用含有0.5％氫氧化銨的5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫，得到目標(biāo)化合物(80mg)。MS m/e 794(M+H)+。
實(shí)施例12式(II)化合物，R為-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp為H，W不存在，Rw為H，R1為CH2-環(huán)丙基，R2為CH3向?qū)嵤├?的化合物樣品(150mg，0.200mmol)的乙腈溶液中加入碳酸氫鈉(84mg，1.00mmol)和(溴甲基)環(huán)丙烷(0.021ml，0.220mmol)，于室溫、氮?dú)庀聦⒃摶旌衔飻嚢?8小時(shí)。用乙酸乙酯稀釋該混合物，用5％碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌該溶液，干燥(硫酸鈉)并濃縮。殘留物經(jīng)硅膠層析，用含有0.5％氫氧化銨的5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫，得到目標(biāo)化合物(90.5mg)。MS m/e 806(M+H)+。
實(shí)施例13式(II)化合物，R為-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp為H，W不存在，Rw為H，R1為環(huán)丙基，R2為CH3向?qū)嵤├?的化合物樣品(150mg，0.200mmol)的甲醇溶液中加入乙酸(0.114ml，2.00mmol)和((1-乙氧基環(huán)丙基)氧基)三甲基硅烷(0.200ml，1.00mmol)，于氮?dú)庀聰嚢柙摶旌衔?。于氮?dú)庀录尤隢aBH3CN(63mg，1.00mmol)，于室溫下將該混合物攪拌2小時(shí)，于回流下攪拌12小時(shí)。用乙酸乙酯稀釋該混合物，用5％碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌該溶液，干燥(硫酸鈉)并濃縮。殘留物經(jīng)硅膠層析，用含有0.5％氫氧化銨的5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫，得到目標(biāo)化合物(54.4mg)。MS m/e 792(M+H)+。
實(shí)施例14式(II)化合物，R為-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp為H，W不存在，Rw為H，R1為CH2-(3-吡啶基)，R2為CH3向?qū)嵤├?的化合物樣品(150mg，0.200mmol)的甲醇溶液中加入乙酸(0.114ml，2.00mmol)和3-吡啶基甲醛(0.094ml，1.00mmol)，于0℃、氮?dú)庀聰嚢柙摶旌衔?。于氮?dú)庀录尤隢aBH3CN(63mg，1.00mmol)，將該混合物溫?zé)嶂潦覝夭嚢?小時(shí)。用乙酸乙酯稀釋該混合物，用5％碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌該溶液，干燥(硫酸鈉)并濃縮。殘留物經(jīng)硅膠層析，用含有0.5％氫氧化銨的5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫，得到目標(biāo)化合物(132mg)。 MS m/e 843(M+H)+。
實(shí)施例15式(II)化合物，R為-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp為H，W不存在，Rw為H，R1為CH2-(環(huán)-C3H5)，R2為CH3于室溫、氮?dú)庀?，順序用碳酸氫鈉(84mg，1.1mmol)和(溴甲基)環(huán)丙烷(21μl，0.22mmol)處理實(shí)施例1的樣品(150mg，0.20mmol)的乙腈(2ml)溶液，于室溫下攪拌18小時(shí)，再用一個(gè)相當(dāng)量的(溴甲基)環(huán)丙烷處理，攪拌18小時(shí)，用N，N-二異丙基乙胺(174μl，1.1mmol)和另外兩個(gè)相當(dāng)量的(溴甲基)環(huán)丙烷處理，攪拌4天，用乙酸乙酯(10ml)稀釋，用5％碳酸氫鈉水溶液和鹽水順序洗滌該溶液，干燥(硫酸鈉)，過濾并濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，用含有1％氫氧化銨的1％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫，得到90.5mg為白色固體的所需化合物。MS(ESI(+))806(M+H)+。
實(shí)施例16式(II)化合物，R為-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp為H，W不存在，Rw為H，R1為CH2CH2CH3，R2為CH3于室溫、氮?dú)庀?，順序用碳酸氫鈉(84mg，1.1mmol)和1-溴丙烷(20μl，0.22mmol)處理實(shí)施例1的樣品(150mg，0.20mmol)的乙腈(2ml)溶液，于室溫下攪拌18小時(shí)，再用一個(gè)相當(dāng)量的1-溴丙烷處理，攪拌18小時(shí)，用N，N-二異丙基乙胺(174μl，1.1mmol)處理，溫?zé)嶂?0℃ 18小時(shí)，冷卻至室溫，用另外兩個(gè)相當(dāng)量的1-溴丙烷處理，用乙酸乙酯(10ml)稀釋，用5％碳酸氫鈉水溶液和鹽水順序洗滌該溶液，干燥(硫酸鈉)，過濾并濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，用含有1％氫氧化銨的1％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫，得到80mg為白色固體的所需化合物。MS(ESI(+))794(M+H)+。
實(shí)施例17式(II)化合物，R為-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp為H，W不存在，Rw為H，R1為CH2CH＝CHC6H5，R2為CH3于室溫、氮?dú)庀?，用碳酸?230mg，1.1mmol)和肉桂基溴(55.5μl，0.37mmol)處理實(shí)施例1樣品(260.64mg，0.33mmol)的乙腈(2ml)溶液，于室溫下攪拌48小時(shí)，用乙酸乙酯(10ml)稀釋，用5％碳酸氫鈉水溶液和鹽水順序洗滌該溶液，干燥(硫酸鈉)，過濾并濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，用含有1％氫氧化銨的5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫，得到180mg為白色固體的所需化合物。MS(ESI(+))869(M+H)+。
實(shí)施例18式(II)化合物，R為-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp為H，W不存在，Rw為H，R1為CH2C(＝CH2)C(O)OCH3，R2為CH3于室溫、氮?dú)庀?，用碳酸?230mg，1.1mmol)和2-(溴甲基)丙烯酸甲酯(45.08μl)處理實(shí)施例1樣品(260.64mg，0.33mmol)的乙腈(2ml)溶液，于室溫下攪拌48小時(shí)，用乙酸乙酯稀釋，用5％碳酸氫鈉水溶液和鹽水順序洗滌該溶液，干燥(硫酸鈉)，過濾并濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，用含有1％氫氧化銨的5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫，得到233mg為白色固體的所需化合物。MS(ESI(+))850(M+H)+。
實(shí)施例19式(II)化合物，R為-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp為H，W不存在，Rw為H，R1為CH2C(＝CH2)CH3，R2為CH3于室溫、氮?dú)庀?，用碳酸?230mg，1.1mmol)和3-溴-2-甲基丙烯(37.81μl)處理實(shí)施例1樣品(260.64mg，0.33mmol)的乙腈(2ml)溶液，于室溫下攪拌48小時(shí)，用乙酸乙酯稀釋，用5％碳酸氫鈉水溶液和鹽水順序洗滌該溶液，干燥(硫酸鈉)，過濾并濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，用含有1％氫氧化銨的5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫，得到176.4mg為白色固體的所需化合物。MS(ESI(+))804(M+H)+。
實(shí)施例20式(II)化合物，R為-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp為H，W不存在，Rw為H，R1為環(huán)-C3H5，R2為CH3于室溫、氮?dú)庀?，順序用乙?114μl，2.00mmol)、[(1-乙氧基環(huán)丙基)氧基]三甲基硅烷(200μl，1.00mmol)和NaBH3CN(63mg，1.00mmol)處理實(shí)施例1的樣品(150mg，0.200mmol)的甲醇(5ml)溶液，于室溫下攪拌2小時(shí)，加熱至回流12小時(shí)，用乙酸乙酯(30ml)稀釋，用5％碳酸鈉和鹽水依次洗滌，干燥(硫酸鈉)，過濾并濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，用含有1％氫氧化銨的2％甲醇的二氯甲烷溶液至5％甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脫，得到54.4mg為白色固體的所需化合物。MS(ESI(+))792(M+H)+。C44H61N3O10的HRMS(ESI(+))m/z計(jì)算值814.4249(M+Na)+。實(shí)測值814.4243。
實(shí)施例21式(II)化合物，R為-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp為H，W不存在，Rw為H，R1為CH2-(3-吡啶基)，R2為CH3于0℃、氮?dú)庀?，順序用乙?114μl，2.00mmol)、3-吡啶甲醛(94μl，1.00mmol)和氰基硼氫化鈉(63mg，1.00mmol)處理實(shí)施例1的樣品的甲醇(5ml)溶液，在攪拌下用18小時(shí)溫?zé)嶂潦覝?，用乙酸乙?30ml)稀釋，用5％碳酸鈉、2％三(羥甲基)氨基甲烷和鹽水依次洗滌，干燥(硫酸鈉)，過濾并濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，用含有1％氫氧化銨的5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫，得到132mg(78％)為灰白色泡沫狀物的所需化合物。MS(APCI)843(M+H)+。
C47H63N4O10的HRMS(ESI(+))m/z計(jì)算值843.4544(M+H)+。實(shí)測值843.4562。分析計(jì)算值C，66.96；H，7.41；N，6.65。實(shí)測值C，66.97；H，7.45；N，6.57。
實(shí)施例22式(II)化合物，R為-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp為H，W不存在，Rw為H，R1為CH2-(3-羥基苯基)，R2為CH3于0℃、氮?dú)庀?，?-羥基苯甲醛(122mg，1.00mmol)處理實(shí)施例1的樣品(150mg，0.200mmol)的甲醇(5ml)溶液，攪拌5-10分鐘，用乙酸(114μl，2.00mmol)處理，于0℃攪拌10-15分鐘，用氰基硼氫化鈉(63mg，1.00mmol)處理，用18小時(shí)溫?zé)嶂潦覝兀瑪嚢?8小時(shí)，用乙酸乙酯(20ml)處理，用5％碳酸氫鈉、2％三(羥甲基)氨基甲烷和鹽水依次洗滌。如果萃取物水溶液堿性太高(pH為10-12)并含有產(chǎn)物，那么則用氯化銨處理并用乙酸乙酯回萃取。用鹽水洗滌合并的有機(jī)萃取物，干燥(硫酸鈉)，過濾并濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，用含有1％氫氧化銨的5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫，得到97.1mg為黃色固體的所需化合物。
MS(ESI(+))m/z 858(M+H)+。
實(shí)施例23式(II)化合物，R為-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp為H，W不存在，Rw為H，R1為CH2-(2-羥基-3-叔丁基-5-甲基苯基)，R2為CH3在1英錢管形瓶中用仲甲醛(2當(dāng)量)處理實(shí)施例1的樣品(28mg，0.037mmol)和3-叔丁基-5-甲基苯酚(1.5-2.0當(dāng)量)的甲苯(1ml)溶液，加熱至90℃18小時(shí)并濃縮。如果需要，管形瓶未加蓋并加熱，以使甲苯蒸發(fā)并使反應(yīng)完成。殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，用丙酮洗脫，得到所需產(chǎn)物。
MS(ESI(+))m/z 928(M+H)+。
實(shí)施例24式(II)化合物，R為-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp為H，W不存在，Rw為H，R1為CH2-(2-羥基-3，4-二甲基苯基)，R2為CH3根據(jù)實(shí)施例9所述方法，使實(shí)施例1的樣品、仲甲醛和3，4-二甲基苯酚反應(yīng)，得到所需化合物。
MS(ESI(+))m/z 886(M+H)+。
實(shí)施例25式(II)化合物，R為-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp為H，W不存在，Rw為H，R1為CH2-(2-羥基-3-甲氧基-5-(2-丙烯基)苯基)，R2為CH3根據(jù)實(shí)施例9所述方法，使實(shí)施例1的樣品(28mg，0.037mmol)、仲甲醛和3-烯丙基-5-甲氧基苯酚反應(yīng)，得到所需化合物。
MS(ESI(+))m/z 928(M+H)+。
實(shí)施例26式(II)化合物，R為-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp為H，W不存在，Rw為H，R1為CH2-(2-羥基-3-甲氧基-5-甲基苯基)，R2為CH3根據(jù)實(shí)施例9所述方法，使實(shí)施例1的樣品(28mg，0.037mmol)、仲甲醛和3-甲氧基-5-甲基苯酚反應(yīng)，得到所需化合物。
MS(ESI(+))m/z 902(M+H)+。
實(shí)施例27式(II)化合物，R為-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp為H，W不存在，Rw為H，R1為CH2-(2-羥基-5-環(huán)戊基苯基)，R2為CH3根據(jù)實(shí)施例9所述方法，使實(shí)施例1的樣品(28mg，0.037mmol)、仲甲醛和3-環(huán)戊基苯酚反應(yīng)，得到所需化合物。
MS(ESI(+))m/z 926(M+H)+。
實(shí)施例28式(II)化合物，R為-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp為H，W不存在，Rw為H，R1為CH2-(2-羥基-5-甲酰氨基苯基)，R2為CH3根據(jù)實(shí)施例9所述方法，使實(shí)施例1的樣品(28mg，0.037mmol)、仲甲醛和3-羥基苯甲酰胺反應(yīng)，得到所需化合物。
MS(ESI(+))m/z 901(M+H)+。
實(shí)施例29式(II)化合物，R為-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp為H，W不存在，Rw為H，R1為CH2-(2-羥基-3-甲氧基-5-(2-甲氧基羰基乙基)苯基)，R2為CH3根據(jù)實(shí)施例9所述方法，使實(shí)施例1的樣品(28mg，0.037mmol)、仲甲醛和3-(3-羥基苯基)-丙酸甲酯反應(yīng)，得到所需化合物。
MS(ESI(+))m/z 944(M+H)+。
實(shí)施例30式(II)化合物，R為-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp為H，W不存在，Rw為H，R1為CH2-(2-羥基-3-甲基-5-氟苯基)，R2為CH3根據(jù)實(shí)施例9所述方法，使實(shí)施例1的樣品(28mg，0.037mmol)、仲甲醛和3-氟-5-甲基苯酚反應(yīng)，得到所需化合物。
MS(ESI(+))m/z 890(M+H)+。
實(shí)施例31式(II)化合物，R為-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp為H，W不存在，Rw為H，R1為CH2-(2-羥基-3-甲氧基-5-乙?；交?，R2為CH3根據(jù)實(shí)施例9所述方法，使實(shí)施例1的樣品(28mg，0.037mmol)、仲甲醛和1-(3-羥基-5-甲氧基-苯基)乙酮反應(yīng)，得到所需化合物。
MS(ESI(+))m/z 930(M+H)+。
實(shí)施例32式(II)化合物，R為-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp為H，W不存在，Rw為H，R1為CH2-(2-羥基-3-溴苯基)，R2為CH3根據(jù)實(shí)施例9所述方法，使實(shí)施例1的樣品(28mg，0.037mmol)、仲甲醛和3-溴苯酚反應(yīng)，得到所需化合物。
MS(ESI(+))m/z 936(M+H)+。
實(shí)施例33式(II)化合物，R為-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp為H，W不存在，Rw為H，R1為CH2-(2-羥基-3-甲氧基-5-烷氧基羰基苯基)，R2為CH3根據(jù)實(shí)施例9所述方法，使實(shí)施例1的樣品(28mg，0.037mmol)、仲甲醛和3-羥基-5-甲氧基苯甲酸甲酯反應(yīng)，得到所需化合物。
MS(ESI(+))m/z 946(M+H)+。
實(shí)施例34式(II)化合物，R為-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp為H，W不存在，Rw為H，R1為CH2-(2-羥基-3-乙基苯基)，R2為CH3根據(jù)實(shí)施例9所述方法，使實(shí)施例1的樣品(28mg，0.037mmol)、仲甲醛和3-乙基苯酚反應(yīng)，得到所需化合物。
MS(ESI(+))m/z 886(M+H)+。
實(shí)施例35式(II)化合物，R為-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp為H，W不存在，Rw為H，R1為CH2-(2-羥基-5-異丁基苯基)，R2為CH3根據(jù)實(shí)施例9所述方法，使實(shí)施例1的樣品(28mg，0.037mmol)、仲甲醛和3-仲丁基苯酚反應(yīng)，得到所需化合物。
MS(ESI(+))m/z 914(M+H)+。
實(shí)施例36式(II)化合物，R為-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp為H，W不存在，Rw為H，R1為CH2-(2-羥基-3-甲基-5-二乙基氨基-6-甲基苯基)，R2為CH3根據(jù)實(shí)施例9所述方法，使實(shí)施例1的樣品(28mg，0.037mmol)、仲甲醛和3-二乙氨基甲基-2，5-二甲基苯酚反應(yīng)，得到所需化合物。
MS(ESI(+))m/z 971(M+H)+。
實(shí)施例37式(II)化合物，R為-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp為H，W不存在，Rw為H，R1為CH2-(2-羥基-4-甲基-5-溴-6-甲基苯基)，R2為CH3根據(jù)實(shí)施例9所述方法，使實(shí)施例1的樣品(28mg，0.037mmol)、仲甲醛和3-溴-2，4-二甲基苯酚反應(yīng)，得到所需化合物。
MS(ESI(+))m/z 964(M+H)+。
實(shí)施例38式(II)化合物，R為-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp為H，W不存在，Rw為H，R1為CH2-(2-羥基-3-羥甲基苯基)，R2為CH3根據(jù)實(shí)施例9所述方法，使實(shí)施例1的樣品(28mg，0.037mmol)、仲甲醛和3-羥甲基苯酚反應(yīng)，得到所需化合物。
權(quán)利要求
1.選自下列結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或前體藥物
其中R1和R2在R1和R2不同時(shí)為甲基的前提下獨(dú)立選自(1)氫，(2)任選被選自下列的取代基取代的C1-C6烷基(a)鹵原子，(b)C3-C6環(huán)烷基，(c)芳基，(d)取代的芳基，(e)雜芳基，(f)取代的雜芳基，(g)-CHO，(h)-C(O)-C1-C6烷基，和(i)-C(O)-NR’R”，其中R’和R”獨(dú)立選自氫、C1-C3烷基、芳基取代的C1-C3烷基、取代的芳基、雜芳基和取代的雜芳基，(3)任選被選自下列的取代基取代的C2-C6烷基(a)C1-C6烷氧基，(b)-NR’R”，其中R’和R”與前述定義相同，(c)-NH-C(O)-C1-C6烷基，(d)-NH-C(O)-O-C1-C6烷基，(e)-O-C(O)-O-C1-C6烷基，(f)-O-C(O)-C1-C6烷基，(g)-CH(＝N-O-C1-C6烷基)，(h)-C(＝N-O-C1-C6烷基)-C1-C6烷基，(i)-CH(＝N-NH-C1-C6烷基)，和(j)-C(＝N-NH-C1-C6烷基)-C1-C6烷基，(4)任選被選自下列的取代基取代的C3-C6鏈烯基(a)鹵原子，(b)C3-C6環(huán)烷基，(c)芳基，(d)取代的芳基，(e)雜芳基，(f)取代的雜芳基，(g)-NH-C(O)-C1-C6烷基，(h)-NH-C(O)-O-C1-C6烷基，(i)-O-C(O)-O-C1-C6烷基，(j)-O-C(O)-C1-C6烷基，(k)-CHO，(l)-C(O)-C1-C6烷基，(m)-C(O)-NR’R”，其中R’和R”與前述定義相同，(n)-CH(＝N-O-C1-C6烷基)，(o)-C(＝N-O-C1-C6烷基)-C1-C6烷基，(p)-CH(＝N-NH-C1-C6烷基)，(q)-C(＝N-NH-C1-C6烷基)-C1-C6烷基，和(r)-C(O)-O-C1-C6烷基，(5)任選被選自下列的取代基取代的C3-C6炔基(a)鹵原子，(b)C3-C6環(huán)烷基，(c)芳基，(d)取代的芳基，(e)雜芳基，和(f)取代的雜芳基，(6)C3-C6環(huán)烷基，(7)-CHO，(8)-C(O)-C1-C6烷基，(9)-C(O)-NR’R”，其中R’和R”與前述定義相同，和(10)-C(O)-O-C1-C6烷基，或者R1和R2一起為-(CH2)p-，其中p為3-7，它們與它們所連接的氮原子一起形成含有一個(gè)氮原子和3-7個(gè)碳原子的雜環(huán)；R選自(1)被選自下列的取代基取代的甲基(a)-CN，(b)-F，(c)-CO2R3，其中R3為C1-C3烷基、芳基取代的C1-C3烷基或雜芳基取代的C1-C3烷基，(d)-S(O)n-R3，其中n為0、1或2，R3與前述定義相同，(e)-NH-C(O)-R3，其中R3與前述定義相同，(f)-NH-C(O)-NR4R5，其中R4和R5獨(dú)立選自(i)氫，(ii)C1-C3烷基，(iii)芳基取代的C1-C3烷基，(iv)取代的芳基取代的C1-C3烷基，(v)雜芳基取代的C1-C3烷基，和(vi)取代的雜芳基取代的C1-C3烷基，(g)芳基，(h)取代的芳基，(i)雜芳基，和(j)取代的雜芳基，(2)C2-C10烷基，(3)由一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代的C2-C10烷基(a)鹵原子，(b)羥基，(c)C1-C3烷氧基，(d)C1-C3烷氧基-C1-C3烷氧基，(e)氧代，(f)-N3，(g)-CHO，(h)-O-SO2-(取代的C1-C6烷基)，(i)-NR6R7，其中R6和R7選自(i)氫，(ii)C1-C12烷基，(iii)取代的C1-C12烷基，(iv)C1-C12鏈烯基，(v)取代的C1-C12鏈烯基，(vi)C1-C12炔基，(vii)取代的C1-C12炔基，(viii)芳基，(ix)C3-C8環(huán)烷基，(x)取代的C3-C8環(huán)烷基，(xi)取代的芳基，(xii)雜環(huán)烷基，(xiii)取代的雜環(huán)烷基，(xiv)芳基取代的C1-C12烷基，(xv)取代的芳基取代的C1-C12烷基，(xvi)雜環(huán)烷基取代的C1-C12烷基，(xvii)取代的雜環(huán)烷基取代的C1-C12烷基，(xviii)C3-C8環(huán)烷基取代的C1-C12烷基，(xix)取代的C3-C8環(huán)烷基取代的C1-C12烷基，(xx)雜芳基，(xxi)取代的雜芳基，(xxii)雜芳基取代的C1-C12烷基，和(xxiii)取代的雜芳基取代的C1-C12烷基，或者R6和R7與它們所連接的原子一起形成可以被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代的3-10元雜環(huán)烷基環(huán)(i)鹵原子，(ii)羥基，(iii)C1-C3烷氧基，(iv)C1-C3烷氧基-C1-C3烷氧基，(v)氧代，(vi)C1-C3烷基，(vii)鹵代-C1-C3烷基，和(vii)C1-C3烷氧基-C1-C3烷基，(j)-CO2R3，其中R3與前述定義相同，(k)-C(O)-NR4R5，其中R4和R5與前述定義相同，(l)＝N-O-R3，其中R3與前述定義相同，(m)-C≡N，(n)-O-S(O)n-R3，其中n和R3與前述定義相同，(o)芳基，(p)取代的芳基，(q)雜芳基，(r)取代的雜芳基，(s)C3-C8環(huán)烷基，(t)取代的C3-C8環(huán)烷基，(u)由雜芳基取代的C1-C12烷基，(v)雜環(huán)烷基，(w)取代的雜環(huán)烷基，(x)-NH-C(O)-R3，其中R3與前述定義相同，(y)-NH-C(O)-NR4R5，其中R4和R5與前述定義相同，(z)＝N-NR6R7，其中R6和R7與前述定義相同，(aa)＝N-R3，其中R3與前述定義相同，(bb)＝N-NH-C(O)-R4，其中R4與前述定義相同，和(cc)＝N-NH-C(O)-NR4R5，其中R4和R5與前述定義相同，(4)被選自下列的取代基取代的C3鏈烯基(a)鹵原子，(b)-CHO，(c)-CO2R3，其中R3與前述定義相同，(d)-C(O)-R4，其中R4與前述定義相同，(e)-C(O)-NR4R5，其中R4和R5與前述定義相同，(f)-C≡N，(g)芳基，(h)取代的芳基，(i)雜芳基，(j)取代的雜芳基，(k)C3-C7環(huán)烷基，和(l)雜芳基取代的C1-C12烷基，(5)C4-C10鏈烯基，(6)被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代的C4-C10鏈烯基(a)鹵原子，(b)C1-C3烷氧基，(c)氧代，(d)-CHO，(e)-CO2R3，其中R3與前述定義相同，(f)-C(O)-NR4R5，其中R4和R5與前述定義相同，(g)-NR6R7，其中R6和R7與前述定義相同，(h)＝N-O-R3，其中R3與前述定義相同，(i)C≡N，(j)-O-S(O)n-R3，其中n為0、1或2，R3與前述定義相同，(k)芳基，(l)取代的芳基，(m)雜芳基，(n)取代的雜芳基，(o)C3-C7環(huán)烷基，(p)雜芳基取代的C1-C12烷基，(q)-NH-C(O)-R3，其中R3與前述定義相同，(r)-NH-C(O)-NR4R5，其中R4和R5與前述定義相同，(s)＝N-NR6R7，其中R6和R7與前述定義相同，(t)＝N-R3，其中R3與前述定義相同，(u)＝N-NH-C(O)-R3，其中R3與前述定義相同，和(v)＝N-NH-C(O)-NR4R5，其中R4和R5與前述定義相同，(7)C3-C10炔基，和(8)被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代的C3-C10炔基(a)三烷基甲硅烷基，(b)芳基，(c)取代的芳基，(d)雜芳基，和(e)取代的雜芳基，前提為當(dāng)R為烯丙基且R1為甲基時(shí)，那么R2不為H；Rp為氫或羥基保護(hù)基團(tuán)；Rw選自(1)氫，(2)被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基任選取代的C1-C6烷基(a)芳基，(b)取代的芳基，(c)雜芳基，(d)取代的雜芳基，(3)選自進(jìn)一步被-CH2-M-R8取代的如前述定義的選擇(2)的基團(tuán)，其中M選自(i)-O-，(ii)-NH-，(iii)-N(CH3)-，(iv)-S(O)n-，其中n與前述定義相同，(v)-NH-C(O)-，和(vi)-C(O)-NH-，和R8選自(i)-(CH2)n-芳基，其中n與前述定義相同，(ii)-(CH2)n-取代的芳基，其中n與前述定義相同，(iii)-(CH2)n-雜芳基，其中n與前述定義相同，(iv)-(CH2)n-取代的雜芳基，其中n與前述定義相同，和(v)-(CH2)n-雜環(huán)烷基，其中n與前述定義相同，且W不存在或選自-O-、-NH-和-N(CH3)-。
2.權(quán)利要求1的化合物，它選自下列化合物式(I)化合物，R為-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp為H，R1為甲基，R2為氫；式(II)化合物，R為-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp為乙?；琑1為H，R2為CH3，W不存在，Rw為H；式(II)化合物，R為-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp為H，W不存在，Rw為H，R1為H，R2為CH3；式(II)化合物，R為-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp為H，W不存在，Rw為H，R1為乙?；?，R2為CH3；式(II)化合物，R為-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp為H，W不存在，Rw為H，R1為CH2C(O)-O-CH2CH3，R2為CH3；式(II)化合物，R為-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp為H，W不存在，Rw為H，R1為CH2CH＝CH2，R2為CH3；式(II)化合物，R為-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp為H，W不存在，Rw為H，R1為CH2CH2F，R2為CH3；式(II)化合物，R為-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp為H，W不存在，Rw為H，R1為CH2-苯基，R2為CH3；式(II)化合物，R為-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp為H，W不存在，Rw為H，R1為CH2-CN，R2為CH3；式(II)化合物，R為-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp為H，W不存在，Rw為H，R1為CH2-C≡CH，R2為CH3；式(II)化合物，R為-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp為H，W不存在，Rw為H，R1為CH2CH2CH3，R2為CH3；式(II)化合物，R為-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp為H，W不存在，Rw為H，R1為CH2-環(huán)丙基，R2為CH3；式(II)化合物，R為-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp為H，W不存在，Rw為H，R1為環(huán)丙基，R2為CH3；式(II)化合物，R為-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp為H，W不存在，Rw為H，R1為CH2-(3-吡啶基)，R2為CH3；式(II)化合物，R為-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp為H，W不存在，Rw為H，R1為CH2-(環(huán)-C3H5)，R2為CH3；式(II)化合物，R為-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp為H，W不存在，Rw為H，R1為CH2CH2CH3，R2為CH3；式(II)化合物，R為-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp為H，W不存在，Rw為H，R1為CH2CH＝CHC6H5，R2為CH3；式(II)化合物，R為-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp為H，W不存在，Rw為H，R1為CH2C(＝CH2)C(O)OCH3，R2為CH3；式(II)化合物，R為-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp為H，W不存在，Rw為H，R1為CH2C(＝CH2)CH3，R2為CH3；式(II)化合物，R為-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp為H，W不存在，Rw為H，R1為環(huán)-C3H5，R2為CH3；式(II)化合物，R為-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp為H，W不存在，Rw為H，R1為CH2-(3-吡啶基)，R2為CH3；式(II)化合物，R為-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp為H，W不存在，Rw為H，R1為CH2-(3-羥基苯基)，R2為CH3；式(II)化合物，R為-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp為H，W不存在，Rw為H，R1為CH2-(2-羥基-3-叔丁基-5-甲基苯基)，R2為CH3；式(II)化合物，R為-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp為H，W不存在，Rw為H，R1為CH2-(2-羥基-3，4-二甲基苯基)，R2為CH3；式(II)化合物，R為-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp為H，W不存在，Rw為H，R1為CH2-(2-羥基-3-甲氧基-5-(2-丙烯基)苯基)，R2為CH3；式(II)化合物，R為-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp為H，W不存在，Rw為H，R1為CH2-(2-羥基-3-甲氧基-5-甲基苯基)，R2為CH3；式(II)化合物，R為-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp為H，W不存在，Rw為H，R1為CH2-(2-羥基-5-環(huán)戊基苯基)，R2為CH3；式(II)化合物，R為-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp為H，W不存在，Rw為H，R1為CH2-(2-羥基-5-甲酰氨基苯基)，R2為CH3；式(II)化合物，R為-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp為H，W不存在，Rw為H，R1為CH2-(2-羥基-3-甲氧基-5-(2-甲氧基羰基乙基)苯基)，R2為CH3；式(II)化合物，R為-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp為H，W不存在，Rw為H，R1為CH2-(2-羥基-3-甲基-5-氟苯基)，R2為CH3；式(II)化合物，R為-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp為H，W不存在，Rw為H，R1為CH2-(2-羥基-3-甲氧基-5-乙?；交?，R2為CH3；式(II)化合物，R為-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp為H，W不存在，Rw為H，R1為CH2-(2-羥基-3-溴苯基)，R2為CH3；式(II)化合物，R為-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp為H，W不存在，Rw為H，R1為CH2-(2-羥基-3-甲氧基-5-烷氧基羰基苯基)，R2為CH3；式(II)化合物，R為-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp為H，W不存在，Rw為H，R1為CH2-(2-羥基-3-乙基苯基)，R2為CH3；式(II)化合物，R為-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp為H，W不存在，Rw為H，R1為CH2-(2-羥基-5-異丁基苯基)，R2為CH3；式(II)化合物，R為-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp為H，W不存在，Rw為H，R1為CH2-(2-羥基-3-甲基-5-二乙基氨基-6-甲基苯基)，R2為CH3；式(II)化合物，R為-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp為H，W不存在，Rw為H，R1為CH2-(2-羥基-4-甲基-5-溴代-6-甲基苯基)，R2為CH3；和式(II)化合物，R為-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp為H，W不存在，Rw為H，R1為CH2-(2-羥基-3-羥甲基苯基)，R2為CH3。
3.治療細(xì)菌感染的藥用組合物，它包含治療有效量的權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯以及藥學(xué)上可接受的載體。
4.治療細(xì)菌感染的方法，該方法包括給予需要此治療的哺乳動(dòng)物含有治療有效量的權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯的藥用組合物。
5.具有式(I)的權(quán)利要求1的化合物
6.具有式(II)的權(quán)利要求1的化合物
7.具有式(IIII)的權(quán)利要求1的化合物
8.具有式(IV)的權(quán)利要求1的化合物
9.具有式(V)的權(quán)利要求1的化合物
10.制備選自下列的化合物的方法
其中R1和R2在R1和R2不同時(shí)為甲基的前提下獨(dú)立選自(1)氫，(2)任選被選自下列的取代基取代的C1-C6烷基(a)鹵原子，(b)C3-C6環(huán)烷基，(c)芳基，(d)取代的芳基，(e)雜芳基，(f)取代的雜芳基，(g)-CHO，(h)-C(O)-C1-C6烷基，和(i)-C(O)-NR’R”，其中R’和R”獨(dú)立選自氫、C1-C3烷基、芳基取代的C1-C3烷基、取代的芳基、雜芳基和取代的雜芳基，(3)任選被選自下列的取代基取代的C2-C6烷基(a)C1-C6烷氧基，(b)-NR’R”，其中R’和R”與前述定義相同，(c)-NH-C(O)-C1-C6烷基，(d)-NH-C(O)-O-C1-C6烷基，(e)-O-C(O)-O-C1-C6烷基，(f)-O-C(O)-C1-C6烷基，(g)-CH(＝N-O-C1-C6烷基)，(h)-C(＝N-O-C1-C6烷基)-C1-C6烷基，(i)-CH(＝N-NH-C1-C6烷基)，和(j)-C(＝N-NH-C1-C6烷基)-C1-C6烷基，(4)任選被選自下列的取代基取代的C3-C6鏈烯基(a)鹵原子，(b)C3-C6環(huán)烷基，(c)芳基，(d)取代的芳基，(e)雜芳基，(f)取代的雜芳基，(g)-NH-C(O)-C1-C6烷基，(h)-NH-C(O)-O-C1-C6烷基，(i)-O-C(O)-O-C1-C6烷基，(j)-O-C(O)-C1-C6烷基，(k)-CHO，(l)-C(O)-C1-C6烷基，(m)-C(O)-NR’R”，其中R’和R”與前述定義相同，(n)-CH(＝N-O-C1-C6烷基)，(o)-C(＝N-O-C1-C6烷基)-C1-C6烷基，(p)-CH(＝N-NH-C1-C6烷基)，(q)-C(＝N-NH-C1-C6烷基)-C1-C6烷基，和(r)-C(O)-O-C1-C6烷基，(5)任選被選自下列的取代基取代的C3-C6炔基(a)鹵原子，(b)C3-C6環(huán)烷基，(c)芳基，(d)取代的芳基，(e)雜芳基，和(f)取代的雜芳基，(6)C3-C6環(huán)烷基，(7)-CHO，(8)-C(O)-C1-C6烷基，(9)-C(O)-NR’R”，其中R’和R”與前述定義相同，和(10)-C(O)-O-C1-C6烷基，或者R1和R2一起為-(CH2)p-，其中p為3-7，它們與它們所連接的氮原子一起形成含有一個(gè)氮原子和3-7個(gè)碳原子的雜環(huán)；R選自(1)被選自下列的取代基取代的甲基(a)-CN，(b)-F，(c)-CO2R3，其中R3為C1-C3烷基、芳基取代的C1-C3烷基或雜芳基取代的C1-C3烷基，(d)-S(O)n-R3，其中n為0、1或2，R3與前述定義相同，(e)-NH-C(O)-R3，其中R3與前述定義相同，(f)-NH-C(O)-NR4R5，其中R4和R5獨(dú)立選自(i)氫，(ii)C1-C3烷基，(iii)芳基取代的C1-C3烷基，(iv)取代的芳基取代的C1-C3烷基，(v)雜芳基取代的C1-C3烷基，和(vi)取代的雜芳基取代的C1-C3烷基，(g)芳基，(h)取代的芳基，(i)雜芳基，和(j)取代的雜芳基，(2)C2-C10烷基，(3)由一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代的C2-C10烷基(a)鹵原子，(b)羥基，(c)C1-C3烷氧基，(d)C1-C3烷氧基-C1-C3烷氧基，(e)氧代，(f)-N3，(g)-CHO，(h)-O-SO2-(取代的C1-C6烷基)，(i)-NR6R7，其中R6和R7選自(i)氫，(ii)C1-C12烷基，(iii)取代的C1-C12烷基，(iv)C1-C12鏈烯基，(v)取代的C1-C12鏈烯基，(vi)C1-C12炔基，(vii)取代的C1-C12炔基，(viii)芳基，(ix)C3-C8環(huán)烷基，(x)取代的C3-C8環(huán)烷基，(xi)取代的芳基，(xii)雜環(huán)烷基，(xiii)取代的雜環(huán)烷基，(xiv)芳基取代的C1-C12烷基，(xv)取代的芳基取代的C1-C12烷基，(xvi)雜環(huán)烷基取代的C1-C12烷基，(xvii)取代的雜環(huán)烷基取代的C1-C12烷基，(xviii)C3-C8環(huán)烷基取代的C1-C12烷基，(xix)取代的C3-C8環(huán)烷基取代的C1-C12烷基，(xx)雜芳基，(xxi)取代的雜芳基，(xxii)雜芳基取代的C1-C12烷基，和(xxiii)取代的雜芳基取代的C1-C12烷基，或者R6和R7與它們所連接的原子一起形成可以被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代的3-10元雜環(huán)烷基環(huán)(i)鹵原子，(ii)羥基，(iii)C1-C3烷氧基，(iv)C1-C3烷氧基-C1-C3烷氧基，(v)氧代，(vi)C1-C3烷基，(vii)鹵代-C1-C3烷基，和(vii)C1-C3烷氧基-C1-C3烷基，(j)-CO2R3，其中R3與前述定義相同，(k)-C(O)-NR4R5，其中R4和R5與前述定義相同，(l)＝N-O-R3，其中R3與前述定義相同，(m)-C≡N，(n)-O-S(O)n-R3，其中n和R3與前述定義相同，(o)芳基，(p)取代的芳基，(q)雜芳基，(r)取代的雜芳基，(s)C3-C8環(huán)烷基，(t)取代的C3-C8-環(huán)烷基，(u)由雜芳基取代的C1-C12烷基，(v)雜環(huán)烷基，(w)取代的雜環(huán)烷基，(x)-NH-C(O)-R3，其中R3與前述定義相同，(y)-NH-C(O)-NR4R5，其中R4和R5與前述定義相同，(z)＝N-NR6R7，其中R6和R7與前述定義相同，(aa)＝N-R3，其中R3與前述定義相同，(bb)＝N-NH-C(O)-R4，其中R4與前述定義相同，和(cc)＝N-NH-C(O)-NR4R5，其中R4和R5與前述定義相同，(4)被選自下列的取代基取代的C3鏈烯基(a)鹵原子，(b)-CHO，(c)-CO2R3，其中R3與前述定義相同，(d)-C(O)-R4，其中R4與前述定義相同，(e)-C(O)-NR4R5，其中R4和R5與前述定義相同，(f)-C≡N，(g)芳基，(h)取代的芳基，(i)雜芳基，(j)取代的雜芳基，(k)C3-C7環(huán)烷基，和(l)雜芳基取代的C1-C12烷基，(5)C4-C10鏈烯基，(6)被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代的C4-C10鏈烯基(a)鹵原子，(b)C1-C3烷氧基，(c)氧代，(d)-CHO，(e)-CO2R3，其中R3與前述定義相同，(f)-C(O)-NR4R5，其中R4和R5與前述定義相同，(g)-NR6R7，其中R6和R7與前述定義相同，(h)＝N-O-R3，其中R3與前述定義相同，(i)C≡N，(j)-O-S(O)n-R3，其中n為0、1或2，R3與前述定義相同，(k)芳基，(l)取代的芳基，(m)雜芳基，(n)取代的雜芳基，(o)C3-C7環(huán)烷基，(p)雜芳基取代的C1-C12烷基，(q)-NH-C(O)-R3，其中R3與前述定義相同，(r)-NH-C(O)-NR4R5，其中R4和R5與前述定義相同，(s)＝N-NR6R7，其中R6和R7與前述定義相同，(t)＝N-R3，其中R3與前述定義相同，(u)＝N-NH-C(O)-R3，其中R3與前述定義相同，和(v)＝N-NH-C(O)-NR4R5，其中R4和R5與前述定義相同，(7)C3-C10炔基，和(8)被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代的C3-C10炔基(a)三烷基甲硅烷基，(b)芳基，(c)取代的芳基，(d)雜芳基，和(e)取代的雜芳基，前提為當(dāng)R為烯丙基且R1為甲基時(shí)，那么R2不為H；Rp為氫或羥基保護(hù)基團(tuán)；Rw選自(1)氫，(2)被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基任選取代的C1-C6烷基(a)芳基，(b)取代的芳基，(c)雜芳基，(d)取代的雜芳基，(3)選自進(jìn)一步被-CH2-M-R8取代的如前述定義的選擇(2)的基團(tuán)，其中M選自(i)-O-，(ii)-NH-，(iii)-N(CH3)-，(iv)-S(O)n-，其中n與前述定義相同，(v)-NH-C(O)-，和(vi)-C(O)-NH-，和R8選自(i)-(CH2)n-芳基，其中n與前述定義相同，(ii)-(CH2)n-取代的芳基，其中n與前述定義相同，(iii)-(CH2)n-雜芳基，其中n與前述定義相同，(iv)-(CH2)n-取代的雜芳基，其中n與前述定義相同，和(v)-(CH2)n-雜環(huán)烷基，其中n與前述定義相同，且W不存在或選自-O-、-NH-和-N(CH3)-，該方法包括(a)順序使選自下列的化合物的3’-氮去甲基化
其中R和Rp與前述定義相同；和(b)順序使步驟(a)的化合物與R1-和R2-前體化合物反應(yīng)。
11.權(quán)利要求10的方法，其中所述3’-氮的去甲基可以通過使所述化合物與N-碘代琥珀酰亞胺反應(yīng)得到具有3’-NHCH3基團(tuán)的相應(yīng)化合物來達(dá)到。
12.權(quán)利要求11的方法，其中在步驟(b)中使所述化合物與選自下列的R1-前體反應(yīng)(i)與R1-X反應(yīng)，其中R1與前述定義相同，X為氫鹵酸根或磺酸根離去基團(tuán)，(ii)與式R*-CHO的醛反應(yīng)，接著還原得到R*-CH2，R1與前述定義相同，(iii)與羰基二咪唑反應(yīng)，得到其中R1為咪唑基羰基的中間體化合物，并使該中間體與其中R’和R”與前述定義相同的式HNR’R”的胺反應(yīng)，得到其中R1為C(O)-NR’R”的化合物，(iv)與其中R’與前述定義相同的式HOR’醇反應(yīng)，得到其中R1為C(O)-OR’的化合物，(v)與其中X為鹵原子且R’與前述定義相同的式X-C(O)-R’或O-(C(O)-R’)2的?；瘎┓磻?yīng)，得到其中R1為C(O)R’的化合物，和(vi)與取代的或未取代的芳基醇和選自甲醛或仲甲醛的同系化劑(homologating agent)反應(yīng)，得到其中R1為由取代的芳基取代的甲基的化合物。
13.權(quán)利要求11的方法，它還包括在光存在下用碘代琥珀酰亞胺或碘處理所述化合物，得到具有3’-NH2基團(tuán)的相應(yīng)化合物。
14.權(quán)利要求13的方法，它還包括用R1-前體處理所述化合物，得到具有3’-NHR1CH3基團(tuán)的化合物，其中所述R1-前體選自(i)R1-X，其中R1與前述定義相同，X為氫鹵酸根或磺酸根離去基團(tuán)，(ii)式R*-CHO的醛，接著還原得到R*-CH2，R1與前述定義相同，(iii)羰基二咪唑，得到其中R1為咪唑基羰基的中間體化合物，并使該中間體與其中R’和R”與前述定義相同的式HNR’R”的胺反應(yīng)，得到其中R1為C(O)-NR’R”的化合物，(iv)其中R’與前述定義相同的式HOR’醇，得到其中R1為C(O)-OR’的化合物，(v)其中X為鹵原子且R’與前述定義相同的式X-C(O)-R’或O-(C(O)-R’)2的?；瘎?，得到其中R1為C(O)R’的化合物，和(vi)取代的或未取代的芳基醇和選自甲醛或仲甲醛的同系化劑，得到其中R1為由取代的芳基取代的甲基的化合物。
15.權(quán)利要求14的方法，它還包括用R2-前體化合物處理所述化合物，得到具有3’-NR1R2基團(tuán)的化合物，其中所述R2-前體選自(i)R2-X，其中R2與前述定義相同，X為氫鹵酸根或磺酸根離去基團(tuán)，(ii)式R*-CHO的醛，接著還原得到R*-CH2-，R2與前述定義相同，(iii)羰基二咪唑，得到其中R2為咪唑基羰基的中間體化合物，并使該中間體與其中R’和R”與前述定義相同的式HNR’R”的胺反應(yīng)，得到其中R2為C(O)-NR’R”的化合物，(iv)式HOR’的醇，得到其中R2為C(O)-OR’的化合物，(v)其中X為鹵原子且R’與前述定義相同的式X-C(O)-R’或O-(C(O)-R’)2的?；瘎?，得到其中R2為C(O)R’的化合物，和(vi)取代的或未取代的芳基醇和選自甲醛或仲甲醛的同系化劑，得到其中R1為由取代的芳基取代的甲基的化合物。
全文摘要
為式(Ⅰ)、(Ⅱ)、(Ⅲ)、(Ⅳ)或(Ⅴ)的具有抗菌活性的新的3’－N－修飾的6－O－取代的紅霉素酮基內(nèi)酯化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽和酯、含有治療有效量的本發(fā)明的化合物和藥學(xué)上可接受的載體的組合物以及通過給予哺乳動(dòng)物含有治療有效量的本發(fā)明的化合物的藥用組合物從而治療細(xì)菌感染的方法。
文檔編號A61P31/04GK1271363SQ98809567
公開日2000年10月25日 申請日期1998年9月16日 優(yōu)先權(quán)日1997年9月30日
發(fā)明者Y·S·奧爾, Z·馬, D·T·楚 申請人:艾博特公司