專利名稱：：用于口服的含血清素配方及其使用方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明大體上涉及血清素的口服用藥。含有血清素的組合物可用于控制動(dòng)物的病痛，例如，偏頭痛、經(jīng)前綜合癥(PMS)、進(jìn)食紊亂癥和抑郁癥。本發(fā)明還涉及通過口服本發(fā)明的藥用組合物或其組分來控制動(dòng)物的疼痛、進(jìn)食紊亂、慢性疲勞、和抑郁癥狀的方法。本發(fā)明也涉及將本發(fā)明的組合物或其組分與一種抗氧化劑例如維生素共同用藥來達(dá)到增強(qiáng)血清素的效能的方法。本發(fā)明的背景血清素(5—羥色胺或5—HT)存在于動(dòng)物、植物、果實(shí)和堅(jiān)果內(nèi)。在體內(nèi)，血清素從一種氨基酸—色胺酸轉(zhuǎn)化而來。在體內(nèi)血清素通過這種基礎(chǔ)的氨基酸，L—色胺酸，的羥基化和脫羧作用而形成。在從L—色胺酸到血清素的生物合成中，L—色胺酸在色胺酸羥化酶的存在下，羥基化形成中間產(chǎn)物L(fēng)—5—羥基色胺酸(L—5—HTP)。這種中間產(chǎn)物在5—羥基色胺酸脫羧酶的存在下經(jīng)過脫羧作用形成血清素。術(shù)語“血清素前體”是指L—色胺酸、L—5—羥基色胺酸、藥理學(xué)上與L—色胺酸和L—5—羥基色胺酸等價(jià)的類似物以及制藥上可接受的L—色胺酸和L—5—羥基色胺酸的鹽類。血清素或血清素缺乏已經(jīng)表明與多種疾病的治療或成因有關(guān)，包括抑郁癥、偏頭痛、經(jīng)前綜合癥、和肥胖癥。到目前為止，藥物療法和順勢療法制劑都是通過抑制血清素吸收系統(tǒng)或提高血清素的內(nèi)生來增加體內(nèi)血清素的水平。最近有現(xiàn)象顯示，口服某些血清素前體或使用人造血清素制造設(shè)備導(dǎo)致了毒副作用，例如嗜曙紅細(xì)胞肌痛綜合癥、心臟瓣膜功能失調(diào)和肺部過度緊張。先前己確信血清素的口服在治療上并不有效，因?yàn)檠逅卦谖改c系統(tǒng)中很容易被氧化而衍生為非治療性的組合物。所以能夠在體內(nèi)被轉(zhuǎn)化為血清素的“血清素前體”，例如，L—色胺酸，已經(jīng)被用于口服來治療多種疾病。綜上所述，通過口服血清素而不用血清素前體并能有效地使血清素進(jìn)入血液循環(huán)的方法是有必要的。發(fā)明概要本發(fā)明涉及一種含有血清素和一種抗氧化劑的口服藥，此藥用于治療疼痛，包括偏頭痛、經(jīng)前綜合癥、慢性疲勞綜合癥、進(jìn)食紊亂癥和抑郁癥。本發(fā)明也涉及增加人體血液循環(huán)中減少的血清素水平的方法，該方法通過口服一種組合物，該組合物含有一定量血清素，可有效使存在于血液中的血清素含量增加到超常水平；并同時(shí)含有一定量的一種抗氧化劑能有效阻止血清素在胃腸系統(tǒng)中的氧化和降解。優(yōu)選實(shí)施方式的描述本發(fā)明涉及一種口服藥，該藥物含有血清素或其等當(dāng)量的藥物可接受的鹽類并結(jié)合一種抗氧化劑。這種藥物最好用腸衣包裹。該組合物用于治療疼痛，包括偏頭痛、經(jīng)前綜合癥、慢性疲勞綜合癥、進(jìn)食紊亂癥和抑郁癥。典型單位劑量形式或者治療有效量含有血清素0．01到1．5毫克，優(yōu)選0．05到0．5毫克，此劑量在口服后可有效增加血液中尤其是大腦中的血清素含量到超常水平；并含有20到1000毫克的抗氧化劑，優(yōu)選維生素C或維生素E和這類維生素的藥物可接受鹽類。一定量抗氧化劑用于阻止在劑量中的一定量的血清素在胃腸系統(tǒng)中的氧化和降解，在被消化后血清素在血液中的含量提高到超常水平。超常水平對(duì)本領(lǐng)域的技術(shù)人員是很熟悉的?；钚猿煞盅逅嘏c一種或更多種抗氧化劑相混合，包括但不限于維生素A、維生素E、維生素C以及藥物可接受的這些維生素的鹽類；硒、紅酒、β—胡蘿卜素、姜黃、迷迭香提取物、生姜、葡萄子提取物、松樹皮提取物、綠茶葉、丁基羥基茴香醚、丁基羥基甲苯或其混合物。優(yōu)選組合物含有1到20重量份的血清素，和50到10000重量份的至少一種抗氧化劑，優(yōu)選的是維生素C或維生素E及其藥物可接受的鹽類。本發(fā)明中的典型組合物優(yōu)選含有一種或更多種附加維生素，例如硫胺素、核黃素、煙酸、維生素B6、維生素B1等以及一種鈣源，如磷酸鈣或碳酸鈣。目前，這類其它維生素至少在每劑組合物中含80％的美國建議每日允許攝入量(RDAs)。更典型的是每劑含美國建議每日允許攝入量的90％，優(yōu)選的是每劑至少含美國建議每日允許攝入量的100％。目前已意識(shí)到營養(yǎng)專家提出的建議每日允許攝入劑量可能會(huì)改變。典型的組合物的劑量是1到2克。當(dāng)前建議每日允許攝入量中所選的維生素和鈣的量如下所示<tablesid="table1"num="001"><table>維生素A維生素D維生素E維生素C硫胺素核黃素?zé)熕峋S生素B6維生素B12鈣1500國際單位(IU)400國際單位5國際單位35毫克0．5毫克0．6毫克8毫克0．4毫克2納克(mug)1000毫克</table></tables>本領(lǐng)域的技術(shù)人員理解的是適當(dāng)附加量(過量)的維生素成分，包括抗氧化劑，作為飲食補(bǔ)充物或本發(fā)明的治療配方的補(bǔ)充需要提供以用于補(bǔ)償在血清素—維生素儲(chǔ)存過程中的損失。本發(fā)明展示了一種治療疼痛的方法，包括偏頭痛、經(jīng)前綜合癥(PMS)、慢性疲勞綜合癥、動(dòng)物例如人體內(nèi)的進(jìn)食紊亂癥和抑郁癥。該方法為口服一種組合物，該組合物含有一定量的血清素來有效增加大腦和(或)血液中的血清素含量到一個(gè)超常的水平，如每毫升血中含21到320納克。另外還同時(shí)結(jié)合有一定量的一種抗氧化劑以有效阻止一定量的血清素的氧化，從而增加大腦中的血清素含量到達(dá)超常水平。這樣，一定量的抗氧化劑必須加到配方中以保證至少藥用有效量的血清素在腸胃道系統(tǒng)中未被氧化。為了保證使血清素進(jìn)入人體血液或大腦中，在口服時(shí)用腸衣包裹藥片是優(yōu)選的。用腸衣能阻止血清素被胃液早期氧化。血清素—維生素，飲食添加物和本發(fā)明的藥物配方能夠通過已有的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)來制備。正如熟練技術(shù)人員所理解，需要的加工技術(shù)將根據(jù)含有的維生素的確切類型和量、表面活性劑的性質(zhì)和量、加工溫度等等來決定。除了具有治療活性的化合物以外，新的藥用制劑通常包括合適的賦形劑和促成把活性化合物加工成藥用制劑的輔助劑。本發(fā)明的制劑通過正常選用的口服服藥類型，如藥片、糖衣丸和膠囊，并且含有從0．1到99％，優(yōu)選從25到85％的活性化合物，以及賦形劑。本發(fā)明的治療用藥劑通過實(shí)質(zhì)上已知的方法制造，例如，用傳統(tǒng)的混合，造粒，糖衣制造，溶解或凍結(jié)真空干燥過程等方法。這樣，口服制劑能通過活性化合物和固體賦形劑的混合得到，把得到的混合物粒化并加工此混合物或顆粒，在添加合適的輔助劑后，若有必要，則加工成藥片或糖衣丸。合適的賦形劑，具體地說為如糖之類的填充劑，例如乳糖或蔗糖、甘露醇或山梨醇，纖維素制劑和(或)磷酸鈣，如磷酸三鈣或磷酸氫鈣、以及粘合劑，如淀粉、糊劑，例如，玉米淀粉、小麥淀粉、或大米淀粉、土豆淀粉、明膠、黃芪膠、甲基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、和(或)聚乙烯吡咯烷酮，交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，瓊脂或藻酸或其鹽，如藻酸鈉。輔助劑優(yōu)選調(diào)流劑和潤滑劑，如硅石、滑石、硬脂酸或其鹽，如硬脂酸鎂或硬脂酸鈣，和(或)聚乙二醇。片劑組合物和糖衣丸優(yōu)選包上合適的包衣，包括腸衣，能抵抗胃液的作用。為了制造能抵抗胃液的腸衣，適當(dāng)?shù)睦w維素制劑溶液，如乙酰基纖維素鄰苯二甲酸酯，或羥基丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯，如熟悉本技術(shù)的人員所知，被用于形成腸衣。這些包衣可任意含有其它成分如阿拉伯膠、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、氧化鈦和漆料。染色物或色素可以加入藥片或糖丸中，例如，為了區(qū)別或標(biāo)志活性組合物的不同劑量組成。其它這種藥用有效制劑的服用形式包括明膠制的套裝膠囊，它能容納包括血清素和抗氧化劑的活性復(fù)合物，優(yōu)選用顆粒的形式，混合有例如乳糖之類的填充劑，淀粉之類的粘合劑，和(或)如滑石或硬脂酸鎂之類的潤滑劑，以及任選的穩(wěn)定劑。本發(fā)明口服劑量的組合物，就其本身而言，在控制疼痛方面，包括偏頭痛、經(jīng)前綜合癥、無論溫和的或嚴(yán)重的，慢性的或急性的都有用。而且，本發(fā)明的組合物在對(duì)慢性疲勞綜合癥、抑郁癥、進(jìn)食紊亂癥的治療上也有用。血清素是在體內(nèi)合成的天然的鎮(zhèn)靜，情緒調(diào)節(jié)，神經(jīng)傳導(dǎo)物。本發(fā)明的組合物引導(dǎo)人體自身機(jī)制發(fā)揮最大潛能來控制疼痛，慢性疲勞和抑郁癥狀。而且，在控制僅僅為溫和性或慢性疼痛時(shí)，一種低藥效的類型是有用的，或可以輔助以那可汀(麻醉劑)。這種低藥效的類型同樣在控制偏頭痛和慢性頭痛時(shí)也有用。更進(jìn)一步地說，本發(fā)明的組合物在控制慢性嚴(yán)重的疼痛方面也是很有用的，如由新陳代謝方面的疾病，以及神經(jīng)學(xué)方面的疾病引起的疼痛，比如肌原纖維病痛等等?？诜景l(fā)明的組合物的效果可能不是直接的，某些病人可能需要5到7天的治療才會(huì)有好轉(zhuǎn)的反應(yīng)。在兩周的治療之后，大多數(shù)病人將反應(yīng)良好，在四到六周持續(xù)治療之后，將達(dá)到最好的治療效果。而且，不象尼古丁，根據(jù)本發(fā)明，不間斷的長期治療將不會(huì)產(chǎn)生藥物耐受性，而且，相反地，甚至當(dāng)治療持續(xù)時(shí)，將出現(xiàn)高質(zhì)量的結(jié)果。本發(fā)明的組合物可以通過任何方法口服來有效控制疼痛，控制抑郁癥和慢性疲勞綜合癥以及進(jìn)食紊亂癥。服用的劑量依賴于服藥者的年齡，健康狀況和體重，以及當(dāng)前治療類型。若有的話，還有治療頻率，和需要作用的類型。組合物的服用需要每日分成1至4部分，最好通過口服，如液體，膠囊或片劑。每個(gè)劑量單位含有0．01到1．5毫克的血清素，和20到1000毫克的一種氧化劑，優(yōu)選維生素C。下面將參考非限制性的實(shí)施例來更詳細(xì)地描述本發(fā)明。下面的實(shí)施例僅僅意在說明而沒有限定的意義。實(shí)施例下文的研究設(shè)計(jì)用于評(píng)估口服含有維生素／飲食添加物的血清素片劑的有效傳遞能力，此片劑包含配方1或配方2中的組合物。另外也用于評(píng)估這些口服制劑在幫助減輕輕微到中等的抑郁癥狀，經(jīng)前綜合癥和(或)偏頭痛方面的有效性。這些配方片劑是用EudragitL100—55腸衣包裹的。配方1<tablesid="table2"num="002"><table>血清素(5—羥色胺)100微克鹽酸硫胺素0．81毫克核黃素0．92毫克鹽酸吡哆辛(維生素B6)1．08毫克氰鈷胺(維生素B12)3．2微克維生素C162毫克維生素E16國際單位煙酰胺11毫克鈣135毫克EudragitL100—5552．5毫克硬脂酸鎂1．5毫克磷酸二鈣足量850毫克</table></tables>配方2<tablesid="table3"num="003"><table>血清素(5—羥色胺)100微克硫胺素1．8毫克核黃素2．13毫克鹽酸吡哆辛3．03毫克氰鈷胺0．78毫克維生素C120毫克維生素E72毫克維生素A180毫克煙酰胺22毫克泛酸鈣19．62毫克EudragitL100—5527毫克硬脂酸鎂1．5毫克麥芽糊精足量540毫克</table></tables>年齡從33到49歲的八位女性，每人表現(xiàn)出輕微—中等的抑郁癥狀、經(jīng)前綜合癥、和(或)偏頭痛，口服一種在配方表1或配方表2中列出的血清素—維生素／飲食添加物，60天每天在早餐中服用，在六周的治療后，得出下面通過問卷或?qū)嶒?yàn)室測試得到的治療結(jié)果。八人中的六人抑郁癥狀有顯著減輕，如在ZungDepressionScale問卷調(diào)查中所注。八人中七人經(jīng)前綜合癥有顯著減輕。在七位有偏頭痛史的人中，六個(gè)表現(xiàn)出發(fā)作頻率的減少和(或)發(fā)作強(qiáng)度的減輕。每個(gè)人的服藥前和服藥后血壓，脈搏和體檢情況均未改變。服藥“前”和服藥“后”總體血壓值，化學(xué)屬性值和甲狀腺數(shù)值均未改變。四人的服藥前和服藥后的血液血清素水平得到測量，表現(xiàn)出血清素血液含量水平在基礎(chǔ)測量水平上高出20％。血清素血液水平改變的觀察結(jié)果支持了結(jié)合的抗氧化劑在傳遞血清素穿過胃腸道系統(tǒng)時(shí)具有的能力。而且，與臨床效能相關(guān)的是，患者在抑郁癥，經(jīng)前綜合癥和偏頭痛癥狀減輕方面的比率表明了這些血清素缺乏的相關(guān)疾病可能通過口服血清素維生素／飲食添加物得到良性影響。權(quán)利要求1．一種治療遭受經(jīng)前綜合癥、抑郁癥、失眠癥、偏頭痛或進(jìn)食紊亂癥的患者的方法，該方法包括口服一種治療用的組合物，該組合物含有一定量的與一種抗氧化劑結(jié)合的血清素以有效增加血液中血清素含量到超常水平。2．根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述組合物含有約0．01到1．5毫克的血清素。3．根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述組合物每單位劑量含有約20到1000毫克的抗氧化劑。4．根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述組合物含有1到20重量份的血清素和50到10000重量份的抗氧化劑。5．根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述抗氧化劑是選自由維生素C、維生素E及其混合物所組成的組中的至少一種維生素。6．提高血液中血清素水平低的人的血清素水平的方法，該方法包括口服一種組合物，該組合物含有一定量的血清素用于有效增加血液中血清素含量到超常水平，并結(jié)合一定量的一種抗氧化劑用于有效阻止胃腸道系統(tǒng)中血清素的氧化和降解。7．根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中所述抗氧化劑選自由維生素C，維生素E及其混合物所組成的組中。8．根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中所述組合物每單位劑量含有約0．01到1．5毫克的血清素。9．根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中所述組合物每單位劑量含有約20到1000毫克的抗氧化劑。10．根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中所述組合物含有1到20重量份的血清素或其等當(dāng)量的藥物可接受的鹽類和50到10000重量份的抗氧化劑。11．根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中所述組合物含有1到20重量份的血清素或其等當(dāng)量的藥物可接受的鹽類和50到10000重量份的維生素C或其等當(dāng)量的藥物可接受的鹽。12．一種組合物，該組合物含有血清素和一種抗氧化劑。13．根據(jù)權(quán)利要求12的組合物，其中所述抗氧化劑選自由硒、紅酒、β—胡蘿卜素、姜黃、迷迭香提取物、生姜、葡萄子提取物、松樹皮提取物、綠茶葉、丁基羥基茴香醚、丁基羥基甲苯、硫胺素、核黃素、煙酸、維生素B6、維生素B1及其混合物所組成的組中。14．根據(jù)權(quán)利要求12的組合物，其中所述抗氧化劑是維生素C。15．根據(jù)權(quán)利要求12的組合物，其中所述組合物還含有藥物可接受的載體。16．根據(jù)權(quán)利要求12的組合物，該組合物為腸衣包裹的片劑形式。17．根據(jù)權(quán)利要求12的組合物，該組合物含有1到20重量份的血清素和50到10000重量份的抗氧化劑。18．根據(jù)權(quán)利要求12的組合物，該組合物含有0．01到1．5毫克的血清素。19．根據(jù)權(quán)利要求12的組合物，其中所述抗氧化劑包括20到1000毫克的維生素C。全文摘要本發(fā)明描述了一種含有血清素和抗氧化劑的藥物,它在治療疼痛,包括偏頭痛和經(jīng)前綜合癥(PMS);慢性疲勞癥;抑郁癥和進(jìn)食紊亂癥等方面有療效;以及通過口服一種組合物來提高人體內(nèi)血清素水平的方法,該組合物含有一定量的血清素和抗氧化劑,能有效地防止在胃腸道系統(tǒng)中血清素的氧化和降解。文檔編號(hào)A61P7/06GK1279582SQ98809927公開日2001年1月10日申請(qǐng)日期1998年10月6日優(yōu)先權(quán)日1997年10月8日發(fā)明者羅伯特·波斯納申請(qǐng)人:塞羅特恩公司