專利名稱：門靜脈高血壓抑制劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及15-酮前列腺素類用作抗門靜脈高血壓劑的新用途。
本發(fā)明的藥劑可用于治療門靜脈高血壓。
背景技術：
門靜脈高血壓是一種以因門靜脈或肝臟的靜脈系統(tǒng)閉塞或充血而引起的門靜脈血流阻力增加和門靜脈壓增加為特征的疾病狀態(tài)。引起這種病態(tài)的病因因素可分成竇狀隙前的和竇狀隙后的疾病。竇狀隙前的疾病包括門靜脈靜脈血栓、日本血吸蟲病和霍奇森氏??；而竇狀隙后的疾病包括肝硬變、楔形的肝靜脈閉塞疾病和充血性心臟病。
術語“門靜脈系統(tǒng)”是血液系統(tǒng)的一部分，其中靜脈或靜脈組被分支形成毛細血管網，然后毛細血管合并形成靜脈或靜脈組。在人體中，有肝門靜脈系統(tǒng)和垂體門靜脈系統(tǒng)，并且在肝門靜脈系統(tǒng)中，脾靜脈和腸系膜上下靜脈合并形成所述系統(tǒng)。
前列腺素類(下文稱作PG(s))是有機羧酸類成員，它包含在人或大多數(shù)其他哺乳動物的組織或器官中，并且顯示廣泛的生理活性。天然PGs(原(primary)PGs)通常具有式(A)所示的前列腺烷酸骨架

另一方面，某些合成的類似物具有改進的骨架。根據(jù)五元環(huán)部分結構，將PGs分為PGAs、PGBs、PGCs、PGDs、PGEs、PGFs、PGGs、PGHs、PGIs和PGJs，下文命名碳鏈部分存在或未存在不飽和鍵或氧化基團下標113，14-不飽和-15-OH下標25，6-和13，14-二不飽和-15-OH下標35，6-、13，14-和17，18-三不飽和-15-OH。
而且，根據(jù)9-位羥基構型，PGFs被分為α型(羥基為α-構型)和β型(羥基為β-構型)。
另外，某些15-酮(即，具有15位氧代基而不是羥基)前列腺素和13，14-二氫-15-酮-前列腺素已知是在原PGs代謝期間經酶作用而天然產生的物質。例如，在EP-A-0281239(相應于JP-A-104040/89)EP-A-0281480(相應于JP-A-52753/89)、EP-A-0289349(相應于JP-A-151552/89)和EP-A-0690049(相應于JP-A-48665/96)中已經描述了15-酮PGs。
PG衍生物影響血壓在本領域中是公知的。例如，PGE1是一種原PG，已知具有降低血壓的活性，而15-酮PGs具有增壓活性。然而，術語“血壓”通常用于“動脈血壓”，所以，PGs(具有某些“動脈血壓”活性)對門靜脈系統(tǒng)(構成靜脈血管系統(tǒng))血壓的影響是非常難以預測的。
關于PGs對門靜脈壓的影響，報告PGE1和PGE2(原PGs)具有某些作用。然而，由于在各報告中有不同的評價，所以在不同的報告中公開了PGs引起血壓增加、降低和不改變。尚無報告說15-酮-前列腺素化合物如何影響門靜脈壓。
發(fā)明概述本發(fā)明的目的是提供一種抗門靜脈高血壓劑，它可用于治療或抑制因各種因素引起的門靜脈壓的升高。由此完成了本發(fā)明。
對15-酮-PG化合物的生物性質廣泛研究的結果是，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)這些化合物具有抗門靜脈高血壓的活性。
即，本發(fā)明提供了一種抗門靜脈高血壓劑，它含有作為活性組分的PG化合物。
在本發(fā)明中，“15-酮-前列腺素化合物(下文稱作15-酮-PG化合物)”包括在前列腺烷酸骨架的15位上具有氧代基而不是羥基的化合物的任何衍生物或取代的衍生物，不管五元環(huán)的構型如何或在α或ω鏈上雙鍵的數(shù)量多少、存在或不存在取代基或任何其他改進。
本文15-酮-PG化合物的命名原則使用上文式(A)所示的前列腺烷酸的號碼順序。
盡管式(A)顯示具有20個碳原子的基本骨架，但本發(fā)明使用的15-酮-PG化合物并不限于那些具有相同數(shù)目碳原子的化合物。式(A)中碳原子從鄰近標為1號的羧基碳原子的α-碳原子開始并朝著五元環(huán)在α-鏈上標以2-7號，接著是五元環(huán)，從與α-鏈連接的碳原子開始在所述環(huán)上為8-12，以及從鄰近環(huán)的碳原子開始在ω鏈上為13-20號。當α-鏈上的碳原子數(shù)目減少時，以從2位開始的次序刪除編號；當α鏈增加碳原子數(shù)目時，化合物被稱作在代替羧基(C-1)的1位上有各自取代基的取代衍生物。類似地，當ω鏈上的碳原子數(shù)目減少時，以從20位開始的次序刪除編號；而當ω鏈中碳原子數(shù)目增加時，化合物被稱作在20位具有各自取代基的取代衍生物?；衔锏牧Ⅲw化學與上式(A)的是相同的，除非另有說明。
一般來說，PGDs、PGEs和PGFs表示在9和/或11位具有羥基的化合物，并且在本說明書中，它們也包括在9和/或11位具有除羥基之外的其他基團的PG。這類化合物被稱作9-脫羥基-9-取代的-PG化合物或者11-脫羥基-11-取代的PG化合物。在羥基由氫代替的情況下，簡單地稱為9或11-脫羥基化合物。
如上所述，15-酮-PG化合物命名規(guī)則基于前列腺烷酸骨架。然而，如果化合物與前列腺素有類似的部分結構時，則可以使用“PG”縮寫。因此，ω鏈延長2個碳原子(即在ω鏈上具有10碳原子的)的15-酮-PG化合物被命名為15-酮-20-乙基-PG。然而，這些化合物也可根據(jù)IUPAC命名系統(tǒng)來命名。
根據(jù)IUPAC命名系統(tǒng)，例如，13，14-二氫-15-酮-16R，S-氟-PGE2為(Z)-7-{(1R，2R，3R)-3-羥基-2-[(4R，S)-氟-3-氧代-1-辛基]-5-氧代環(huán)戊基}-庚-5-烯酸；13，14-二氫-15-酮-20-乙基-11-脫羥基-11R-甲基-PGE2甲酯為7-{(1R，2S，3S)-3-甲基-2-[3-氧代-1-癸基]-5-氧代環(huán)戊基}-庚-5-烯酸甲酯；而13，14-二氫-6，15-二酮-19-甲基-PGE2乙酯為7-{(1R，2S，3S)-3-羥基-2-[7-甲基-3-氧代-1-辛基]-5-氧代環(huán)戊基}-6-氧代-庚酸乙酯。13，14-二氫-15-酮-20-乙基-PGF2α異丙酯為(Z)-7-{(1R，2R，3R，5S)-3，5-二氫-2-[3-氧代-1-癸基]環(huán)戊基}-庚-5-烯酸異丙酯；而13，14-二氫-15-酮-20-甲基-PGF2α甲酯為(Z)-7-{(1R，2R，3R，5S)-3，5-二羥基-2-[3-氧代-1-壬基]環(huán)戊基}-庚-5-烯酸甲酯。
本發(fā)明使用的15-酮-PG化合物可以是PG的任何衍生物，只要在15位上具有氧基代替羥基，并且還可以包括具有單鍵的化合物(15-酮-PG 1型化合物)、一個5和6位間的雙鍵的化合物(15-酮-PG 2型化合物)、5與6位間和17與18位間兩個雙鍵的化合物(15-酮-PG 3型化合物)。
本發(fā)明使用的化合物的典型實例包括15-酮-PG 1型、15-酮-PG 2型、15-酮-PG 3型、13，14-二羥基-15-酮-PG 1型、13，14-二氫-15-酮-PG 2型、13，14-二氫-15-酮-PG 3型及其衍生物。
上述化合物的取代產物或衍生物的實例包括上述PGs中α-鏈末端的羧基被酯化的化合物；生理可接受的鹽；在2與3位之間具有雙鍵或在5與6位之間具有叁鍵的不飽和衍生物；在3、5、6、16、17、18、19和/或20位碳原子上具有取代基的取代衍生物；和在9和/或11位代替羥基具有低級烷基或羥基(低級)烷基的化合物。
本發(fā)明中，在3、17和/或19位碳原子上優(yōu)選的取代基包括具有1-4個碳原子的烷基，特別是甲基和乙基。在16位碳原子上優(yōu)選的取代基包括低級烷基(如甲基和乙基)、羥基、鹵原子(如氯和氟)和芳基氧基(如三氟甲基苯氧基)。在17位碳原子上的優(yōu)選的取代基包括鹵原子(如氯和氟)。在20位碳原子上優(yōu)選的的取代基包括飽和和不飽和的低級烷基(如，C1-4烷基)、低級烷氧基(如，C1-4烷氧基)和低級烷氧基烷基(如，C1-4烷氧基-C1-4烷基)。在5位碳原子上優(yōu)選的取代基包括鹵原子，如氯和氟。在6位碳原子上優(yōu)選的取代基包括形成羰基的氧代基。在9和11位碳原子上具有羥基、低級烷基或低級(羥基)烷基取代基的PGs的立體化學可以是α、β或其混合物。
ω鏈比原PGs短時，所述衍生物還可以在該鏈的末端具有烷氧基、苯氧基或苯基。
特別優(yōu)選的化合物包括在13與14位之間具有單鍵的13，14-二氫-15-酮-PG化合物；在16位具有一個或兩個鹵原子(如氯和氟)的15-酮-16-單或二鹵素的PG化合物；在五元環(huán)的9位具有氧代基并在11位具有羥基的15-酮-PGE化合物。
本發(fā)明所使用的一組優(yōu)選的化合物具有式(I)結構

其中X和Y是氫、羥基、鹵素、低級烷基、羥基(低級)烷基或氧代基，條件是X和Y至少一個不為氫，并且五元環(huán)可有至少一個雙鍵；A為-CH2OH、-COCH2OH、-COOH或其功能性衍生物；B為-CH2-CH2-、-CH＝CH-或-C≡C-；Q1和Q2為氫、鹵素或低級烷基；R1為二價的飽和或不飽和的、低級或中鏈脂肪族烴殘基，可以是未取代的或被鹵素、氧代基或芳基取代的；R2為飽和或不飽和的、低級的或中鏈脂肪族烴殘基，可以是未取代的或被鹵素、氧代基、羥基、低級烷氧基、低級鏈烷?；趸⒌图壄h(huán)烷基、芳基或芳氧基取代的。
在上式中，R1和R2定義中的術語“不飽和的”包括在主鏈和/或側鏈的碳原子之間孤立地、分離地或連續(xù)地存在的至少一個或多個雙鍵和/或叁鍵。根據(jù)常用的命名規(guī)則，兩個連續(xù)位置之間的不飽和鍵通過所述兩個位置中的較小號碼來表示，兩個遠程位置之間的不飽和鍵用這兩個位置來表示。優(yōu)選的不飽和鍵是在2位上有一個雙鍵和在5位上有一個雙鍵或叁鍵。
術語“低級的或中鏈脂肪族烴殘基”指具有1-14個碳原子(對于側鏈來說，優(yōu)選1-3個碳原子)的直鏈或支鏈烴基并且對于R1來說優(yōu)選4-10，特別是6-8個碳原子，而對于R2來說優(yōu)選1-10，特別是2-8個碳原子。
術語“鹵素”表示氟、氯、溴和碘。
除非另有說明，整個說明書中術語“低級”包括具有1-6個碳原子的基團。
術語“低級烷基”指含有1-6個碳原子的飽和的和直鏈或支鏈的烴基，包括例如，甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基和己基。
術語“低級烷氧基”指低級烷基-O-基團，其中低級烷基定義同上。
術語“羥基(低級)烷基”指上文定義的低級烷基，它被至少一個羥基取代，如羥甲基、1-羥乙基、2-羥乙基和1-甲基-1-羥乙基。
術語“低級鏈烷?；趸敝赶率交鶊FRCO-O-，其中RCO是由上文定義的低級烷基氧化而形成的?；?，如乙?；?。
術語“低級環(huán)烷基”指由上文定義的低級烷基環(huán)化而形成的環(huán)狀基團，但如上定義包含三個或多個碳原子，包括例如環(huán)丙基、環(huán)戊基和環(huán)己基。
術語“芳基”包括未取代的或取代的芳族碳環(huán)或雜環(huán)(優(yōu)選單環(huán))基團，例如苯基、甲苯基、二甲苯基和噻吩基。取代基的實例是鹵素和鹵素(低級)烷基，其中鹵素和低級烷基定義同上。
術語“芳氧基”指下式基團ArO-，其中Ar為上文定義的芳基。
作為A的羧基的“功能性衍生物”術語包括鹽(優(yōu)選可藥用鹽)、酯和酰胺。
合適的“可藥用鹽”包括常規(guī)的無毒性鹽，并且可以是與無機堿形成的鹽，例如，堿金屬鹽(如鈉鹽和鉀鹽)和堿土金屬鹽(如，鈣鹽和鎂鹽)、銨鹽，與有機堿形成的鹽，例如胺鹽(如甲胺鹽、二甲胺鹽、環(huán)己基胺鹽、苯甲胺鹽、哌啶鹽、乙二胺鹽、乙醇胺鹽、二乙醇胺鹽、三乙醇胺鹽、三(羥基甲基氨基)乙烷鹽、單甲基單乙醇胺鹽、普魯卡因鹽和咖啡因鹽)、堿性氨基酸鹽(如精氨酸鹽和賴氨酸鹽)、四烷基銨鹽等。這些鹽可通過常規(guī)方法來制備，例如由相應的酸和堿或者通過鹽的交換來制備。
酯的例子包括脂肪族酯，例如低級烷基酯，如甲酯、乙酯、丙基酯、異丙基酯、丁基酯、異丁基酯、叔丁基酯、戊基酯和1-環(huán)丙基乙基酯；低級鏈烯基酯，如乙烯基酯和烯丙基酯；低級炔基酯，如乙炔基酯和丙炔基酯；炔基(低級)烷基酯，如羥乙基酯；低級烷氧基(低級)烷基酯，如甲氧基甲基酯和1-甲氧基乙基酯；芳族酯，例如取代或未取代的芳基酯如苯基酯、甲苯基酯、叔丁基苯基酯、鄰羥苯基酯、3，4-二甲氧基苯基酯和苯甲酰氨基苯基酯；和芳基(低級)烷基酯如芐基酯、三苯甲基酯和二苯甲基酯。酰胺的例子是單或二低級烷基酰胺，如甲基酰胺、乙基酰胺和二甲基酰胺；芳基酰胺，如N-酰基苯胺和N-?；妆桨?；和低級烷基-或芳基-磺?；０?，如甲磺?；０贰⒁一酋；０泛图妆交酋；０?。
X和Y的優(yōu)選例子包括羥基和氧代基，特別是，X為羥基并且Y為氧代基，其具有所謂的PGE型的五元環(huán)結構。
A的優(yōu)選例子包括-COOH及其可藥用鹽或酯、酰胺。
B的優(yōu)選例子是-CH2-CH2-，具有所謂的13，14-二氫型結構。
Q1和Q2的優(yōu)選例子是，它們兩個中至少一個為鹵素，更優(yōu)選它們兩個均為鹵素，特別是氟，具有所謂的16，16-氟型結構。
優(yōu)選的R1為含有4-10個碳原子，特別是6-8個碳原子的烴。
優(yōu)選的R2為含有1-10個碳原子，特別是2-8個碳原子的烴并且還具有一個或兩個由一個碳原子組成的側鏈。
上式(I)中的環(huán)和α-和/或ω鏈的構型與原PGs中的構型可以是相同的或不同的。然而，本發(fā)明也包括具有原構型的化合物和非原構型化合物的混合物。
本發(fā)明典型化合物的例子是13，14-二氫-15-酮-16-單或二氟PGE化合物及其衍生物。
本發(fā)明的15-酮-PG化合物在13和14位之間具有飽和鍵時，這些化合物可以通過11位羥基和15位酮之間形成半縮醛而處于酮-半縮醛平衡中。
兩個互變異構的異構體(存在時)的比例隨分子的其余部分的結構或存在的任何取代基的種類而變，有時，與其他異構體比較，一種異構體可以是主要的。然而，在本發(fā)明中，應理解，本發(fā)明使用的化合物包括兩種異構體。另外，盡管本發(fā)明使用的化合物可通過酮形式的結構或名稱來表示而不管存在或不存在所述異構體，但應該注意的是此結構和名稱并不排除半縮醛型的化合物。
根據(jù)本發(fā)明，任何互變異構體、其混合物或光學異構體、其混合物、外消旋混合物和其他異構體如立體異構體都可用于相同目的。
本發(fā)明所使用的一些化合物可通過在下列文獻中公開的方法來制備EP-A-0281239(相應于JP-A-52753/1989)EP-A-0284180(相應于JP-A-104040/1989)、EP-A-0289349(相應于JP-A-151519/1989)和EP-A-0690049(相應于JP-A-48665/96)。另外，這些化合物可通過與這些文獻中所描述的方法或與本領域已知的任何方法類似的方法來制備。
由于上文所述的15-酮-PG化合物具有抗門靜脈高血壓活性，所述化合物可用于治療由各種因素誘導的門靜脈高血壓。
本文所使用的術語“治療”或“處理”指控制疾病的任何方法，包括預防、治愈和減輕該疾病并且阻止或緩減疾病的發(fā)展。
這些活性可通過常規(guī)方法來確定，例如使用門靜脈高血壓大鼠的方法(大鼠門靜脈結扎模型)。
本發(fā)明的藥劑可作為用于動物和人的藥物組合物來使用。通常，全身或局部地使用該組合物，給藥方法如口服、靜脈注射(包括輸注)、皮下注射或直腸或陰道栓劑給藥等。盡管劑量可根據(jù)被治療動物或人來變化，如年齡、體重、被治療的疾病、所需治療作用、給藥途徑、治療期限等，但全身給藥劑量可在0.001-100mg/kg左右，每天分2-4個分劑量或持續(xù)給藥。
本發(fā)明的抗門靜脈高血壓劑可被配制成口服、注射、輸注或外用給藥的藥物組合物、片劑、舌下片或直腸和陰道栓劑等形式。
這些組合物還可含有生理可接受的添加劑。按照本說明書，術語“添加劑”表示任何與15-酮-前列腺素化合物一起使用的藥用組合物的組分，如賦形劑、稀釋劑、增量劑、溶劑、平滑劑、潤滑劑、輔助劑、粘合劑、崩解劑、囊化劑、軟膏基質、栓劑基質、氣霧劑、乳化劑、分散劑、懸浮劑、粘度增加劑、等滲劑、緩沖劑、去痛劑、防腐劑、抗氧劑、芳香劑、氣味改善劑、香料、著色劑，功能材料如環(huán)糊精或生物可降解聚合物。合適的添加劑可根據(jù)本領域已知的與制備藥物相關的常用書籍來選擇。
根據(jù)本發(fā)明，組合物中15-酮-前列腺素化合物的量可根據(jù)配制的化合物來變化，一般來說，可以是0.0001-10.0重量％，更優(yōu)選0.001-10.0重量％。
本發(fā)明使用的口服固體組合物包括片劑、錠劑、膠囊、丸劑、粉劑、顆粒劑等。固體組合物可含有與至少一種非活性稀釋劑混合的一種或多種活性物質。組合物也可含有常規(guī)添加劑，例如潤滑劑、崩解劑和穩(wěn)定劑。片劑或丸劑可以是胃溶或腸溶包衣的制劑，它可以通過將活性組分吸附到允許持續(xù)釋放該組分的材料中來形成，或者是微膠囊形式。另外，它可以進行兩層或多層包衣?？诜后w組合物可以是液體制劑、乳劑、懸浮劑、糖漿、酏劑等。此制劑可含有常規(guī)的非活性稀釋劑如純水或乙醇。該組合物可含有除非活性稀釋劑外的輔劑，如濕潤劑和懸浮劑、甜味劑、香料、芳香劑和防腐劑。
非胃腸道給藥的本發(fā)明可注射制劑可包括無菌的水或非水溶液、懸浮液和乳液。水溶液或懸浮液的稀釋劑包括例如注射用蒸餾水、生理鹽水和Ringer’s溶液。非水溶液和懸浮液的稀釋劑包括例如丙二醇、聚乙二醇、植物油和乙醇。該組合物可含有其他添加劑，如防腐劑、濕潤劑、乳化劑、分散劑等。這些都經過滅菌，例如通過滯留細菌的濾器過濾、用滅菌劑處理、氣體或放射滅菌?？勺⑸渲苿┮部捎蓽缇腆w組合物在使用時溶解在注射用滅菌溶劑中來制備。
本發(fā)明的另一制劑是直腸或陰道栓劑。可通過混合本發(fā)明活性化合物和栓劑基質來制備，該栓劑基質在體溫時軟化。
實施本發(fā)明的最好模式通過參考下列試驗實施例將更完全了解本發(fā)明。這些實施例僅僅是以說明的目的提供的而絕不是來限定本發(fā)明的范圍的。試驗實施例15-酮-PG對門靜脈高血壓大鼠的影響(大鼠門靜脈結扎模型)作為試驗動物，使用雄性SD大鼠。乙醚麻醉，沿中線切開大鼠腹部皮膚，暴露肝門靜脈系統(tǒng)中的門靜脈。沿門靜脈的縱向放置鈍的末端的20號計量針頭，并將門靜脈與針頭在左側和右側門靜脈之間的位置結扎在一起并用3-0絲結扎線縫合。然后，取出針頭，縫合腹部以提供門靜脈高血壓大鼠。手術后2或3周，將動物禁食16小時，然后將管插入分叉處的腸系膜上的靜脈(回腸靜脈)并固定在那兒。插管與壓力計量轉換器連接以監(jiān)測門靜脈血壓。經插入并固定在那兒的插管將試驗化合物給予十二指腸。結果結果顯示在下表中。表中的值顯示在給予化合物前后門靜脈血壓的差別(Δ值±S.E.mmHg)。如結果所示，在大鼠門靜脈高血壓模型中通過給予10μg/kg的試驗化合物觀察到顯著的門靜脈降壓活性。試驗 劑量 動物給藥后的時間(分鐘)化合物μg/kgn 30601 103 -1.3±0.1**-1.0±0.4***＜0.01 *＜0.05(與給藥前的值比較；Dunnet-t檢驗)試驗化合物113，14-二氫-15-酮-16，16-二氟-18S-甲基-前列腺素E1工業(yè)實用性因為本發(fā)明抗門靜脈高血壓劑具有強的抗門靜脈高血壓活性，所以它可用于治療由各種因素引起的門靜脈高血壓。
本文所用的術語“治療”或“處理”指控制疾病的任何方法，包括預防、治愈和減輕該疾病并且阻止或減緩疾病的發(fā)展。
權利要求
1.一種抗門靜脈高血壓劑，它含有15-酮-前列腺素化合物作為活性組分。
2.權利要求1的抗門靜脈高血壓劑，其中15-酮-前列腺素化合物是下列式(I)化合物其中X和Y是氫、羥基、鹵素、低級烷基、羥基(低級)烷基或氧代基，條件是X和Y至少一個不為氫，并且五元環(huán)可有至少一個雙鍵；A為-CH2OH、-COCH2OH、-COOH或其功能性衍生物；B為-CH2-CH2-、-CH＝CH-或-C≡C-；Q1和Q2為氫、鹵素或低級烷基；R1為二價的飽和或不飽和的、低級的或中鏈脂肪族烴殘基，可以是未取代的或被鹵素、氧代基或芳基取代的；R2為飽和或不飽和的、低級的或中鏈脂肪族烴殘基，可以是未取代的或被鹵素、氧代基、羥基、低級鏈烷氧基、低級鏈烷?；趸?、低級環(huán)烷基、芳基或芳氧基取代的。
3.權利要求1的抗門靜脈高血壓劑，其中15-酮-前列腺素化合物是13，14-二氫-15-酮-前列腺素化合物。
4.權利要求1的抗門靜脈高血壓劑，其中15-酮-前列腺素化合物是15-酮-16-單-或雙-鹵素前列腺素化合物。
5.權利要求1的抗門靜脈高血壓劑，其中15-酮-前列腺素化合物是13，14-二氫-15-酮-16-單-或雙-鹵素前列腺素化合物。
6.權利要求1的抗門靜脈高血壓劑，其中15-酮-前列腺素化合物是15-酮-16-單-或雙-氟前列腺素化合物。
7.權利要求1的抗門靜脈高血壓劑，其中15-酮-前列腺素化合物是13，14-二氫-15-酮-16-單-或雙-氟前列腺素化合物。
8.權利要求1的抗門靜脈高血壓劑，其中15-酮-前列腺素化合物是15-酮-前列腺素E化合物。
9.權利要求1的抗門靜脈高血壓劑，其中15-酮-前列腺素化合物是13，14-二氫-15-酮-16，16-雙氟-18-甲基前列腺素E1。
10.權利要求1-9任一項的抗門靜脈高血壓劑，其中含有0.0001-10.0重量％的15-酮-前列腺素化合物和生理可接受的添加劑。
11.一種治療門靜脈高血壓的方法，它包括給予需要進行這種治療的主體有效量的15-酮-前列腺素化合物。
12.權利要求11的方法，其中15-酮-前列腺素化合物是下列式(I)化合物其中X和Y是氫、羥基、鹵素、低級烷基、羥基(低級)烷基或氧代基，條件是X和Y至少一個不為氫，并且五元環(huán)可有至少一個雙鍵；A為-CH2OH、-COCH2OH、-COOH或其功能性衍生物；B為-CH2-CH2-、-CH＝CH-或-C≡C-；Q1和Q2為氫、鹵素或低級烷基；R1為二價的飽和或不飽和的、低級的或中鏈脂肪族烴殘基，可以是未取代的或被鹵素、氧代基或芳基取代的；R2為飽和或不飽和的、低級的或中鏈脂肪族烴殘基，可以是未取代的或被鹵素、氧代基、羥基、低級烷氧基、低級鏈烷?；趸?、低級環(huán)烷基、芳基或芳氧基取代的。
13.權利要求11的方法，其中15-酮-前列腺素化合物是13，14-二氫-15-酮-前列腺素化合物。
14.權利要求11的方法，其中15-酮-前列腺素化合物是15-酮-16-單-或雙-鹵素前列腺素化合物。
15.權利要求11的方法，其中15-酮-前列腺素化合物是13，14-二氫-15-酮-16-單-或雙-鹵素前列腺素化合物。
16.權利要求11的方法，其中15-酮-前列腺素化合物是15-酮-16-單-或雙-氟前列腺素化合物。
17.權利要求11的方法，其中15-酮-前列腺素化合物是13，14-二氫-15-酮-16-單-或雙-氟前列腺素化合物。
18.權利要求11的方法，其中15-酮-前列腺素化合物是15-酮-前列腺素E化合物。
19.權利要求11的方法，其中15-酮-前列腺素化合物是13，14-二氫-15-酮-16，16-雙氟-18-甲基前列腺素E1化合物。
20.權利要求11-19的任一方法，其中包括以0.001-100mg/kg劑量的15-酮-前列腺素化合物以每天2-4次給藥。
21. 15-酮-前列腺素化合物在制備用于治療門靜脈高血壓的藥物組合物中的用途。
22.權利要求21的用途，其中15-酮-前列腺素化合物是式(I)化合物
其中X和Y是氫、羥基、鹵素、低級烷基、羥基(低級)烷基或氧代基，條件是X和Y至少一個不為氫，并且五元環(huán)可有至少一個雙鍵；A為-CH2OH、-COCH2OH、-COOH或其功能性衍生物；B為-CH2-CH2-、-CH＝CH-或-C≡C-；Q1和Q2為氫、鹵素或低級烷基；R1為二價的飽和或不飽和的、低級的或中鏈脂肪族烴殘基，可以是未取代的或被鹵素、氧代基或芳基取代的；R2為飽和或不飽和的、低級的或中鏈脂肪族烴殘基，可以是未取代的或被鹵素、氧代基、羥基、低級烷氧基、低級鏈烷?；趸⒌图壄h(huán)烷基、芳基或芳氧基取代的。
23.權利要求21的用途，其中15-酮-前列腺素化合物是13，14-二氫-15-酮-前列腺素化合物。
24.權利要求21的用途，其中15-酮-前列腺素化合物是15-酮-16-單-或雙-鹵素前列腺素化合物。
25.權利要求21的用途，其中15-酮-前列腺素化合物是13，14-二氫-15-酮-16-單-或雙-鹵素前列腺素化合物。
26.權利要求21的用途，其中15-酮-前列腺素化合物是15-酮-16-單-或雙-氟前列腺素化合物。
27.權利要求21的用途，其中15-酮-前列腺素化合物是13，14-二氫-15-酮-16-單-或雙-氟前列腺素化合物。
28.權利要求21的用途，其中15-酮-前列腺素化合物是15-酮-前列腺素E化合物。
29.權利要求11的用途，其中15-酮-前列腺素化合物是13，14-二氫-15-酮-16，16-雙氟-18-甲基前列腺素E1。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種抗門靜脈高血壓劑,它作為活性組分含有15—酮—前列腺素化合物。
文檔編號A61K31/5575GK1246797SQ9880244
公開日2000年3月8日 申請日期1998年9月30日 優(yōu)先權日1997年10月13日
發(fā)明者上野隆司 申請人:株式會社·R-技術上野