專利名稱：用于治療偏頭痛的含有布洛芬和多潘立酮的藥用組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含有布洛芬的藥用組合物，特別是涉及用于治療偏頭痛的含有布洛芬和多潘立酮的組合物。
布洛芬(即2-(4-異丁基苯基)丙酸)是一已知的具有止痛、抗炎和退熱作用的藥物。它通常以外消旋的布洛芬(相等量的S(+)-布洛芬和R(-)布洛芬對映異構(gòu)體)的形式銷售。它也可以是任一純的對映體的形式，尤其是S(+)-布洛芬的形式(它已被確認(rèn)是外消旋的布洛芬的有效形式)。布洛芬鹽的形式(例如布洛芬的鈉鹽或賴氨酸鹽)也是適用的。布洛芬適用于處方藥物(例如Brufen(RTM))中，主要用于治療疼痛和抗炎癥，包括風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)強(qiáng)硬性脊椎炎、骨關(guān)節(jié)炎、手術(shù)后疼痛、產(chǎn)后疼痛和軟組織損傷，通常劑量為每天直至3200mg。布洛芬還適合作為非處方藥物(例如Nurofen(RTM))，主要用于治療疼痛癥狀和發(fā)熱，包括頭痛、偏頭痛、風(fēng)濕性疼痛、肌肉疼痛、背痛、神經(jīng)痛、痛經(jīng)、牙疼、感冒和流感，通常劑量為每天直至1200mg。市場上可以買得到的布洛芬片劑通常含有200mg、400mg、600mg或800mg外消旋的布洛芬。當(dāng)應(yīng)用布洛芬的對映體或鹽時(shí)，其有效成分的劑量可以是這樣的，以致于與由現(xiàn)有的外消旋布洛芬的劑量得到相同的治療效果。下面術(shù)語“布洛芬”意指布洛芬的對映體或各種對映體的混合物，包括外消旋混合物。
多潘立酮(即5-氯-1-[1-3-(2，3-二氫-2-氧-1H-苯并咪唑-1-基)丙基-4-哌啶基]-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮)為一已知的具有止吐作用的藥物。多潘立酮適用于作為片劑的處方藥物(例如Motilium(RTM))中，用于治療功能性消化不良，其劑量為每天直至80mg，或者作為片劑、混懸液劑或栓劑用于治療嘔吐(惡心或嘔吐)，其口服劑量為每天直至120mg?？梢杂盟帉W(xué)上適用的鹽(例如多潘立酮的馬來酸鹽)代替多潘立酮本身。在該情況下需調(diào)整有效成分的劑量以使施用者得到與游離堿相當(dāng)量的劑量。
按照本發(fā)明，當(dāng)將布洛芬和多潘立酮給患者施用時(shí)，患有偏頭痛的病人有益地減輕了偏頭痛的癥狀。
因此，本發(fā)明提供了治療偏頭痛的方法，該方法包括給需要治療的患者施用一藥用組合物，該組合物含有治療上有效劑量的布洛芬或其藥學(xué)上適用的鹽以及治療上有效劑量的多潘立酮或其藥學(xué)上適用的鹽。需施用的外消旋形式的布洛芬其劑量一般為每天200～3200mg，一天中可以一個(gè)或多個(gè)劑量給藥。優(yōu)選每個(gè)劑量含有50～800mg(較好為50～400mg，更好為200～400mg)布洛芬。需施用的多潘立酮其劑量一般為每天10～100mg(優(yōu)選20～100mg)，一天中可以一個(gè)或多個(gè)劑量給藥。優(yōu)選每個(gè)劑量含有5～50mg(較好為5～25mg，更好為5～20mg)多潘立酮。如果應(yīng)用有效藥物中任一藥學(xué)上適用的鹽(例如布洛芬鈉鹽和/或多潘立酮馬來酸鹽)，那么需施用的藥物其劑量應(yīng)該是這樣的，以致于與由以上給予的劑量獲得相同的治療效果。如果應(yīng)用布洛芬的對映體(例如S(+)-布洛芬)，那么藥物的劑量應(yīng)該是這樣的，以致于與由以上給予的外消旋布洛芬的劑量獲得相同的治療效果。
第二方面，本發(fā)明提供了含有治療上有效劑量的布洛芬或其藥學(xué)上適用的鹽和治療上有效劑量的多潘立酮或其藥學(xué)上適用的鹽以及藥學(xué)上適用稀釋劑或載體的藥用組合物。
在下面含有上述兩個(gè)有效藥物的合適劑型的敘述中，術(shù)語“有效組合物”意指布洛芬或其藥學(xué)上適用的鹽與多潘立酮或其藥學(xué)上適用的鹽的組合。有效組合物可以包括所述兩種藥物緊密的混合物，但也可以包括其中兩種藥物保持相隔[例如將一種藥物包衣或兩種藥物均包衣，或者用物理學(xué)方法使兩種藥物分開(例如應(yīng)用雙層片劑，其中在每層中有一種藥物)]。有效組合物可以按下法制備在加到所需劑型的其他成分中之前適當(dāng)?shù)剡M(jìn)行混合，或者在制備所需劑型中將上述兩個(gè)藥物分別加到所需劑型的其他成分中。在各個(gè)劑型里有效組合物中每個(gè)藥物的劑量應(yīng)該是這樣的，以致于當(dāng)患者施用本發(fā)明的藥用組合物時(shí)所需每個(gè)藥物的總劑量與每個(gè)藥物直接施用時(shí)是一樣的。在一天中所述藥用組合物以分次劑量施用是合適的，每次需施用的布洛芬的劑量(或其相當(dāng)劑量的鹽)為50～800mg(較好為50～400mg，更好為200～400mg)，每次需施用的多潘立酮的劑量(或其相當(dāng)劑量的鹽)為5～50mg(較好為5～25mg，更好為5～20mg)。因此，如果每次需施用兩個(gè)劑量形式，那么該劑量形式應(yīng)該含有25～400mg(較好為25～200mg，更好為100～200mg)布洛芬和2.5～25mg(較好為2.5～12.5mg，更好為2.5～10mg)多潘立酮(或相當(dāng)劑量的它們的鹽)。
本發(fā)明的藥用組合物可以口服、直腸給藥、非腸道給藥、口腔含化或局部給藥，優(yōu)選口服。本發(fā)明的藥用組合物適合采用口服、經(jīng)直腸給藥、非腸道給藥、口腔含化或局部給藥的任一已知的藥用組合物形式。適用于所述組合物的藥學(xué)上適用的稀釋劑或載體在藥學(xué)領(lǐng)域中是熟知的。本發(fā)明的組合物可以含有1～99％按重量計(jì)的有效組合物。
口服給藥的固體組合物是優(yōu)選的本發(fā)明組合物。本發(fā)明的固體組合物優(yōu)選以單位劑量形式制備，并且為已知的藥劑形式例如片劑和膠囊劑。片劑可以合適地按下法制備在崩解劑(例如玉米淀粉)和潤滑劑(例如硬脂酸鎂)存在下將有效組合物與任一惰性稀釋劑如磷酸鈣混合，并用已知方法將所述組合物壓制成片劑。如果需要，可以提供合適的片劑，例如用已知方法(例如應(yīng)用鄰苯二甲酸醋酸纖維)制備腸溶包衣片。同樣，含有任選小粒形式的有效組合物(可以加入或不加入賦形劑)的膠囊劑(例如硬或軟明膠膠囊)可以按一般的方法制備，如果需要，可以按已知方法提供腸溶包衣膠囊劑。片劑可以按本技術(shù)領(lǐng)域已知的方法進(jìn)行配制，以便使本發(fā)明化合物控制釋放?？诜o藥的其他組合物包括含有本發(fā)明化合物在一植物油(例如花生油)中的油混懸液劑或水溶液劑或水混懸液劑。
固體組合物優(yōu)選含有a)10～99％有效組合物；b)1～90％稀釋劑；和c)0.1～10％潤滑劑；d)0.1～15％崩解劑，以及任選地e)0.1～15％粘合劑?？梢匀芜x地加入0.1～10％助流動(dòng)劑。
合適的稀釋劑包括乳糖、磷酸鈣、糊精、微晶纖維素、蔗糖、淀粉、改性淀粉、硫酸鈣或它們的混合物。合適的潤滑劑包括硬脂酸鎂、硬脂酸、硬脂酸鈣、十八烷基富馬酸鈉(以商品名PRUV出售)、氫化植物油或它們的混合物。優(yōu)選的潤滑劑為硬脂酸鎂或硬脂酸。合適的崩解劑為玉米淀粉、淀粉羥基乙酸鈉、低取代的羥丙基纖維素、海藻酸、羧甲基纖維素鈣、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉或它們的混合物。合適的粘合劑包括聚乙烯吡咯烷酮、明膠、羥丙基甲基纖維素、淀粉或它們的混合物。優(yōu)選的粘合劑是聚乙烯吡咯烷酮。合適的助流劑包括滑石和膠性二氧化硅。熟悉本技術(shù)領(lǐng)域的專業(yè)人員明白，具體的賦形劑可以執(zhí)行一項(xiàng)以上的作用，例如玉米淀粉可以作為稀釋劑、粘合劑、或者也可以作為崩解劑。
本發(fā)明藥用組合物的控釋劑型包括快速釋放制劑如可溶性顆粒劑或裝有熔化物的快速釋放膠囊，延釋配方如具有腸包衣(如鄰苯二甲酸醋酸纖維素，尤其是緩釋制劑)。許多類型的緩釋制劑對熟悉本技術(shù)領(lǐng)域的專業(yè)人員是已知的。一般來講，可以將有效組合物包在緩釋包衣(如纖維素醚或丙烯酸纖維素的共聚物)中，或者可以結(jié)合成小的顆粒例如離子交換樹脂小球。另外，還可以將有效組合物加到含有緩釋劑(如親水性膠(例如黃原膠)、纖維素衍生物(例如羥丙基甲基纖維素)或多糖、蠟或塑料物質(zhì))的基質(zhì)中。通過控制所述組合物在胃腸道中的侵蝕、溶脹、崩解和溶出作用，上述技術(shù)可以提供布洛芬和多潘立酮緩釋的血液濃度。
所述有效組合物可以配制成其中兩種有效藥物保持分開的固體劑型。例如，該劑型可以是其中有效藥物含在不同層中的雙層片劑。配制不同的層，以便為各種藥物提供最優(yōu)的釋放。
液體裝填物組合物，例如粘稠的液體裝填物、液體糊狀裝填物或觸變性液體裝填物也適合用于口服給藥。裝填的熔化物組合物可以按下法得到將有效組合物與某些天然植物油脂肪酸的酯(例如從Gattefosse以商品名Gelucire得到)進(jìn)行混合，以便得到各種釋放速率。合適的熔化物裝填膠囊含有a)10～80％有效組合物，和b)20～90％脂肪酸酯賦形劑，所述脂肪酸酯含有一種或多種多羥基酯和天然植物油脂肪酸的甘油三酯。
當(dāng)加到水中形成泡騰溶液的固體組合物或混懸液劑也適用于口服給藥。泡騰組合物適合含有a)1～50％有效組合物，和b)藥學(xué)上適用的泡騰對。所述泡騰劑組合物可以為片劑或顆粒劑。泡騰劑組合物最好另外還含有味道遮蔽成分例如甜味劑、矯味劑、精氨酸、碳酸鈉或碳酸氫鈉。
固體非泡騰組合物是本發(fā)明優(yōu)選的組合物。
優(yōu)選的口服液體組合物含有a)0.1～10％有效組合物，它可能作為包衣的顆粒，b)1～50％稀釋劑，c)水，加至100％。該組合物可以任選地含有混懸劑、增稠劑、共溶劑(如醇)和/或防腐劑。合適的稀釋劑包括甜味劑如山梨糖醇、木糖醇、蔗糖或LYCASIN(Roquette的注冊商品名)。合適的混懸劑或增稠劑包括纖維膠類、瓊脂或天然的膠(例如黃原膠)?？梢约尤氡炯夹g(shù)領(lǐng)域?qū)I(yè)人員熟知的矯味劑或其他遮蔽味道劑例如糖精、糖精鈉、乙酰氨基磺酸鉀或天冬甜精。
局部給藥組合物可以通過分散有效組合物于藥學(xué)上適用的霜、軟膏或凝膠中制得。合適的霜?jiǎng)┛梢酝ㄟ^將有效組合物加到局部給藥載體如凡士林和/或輕液體石蠟中，應(yīng)用表面活性劑使其分散在含水介質(zhì)中制得。合適的霜?jiǎng)┖衋)1～15％有效組合物；b)5～40％油相；c)5～15％乳化劑；d)30～85％水。合適的油相包括凡士林和/或輕液體石蠟。另外，還可以使有效組合物分布在下述基質(zhì)中以得到霜?jiǎng)龌|(zhì)含有a)10～40％自乳化基質(zhì)；b)60～90％水。LABRAFILL和GELOT(均為Gattefosse的商品名)是自乳化基質(zhì)的實(shí)例。軟膏可以通過將有效組合物與局部給藥載體如礦物油、凡士林和/或蠟(如石蠟或蜂蠟)混合制得。合適的軟膏劑含有1～15％有效組合物，和b)局部給藥載體加至100％。凝膠劑型可以通過在水存在下將有效組合物與含有凝膠劑(如堿化的聚羧乙烯BP)的局部給藥載體進(jìn)行混合制得。合適的凝膠劑型含有a)1～15％有效組合物；b)1～20％凝膠劑；c)0.01～10％防腐劑，和d)水加至100％。凝膠劑優(yōu)選含有0.1～10％聚羧乙烯和中和劑。
合適的局部給藥組合物還可以含有一有效組合物分配在其中的基層，使藥物與患者的皮膚接觸，以便經(jīng)皮給予藥物，例如膏藥劑或泥敷劑。合適的經(jīng)皮給藥組合物可以通過將有效組合物與局部給藥載體(如以上所述)以及有效的經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑(如二甲基亞砜、丙二醇或薄荷油)一起混合制得。
適用于直腸給藥的本發(fā)明組合物是已知的藥用劑型，例如有以聚乙二醇或半合成的甘油酯為基質(zhì)的栓劑。栓劑形式的組合物優(yōu)選含有10～30％有效組合物和70～90％載體，這里載體系選自包括聚乙二醇或半合成的甘油酯的基質(zhì)。
適用非腸道給藥的本發(fā)明組合物是已知的藥用劑型，例如有有效組合物在合適溶劑中的滅菌混懸液和滅菌溶液劑。
噴霧劑可以按下法制備將有效組合物溶解或混懸在液體介質(zhì)中，所述噴霧劑還可以含有其他成分，例如穩(wěn)定劑、緩沖劑、矯味劑、甜味劑、著色劑和防腐劑。例如，噴霧劑可以通過將水溶性成分溶解在水中以及非水溶性成分溶解在共溶劑(如醇)中而制得。然后將上述兩相混合，得到的混合物過濾，并將濾液置于分配容器中。所述分配容器可以裝有一計(jì)量的、手工操作的噴霧裝置，或者分配容器中可以含有加壓的拋射劑并裝有一合適的分配閥門。該噴霧劑和分配容器適用于鼻噴霧給藥。
在一些制劑中，應(yīng)用很小的顆粒形式(例如通過流體工程制粉技術(shù)得到)的有效組合物是有利的。
在本發(fā)明組合物中，如果需要，可以將本發(fā)明的有效組合物與其他可配伍的藥學(xué)上有效的成分和/或增效劑一起結(jié)合。
通過下述實(shí)施例詳細(xì)說明本發(fā)明，下面的實(shí)施例僅作為例子。
在下述實(shí)施例中各成分來自于以下微晶纖維素系由FMC公司提供，商品名為Avicel P.H.101；聚乙烯吡咯烷酮系由GAF(GB)有限公司提供，商品名為PlasdoneK29-32；交聯(lián)羧甲基纖維素鈉系由FMC公司提供，商品名為Ac-Di-Sol；膠性二氧化硅系由Degussa提供，商品名為Aerosil 200；羧甲基纖維素鈣系由Carnation Gums(倫敦)提供，商品名為ECG505。實(shí)施例1該實(shí)施例組合物含有以下成分
％w/w布洛芬 57多潘立酮 2.85磷酸三鈣 20.15微晶纖維素 6聚乙烯吡咯烷酮(Plasdone) 3交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 10硬脂酸 1按以下步驟制備該組合物a)將布洛芬、多潘立酮、磷酸三鈣、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和微晶纖維素過篩并混合成均勻的混合物；b)混合物與聚乙烯吡咯烷酮一起制成顆粒并干燥；c)經(jīng)干燥的顆粒與硬脂酸混合；d)將潤滑的顆粒壓制成片芯，每片芯含200mg布洛芬和10mg多潘立酮或每片芯含400mg布洛芬和20mg多潘立酮；以及e)片芯用含有以下成分的薄膜包衣進(jìn)行包衣％w/w羥丙甲基纖維素 65二氧化鈦 20滑石 15實(shí)施例2按實(shí)施例1所述相同方法制備實(shí)施例2組合物，該組合物含有以下成分，在片劑中每片含200mg布洛芬和5mg多潘立酮或每片含400mg布洛芬和10mg多潘立酮。
％w/w布洛芬 60多潘立酮 1.5磷酸三鈣 18.5微晶纖維素 5.9聚乙烯吡咯烷酮(Plasdone) 3.9交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 9.6硬脂酸 0.6實(shí)施例3該實(shí)施例組合物含有以下成分％w/w布洛芬 60.4多潘立酮堿(以其馬來酸鹽形式)1.51磷酸三鈣18.2微晶纖維素 6聚乙烯吡咯烷酮(Plasdone)3.6交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 9.7硬脂酸鎂0.6按以下步驟制備該組合物a)多潘立酮馬來酸鹽和微晶纖維素一起研磨；b)將布洛芬、磷酸三鈣、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和a)研磨的混合物過篩并混合成均勻的混合物；c)混合物與聚乙烯吡咯烷酮的丙-2-醇溶液一起制成顆粒并干燥；d)經(jīng)干燥的顆粒與硬脂酸鎂混合；e)將潤滑的顆粒壓制成片芯，每片芯含200mg布洛芬和5mg多潘立酮堿(應(yīng)用其馬來酸鹽形式)或每片芯含400mg布洛芬和10mg多潘立酮堿(應(yīng)用其馬來酸鹽形式)；以及f)片芯用含有以下成分的薄膜包衣進(jìn)行包衣
％w/w羥丙甲基纖維素 65二氧化 20滑石 15實(shí)施例4按實(shí)施例3所述相同方法，由下述成分制備每片含有200mg布洛芬和2.5mg多潘立酮堿(應(yīng)用其馬來酸鹽形式)或400mg布洛芬和5mg多潘立酮堿(應(yīng)用其馬來酸鹽形式)的組合物％w/w布洛芬60.8多潘立酮堿(以其馬來酸鹽形式) 0.76微晶纖維素6.1磷酸三鈣 18.2交聯(lián)羧甲基纖維素鈉9.7聚乙烯吡咯烷酮3.6硬脂酸鎂 0.6實(shí)施例5按實(shí)施例3所述相同方法，由下述成分制備每片含有200mg布洛芬和10mg多潘立酮堿(應(yīng)用其馬來酸鹽形式)或400mg布洛芬和20mg多潘立酮堿(應(yīng)用其馬來酸鹽形式)的組合物％w/w布洛芬 59.5多潘立酮堿(以其馬來酸鹽形式)2.97微晶纖維素 5.95磷酸三鈣17.9交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 9.5聚乙烯吡咯烷酮 3.6硬脂酸鎂0.6實(shí)施例6實(shí)施例6組合物含有以下成分％w/w布洛芬 56多潘立酮 2.8玉米淀粉 37.2干燥的玉米淀粉 3.2硬脂酸 0.3按以下步驟制備該組合物a)將布洛芬、多潘立酮和玉米淀粉過篩并混合成均勻的混合物；b)混合物與水一起制成顆粒并使其干燥；c)經(jīng)干燥的顆粒與干燥的玉米淀粉和硬脂酸混合；d)將潤滑的顆粒壓制成片芯，每片芯含200mg布洛芬和10mg多潘立酮或每片芯含400mg布洛芬和20mg多潘立酮；e)片芯用含有以下成分的糖包衣進(jìn)行包衣％w/wOpaglos regular1.0阿拉伯膠 1.0精制糖 73.5硫酸鈣 23.5羧甲基纖維素鈉 1.0實(shí)施例7按實(shí)施例3所述相同方法制備實(shí)施例7組合物，該組合物含有以下成分，在片劑中每片含200mg布洛芬和5mg多潘立酮或每片含400mg布洛芬和10mg多潘立酮
％w/w布洛芬 59多潘立酮2玉米淀粉35干燥的玉米淀粉 3.5硬脂酸 0.5實(shí)施例8實(shí)施例8組合物含有以下成分％w/w布洛芬 70多潘立酮 3.5十二烷基硫酸鈉 0.3玉米淀粉 19.3預(yù)凝淀粉 5.6膠性二氧化硅 0.4硬脂酸鎂 0.9按以下步驟制備該實(shí)施例組合物a)將布洛芬、多潘立酮、十二烷基硫酸鈉、玉米淀粉、預(yù)凝淀粉、二氧化硅和硬脂酸鎂一起混合成均勻的混合物；以及b)混合物裝填入硬明膠膠囊內(nèi)，每粒含200mg布洛芬和10mg多潘立酮或每粒含400mg布洛芬和20mg多潘立酮。實(shí)施例9按實(shí)施例8所述相同方法制備含有以下成分的實(shí)施例9組合物，得到每粒含200mg布洛芬和5mg多潘立酮或每粒含400mg布洛芬和10mg多潘立酮的膠囊。
％w/w布洛芬 75.5多潘立酮1.89十二烷基硫酸鈉 0.3玉米淀粉15.41預(yù)凝淀粉6膠性二氧化硅0.4硬脂酸鎂0.5實(shí)施例10制備含有以下成分的實(shí)施例10組合物％w/w布洛芬 61.54多潘立酮3.08微晶纖維素 10.22交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 14.62硬脂酸 0.54預(yù)凝淀粉10.00按以下步驟制備該實(shí)施例組合物1)布洛芬、微晶纖維素、5％交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和預(yù)凝淀粉與水一起制成顆粒。2)將顆粒干燥并過篩，與其他成分混合，并壓制成片劑，然后薄膜包衣。實(shí)施例11按實(shí)施例10所述相同方法制備含有以下成分的實(shí)施例11組合物，得到每片含200mg布洛芬和5mg多潘立酮或每片含400mg布洛芬和10mg多潘立酮的片劑。
％w/w布洛芬61.54多潘立酮 1.54微晶纖維素10.89交聯(lián)羧甲基纖維素鈉15.49硬脂酸0.54預(yù)凝淀粉 10.00實(shí)施例12制備含有下述成分的實(shí)施例12組合物，得到每片含200mg布洛芬和5mg多潘立酮或每片含400mg布洛芬和10mg多潘立酮的片劑。
％w/w布洛芬57.14多潘立酮 1.43微晶纖維素29.72聚乙烯吡咯烷酮0.71硬脂酸0.50膠性二氧化硅 0.50羧甲基纖維素鈣10.00按以下方法制備該組合物。1)應(yīng)用聚乙烯吡咯烷酮的丙-2-醇溶液，將布洛芬、微晶纖維素、部分羧甲基纖維素鈣(21％)和部分膠性二氧化硅(50％)制成顆粒。2)顆粒經(jīng)篩分和干燥，以除去丙-2-醇。3)經(jīng)干燥的顆粒與剩余成分混合，并壓制成片劑，如果需要，可以將片劑進(jìn)行包衣。實(shí)施例13按實(shí)施例12所述相同方法，應(yīng)用以下成分制備每片含200mg布洛芬和10mg多潘立酮的片劑。
％w/w布洛芬 57.14多潘立酮 2.86微晶纖維素 28.29聚乙烯吡咯烷酮 0.71硬脂酸 0.50膠性二氧化硅 0.50羧甲基纖維素鈣 10.00實(shí)施例14由以下成分制備雙層片劑，該片劑在緩釋層中含有200mg布洛芬，在施用后很快釋放的另一層中含有10mg多潘立酮。
％w/w含布洛芬層布洛芬77.22聚乙烯吡咯烷酮2.51硬脂酸1.00黃原膠19膠性二氧化硅 0.27含多潘立酮層多潘立酮 4.12磷酸三鈣 56.78微晶纖維素18.52聚乙烯吡咯烷酮4.12交聯(lián)羧甲基纖維素鈉15.64硬脂酸鎂 0.82制備該片劑的方法如下A)含布洛芬層將布洛芬、3％黃原膠混合，并用聚乙烯吡咯烷酮的丙-2-醇溶液制成顆粒。顆粒經(jīng)干燥、篩分然后與剩余成分混合。B)含多潘立酮層將多潘立酮、磷酸三鈣、微晶纖維素和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉混合，并用聚乙烯吡咯烷酮的含水丙-2-醇溶液制成顆粒。顆粒經(jīng)干燥、篩分并與剩余成分混合。C)制備片劑應(yīng)用雙層片劑疊壓機(jī)，先壓含多潘立酮層，隨后壓含布洛芬層，得到雙層片劑，如果需要，可以包衣。實(shí)施例15將下列成分混合制備實(shí)施例15組合物，并通過直接壓片制備每片含200mg布洛芬和5mg多潘立酮或每片含400mg布洛芬和10mg多潘立酮的片劑。
％w/w布洛芬 78.03多潘立酮 1.95微晶纖維素 10.92硬脂酸 1.95乳糖 5.19十二烷基硫酸鈉 1.05膠性二氧化硅 0.12硬脂酸鎂 0.78實(shí)施例16按實(shí)施例15所述相同方法，由以下成分直接壓片制備每片含200mg布洛芬和10mg多潘立酮的片劑。
％w/w布洛芬78.93多潘立酮 3.90微晶纖維素8.97硬脂酸1.95乳糖 5.19十二烷基硫酸鈉1.05膠性二氧化硅 0.12硬脂酸鎂 0.78也可以將實(shí)施例1～16中任一布洛芬用相當(dāng)量的布洛芬鹽(例如鈉鹽)或其活性S(+)對映體替代，和/或?qū)⒍嗯肆⑼孟喈?dāng)量的多潘立酮鹽(例如馬來酸鹽)替代，制備本發(fā)明的藥用組合物。
權(quán)利要求
1.治療偏頭痛的方法，該方法包括給需要治療的患者施用含有治療上有效劑量的布洛芬或其藥學(xué)上適用的鹽和治療上有效劑量的多潘立酮或其藥學(xué)上適用的鹽的藥用組合物。
2.按照權(quán)利要求1所述方法，其中每天給患者施用200～3200mg布洛芬或相當(dāng)劑量的藥學(xué)上適用的鹽或?qū)τ丑w和10～100mg多潘立酮或相當(dāng)劑量的藥學(xué)上適用的鹽。
3.按照權(quán)利要求1所述方法，其中每天給患者施用200～3200mg布洛芬或相當(dāng)劑量的藥學(xué)上適用的鹽或?qū)τ丑w和20～100mg多潘立酮或相當(dāng)劑量的藥學(xué)上適用的鹽。
4.按照任一上述權(quán)利要求所述的方法，其中一天給予一個(gè)以上的劑量，每個(gè)劑量含有50～800mg布洛芬或相當(dāng)劑量的藥學(xué)上適用的鹽或?qū)τ丑w和5～50mg多潘立酮或相當(dāng)劑量的藥學(xué)上適用的鹽。
5.按照任一上述權(quán)利要求所述的方法，其中一天給予一個(gè)以上的劑量，每個(gè)劑量含有50～400mg布洛芬或相當(dāng)劑量的藥學(xué)上適用的鹽或?qū)τ丑w和5～25mg多潘立酮或相當(dāng)劑量的藥學(xué)上適用的鹽。
6.按照任一上述權(quán)利要求所述的方法，其中一天給予一個(gè)以上的劑量，每個(gè)劑量含有200～400mg布洛芬或相當(dāng)劑量的藥學(xué)上適用的鹽或?qū)τ丑w和5～20mg多潘立酮或相當(dāng)劑量的藥學(xué)上適用的鹽。
7.治療偏頭痛的藥用組合物，該組合物含有治療上有效劑量的布洛芬或其藥學(xué)上適用的鹽和治療上有效劑量的多潘立酮或其藥學(xué)上適用的鹽以及藥學(xué)上適用的稀釋劑或載體。
8.按照權(quán)利要求7所述的藥用組合物，該組合物含有25～400mg布洛芬或相當(dāng)劑量的藥學(xué)上適用的鹽或?qū)τ丑w和2.5～25mg多潘立酮或相當(dāng)劑量的藥學(xué)上適用的鹽。
9.按照權(quán)利要求7或8所述的藥用組合物，該組合物含有25～200mg布洛芬或相當(dāng)劑量的藥學(xué)上適用的鹽或?qū)τ丑w和2.5～12.5mg多潘立酮或相當(dāng)劑量的藥學(xué)上適用的鹽。
10.按照權(quán)利要求7～9中任何一項(xiàng)所述的藥用組合物，該組合物含有100～200mg布洛芬或相當(dāng)劑量的藥學(xué)上適用的鹽或?qū)τ丑w和2.5～10mg多潘立酮或相當(dāng)劑量的藥學(xué)上適用的鹽。
11.治療上有效劑量的布洛芬或其藥學(xué)上適用的鹽與治療上有效劑量的多潘立酮或其藥學(xué)上適用的鹽的組合在制備治療偏頭痛的藥物中的應(yīng)用。
12.權(quán)利要求11所述制備藥物的應(yīng)用，其中該藥物的每個(gè)單位劑量含有25～400mg布洛芬或相當(dāng)劑量的藥學(xué)上適用的鹽或?qū)τ丑w和2.5～25mg多潘立酮或相當(dāng)劑量的藥學(xué)上適用的鹽。
13.權(quán)利要求11或權(quán)利要求12所述制備藥物的應(yīng)用，其中該藥物的每個(gè)單位劑量含有25～200mg布洛芬或相當(dāng)劑量的藥學(xué)上適用的鹽或?qū)τ丑w和2.5～12.5mg多潘立酮或相當(dāng)劑量的藥學(xué)上適用的鹽。
14.權(quán)利要求11～13中任何一項(xiàng)所述制備藥物的應(yīng)用，其中該藥物的每個(gè)單位劑量含有100～200mg布洛芬或相當(dāng)劑量的藥學(xué)上適用的鹽或?qū)τ丑w和2.5～10mg多潘立酮或相當(dāng)劑量的藥學(xué)上適用的鹽。
全文摘要
通過給患者施用含有治療上有效劑量的布洛芬或其鹽和治療上有效劑量的多潘立酮或其鹽的藥用組合物治療偏頭痛。
文檔編號(hào)A61K31/445GK1246795SQ98802318
公開日2000年3月8日 申請日期1998年2月3日 優(yōu)先權(quán)日1997年2月6日
發(fā)明者M·G·潘克哈尼爾, S·于爾達(dá)庫 申請人:布茨公司