專利名稱：一種伊潘立酮-糖精有機藥物共晶及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于有機藥物共晶技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種伊潘立酮-糖精有機藥物共晶及其制備方法。
背景技術(shù)：
1894年，德國E.Fischer基于“分子間選擇性作用”的思想提出了 “鎖一鑰匙”模型，即是現(xiàn)代超分子科學理論的雛形。1937年，德國K.L.Wolf等創(chuàng)造了 “超分子” 一詞，用以描述分子締合而形成的高度有序的實體，從普遍意義上講，任何分子的集合都存在相互作用，所以人們常常將物質(zhì)聚集態(tài)這一結(jié)構(gòu)層次稱為“超分子”。直到1978年，法國的J.M.Lehn教授基于傳統(tǒng)的植根于有機化學中的主客體體系研究才最終提出了 “超分子化學”的完整概念。超分子化學是研究分子間相互作用締結(jié)而形成的復(fù)雜有序并且具有特定結(jié)構(gòu)和功能的分子聚 集體的科學，它是“超越分子范疇的化學”，而這種分子聚集體簡稱超分子。所以，超分子化學的基礎(chǔ)是分子間非共價鍵相互作用，通過研究多個不同種分子間非共價鍵相互作用形成的功能體系的科學。具有特定結(jié)構(gòu)和基團的分子按照特定的可以預(yù)期的方式自發(fā)地組裝成為具有特定功能的超分子結(jié)構(gòu)。對分子、超分子自組裝的理解和操控能力正不斷進步，通過對功能材料和分子等的設(shè)計和制備，分子、超分子、自組裝領(lǐng)域正不斷涌現(xiàn)新的典范。通過分子間弱相互作用的協(xié)同作用進行的分子識別和超分子自組裝是超分子化學研究的核心部分。依據(jù)晶體工程學為指導，以分子間氫鍵或非共價鍵相互作用為基礎(chǔ)而形成分子聚集體的超分子化學，在與材料科學、物理科學、生物科學、生命科學、環(huán)境科學、信息技術(shù)科學、醫(yī)藥學、納米科學以及其他各學科的交叉融合中，逐步發(fā)展成為21世紀新概念和新技術(shù)的重要源頭之一。晶體工程學將超分子化學的原理和方法應(yīng)用于晶體的設(shè)計與生長，通過分子識別和自組裝過程的共同作用，得到結(jié)構(gòu)可調(diào)控，具有特定物化性質(zhì)的新晶體。晶體工程學的廣泛應(yīng)用，通過非共價鍵相互作用，從分子水平上對功能材料和分子進行控制和操縱，以制備和組裝具有預(yù)定結(jié)構(gòu)的分子構(gòu)筑并進一步達到預(yù)期功能和應(yīng)用。運用晶體工程學的理論設(shè)計藥物共晶的途徑是可行的，利用晶體工程學的原理通過藥物活性成分與其它共晶前軀體通過氫鍵連接形成新的晶體。對于藥物晶型研究和藥物固態(tài)表征在制藥業(yè)具有舉足輕重的意義。一方面，不同晶型的同一藥物，在穩(wěn)定性、溶解度和生物利用度等生物化學性質(zhì)方面可能會有顯著差異，從而影響藥物的療效。如果沒有很好的評估選擇最佳的藥物晶型進行研發(fā)，可能會在臨床后期產(chǎn)生晶型的變化，從而導致藥物上市的延期而產(chǎn)生巨大的經(jīng)濟損失。如何研發(fā)出藥物的新晶型從而能夠打破原創(chuàng)藥公司對晶型的專利保護，提早將仿制藥推向市場，是近年來一個至關(guān)重要的問題，將直接影響到仿制藥和原料藥公司的市場和國際競爭力。藥物晶型研究與藥物的固態(tài)表征在歐美制藥界已經(jīng)是比較成熟并深受重視的領(lǐng)域，但在國內(nèi)制藥界尚屬起步階段。由于氫鍵具有選擇性、方向性且強度適中等性質(zhì)，所以當改變外界溶劑或者氫鍵個數(shù)時，可以很好的控制氫鍵的強度。這種靈活性使其在晶體工程學中具有廣泛的應(yīng)用，可以用來控制分子取向。同時氫鍵或其它非共價鍵存在于分子結(jié)構(gòu)中，分子本身的一些性質(zhì)不會發(fā)生變化，也不會破壞分子內(nèi)部的共價鍵。當我們將氫鍵的這些優(yōu)越性質(zhì)應(yīng)用在連接藥物分子時，就可以達到修飾藥物分子性質(zhì)的目的，同時可以在更大程度上形成新的晶相。氫鍵的形成在保留藥物本身的藥理性質(zhì)的同時，達到了修飾藥物的物理化學性質(zhì)的目的。API的結(jié)晶形式對其藥物理化性質(zhì)有很大的影響，包括溶解性、穩(wěn)定性、分散速率、代謝穩(wěn)定性和生物利用度等。有機藥物共晶之所以對制藥工業(yè)有很大的吸引力在于它提供了一種不需要破壞和產(chǎn)生共價鍵就能夠達到修飾藥物活性成分(API)的物理或化學性質(zhì)的機會。通過對有機藥物共晶的物理性質(zhì)的詳細研究之后表明，它確實與純的藥物活性成分的性質(zhì)存在一定程度上的差異，對于API，由于很多都帶有能夠形成氫鍵的官能團，具有很強的形成氫鍵或方向性的非共價鍵的能力，大部分藥物分子或離子也都有包含外部分子識別位置，意味著它們傾向于形成多晶型和溶劑化物，但是也正是因為這些官能團的存在，使得它們成為形成有機藥物共晶的理想選擇。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種伊潘立酮-糖精有機藥物共晶及其制備方法。本發(fā)明所選用原料藥為伊潘立酮，前驅(qū)體為糖精，溶劑為乙醇，從而得到一種伊潘立酮-糖精有機藥物共晶。本發(fā)明中用到的原料藥為伊潘立酮，化學名稱為6，7，8，9-四氫-3- (2- (4- (6-氟-1，2-苯并異惡唑-3-基)-1-哌啶基)乙基)-9-羥基-2-甲基-4H-吡啶并[2，1-a]嘧啶-4-酮，分子式為C24H27FN2O4，其結(jié)構(gòu)式如a所示，前驅(qū)體為糖精，其結(jié)構(gòu)式如b所示。
權(quán)利要求
1.一種伊潘立酮-糖精有機藥物共晶，其特征在于:以伊潘立酮為原料藥，以糖精為前驅(qū)體；4個伊潘立酮分子和4個糖精分子組成共晶的基本結(jié)構(gòu)單元；x方向上，糖精分子五元中N上的H原子作為氫鍵給體與伊潘立酮分子哌啶環(huán)上的N原子作為氫鍵受體形成N-H/N氫鍵；Y方向上，相鄰的兩個伊潘立酮分子中含酯基的六元環(huán)存在J1-JI堆積作用；在YZ面，伊潘立酮分子中含F(xiàn)的芳香六元環(huán)與另一伊潘立酮分子中含酯基的六元環(huán)沿Z方向存在堆積作用；藥物共晶的空間群為三斜晶系，其軸長a=7.778 9.778，b=16.014 18.014，c=18.995 20.995，軸角 α =77.996。 79.996 °，β =88.801。 90.801 °，Y =88.999 ° 90.999。；XRD 譜特征峰值出現(xiàn)在 5.3022。 7.3022。，8.5380。 10.5380。，11.4728° 13.4728。, 14.3135° 16.3135。, 17.9632° 19.9632。和22.0079。~ 24.0079° 處。
2.權(quán)利要求1所述的伊潘立酮-糖精有機藥物共晶的制備方法，其步驟如下: (1)稱取15 20mg伊潘立酮和15 20mg糖精，置于反應(yīng)容器中，然后向其中加入5 8ml乙醇； (2)架好回流冷凝裝置，開啟冷凝水和加熱攪拌設(shè)置，回流2 3小時； (3)停止攪拌，并趁熱過濾； (4)將濾液置于燒杯中，用錫紙將杯口封好并放于環(huán)境安靜處，20 25小時后發(fā)現(xiàn)燒杯底部有無色透明塊狀晶體析出，48 72小時后晶體析出完全，然后移走溶劑并將所得晶體真空干燥，得到25 30mg伊潘立酮-糖精有機藥物共晶。
全文摘要
本發(fā)明屬于有機藥物共晶技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種伊潘立酮-糖精有機藥物共晶及其制備方法。是以伊潘立酮為原料藥，以糖精為前驅(qū)體；4個伊潘立酮分子和4個糖精分子組成共晶的基本結(jié)構(gòu)單元；X方向上，糖精分子五元中N上的H原子作為氫鍵給體與伊潘立酮分子哌啶環(huán)上的N原子作為氫鍵受體形成N-H/N氫鍵；Y方向上，相鄰的兩個伊潘立酮分子中含酯基的六元環(huán)存在π-π堆積作用；在YZ面，伊潘立酮分子中含F(xiàn)的芳香六元環(huán)與另一伊潘立酮分子中含酯基的六元環(huán)沿Z方向存在堆積作用；藥物共晶的空間群為三斜晶系。所選的溶劑為乙醇，采用溶劑回流-揮發(fā)的方法制備得到，由于所選用的有機溶劑的沸點較低，故在溶劑揮發(fā)的過程中即有晶體析出。
文檔編號C07D275/06GK103113361SQ20131007142
公開日2013年5月22日 申請日期2013年3月6日 優(yōu)先權(quán)日2013年3月6日
發(fā)明者張婷, 羅亞楠, 賈江濤, 蘇紅敏, 賀鴻明 申請人:吉林三善恩科技開發(fā)有限公司