專利名稱：用于給藥體系的生物相容的化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于給藥制劑的較低分子量的生物相容的高分子化合物的應(yīng)用，具體地說(shuō)，涉及這些化合物作為藥物增溶和藥物穩(wěn)定助劑的應(yīng)用和/或在緩釋藥物方面的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
長(zhǎng)期以來(lái)，人們對(duì)可生物降解的聚合物在緩釋藥物方面的應(yīng)用進(jìn)行了研究，這些聚合物還被用來(lái)制造可生物降解的醫(yī)學(xué)產(chǎn)品。例如，已知經(jīng)挑選的羥基羧酸或它們的衍生物(如乳酸、羥基乙酸、對(duì)二噁烷酮等)的聚酯與人體的生物相容性非常好并能在人體中生物降解。這些聚合物降解成它們的結(jié)構(gòu)成分即羥基羧酸，而這些羥基羧酸在通常為數(shù)周至數(shù)年的期間里被人體代謝并被排出人體。因此，此類型的化合物已被用作可降解的藥用縫合線、預(yù)成型的植入物和緩釋基質(zhì)等。
然而，用于這些用途的可生物降解的聚合物的平均分子量通常在2000以上，往往高達(dá)50,000至250,000(此處所述的分子量均是以道爾頓計(jì))。其結(jié)果是，在要求經(jīng)常施用和/或生物半衰期必須在一周以下乃至數(shù)小時(shí)(例如，對(duì)傷口的局部施用或吸入治療)的情況下，上述聚合物的生物降解速率通常太低。對(duì)于許多此類用途，某些數(shù)均分子量在約1800以下的分子量較低的聚合物可能具有足夠短的生物降解時(shí)間，但它們一般被認(rèn)為不適合于大多數(shù)的緩釋給藥體系。這至少部分地是因?yàn)檫@些分子量較低的聚合物的物理特性被認(rèn)為不適合于許多現(xiàn)有的給藥形式。例如，具有正態(tài)分子量分布的(即，與通過(guò)聚合得到的分布基本上無(wú)變化的分布)數(shù)均分子量在約1000以下的聚乳酸的多分散度(即，重均分子量與數(shù)均分子量之比)通常在約1.8以上，其玻璃化溫度(Tg)往往在室溫以下，約為23℃，并通常是軟的、蠟樣的或粘性物質(zhì)。這些物質(zhì)一般不適合于制造常用的用于緩釋藥物的預(yù)成型的含藥物的固體結(jié)構(gòu)物(如微球體)，因?yàn)檩^低的Tg使得該物質(zhì)不能保持其物理完整性。此外，藥物從常用的低分子量的可生物降解體系釋放出來(lái)的速率和藥物加入到該體系中的百分比通常被認(rèn)為不足以在大多數(shù)給藥體系中產(chǎn)生效用。因此，利用生物相容的(并最好是可生物降解的)聚合物以使藥物具有較短的緩釋期的制劑和方法將是非常需要的。
非常需要緩釋且目前難以做到令人滿意的一個(gè)具體領(lǐng)域是在藥物吸入治療方面，例如，當(dāng)使用的是定量劑量吸入器(MDI)時(shí)。用于向肺部局部投藥的藥物(例如支氣管擴(kuò)張藥)通常由于需要經(jīng)常用藥而使其效用受到限制。這通常是由于藥物在肺部快速溶解、吸收和代謝所致。已有許多通過(guò)將藥物夾在或封裝到預(yù)成型的可生物降解的微球體中使藥物緩釋至肺及其它部位的嘗試。
然而，使用預(yù)成型的微球體存在一些嚴(yán)重的缺點(diǎn)。首先，通常必須使用數(shù)均分子量至少約為1800(通常更高)的聚合物，這樣，其Tg高至足以使顆粒在使用之前保持離散，或者至少是可分離的。如前面所指出的，分子量太高的聚合物的降解通常太慢而不能用于吸入治療，因?yàn)檩^高分子量的物質(zhì)在連續(xù)使用后往往會(huì)在肺軟組織中聚集和積累。第二，預(yù)成型微球體的制造往往是困難的、低效率的和高成本的，并可能涉及使用在生理上和/或環(huán)境上有危害的物質(zhì)。盡管已有許多對(duì)此方法進(jìn)行改進(jìn)的努力，但往往存在一些問(wèn)題，如藥物夾帶量小、效率差，顆粒聚集，粒徑分布寬和存在非顆粒物質(zhì)。
因此，非常需要一種制造適合向肺部投藥并不會(huì)在肺中積聚的微粒的方法，更好的是，一種能使藥物緩釋而完全不需要使用預(yù)成型微球體的方法。
另一個(gè)涉及藥用氣霧劑(如在MDI中)的重要問(wèn)題是，藥物是否在制劑中溶解或者作為顆粒的微粉化懸浮液而存在。雖然使用藥物在溶液中的氣霧劑有許多優(yōu)點(diǎn)，但在大多數(shù)市售的MDI中，作為微粉化分散液，藥物是懸浮在氣霧劑基質(zhì)中的。這是因?yàn)樵诖蠖鄶?shù)情況下，藥物或者不能充分地溶解在制劑中形成穩(wěn)定的溶液，或者藥物雖然可溶，但溶解形態(tài)的藥物在化學(xué)上太不穩(wěn)定。因此，還是非常需要可成為藥用氣霧劑中的藥物的增溶助劑和/或化學(xué)穩(wěn)定劑的生物相容的化合物。
美國(guó)專利No.5,569,450(Duan等)公開了可用作分散助劑的生物相容的低聚物，如羥基羧酸低聚物，這些低聚物可幫助顆粒以合適的懸浮液加以保持。然而，該專利未公開這些化合物的使藥物緩釋的制劑或作為藥物增溶和/或穩(wěn)定助劑的制劑。
在其它的非吸入方面，生物相容的聚合物已被用于各種治療體系，如可含藥物的噴涂在皮膚上的覆膜。然而，這些體系一般被認(rèn)為不同時(shí)具有適合于大多數(shù)緩釋給藥應(yīng)用的物理和生物/降解特性。
發(fā)明概要本發(fā)明的方法、化合物和藥用制劑提供可廣泛應(yīng)用的給藥方法。它們對(duì)藥物增溶和化學(xué)穩(wěn)定以及對(duì)使藥物從給藥體系(如局部體系、可植入體系和吸入體系)中緩釋特別有用。此外，本發(fā)明還提供改善可生物降解聚合物的物理和降解特性的方法及形成藥物-聚合物藥用鹽的方法。其中的許多方法、化合物和藥用制劑對(duì)經(jīng)口和/或經(jīng)鼻投藥(如通過(guò)從定量劑量吸入劑吸入)特別有用。生物相容的聚合物本發(fā)明的所有制劑使用一種或多種生物相容的(并最好是可生物降解的)高分子化合物。在本文中，除非另有說(shuō)明，“聚合物”和“聚合的(高分子的)”所指范圍很寬，包括含通過(guò)聚合反應(yīng)(如縮聚或開環(huán)聚合)形成的至少3個(gè)或更多單體結(jié)構(gòu)單元的鏈的均聚物和嵌段/無(wú)規(guī)共聚物(和低聚物)。較佳的生物相容的聚合物是可生物降解的，最好是通過(guò)縮合型聚合而形成的。在一些較佳實(shí)施例中，生物相容的聚合物是均聚物，而在其它一些實(shí)施例中，它們是共聚物。較好的是，重復(fù)結(jié)構(gòu)單元含酰胺單元、酯單元或它們的混合物。
較佳的這些生物相容的聚合物包括至少一個(gè)式-[X-R1-C(O)]-單元的鏈，其中，各R1是將X基團(tuán)與羰基連接的獨(dú)立選定的有機(jī)基固；各X獨(dú)立地表示氧、硫或鏈接的氮。這些化合物可包括含不同R1基團(tuán)的鏈，雖然在某些實(shí)施例中，各R1部分是相同的。較佳的X基團(tuán)是氧。特佳的生物相容的聚合物是分子量較低的聚乳酸(PLA)。優(yōu)選它們的一個(gè)理由是，因?yàn)槿樗釣槿藘?nèi)源性的是周知的，其生物相容性非常好，因此，從獲得使用許可的角度考慮是理想的。其它生物相容的聚合物也可用于本發(fā)明的方法和制劑。例如，已發(fā)現(xiàn)乳酸、羥基乙酸、碳酸三亞甲基酯、羥基丁酸和對(duì)二噁烷酮的均聚物和共聚物在本發(fā)明的各實(shí)施例中均特別有用。尤其是，由于聚二噁烷酮和聚(乳酸-羥基乙酸)的生物相容性是非常確定的，因此，從獲得使用許可的角度考慮，也是很好的候選對(duì)象。
有時(shí)，較好的是，可將生物相容的聚合物的一個(gè)或多個(gè)鏈的一端或兩端用不含可形成氫鍵的氫原子的單價(jià)、二價(jià)或多價(jià)有機(jī)部分(封端基團(tuán)的各價(jià)鍵獨(dú)立地與鏈連接)或者用單價(jià)、二價(jià)或多價(jià)的離子基團(tuán)或者含可形成氫鍵的氫原子的基團(tuán)進(jìn)行封端。端基的選擇可修飾聚合物在制劑中的的特性或者其生物特性，較佳的選擇取決于特別擬定的本發(fā)明的應(yīng)用。一個(gè)較佳的聚合物封端基團(tuán)是乙?；?br> 此外，應(yīng)指出的是，下面給出的各種較佳的量、分子量和范圍是用來(lái)提供一般性的指導(dǎo)并主要是在聚L-乳酸的基礎(chǔ)上給出的，因此，在本發(fā)明中使用其它聚合物時(shí)，必須考慮這些因素。例如，與聚乳酸相比，聚羥基乙酸通常水解速率更快，結(jié)晶度更大，熔點(diǎn)更高。在考慮用什么聚合物來(lái)實(shí)現(xiàn)所需的特定緩釋或制劑特性時(shí)，必須考慮到這些因素。此外，在使用聚乳酸時(shí)，天然的L型往往優(yōu)于D型或DL型，因?yàn)長(zhǎng)型乳酸是人內(nèi)源性的。然而，由于DL化合物的無(wú)定形性質(zhì)，在某些應(yīng)用中，也可能DL化合物(即，L和D異構(gòu)體的混合物)較佳。低多分散度組合物本發(fā)明的第一個(gè)方面(也許會(huì)或者也許不會(huì)與下面討論的其它方面一起使用)涉及改善可生物降解的聚合物的物理和降解特性。如前面所指出的，具有非常理想的較快生物降解特性的現(xiàn)有的聚合物組合物通常其物理特性較差。它們往往是粘性的、蠟樣的并一般不能保持以此形成的物品的物理完整性(例如，微球體會(huì)退火成一塊，棒狀物會(huì)按其容器形狀而變化等)。然而，業(yè)已發(fā)現(xiàn)，與現(xiàn)有的理解相反，事實(shí)上，可以用較低分子量的可生物降解的聚合物來(lái)實(shí)現(xiàn)較快的生物降解特性與良好的物理特性的非常理想的結(jié)合。該驚人的效果是通過(guò)將聚合物的多分散度(即，重均分子量與數(shù)均分子量之比)限定至比通常出現(xiàn)的分布(即，由常用的聚合方法通常出現(xiàn)的分子量分布)窄的范圍而實(shí)現(xiàn)的。假定該未預(yù)料到的改善來(lái)自以下幾個(gè)因素聚合物的緩慢降解的高分子量組分的量的減少縮短了聚合物的總的生物半衰期；而聚合物的增塑性的低分子量組分的量的減少使材料的Tg上升。此外，低分子量組分的除去似乎使流動(dòng)相與非流動(dòng)相之間的轉(zhuǎn)換變得“分明”，即，它使Tg起始溫度(粘性和流動(dòng)開始出現(xiàn)的溫度)上升至更靠近Tg中點(diǎn)。因此，通過(guò)限定可生物降解的聚合物的多分散度，可改善降解特性而不會(huì)犧牲(卻可能改善)組合物的物理特性。例如，通過(guò)降低聚合物組合物的多分散度，可制造通常是硬的、非粘性的并較快降解的材料。根據(jù)本發(fā)明的此方面，可制造同時(shí)具有較快生物降解特性和改善的使用特性的分子量較低的含藥物的藥用組合物。這幾乎可在任何需要較快生物降解的聚合物的情況下加以應(yīng)用。例如，它可用來(lái)制造預(yù)成型的含藥物的微粒和植入物。如下面將討論的，多分散度窄的聚合物在溶解在MDI制劑中以使藥物控釋、增溶和/或化學(xué)穩(wěn)定時(shí)還具有好處。
為提供快速生物降解特性和良好的物理特性，較好的是，可生物降解的聚合物的數(shù)均分子量不大于約1800，更好的是，不大于1500(一般不小于約700)，多分散度小于約1.3，更好的是，小于約1.2，最好小于約1.15。較好的是，可生物降解的聚合物含至少一個(gè)式-[O-R1-C(O)]-單元的鏈，其中，各R1是將氧原子與羰基連接的獨(dú)立選定的有機(jī)基團(tuán)。更好的是，可生物降解的聚合物是聚乳酸、聚羥基乙酸或聚(乳酸-羥基乙酸)；最好是聚L-乳酸。這些具有較窄分子量分布的可生物降解的聚合物的應(yīng)用的例子包括預(yù)成型的含藥物的粉末和顆粒(如微球體)，如在干粉吸入體系、噴霧器、注射劑、局部噴灑液和懸浮液型MDI氣霧劑以及皮下植入物、給藥的牙科用填充物和其它給藥體系中使用。具有上述較窄分子量分布的聚合物可通過(guò)任何合適的限定多分散度的方法進(jìn)行制備。一個(gè)較佳的技術(shù)是使用超臨界流體(如二氧化碳)將聚合物分餾。該有用的技術(shù)適用于本文所述的生物相容的聚合物，并通常也適用于其它聚合物。藥物增溶和/或穩(wěn)定在本發(fā)明的另一個(gè)重要方面，將生物相容的聚合物溶解在藥用制劑中以幫助使藥物增溶和/或化學(xué)穩(wěn)定。本發(fā)明的此方面的一個(gè)較佳的實(shí)施例是適合(如由MDI)經(jīng)鼻和/或經(jīng)口吸入的藥用制劑，它包含氣霧劑基質(zhì)、生物相容的縮合型聚合物和治療有效量的基本上完全溶解在制劑中的藥物，較好的是，所述聚合物包含至少一個(gè)式-[X-R1-C(O)]-單元的鏈，其中，各R1是將X基團(tuán)與羰基連接的獨(dú)立選定的有機(jī)基團(tuán)；各X獨(dú)立地表示氧、硫或鏈接的氮。令人驚奇的是，生物相容的聚合物(它也基本上完全溶解在制劑藥物不能充分溶解在氣霧劑中，或者雖然能溶解，但溶解形態(tài)的藥物在化學(xué)上不穩(wěn)定。視需要，也可有共溶劑存在，它可幫助藥物或生物相容的聚合物或它們兩者增溶。也可包含其它賦形劑。
此外，在本發(fā)明的此方面，較好的是(但不是必須的)，生物相容的聚合物具有較窄的分子量分布，即，其多分散度小于約1.8，較好的是小于約1.4，更好的是小于約1.2。這有助于防止由于反復(fù)用藥而可能會(huì)隨著時(shí)間的經(jīng)過(guò)在肺中積累的較大的聚合物的夾雜。也可讓較大量的聚合物完全溶解在氣霧劑中，這在將聚合物用作藥物增溶助劑時(shí)會(huì)特別重要，因?yàn)檫@樣的使用要求聚合物基本上溶解(例如，制劑的約1重量％以上)。例如，當(dāng)多分散度減小時(shí)，聚L-乳酸在氫氟碳(HFC)類氣霧劑基質(zhì)中的溶解度改善。緩釋在本發(fā)明的另一個(gè)單獨(dú)的但相關(guān)的方面，業(yè)已發(fā)現(xiàn)，使用本發(fā)明的生物相容的聚合物的藥用制劑對(duì)使藥物緩釋至人體非常有用。這些制劑包含藥物和足量的生物相容的(最好是可生物降解的)聚合物，該聚合物在給藥時(shí)與藥物結(jié)合在一起(即，藥物夾帶/封裝在聚合物基質(zhì)中，或者如下面討論的，以藥物-聚合物鹽的形式)，這樣，能使藥物在聚合物降解和藥物釋放時(shí)實(shí)現(xiàn)所述的緩釋。這在許多投藥情況下(如固體和半固體植入物和微球體)以及對(duì)于液體注射劑和局部噴灑液是非常有用的。然而，這在用于藥用氣霧劑(如由定量劑量吸入器(MDI)經(jīng)口和/或經(jīng)鼻吸入)時(shí)特別有用和令人驚奇。
這樣的緩釋氣霧劑包含藥物和足量的溶解在氣霧劑基質(zhì)中以在吸入時(shí)使藥物緩釋的生物相容的聚合物，還可包含共溶劑和其它賦形劑。藥物可以是微粉化懸浮液的形式或者基本上完全溶解在制劑中。生物相容的聚合物最好包含至少一個(gè)含酰胺和/或酯基團(tuán)的單元的鏈。較好的是，生物相容的聚合物包含至少一個(gè)式-[X-R1-C(O)]-單元的鏈，其中，各R1是將X基團(tuán)與羰基連接的獨(dú)立選定的有機(jī)基團(tuán)；各X獨(dú)立地表示氧、硫或鏈接的氮。
特別驚奇的是，發(fā)現(xiàn)當(dāng)這些生物相容的(最好是可生物降解的)聚合物足量地(足量是相對(duì)于藥物而言)基本上完全溶解在例如藥用氣霧劑中并投藥于人體時(shí)，藥物以非常理想的緩釋方式在例如約30分鐘至1日或更長(zhǎng)的時(shí)間里釋放。藥物釋放的時(shí)間長(zhǎng)度取決于許多因素，例如包括所用的生物相容的聚合物的量、類型和分子量，藥物的化學(xué)和物理性質(zhì)。足以提供所需的緩釋性能的聚合物的量可容易地根據(jù)具體情況加以確定。在許多情況下，聚合物會(huì)包含至少約占制劑的1％以產(chǎn)生合適的緩釋，雖然這將取決于所用的聚合物及藥物的量、類型、物理和化學(xué)形式。聚合物一般會(huì)以藥物重量的至少4倍(往往是10至100倍)的量存在。在藥物以微粉化顆粒的形式存在的懸浮液氣霧劑的情況下，產(chǎn)生緩釋所必需的生物相容的聚合物的量一般比通常用作分散助劑時(shí)的量大許多，用作分散助劑時(shí)的量例如可參見美國(guó)專利No.5,569,450。
此外，雖然使用具有前面所述的較窄分子量范圍(即，多分散度小于約1.8，較好的是小于約1.4，最好小于約1.2)的生物相容的聚合物可能是較佳的，但這并非在本發(fā)明的所有方面都是必須的，尤其就緩釋制劑而言。例如，當(dāng)在用于肺部給藥的制劑中使用正態(tài)多分散度的聚L-乳酸時(shí)，.較好的是，聚合物的數(shù)均分子量不大于約800，更好的是，不大于約600。否則，根據(jù)給藥頻率，較高分子量的組分會(huì)在肺中積聚。此外，分子量大于約800的正態(tài)多分散度的聚L-乳酸可能會(huì)出現(xiàn)聚合物的最高分子量部分部分地不溶解(取決于重量百分比、所用的氣霧劑基質(zhì)和共溶劑或其它賦形劑是否存在)。然而，當(dāng)使用聚DL-乳酸時(shí)，這些限制一般不會(huì)遇到。然而，當(dāng)使用分子量范圍窄的聚L-乳酸(即，其多分散度小于約1.8，較好的是，小于約1.4，最好小于約1.2)時(shí)，較好的是，其數(shù)均分子量不大于約1300，對(duì)大多數(shù)應(yīng)用而言，更好的是，不大于約1000。對(duì)于聚DL-乳酸而言，雖然溶解度一般不會(huì)成為問(wèn)題，但最好使用多分散度較低的聚合物，因?yàn)樗芨斓亟到?。?dāng)頻繁用藥或快速生物吸收不是很重要(例如，注射疫苗或經(jīng)鼻給藥)時(shí)，分子量和多分散度可相對(duì)較高。本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)理解，這些參數(shù)會(huì)視所用的各單體類型而異。所用的聚合物的選擇還可根據(jù)聚合物在加入時(shí)將藥物摻入基質(zhì)中或作為鹽(下面將討論)并將其以可控方式釋放的能力而定。這取決于聚合物分子量、多分散度、結(jié)晶的趨勢(shì)和具體的官能度以及藥物的性質(zhì)和藥物存在的形式(如是溶解的還是懸浮的)。
因此，技術(shù)人員可根據(jù)給藥體系的特定要求對(duì)體系進(jìn)行調(diào)節(jié)。例如，當(dāng)希望提供僅要求每日一劑的治療藥物吸入體系時(shí)，最好對(duì)生物相容的聚合物的量、平均分子量、多分散度和其它因素進(jìn)行選擇，以使藥物能可控釋放并且基本上所有的聚合物能在約24小時(shí)內(nèi)(在一些情況下，宜在約12小時(shí)內(nèi))生物降解(這樣，在給藥部位基本上不會(huì)檢測(cè)出聚合物基質(zhì)材料)。這通常可通過(guò)使用例如平均分子量約為1000、多分散度約為1.2的聚L-乳酸而實(shí)現(xiàn)，雖然這些和其它各種因素〔如所用的聚合物的量、共聚單體的選擇(如，使用L和D異構(gòu)體、羥基乙酸等)〕可根據(jù)對(duì)特定情況的要求而調(diào)節(jié)。
此外，值得注意的是，此處所述的藥用氣霧劑不易形成膜，在肺氣管中存在膜將是一件非常討厭的事。相反，當(dāng)氣霧劑從金屬罐閥中射出(例如，從定量劑量吸入器射出)后，它們會(huì)自動(dòng)地形成不連續(xù)的顆粒。本發(fā)明的此方面在提供緩釋微粒和提供不是用于緩釋的可吸入的微粒方面都很重要。因此，本發(fā)明還提供一種形成藥用氣霧劑的不連續(xù)的顆粒的簡(jiǎn)單方法，該方法可廣泛應(yīng)用，成本低且有效，當(dāng)使用合適的氣霧劑基質(zhì)時(shí)，對(duì)環(huán)境無(wú)害。該方法包括以下步驟將包括氣霧劑基質(zhì)、基本上完全溶解在制劑中的生物相容的聚合物、治療有效量的藥物(較好的是，基本上完全溶解在制劑中)在內(nèi)的各組分(視需要，還可包括共溶劑和/或其它賦形劑)混合，制成藥用制劑；將藥用制劑置入可產(chǎn)生氣霧劑的裝置(較好的是，裝有閥的氣霧劑金屬罐，更好的是，所述閥是劑量控制閥)中；開啟閥，形成不連續(xù)顆粒的氣霧劑，該氣霧劑在使用條件下(例如，在吸入后，在局部施用于傷口之后，等等)充分地穩(wěn)定，可避免積聚和成膜。藥用鹽此外，還觀察到某些生物相容的聚合物〔例如低分子量的聚α-羥基羧酸(PHA)〕可與許多藥物形成鹽。這些低分子量的可生物降解的聚合物在與藥物形成鹽時(shí)，可使藥物緩釋，幫助藥物增溶和使藥物在化學(xué)上穩(wěn)定，且無(wú)需額外的控釋基質(zhì)材料的存在。因此，本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式是藥物與低分子量的可生物降解的聚合物的藥用鹽。該鹽包含離子型藥物，其每個(gè)分子中包含至少一個(gè)銨、磺酸鹽或羧酸鹽基團(tuán)(較好的是銨基團(tuán))；和可生物降解的高分子抗衡離子，它包含至少一個(gè)銨、磺酸鹽或羧酸鹽基團(tuán)(較好的是羧酸鹽基團(tuán))和至少3個(gè)式-[O-R1-C(O)]-單元的至少一個(gè)鏈，其中，各R1是將氧原子與羰基連接的獨(dú)立選定的有機(jī)部分。較好的是，將不分支的鏈的羥基末端酯化。該鹽可有利地用于各種藥用制劑，而不管它們是固體的、半固體的還是液體制劑。較佳的制劑包括適合經(jīng)口和/或經(jīng)鼻吸入的藥用氣霧劑，如MDI。
生物相容的低分子量的高分子抗衡離子在藥物藥用鹽中的這些應(yīng)用在許多情況下可優(yōu)于使用非離子型高分子基質(zhì)。例如，與沒(méi)有成鹽的生物相容的聚合物的同一制劑相比，生物相容的聚合物的存在和上述鹽的形成可在化學(xué)穩(wěn)定性方面產(chǎn)生顯著的改善。
因此，上述情況表明，本發(fā)明提供的方法、化合物和藥用制劑在促進(jìn)藥物增溶和化學(xué)穩(wěn)定及使藥物緩釋方面具有顯著的進(jìn)步。這在氣霧劑給藥(如用于吸入)領(lǐng)域特別重要。上述生物相容的聚合物(尤其是可生物降解的聚酯和聚羥基羧酸)可用作固體、半固體或液體制劑中的含藥物的基質(zhì)或抗衡離子。
因此，本發(fā)明提供一種藥用氣霧劑溶液型制劑，它包含(a)基本上完全溶解在制劑中的生物相容的聚合物；該生物相容的聚合物包含至少一個(gè)式-[X-R1-C(O)]-單元的鏈，其中(i)各R1是將X基團(tuán)與羰基連接的獨(dú)立選定的有機(jī)基團(tuán)；(ii)各X獨(dú)立地表示氧、硫或鏈接的氮；(b)氣霧劑基質(zhì)；(c)基本上完全溶解在制劑中的治療有效量的藥物。
本發(fā)明還提供一種緩釋藥用制劑，它包含(a)氣霧劑基質(zhì)；(b)治療有效量的藥物；(c)基本上完全溶解在制劑中的足量的生物相容的聚合物以使藥物緩釋；其中，該緩釋制劑在給藥后形成不連續(xù)的不成膜的顆粒。
本發(fā)明還提供一種可生物降解的藥用組合物，它包含治療有效量的藥物；和可生物降解的聚合物，該聚合物包含至少一個(gè)式-[O-R1-C(O)]-單元的鏈，其中(a)各R1是將氧原子與羰基連接的獨(dú)立選定的有機(jī)基團(tuán)；(b)該聚合物的數(shù)均分子量不大于約1800，多分散度小于約1.2。
本發(fā)明還提供一種藥用鹽組合物，它包含(a)離子型藥物，其每個(gè)分子中包含至少一個(gè)銨、磺酸鹽或羧酸鹽基團(tuán)；(b)可生物降解的高分子抗衡離子，其包含至少一個(gè)銨、磺酸鹽或羧酸鹽基團(tuán)和至少3個(gè)式-[O-R1-C(O)]-單元的至少一個(gè)鏈，其中，各R1是將氧原子與羰基連接的獨(dú)立選定的有機(jī)基團(tuán)。
本發(fā)明的另外的方面和具體特征也將通過(guò)下面的詳細(xì)描述和本發(fā)明的非限定性實(shí)施例而變得清楚。
詳細(xì)描述本發(fā)明提供含藥物和生物相容的聚合物的藥用制劑。它們可以是固體、半固體或液體。較佳的制劑通過(guò)經(jīng)口和/或經(jīng)鼻吸入給藥，雖然制劑也可制成用于例如局部噴涂給藥(如口腔給藥、經(jīng)皮給藥)的形式。此外，可形成穩(wěn)定的預(yù)成型固體物(如干粉、微球體、棒狀物、針狀物等)的組合物(如那些用低多分散度和/或藥用鹽生物相容的聚合物制成的組合物)也可制成用于注射、植入或通過(guò)其它合適的方式及經(jīng)口和/或經(jīng)鼻吸入進(jìn)行給藥的形式。
如下面將討論的，藥用制劑可用各種藥物、生物相容的聚合物、氣霧劑基質(zhì)、共溶劑和其它成分制成。在本發(fā)明提供的各種好處中，生物相容的聚合物由于其低多分散度、起增溶和/或化學(xué)穩(wěn)定助劑的作用而使其物理和生物降解性能得到改善，使藥物緩釋，和/或起抗衡離子的作用而形成藥用鹽。藥物本發(fā)明的藥用制劑含分散或溶解在制劑中的治療有效量(即，適合所需條件、途徑和給藥方式的量)的藥物。在本文中，“藥物”一詞包括其等價(jià)物，“生物活性劑”和“藥劑”具有最寬的含意，包括擬用于疾病的診斷、護(hù)理、緩解、治療和預(yù)防的物質(zhì)或影響人體結(jié)構(gòu)或功能的物質(zhì)。藥物可以是中性的或離子型的。較好的是，它們適合經(jīng)口和/或經(jīng)鼻吸入。為以使支氣管擴(kuò)張和治療哮喘和慢性阻塞性肺病等疾病而向呼吸道和/或肺投藥，最好采用經(jīng)口吸入的方式?；蛘撸瑸橹委煴茄谆蜻^(guò)敏性鼻炎，最好采用經(jīng)鼻吸入的方式投藥。
合適的藥物包括例如抗過(guò)敏藥、鎮(zhèn)痛藥、支氣管擴(kuò)張藥、抗組胺藥、抗病毒藥、鎮(zhèn)咳藥、心絞痛制劑、抗生素、消炎藥、免疫調(diào)節(jié)劑、5-脂肪氧化酶抑制劑、白細(xì)胞三烯拮抗劑、磷脂酶A2抑制劑、磷脂二酯酶IV抑制劑、肽、蛋白質(zhì)、類固醇和疫苗制劑。一組優(yōu)選的藥物包括腎上腺素、沙丁胺醇、阿托品、二丙酸倍氯米松、布地奈德、丙酸布替克托(butixocort)、氯馬斯汀、色甘酸鈉、腎上腺素、麻黃堿、芬太尼、氟尼縮松、氟替卡松、福莫特羅、異丙托溴銨、異丙腎上腺素、利多卡因、嗎啡、奈多羅米、羥乙磺酸噴他脒、吡布特羅、潑尼松龍、沙美特羅、特布他林、四環(huán)素、4-氨基-α，α，2-三甲基-1H-咪唑并〔4，5-c〕喹啉-1-乙醇、2，5-二乙基-10-氧代-1，2，4-三唑并〔1，5-c〕嘧啶并〔5，4-b〕〔1，4〕噻嗪、1-(1-乙基丙基)-1-羥基-3-苯脲及其藥用鹽和溶劑化物以及它們的混合物。特別優(yōu)選的藥物包括二丙酸倍氯米松、丙酸布替克托、吡布特羅、4-氨基-α，α，2-三甲基-1H-咪唑并〔4，5-c〕喹啉-1-乙醇、2，5-二乙基-10-氧代-1，2，4-三唑并〔1，5-c〕嘧啶并〔5，4-b〕〔1，4〕噻嗪、1-(1-乙基丙基)-1-羥基-3-苯脲及其藥用鹽和溶劑化物以及它們的混合物。
對(duì)于經(jīng)口和/或經(jīng)鼻吸入而言，一般優(yōu)選藥物在溶液中的和化學(xué)穩(wěn)定的制劑；然而，如果使用懸浮液，則宜將藥物微粉化(即，以直徑在微米級(jí)的顆粒的形式)。更好的是，藥物的治療有效部分(通常，約為90％以上)為直徑小于約10微米的顆粒的形式，最好的是，小于約5微米。這些顆粒大小還適用于干粉吸入劑中使用的制劑(藥物和生物相容的聚合物)。這可確保藥物能被吸入呼吸道和/或肺中。應(yīng)理解，這些限定對(duì)于經(jīng)鼻吸入不是必須的。
較好的是，本發(fā)明的藥用制劑所含藥物的量和形式應(yīng)能使藥物作為氣霧劑給藥。更好的是，藥物的存在量應(yīng)能使藥物以一個(gè)劑量產(chǎn)生其所需的治療效果，該藥物來(lái)自具有常用的閥(如劑量控制閥)的常用的氣霧劑金屬罐。在本文中，藥物的“量”一詞可表示藥物的量或濃度。治療有效量的藥物可視各種因素(如特定藥物的功效、給藥途徑、給藥方式和用來(lái)給藥的機(jī)械系統(tǒng))而異。治療有效量的特定藥物可由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員在考慮了這些因素之后選定。一般地，以藥用制劑為100重量份計(jì)，治療有效量將在約0.02重量份至約2重量份。生物相容的聚合物較佳的生物相容的聚合物是縮合型均聚物或嵌段或無(wú)規(guī)共聚物。這些聚合物的例子可得自羥基酸、巰基酸、氨基酸或它們的組合，可參見美國(guó)專利No.5,569,450(Duan等)。這些聚合物的其它例子可得自二醇與二酸的縮合物，可參見國(guó)際專利申請(qǐng)公報(bào)WO94/21228。較好的是，重復(fù)結(jié)構(gòu)單元含酰胺單元、酯單元或它們的混合物。
一類較佳的縮聚物包含至少3個(gè)式-[X-R1-C(O)]-(式I)單元的至少一個(gè)鏈，其中，各R1是將X基團(tuán)與羰基連接的獨(dú)立選定的有機(jī)基團(tuán)(它可以是線型的、分支的或環(huán)狀的)；各X獨(dú)立地表示氧、硫或鏈接的氮。較好的是，X是氧。在特別優(yōu)選的實(shí)施例中，至少50％的該單元包含作為X的氧。另一類較佳的縮聚物包含至少3個(gè)式-[C(O)-R2-C(O)-O-R3-O]-(式II)單元的至少一個(gè)鏈，其中，各R2是將羰基連接的獨(dú)立選定的有機(jī)基團(tuán)(它可以是線型的、分支的或環(huán)狀的)，各R3是將氧基團(tuán)連接的獨(dú)立選定的有機(jī)基團(tuán)(它可以是線型的、分支的或環(huán)狀的)。
在上面的式I和II中，較好的是，各R1、R2和R3是含1-6個(gè)碳原子(較好的是2-6個(gè)碳原子)的直鏈、支鏈或環(huán)狀有機(jī)基團(tuán)(較好的是，亞烷基或亞鏈烯基)。各R1、R2和R3還可含雜原子官能團(tuán)，如羰基、氧原子、巰基或全取代的鏈接的氮原子，其中，氮上的取代基中沒(méi)有親核的或形成氫鍵的氫供體官能團(tuán)。R1最好含約1-4個(gè)鏈接原子。各R1、R2和R3還可以是亞芳基(如1，4-亞苯基)或被官能團(tuán)(如低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基和鹵素)取代的亞芳基，較好的是，亞芳基被不含可形成氫鍵的氫原子的官能團(tuán)(如低級(jí)烷基或烷氧基)取代。在本文中，當(dāng)與烷基、鏈烯基、烷氧基、亞鏈烯基、亞烷基等聯(lián)用時(shí)，“低級(jí)”一詞是指含1-4個(gè)碳原子的基團(tuán)。各R1、R2和R3還可以是上述亞芳基、亞鏈烯基和亞烷基的組合，如1，4-亞二甲苯基。
包含式I或II單元的鏈可以是線型的、分支的或環(huán)狀的。這些聚合物(即，那些含式I或II單元的鏈的聚合物)也可任選地包含一個(gè)或多個(gè)離子基團(tuán)、含一個(gè)或多個(gè)可形成氫鍵的氫原子的基團(tuán)、或不含可形成氫鍵的氫原子的基團(tuán)。
對(duì)于具有至少一個(gè)含式I單元的鏈的化合物而言，所述鏈包含得自前體羥基酸、前體氨基酸、前體巰基酸或它們的組合〔如美國(guó)專利No.5,569,450(Duan等)中公開的那些〕的單元。對(duì)于具有至少一個(gè)含式II單元的鏈的化合物而言，所述鏈包含得自前體二酸和前體二醇的單元。這些鏈可以是均聚物鏈(即，它們得自單一的此類二酸和二醇)或共聚物鏈(例如，含無(wú)規(guī)分布的單元或得自任何二個(gè)或多個(gè)此類二酸或二醇的單元的嵌段的鏈)。在本文中，“得自”特定前體的鏈無(wú)需由前體制得；更正確地說(shuō)，該術(shù)語(yǔ)用來(lái)表示含可形式上通過(guò)前體的縮合而得到的結(jié)構(gòu)的鏈。例如，式II的單元通常表示為二醇/二酸縮合物單元，雖然它們無(wú)需通過(guò)二醇與二酸的縮合而制得。更正確地說(shuō)，該術(shù)語(yǔ)用來(lái)表示含原則上可通過(guò)二酸與二醇的縮合反應(yīng)而得到的結(jié)構(gòu)的鏈。
前體羥基酸可以是任何羥基酸，如羥基羧酸或相應(yīng)的內(nèi)酯或環(huán)狀碳酸酯，如果存在的話。較好的是，羥基酸是人體內(nèi)源性的。合適的羥基羧酸的例子包括直鏈(C2-C6)羥基烷基羧酸，如羥基乙酸、羥基丙酸(如2-或3-羥基丙酸)、羥基丁酸(如2-、3-或4-羥基丁酸)、羥基戊酸(如2-、3-、4-或5-羥基戊酸)、羥基己酸(如2-、3-、4-、5-或6-羥基己酸)、支鏈(C3-C6)羥基烷基羧酸(如2-羥基二甲基乙酸)、蘋果酸、蘋果酸單酯等。較好的是，羥基酸是α-或β-羥基羧酸，更好的是，是α-羥基羧酸。合適的內(nèi)酯包括丙交酯、1，4-二噁烷酮(即，對(duì)二噁烷酮)、戊內(nèi)酯和己內(nèi)酯。合適的環(huán)狀碳酸酯包括碳酸三亞甲基酯。
前體氨基酸可以是具有氨基(較好的是仲氨基)、至少一個(gè)從酸基團(tuán)(如羧酸)除去的碳原子的任何化合物。代表性的氨基酸包括仲氨基酸(有時(shí)稱作“亞氨基酸”)，如肌氨酸和脯氨酸。至于前面討論的羥基酸，較好的是，該氨基羧酸是人體內(nèi)源性的。
前體巰基酸可以是含巰基和酸基團(tuán)(如羧酸基團(tuán))的任何化合物。代表性的巰基酸包括2-巰基丙酸、3-巰基丙酸和巰基乙酸。
前體二酸可以是任何二羧酸，如直鏈、支鏈或環(huán)狀的亞烷基或亞鏈烯基二羧酸，其中，亞烷基或亞鏈烯基部分可任選地含雜原子官能團(tuán)，如羰基、氧原子、巰基或鏈接的氮(較好的是，被全取代的)。這些二羧酸的例子包括乙二酸、丙二酸、丁二酸、戊二酸、己二酸和庚二酸及順式或反式-1，2-環(huán)己二羧酸。其它前體二酸包括芳香族二酸。這樣的芳香族二酸的例子包括苯二甲酸、1，4-苯二甲酸、間苯二甲酸、2，3-呋喃二羧酸、1，2-苯二乙酸等。較佳的二酸是乙二酸和二甘醇酸。與二羧酸相應(yīng)的酸酐也是合適的。這樣的酸酐的例子包括丁二酸酐、二甘醇酸酐等。
前體二醇可以是任何二羥醇。合適的前體二醇包括直鏈、支鏈或環(huán)狀亞烷基或亞鏈烯基二醇，這些二醇可任選地含雜原子官能團(tuán)，如羰基、氧原子、巰基或鏈接的氮(較好的是，被全取代的)。這樣的二醇的例子包括乙二醇或丙二醇、1，4-丁二醇、1，6-己二醇等。其它前體二醇包括聚亞氧烷基二醇。這樣的二醇的例子包括聚乙二醇、聚丙二醇和含聚亞氧乙基單元和聚亞氧丙基單元的嵌段共聚物。
特別優(yōu)選的實(shí)施例包括其中的鏈含得自前體羥基酸(較好的是α-或β-羥基酸，更好的是α-羥基酸)的單元的聚合物。更好的是，所述鏈含由選自羥基乙酸、碳酸三亞甲基酯、α-或β-羥基丁酸、對(duì)二噁烷酮和乳酸的前體而得到的單元。其中，尤其優(yōu)選乳酸，無(wú)論其是D異構(gòu)體形式，還是L異構(gòu)體形式，或是兩者的混合物。其中，最優(yōu)選L型，雖然在某些應(yīng)用中，DL型由于其無(wú)定形性質(zhì)和在例如氫氟碳?xì)忪F劑基質(zhì)(如HFC134a和227)中的溶解度提高而具有一些優(yōu)點(diǎn)。
本領(lǐng)域的技術(shù)人員可在考慮了各種因素(如給藥方式、代謝的難易、溶解性或分散性、結(jié)晶性、結(jié)構(gòu)均一性、分子量、用于藥用制劑的其它成分等)后選擇摻入到生物相容的聚合物的鏈中的單元。
如此處所討論的，較佳的生物相容的聚合物含至少一個(gè)式I單元的鏈。在某些實(shí)施例中，化合物可包含二個(gè)或多個(gè)鏈，這些鏈例如是與二價(jià)和多價(jià)封端基團(tuán)連接而排列的，或者通過(guò)加入可產(chǎn)生分支的單體而排列的。
可將鏈的一端或兩端用不含可形成氫鍵的氫原子的單價(jià)、二價(jià)或多價(jià)有機(jī)部分封端(封端基團(tuán)的各價(jià)鍵獨(dú)立地與鏈結(jié)合)。將鏈的一端或兩端封端的一價(jià)、二價(jià)或多價(jià)基團(tuán)也可以是離子基團(tuán)或者是含可形成氫鍵的氫原子的基團(tuán)。這些基團(tuán)并非必須將化合物封端；相反，它們可將鏈橋連。不含可形成氫鍵的氫原子的基團(tuán)的例子包括有機(jī)羰基(如乙?；?和烷氧基(如乙氧基)。離子基團(tuán)的例子包括季銨基團(tuán)、磺酸鹽、羧酸鹽等。可形成氫鍵的基團(tuán)的例子包括與鏈的雜原子末端結(jié)合的氫以及酸官能團(tuán)、酰胺、氨基甲酸酯、和氨基、羥基、巰基、氨基烷基、烷氨基、羥基烷基、羥基烷氨基、糖殘基等基團(tuán)。這些端基是周知的，可容易地由本領(lǐng)域技術(shù)人員進(jìn)行選擇，并公開在例如美國(guó)專利No.5,569,450和國(guó)際專利申請(qǐng)公報(bào)WO94/21228中。
對(duì)端基(即封端基團(tuán))進(jìn)行選擇可修飾聚合物在制劑中的特性或其生物性能。從調(diào)節(jié)和生物方面考慮，較好的是，使生物相容的聚合物的復(fù)雜性最小化。然而，從物理和化學(xué)方面考慮，在提高穩(wěn)定性、氣霧劑基質(zhì)的溶解度(即，在氫氟碳中的溶解度)、水親和性/溶解度、與藥物的相互作用等方面修飾生物相容的聚合物可能是較佳的。這些參數(shù)經(jīng)常影響藥物的釋放速率。此處所述的較佳的生物相容的聚合物含一個(gè)其羥基末端被有機(jī)羰基封端(更好的是，被乙?；舛?的鏈。乙酰化可顯著地提高生物相容的聚合物的穩(wěn)定性并減小其親水性和水溶性。此外，此處所述的較佳的生物相容的聚合物含一個(gè)其羰基被羥基或烷氧基(如乙氧基)封端的鏈。酯化可提高聚合物的生物相容性并減小其親水性和水溶性。
較好的是，本文所述的生物相容的聚合物還是可生物降解的。在本文中，“生物相容的”聚合物是一般不會(huì)在體內(nèi)引起明顯的不良反應(yīng)(如毒性反應(yīng)或抗原反應(yīng))的聚合物，而不論其是否在體內(nèi)降解，長(zhǎng)時(shí)間地殘留在體內(nèi)還是被整個(gè)排泄出來(lái)?！翱缮锝到獾摹本酆衔锸禽^容易在生物條件下降解的聚合物。通常，生物降解最初是通過(guò)水解降解(即，聚合物水解成較小的分子)而發(fā)生的。
本文所述的生物相容的聚合物可具有各種分子量。通常，它們的數(shù)均分子量不大于約5000(例如，n約為70)，因?yàn)閿?shù)均分子量高于約5000的聚合物通常不易生物降解。根據(jù)其中所用的生物相容的聚合物的具體實(shí)施方式
和用途，此處所述的聚合物的數(shù)均分子量宜至少約為350，較好的是，至少約為500，最好大于約600。換言之，通常，生物相容的聚合物宜具有至少5個(gè)單元(更好的是，至少8個(gè)單元)的鏈長(zhǎng)。
在具有含式I或II單元的鏈的聚合物的大多數(shù)實(shí)施例中，鏈長(zhǎng)(即，鏈中單體單元的平均數(shù)，往往稱為“n”)被定義為不大于約70個(gè)該單元，較好的是，不大于約25個(gè)該單元，更好的是，不大于約16個(gè)該單元，最好不大于約11個(gè)該單元。而且，鏈長(zhǎng)被定義為至少約3個(gè)該單元，較好的是，至少約5個(gè)該單元。在一些實(shí)施例中，較好的是，化合物基本上沒(méi)有水溶性聚合物，這樣，例如在投藥到人體組織(如肺)中后，聚合物不會(huì)快速溶解，而是在所需的時(shí)間里降解。通常，重復(fù)單元小于8個(gè)的聚合物易溶解于水，而重復(fù)單元在8個(gè)以上的聚合物在水中的溶解性往往較差，雖然精確的鏈長(zhǎng)理所當(dāng)然地隨著重復(fù)單元的性質(zhì)和鏈末端單元的性質(zhì)而變化。
這些各種較佳的分子量和鏈長(zhǎng)不過(guò)是一般性的指導(dǎo)，因?yàn)槿绫绢I(lǐng)域的技術(shù)人員所明白的，有許多因素如具體的聚合物類型、封端基團(tuán)及其它成分(氣霧劑基質(zhì)、賦形劑等)的存在和類型可大大地影響所用分子量的選擇。
周知的是，聚合物含鏈長(zhǎng)的分布。本發(fā)明的具體的較佳實(shí)施例具有窄范圍的鏈長(zhǎng)，從而使生物相容的聚合物具有較窄的分子量分布，即，多分散度小。然而，在某些實(shí)施例中，可能需要寬的分子量分布。本領(lǐng)域的技術(shù)人員會(huì)明白，根據(jù)溶解度、整體物理特性、生物相容性和降解性、制劑的成型性能及化合物的性能因素(如增溶能力、藥物釋放速率控制、保質(zhì)期、劑量再現(xiàn)性等)，對(duì)于給定的應(yīng)用，哪個(gè)分布是較佳的。
在本發(fā)明的某些實(shí)施例中，合適的生物相容的聚合物宜具有較窄的分子量分布。通常，在這些實(shí)施例中，多分散度(即，重均分子量與數(shù)均分子量之比)小于約1.8，較好的是，小于約1.6。這對(duì)于某些利用分子量較高的聚合物的緩釋制劑尤其正確。較好的是，多分散度小于約1.4，更好的是，小于約1.3，最好小于約1.15。這在需要改善固體形式的組合物的物理特性時(shí)或在需要提高該組合物在例如氣霧劑基質(zhì)中的溶解度時(shí)尤其正確。而按傳統(tǒng)方法制成的數(shù)均分子量約為1000以上的聚L-乳酸的多分散度通常在約1.6至3之間，其代表性的多分散度大于2.2。這很重要，因?yàn)樵谀承?yīng)用中，較窄分子量分布使物質(zhì)具有最佳速率的生物降解。在某些應(yīng)用中，這使藥物具有合適的釋放速率并改善了保質(zhì)期和散裝形式的使用特性。
雖然使用較窄分子量范圍的聚合物(下面將討論)可能較佳，但這不是在本發(fā)明的所有方面都是必須的。例如，當(dāng)在用于肺部給藥的制劑中使用具有正態(tài)多分散度的聚L-乳酸時(shí)，較好的是，聚合物的數(shù)均分子量不大于約800。否則，根據(jù)給藥頻率，存在的分子量較高的成分會(huì)在肺中積聚。然而，當(dāng)使用分子量范圍窄的聚L-乳酸(即，多分散度小于約1.15的聚L-乳酸)時(shí)，較佳的數(shù)均分子量宜不大于約1300，對(duì)于大多數(shù)吸入應(yīng)用而言，更好的是，不大于約1000。本領(lǐng)域的技術(shù)人員會(huì)明白，這些參數(shù)將視所用的各單體而異。例如，當(dāng)在用于肺部給藥的制劑中使用具有正態(tài)多分散度的聚DL-乳酸時(shí)，較好的是，聚合物的數(shù)均分子量不大于約1800，更好的是，不大于約1200。否則，根據(jù)給藥頻率，存在的分子量較高的成分會(huì)在肺中積聚。然而，當(dāng)使用分子量范圍窄的聚DL-乳酸(即，多分散度小于約1.15的聚DL-乳酸)時(shí)，較佳的數(shù)均分子量宜不大于約2000，對(duì)于大多數(shù)應(yīng)用而言，更好的是，不大于約1600。一般地，宜使用分子量最低而仍能在加入后使藥物合適地?fù)饺刖酆衔锘|(zhì)中并具有所需釋放速率的生物相容的聚合物。
如前面已指出的，通常，較好的是，本發(fā)明的生物相容的聚合物是可生物降解的。較好的是，這些聚合物能充分地生物降解，這樣，它們的生物半衰期(例如在肺中)小于約10日，更好的是，小于約4日，再更好的是小于約2日，最好小于約1日。在本發(fā)明的某些實(shí)施例中，生物相容的聚合物在使用中充分地生物降解，這樣，含這些聚合物的藥用制劑的生物半衰期小于約7日。較好的是，在這些制劑可被吸入的實(shí)施例中，其生物半衰期小于約2日(更好的是，小于約1日，再更好的是，小于約12小時(shí)，最好小于約6小時(shí))。在本文中，“生物半衰期”是指一半物質(zhì)從體內(nèi)原始部位消失所需的時(shí)間。
在本發(fā)明的某些實(shí)施例中，生物相容的聚合物具有玻璃化溫度(Tg)，這樣，包含生物相容的聚合物、藥物和另外的任選的賦形劑的組合物的玻璃化溫度在約23℃以上。即，生物相容的(較好的是，可生物降解的)化合物其自身的Tg可高于或低于約23℃，只要生物相容的聚合物與藥物和任選的賦形劑的混合物的Tg在約23℃以上即可。較好的是(且有利的是)，可達(dá)到該Tg而無(wú)需聚合物中另外賦形劑的幫助。通常，這些較佳的生物相容的聚合物是多分散度小于約1.15的聚合物。令人驚奇的是，業(yè)已發(fā)現(xiàn)，當(dāng)將生物相容的聚合物與藥物混合時(shí)，其混合物的Tg通常大于生物相容的聚合物自身的Tg，這通常使藥用制劑中較寬范圍的聚合物在形態(tài)上能保持儲(chǔ)存穩(wěn)定。一般地，生物相容的聚合物的Tg應(yīng)使包含該生物相容的聚合物、藥物和任選的賦形劑的組合物的Tg低于約100℃，雖然組合物的Tg往往遠(yuǎn)低于該溫度。
因此，可將此處所述的某些較佳的生物相容的聚合物與藥物混合，形成可快速降解的、在形態(tài)上儲(chǔ)存穩(wěn)定的高分子基質(zhì)，該高分子基質(zhì)的形式可以是例如分散體或干粉。這些生物相容的聚合物宜是具有得自α-羥基羧酸(如L-乳酸)的單元的線型鏈的均聚物，較好的是，其數(shù)均分子量大于700但不大于約1500，更好的是，不大于約1200，其多分散度不小于約1.15。換言之，聚合物的較佳平均鏈長(zhǎng)(n)約為10-16個(gè)單元。
生物相容的聚合物的最佳量取決于其性質(zhì)、其在制劑中所起的作用和與其一起使用的藥物的性質(zhì)。氣霧劑的實(shí)際上限根據(jù)聚合物的溶解度而定。各生物相容的聚合物的溶解度隨聚合物的分子量和多分散度以及重復(fù)單元和端基的化學(xué)性質(zhì)而變化。一般地，聚羥基羧酸的溶解度(對(duì)于給定的分子量而言)隨著其結(jié)晶趨勢(shì)的下降而增加。例如，聚DL-乳酸的溶解性通常優(yōu)于聚L-乳酸。
在氣霧劑中，生物相容的聚合物通常是以溶解的形式存在的，其量約占藥用制劑重量的0.01-25％，較好的是，約占0.1-10％，在一些應(yīng)用中，較好的是，約占1-5％。制造窄分布的聚合物的方法本發(fā)明的分子量范圍窄(如，多分散度小于約1.3，較好的是，小于約1.15)的聚合物可用超臨界流體分餾法進(jìn)行制備。超臨界流體的溶解力可通過(guò)改變超臨界流體密度(通過(guò)壓力/溫度)進(jìn)行調(diào)整，從而可通過(guò)調(diào)節(jié)壓力/溫度條件而對(duì)溶質(zhì)的量或增溶的最大分子量進(jìn)行選擇。該可調(diào)整性提供了顯著優(yōu)于普通液體溶劑分餾的好處。
因此，本發(fā)明提供一種數(shù)均分子量例如不大于約1500且多分散度顯著減小(如小于約1.3，較好的是，小于約1.15)的高分子化合物的制造方法。該方法包括在不同的壓力/溫度條件下使高分子化合物連續(xù)地暴露于流動(dòng)中的超臨界流體中。對(duì)所用超臨界流體裝置的具體類型沒(méi)有限制，只要生物相容的聚合物可與超臨界流體良好接觸即可。因此，例如，可以增壓程序技術(shù)用單個(gè)容器進(jìn)行分餾，或者，也可以減壓程序技術(shù)使用一連串的壓力容器。超臨界流體宜選自二氧化碳、1，1，1，2-四氟乙烷(也稱為氣霧劑基質(zhì)134a、HFC-134a或HFA-134a)、1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷(也稱為氣霧劑基質(zhì)227、HFC-227或HFA-227)、二氧化氮、乙烯、乙烷、三氟甲烷、氙或它們的摻合物。雖然在本發(fā)明中可使用各種超臨界流體，但較好的是，它們與被分餾的生物相容的聚合物不會(huì)發(fā)生反應(yīng)并且無(wú)毒性。更好的是，超臨界流體是二氧化碳。
該使用超臨界流體分餾聚合物的方法具有顯著的優(yōu)點(diǎn)。除了未預(yù)料到的技術(shù)優(yōu)越性之外，該方法還具有優(yōu)于傳統(tǒng)的溶劑分餾的地方。傳統(tǒng)的溶劑分餾法成本高、對(duì)環(huán)境不利并由于殘留物污染而令人關(guān)注其對(duì)健康的影響。藥物增溶和化學(xué)穩(wěn)定業(yè)已發(fā)現(xiàn)，在某些氣霧劑中，與沒(méi)有本文所述的生物相容的聚合物時(shí)相比，當(dāng)有生物相容的聚合物時(shí)，藥物的溶解性更好。當(dāng)然，這取決于許多因素，如藥物的類型和量以及生物相容的聚合物的類型和量。在一些情況下，由于較高濃度(如大于1重量％)的較低分子量的生物相容的聚合物(如數(shù)均分子量小于約350)而提高了溶解度?；蛘撸椭林袧舛?如0.01-1重量％)的較高分子量(如數(shù)均分子量大于約600)的生物相容的聚合物可提高有些藥物的溶解度。此外，業(yè)已發(fā)現(xiàn)，在某些制劑中，與沒(méi)有本文所述的生物相容的聚合物時(shí)相比，當(dāng)有這些生物相容的聚合物時(shí)，溶解的藥物在化學(xué)上更穩(wěn)定(并由此而具有更長(zhǎng)的保質(zhì)期)。例如，已知含氨基藥物的氣霧劑溶液型制劑的保質(zhì)期往往較短；然而，當(dāng)與合適的生物相容的聚合物(如可與溶解在制劑中的含氨基藥物形成鹽的生物相容的聚合物)混合時(shí)，可改善其保質(zhì)期。
還應(yīng)指出的是，如果其存在量較大(如大于藥用制劑重量的約1％)的話，同一生物相容的聚合物可能有助于使給定的藥物增溶，而如果其存在量較小(如小于藥用制劑重量的約0.1％)的話，則起分散助劑的作用。一般地，當(dāng)在制劑中的重量百分比較小時(shí)，與藥物強(qiáng)烈相互作用的分子量至少約為600的較長(zhǎng)鏈的聚合物是良好的增溶劑，而當(dāng)在制劑中的重量百分比較大時(shí)，分子量小于約350的較短鏈的聚合物通常起增溶劑的作用。然而，這僅是一般性的說(shuō)明，因?yàn)榫唧w參數(shù)隨各藥物/聚合物組合而變化。
在生物相容的聚合物起增溶和/或化學(xué)穩(wěn)定助劑的作用的氣霧劑中，較好的是，聚合物的數(shù)均分子量不大于約1500，更好的是，不大于約1200，最好不大于約800。緩釋氣霧劑本發(fā)明的一個(gè)較佳實(shí)施例是含氣霧劑基質(zhì)、藥物和可溶性的生物相容的聚合物的緩釋藥用氣霧劑。較好的是，這些藥用制劑適合經(jīng)鼻和/或經(jīng)口吸入。這是指，當(dāng)由定量劑量吸入器給藥時(shí)它們形成大小適合經(jīng)鼻和/或經(jīng)口吸入的顆粒并通常不會(huì)形成膜。這些顆粒在制劑射出氣霧劑閥和氣霧劑基質(zhì)揮發(fā)時(shí)自動(dòng)形成。因此，雖然可以常用的方法用本文所述的生物相容的聚合物制造預(yù)成型的緩釋微粒(如微球體)，但本發(fā)明還提供一種在閥開啟之后自動(dòng)地由氣霧劑產(chǎn)生緩釋微粒而無(wú)需任何預(yù)成型的微粒的方法。即，該方法包括以下步驟將各組分混合，制備緩釋藥用氣霧劑，所述組分包含氣霧劑基質(zhì)、基本上完全溶解在藥用制劑中以使藥物緩釋的足量的生物相容的聚合物、和作為微粉化懸浮液或基本上完全溶解在藥用制劑中的治療有效量的藥物；將藥用制劑放入可產(chǎn)生氣霧劑的裝置(較好的是，該裝置是裝有閥的氣霧劑金屬罐，更好的是，該裝置是裝有劑量控制閥的氣霧劑金屬罐)中；開啟閥，形成含顆粒的氣霧劑，所述顆粒足夠穩(wěn)定，可避免在使用條件下積聚和形成膜。
緩釋制劑是一種長(zhǎng)時(shí)間(例如，短至約60分鐘，或者長(zhǎng)達(dá)數(shù)小時(shí)甚至數(shù)日或數(shù)月)釋放藥物而非給藥后即刻釋放的制劑。通常，對(duì)于一個(gè)特定大小的聚合物基質(zhì)，其緩釋特性是由生物相容的聚合物和藥物的性質(zhì)決定的。此外，該緩釋特性還由生物相容的聚合物對(duì)藥物的相對(duì)量決定。
緩釋藥用制劑包含一定量的生物相容的聚合物，這樣，能使藥物的治療活性期相對(duì)于含氣霧劑基質(zhì)和藥物但不含生物相容的聚合物的同樣制劑的活性期有所增加。較好的是，增加至少約1.5倍?；蛘撸谀承?shí)施例中，較好的是，緩釋藥用制劑包含一定量的生物相容的聚合物，這樣，由于生物相容的聚合物的存在而使藥物的治療活性期延長(zhǎng)至少約30分鐘，較好的是，延長(zhǎng)至少約2小時(shí)，最好延長(zhǎng)至少約6小時(shí)。當(dāng)用于氣霧劑時(shí)，本領(lǐng)域的技術(shù)人員會(huì)明白，由于生物相容的聚合物不存在時(shí)難以配制制劑，對(duì)沒(méi)有生物相容的聚合物的同樣制劑進(jìn)行比較也許是不可能的。因此，可能需要將常用的分散劑和/或共溶劑加入到藥用制劑中，制備可吸入的制劑以對(duì)藥物以能得到所需生物反應(yīng)的濃度存在的時(shí)間進(jìn)行比較。然而，這些制劑變化可能阻礙對(duì)釋放速率進(jìn)行完全平行的比較。
其中，將足以在所需時(shí)間產(chǎn)生緩釋的生物相容的聚合物的量(相對(duì)于藥物的總質(zhì)量)取決于藥物的形式。當(dāng)制劑為含有微粉化顆粒形式的藥物(即，分散在制劑中)的氣霧劑時(shí)，通常將是足夠的生物相容的聚合物(較好的是可生物降解的聚合物)的量為在從氣霧劑閥射出之后至少足以在微粉化顆粒的周圍形成基本上完全的涂層。該量通常比只是將這些聚合物用作分散助劑時(shí)大許多。生物相容的聚合物與藥物的摩爾比通常至少約為1∶1。較好的是，生物相容的聚合物與藥物的摩爾比大于約4∶1。或者，以重量計(jì)，生物相容的聚合物與藥物之比通常至少約為1∶1。較好的是，以重量計(jì)，生物相容的聚合物與藥物之比通常至少約為4∶1，更好的是，至少約為8∶1。
在制劑為含有溶液形式的藥物(即，基本上完全溶解在制劑中)的氣霧劑時(shí)，足以產(chǎn)生緩釋的生物相容的聚合物(較好的是可生物降解的聚合物)的量有相當(dāng)?shù)淖兓?。一般地，生物相容的聚合物與藥物的摩爾比至少約為1∶1是合適的，雖然可用更少的量來(lái)產(chǎn)生部分緩釋(如二相緩釋等)和/或用作藥物的增溶助劑。或者，以重量計(jì)，聚合物與藥物之比一般在約1∶1至約100∶1之間。較好的是，用于使溶解形式的藥物緩釋的生物相容的聚合物的量通常在約2∶1至約30∶1的生物相容的聚合物與藥物的重量比之間，更好的是，重量比在約4∶1至約15∶1之間。此外，所需的量可取決于許多因素，包括所需的釋放時(shí)間、所含的藥物或試劑的性質(zhì)、所用的生物相容的聚合物的性質(zhì)和數(shù)量以及生物相容的聚合物的平均分子量和多分散度。一般地，聚合物與藥物的重量比較大會(huì)導(dǎo)致藥物的釋放速率較慢。本領(lǐng)域的技術(shù)人員可容易地根據(jù)這里所給出的教導(dǎo)，對(duì)各種因素進(jìn)行考慮和評(píng)價(jià)，以適合本發(fā)明的具體應(yīng)用。
在緩釋氣霧劑中，數(shù)均分子量一般不大于約5000，通常不大于約1800，較好的是，不大于約1200，更好的是，不大于約800。此外，較好的是，分子量一般不大于約600。換言之，較好的是，聚合物的平均鏈長(zhǎng)(n)小于約25個(gè)單元，更好的是，在約5-20個(gè)單元之間，最好在約8-14個(gè)單元之間。此外，較好的是，一般使用多分散度最低而仍能產(chǎn)生所需釋放速率的聚合物。藥用藥物-聚合物鹽可使本文所述的某些可生物降解的聚合物與藥物結(jié)合，形成藥用鹽。因此，提供一種藥用鹽，該藥用鹽包含離子型藥物，其每個(gè)分子中包含至少一個(gè)羧酸鹽基團(tuán)、銨基團(tuán)或磺酸鹽基團(tuán)；和可生物降解的高分子抗衡離子，其包含至少一個(gè)銨或得自羧酸或磺酸基團(tuán)(較好的是羧酸基團(tuán))的共軛堿及至少3個(gè)上面所討論的式-[O-R1-C(O)]-單元的鏈。較好的是，離子型藥物含至少一個(gè)氨基團(tuán)，可生物降解的高分子抗衡離子含至少一個(gè)羧酸鹽基團(tuán)。銨基團(tuán)是指任何得自胺的離子部分(如，得自通過(guò)質(zhì)子化而由伯、仲、叔胺和雜環(huán)胺得到的基團(tuán)及季銨)。
在本文的前面部分描述過(guò)的生物相容的聚合物的分子量、多分散度和其它特性一般也適用于可生物降解的聚合物起抗衡離子作用的情形?？缮锝到獾木酆衔锟购怆x子的多分散度和分子量在確定藥物隨時(shí)間變化的利用度分布曲線上是重要的變量。這在使用含不同分子量分布的可生物降解的聚合物抗衡離子的混合物或共混料從而形成雙態(tài)或三態(tài)等制劑時(shí)尤其正確。較好的是，形成藥用鹽的可生物降解的聚合物是線型鏈且其數(shù)均分子量不大于約1500(更好的是，約500至約1000)。較好的多分散度和分子量當(dāng)然將隨所需藥物釋放分布曲線而變化。
最好的是，用于形成藥用鹽的可生物降解的聚合物主要得自僅含一個(gè)羧酸鹽基團(tuán)的α-羥基羧酸。此外，較好的是，用低分子量的?；鶎⒕酆衔锏牧u基末端酯化。較好的是，成鹽的可生物降解的聚合物相對(duì)于成鹽的藥物的摩爾比至少為1∶1，更好的是，成鹽的可生物降解的聚合物相對(duì)于藥物的成鹽基團(tuán)至少是等當(dāng)量的。在某些情況下，含過(guò)量的可生物降解的聚合物可能是有利的。此外，含更少量的可生物降解的聚合物也在本發(fā)明的范圍內(nèi)，尤其是當(dāng)未結(jié)合的藥物具有不同于鹽型的藥物代謝動(dòng)力學(xué)時(shí)。
藥用鹽可基本上溶解或基本上不溶解于藥用氣霧劑中所用的基質(zhì)中。它們還可用于非氣霧劑的制劑中。此外，可將藥用鹽分散在含第二生物相容的聚合物的(較好的是可生物降解的化合物)的基質(zhì)中，所述第二生物相容的聚合物的分子量宜高于與藥物形成鹽的生物相容的聚合物的分子量。該分散液可以是均相的，也可以是多相的，這樣，在基質(zhì)中形成鹽的不連續(xù)區(qū)域。較好的是，形成基質(zhì)的第二生物相容的聚合物是可生物降解的，具有式-[X-R1-C(O)]-，其數(shù)均分子量大于約1800。然而，一般優(yōu)選含藥物和成鹽的可生物降解的聚合物而不含另外的生物相容的聚合物基質(zhì)化合物的制劑。氣霧劑基質(zhì)本發(fā)明的較佳的藥用制劑包含氣霧劑基質(zhì)。合適的氣霧劑基質(zhì)例如包括氯氟碳(CFC)〔如三氯氟甲烷(也稱為氣霧劑基質(zhì)11)、二氯二氟甲烷(也稱為氣霧劑基質(zhì)12)和1，2-二氯-1，1，2，2-四氟乙烷(也稱為氣霧劑基質(zhì)114)〕、氫氯氟碳、氫氟碳(HFC)〔如1，1，1，2-四氟乙烷(也稱為氣霧劑基質(zhì)134a、HFC-134a或HFA-134a)和1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷(也稱為氣霧劑基質(zhì)227、HFC-227或HFA-227)〕、二氧化碳、二甲醚、丁烷、丙烷或它們的混合物。較好的是，氣霧劑基質(zhì)包含氯氟碳、氫氯氟碳、氫氟碳或它們的混合物。更好的是，用氫氟碳作為氣霧劑基質(zhì)。最好的是，用HFC-227和/或HFC-134a作為氣霧劑基質(zhì)。氣霧劑基質(zhì)的量宜足以將藥劑從氣霧劑金屬罐(較好的是定量劑量吸入器)中拋射出去。
常用的氣霧劑金屬罐(如那些用鋁、玻璃、不銹鋼或聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯制成的)可用來(lái)含本發(fā)明的藥用制劑。裝有常用閥(較好的是劑量控制閥)的氣霧劑金屬罐可用來(lái)釋放本發(fā)明的制劑。合適的閥配件的選擇通常取決于藥用制劑中的組分。其溶劑和其它添加劑本發(fā)明的藥用制劑可包含任選的共溶劑或共溶劑混合液?？墒褂脤⑺幬锖?或生物相容的高分子化合物溶解的有效量的共溶劑。較好的是，共溶劑的使用量約為制劑總重量的約0.01-25％。合適的共溶劑的非限定性例子包括乙醇、異丙醇、丙酮、乳酸乙酯、二甲醚、甲醇、四氫呋喃和乙酸乙酯。乙醇是較佳的共溶劑，雖然其被認(rèn)為至少在一些情況下可能易使聚合物降解，并因此在這些情況下并丙醇或親核性較小的溶劑可能是較佳的。
其它添加劑(即，賦形劑)，如潤(rùn)滑劑、表面活性劑和遮味劑，也可加入到本發(fā)明的藥用制劑中。
實(shí)驗(yàn)例下面的實(shí)驗(yàn)例是用來(lái)進(jìn)一步舉例說(shuō)明本發(fā)明的具體的和較佳的實(shí)施方式和技術(shù)。然而，應(yīng)明白，可進(jìn)行許多變化和更改而仍屬于本發(fā)明的范圍內(nèi)。所有的份和百分比均以重量計(jì)，除非另有說(shuō)明。所有的材料得自以下來(lái)源，除非另有說(shuō)明。溶劑和無(wú)機(jī)試劑得自新澤西州Gibbstown市EM Science公司，乳酸和丙交酯得自伊利諾伊斯州Lincolnshire市Purac America公司。所有其它試劑得自威斯康星州Milwaukee市Aldrich Chemical公司。
在下述生物相容的聚合物的制備中，鏈中重復(fù)單元的結(jié)構(gòu)和平均數(shù)(n)是用1H核磁共振光譜測(cè)定的。數(shù)均分子量Mn和重均分子量Mw是用凝膠滲透色譜(GPC)或超臨界流體色譜(SFC)測(cè)定的。所用的GPC儀器是裝有設(shè)定在254nm的UV檢測(cè)器和折光指數(shù)檢測(cè)器(HP 1037A)的Hewlett-Packard 1090-LUSI。所配置的色譜柱由麻薩諸塞州Bellingham市Jordi Associates公司生產(chǎn)的500 色譜柱構(gòu)成。試樣以25mg固體/10mL的合適濃度溶解在四氫呋喃中并通過(guò)0.2微米α-纖維素濾器進(jìn)行加壓過(guò)濾。150μL的注射量用裝有加利福尼亞州Cupertino市Nelson Analytical公司提供的軟件的Hewlett-Packard 9816計(jì)算機(jī)進(jìn)行處理。分子量數(shù)據(jù)由使用聚苯乙烯標(biāo)樣的校準(zhǔn)曲線而得到。
所用的SFC儀器是裝有設(shè)在425℃的火焰電離檢測(cè)器的Dionex/Lee 602(猶它州鹽湖城)。色譜柱是猶它州鹽湖城Dionex-Lee Scientific公司的10米、25％氰丙基、50微米內(nèi)徑、0.25微米的膜。用重氮甲烷制備試樣的衍生物，并以20mg固體/1mL的合適濃度溶解在氯仿中，通過(guò)0.2微米聚偏二氟乙烯(PVDF)濾器進(jìn)行加壓過(guò)濾。直接注射200μL需0.1秒鐘。其操作條件是，以超臨界CO2為載氣、以0.71MPa/分的速率從8.1MPa連續(xù)直線上升至42MPa的等溫線(110℃)。分子量數(shù)據(jù)由各聚合物的面積算出。各聚合物通過(guò)保留時(shí)間對(duì)適當(dāng)表征的標(biāo)稱單分散PLA試樣的比較進(jìn)行鑒定。
熱特性(玻璃化溫度、熔點(diǎn)和降解溫度；Tg、Tm和Tdeg)用特拉華州NewCastle市TA Instruments公司的調(diào)制過(guò)的差示掃描量熱器(DSC)進(jìn)行確定。施用5℃/分的線性加熱速率，每60秒鐘的擾動(dòng)幅度為±1℃。通過(guò)施加從-144.5℃至244.5℃的熱-冷-熱循環(huán)，對(duì)試樣進(jìn)行檢測(cè)。將在逐步玻璃化的過(guò)程中熱容變化的中點(diǎn)作為所報(bào)道的玻璃化溫度(Tg)，并用反向信號(hào)曲線進(jìn)行評(píng)價(jià)。用Pharmaceutical Research，12，S-181，1995中所述的石英晶體微量天平(QCM)階式?jīng)_錘磨(PE2AS/202/207型；加利福尼亞州Sierra Madre市CaliforniaMeasurements公司產(chǎn)品)測(cè)定氣霧劑的質(zhì)量中值氣體動(dòng)力學(xué)直徑。實(shí)施例1-21生物相容的聚合物的制備實(shí)施例1將L-丙交酯(200g；1.39摩爾)和水(150mL；麻薩諸塞州Bedford市Millipore公司產(chǎn)品)放入裝有磁力攪拌器、蒸餾頭和溫度計(jì)的1L三頸燒瓶中。將反應(yīng)物溫?zé)嶂?0℃并在氮?dú)夥障聰嚢柽^(guò)夜。然后將燒瓶置于真空(7mmHg)中并將溫度升至140℃，蒸去水。10.5小時(shí)之后，將反應(yīng)物冷卻至80℃，攪拌下加入600mL氯仿。在分液漏斗中用200mL水提取有機(jī)層2次，并用硫酸鎂干燥。將混合液用“d”燒結(jié)玻璃漏斗進(jìn)行過(guò)濾，接著通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)將聚合物中的溶劑蒸去。將聚合物移至具有上述裝置的干凈的1000mL三頸燒瓶中并加入200mL乙酸酐。將溶液在緩慢通入氮?dú)庀掠?0℃攪拌過(guò)夜。12小時(shí)或更長(zhǎng)時(shí)間之后，將殘留的乙酸酐和乙酸在真空下除去。將乙酸/乙酸酐蒸餾完畢之后，攪拌下加入180mL四氫呋喃/水(85/15；體積/體積)并讓燒瓶溫度回落至60℃。15分鐘之后，將反應(yīng)混合物移至圓底燒瓶中，接著用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器在真空下將四氫呋喃除去。加入氯仿(600mL)并在分液漏斗中將所得溶液用Millipore水(200mL)提取2次，然后用硫酸鎂干燥。將混合液用“d”燒結(jié)玻璃漏斗進(jìn)行過(guò)濾，接著通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)將聚合物中的溶劑蒸去。用Kugelrohr裝置在90℃和高真空(0.4mmHg)下將最后的痕量溶劑除去，得到n＝8.8、Mn＝860、Mw＝1151的乙?；?聚(L-乳酸)。然后將產(chǎn)物在降膜分子蒸餾器中于0.4mmHg和156℃(3x)進(jìn)行蒸餾，除去某些低MW聚合物，得到n＝9.0、Mn＝933、Mw＝1233(用GPC測(cè)得)的乙?；?聚(L-乳酸)。實(shí)施例2將L-丙交酯(300g；2.08摩爾)和水(300mL；Millipore公司產(chǎn)品)放入裝有磁力攪拌器、蒸餾頭和溫度計(jì)的1 L三頸燒瓶中。將反應(yīng)物溫?zé)嶂?0℃并在氮?dú)夥障聰嚢柽^(guò)夜。然后將燒瓶置于真空(7mmHg)中并將溫度升至140℃，蒸去水。6小時(shí)之后，將反應(yīng)物冷卻至80℃，加入乙酸酐(300mL)。將溶液在緩慢通入氮?dú)庀掠?0℃攪拌過(guò)夜。12小時(shí)或更長(zhǎng)時(shí)間之后，在真空下除去殘留的乙酸酐和乙酸。將乙酸/乙酸酐蒸餾完畢之后，攪拌下加入230mL四氫呋喃/水(85/15；體積/體積)并讓燒瓶溫度回落至60℃。15分鐘之后，將反應(yīng)混合物移至圓底燒瓶中，接著用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器在真空下將四氫呋喃除去。加入乙酸乙酯(700mL)并在分液漏斗中將所得溶液用Millipore水(200mL)提取2次，然后用硫酸鎂干燥。將混合液用“d”燒結(jié)玻璃漏斗進(jìn)行過(guò)濾，接著通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)將聚合物中的溶劑蒸去。用Kugelrohr裝置在90℃和高真空(0.4mmHg)下將最后的痕量溶劑除去，得到n＝6.4的乙?；?聚(L-乳酸)。然后將產(chǎn)物在降膜分子蒸餾器中于0.4mmHg和110℃(1x)、156℃(3x)進(jìn)行蒸餾，除去某些低MW聚合物，得到n＝8.6、Mn＝685、Mw＝859(用SFC測(cè)得)的乙?；?聚(L-乳酸)。實(shí)施例3將L-丙交酯(300g；2.08摩爾)和水(300mL；Millipore公司產(chǎn)品)放入裝有磁力攪拌器、蒸餾頭和溫度計(jì)的1L三頸燒瓶中。將反應(yīng)物溫?zé)嶂?0℃并在氮?dú)夥障聰嚢柽^(guò)夜。然后將燒瓶置于真空(14mmHg)中并將溫度升至140℃，蒸去水。10小時(shí)之后，將反應(yīng)物升至160℃。在總計(jì)13小時(shí)之后，將反應(yīng)物冷卻至80℃并加入乙酸酐(220mL)。將溶液在緩慢通入氮?dú)庀掠?0℃攪拌過(guò)夜。12小時(shí)或更長(zhǎng)時(shí)間之后，將殘留的乙酸酐和乙酸在真空下除去。將乙酸/乙酸酐蒸餾完畢之后，攪拌下加入230mL四氫呋喃/水(85/15；體積/體積)并讓燒瓶溫度回落至60℃。15分鐘之后，將反應(yīng)混合物移至圓底燒瓶中，接著用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器在真空下將四氫呋喃除去。加入氯仿(700mL)并在分液漏斗中將所得溶液用Millipore水(300mL)提取2次，然后用硫酸鎂干燥。將混合液用“d”燒結(jié)玻璃漏斗進(jìn)行過(guò)濾，接著通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)將聚合物中的溶劑蒸去。用Kugelrohr裝置在90℃和高真空(0.4mmHg)下將最后的痕量溶劑除去，得到n＝9.52的乙?；?聚(L-乳酸)。將聚合物以16.5％的固含量溶解在乙酸乙酯中，加入異丙醇直至溶液開始混濁。將溶液密封并讓其靜置過(guò)夜，在此期間，一部分聚合物沉淀。將溶液用以硫酸鈉為過(guò)濾助劑的“c”燒結(jié)玻璃漏斗進(jìn)行過(guò)濾。用“f”燒結(jié)玻璃漏斗重復(fù)過(guò)濾。然后將產(chǎn)物在降膜分子蒸餾器中于0.4mmHg和110℃(4x)進(jìn)行蒸餾，除去某些低MW聚合物，得到n＝9.9、Mn＝666、Mw＝882(用SFC測(cè)得)的乙?；?聚(L-乳酸)。實(shí)施例4將L-丙交酯(200g；1.38摩爾)和水(200mL；Millipore公司產(chǎn)品)放入裝有磁力攪拌器、蒸餾頭和溫度計(jì)的1L三頸燒瓶中。將反應(yīng)物溫?zé)嶂?0℃并在氮?dú)夥障聰嚢柽^(guò)夜。然后將燒瓶置于真空(7mmHg)中并將溫度升至140℃，蒸去水。6小時(shí)之后，將反應(yīng)物冷卻至80℃并加入乙酸酐(200mL)。將溶液在緩慢通入氮?dú)庀掠?0℃攪拌過(guò)夜。12小時(shí)或更長(zhǎng)時(shí)間之后，將殘留的乙酸酐和乙酸在真空下除去。將乙酸/乙酸酐蒸餾完畢之后，攪拌下加入180mL四氫呋喃/水(85/15；體積/體積)并讓燒瓶溫度回落至60℃。15分鐘之后，將反應(yīng)混合物移至圓底燒瓶中，接著用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器在真空下將四氫呋喃除去。加入氯仿(600mL)并在分液漏斗中將所得溶液用Millipore水(200mL)提取2次，然后用硫酸鎂干燥。將混合液用“d”燒結(jié)玻璃漏斗進(jìn)行過(guò)濾，接著通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)將聚合物中的溶劑蒸去。用Kugelrohr裝置在90℃和高真空(0.4mmHg)下將最后的痕量溶劑除去，得到n＝6.6的乙酰基-聚(L-乳酸)。然后將產(chǎn)物在降膜分子蒸餾器中于0.4mmHg和190℃(3x)進(jìn)行蒸餾，除去某些低MW聚合物，得到n＝9.2、Mn＝529、Mw＝707(用SFC測(cè)得)的乙?；?聚(L-乳酸)。實(shí)施例5將DL-乳酸(300g；2.83摩爾)放入裝有磁力攪拌器、蒸餾頭和溫度計(jì)的1L三頸燒瓶中。然后將燒瓶置于真空(7mmHg)中并將溫度升至140℃，蒸去水。8小時(shí)之后，將反應(yīng)物冷卻至80℃，得到n＝6.4的聚(DL-乳酸)。然后將產(chǎn)物置入真空(7mmHg)中，將溫度重新升至140℃達(dá)2小時(shí)，得到n＝11.4、Mn＝925、Mw＝1670(用GPC測(cè)得)的聚(DL-乳酸)。實(shí)施例6將L-丙交酯(300g；2.08摩爾)和水(300mL；Millipore公司產(chǎn)品)放入裝有磁力攪拌器、蒸餾頭和溫度計(jì)的1L三頸燒瓶中。將反應(yīng)物溫?zé)嶂?0℃并在氮?dú)夥障聰嚢柽^(guò)夜。然后將燒瓶置于真空(7mmHg)中并將溫度升至140℃，蒸去水。8小時(shí)之后，將反應(yīng)物冷卻至80℃并加入乙酸酐(300mL)。將溶液在緩慢通入氮?dú)庀掠?0℃攪拌過(guò)夜。12小時(shí)或更長(zhǎng)時(shí)間之后，將殘留的乙酸酐和乙酸在真空下除去。將乙酸/乙酸酐蒸餾完畢之后，攪拌下加入270mL四氫呋喃/水(85/15；體積/體積)并讓燒瓶溫度回落至60℃。15分鐘之后，將反應(yīng)混合物移至圓底燒瓶中，接著用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器在真空下將四氫呋喃除去。加入氯仿(750mL)并在分液漏斗中將所得溶液用Millipore水(250mL)提取3次，然后用硫酸鎂干燥。將混合液用“d”燒結(jié)玻璃漏斗進(jìn)行過(guò)濾，接著通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)將聚合物中的溶劑蒸去。用Kugelrohr裝置在90℃和高真空(0.4mmHg)下將最后的痕量溶劑除去，得到n＝6.4的乙?；?聚(L-乳酸)。然后將產(chǎn)物在降膜分子蒸餾器中于0.4mmHg和110℃(2x)進(jìn)行蒸餾，除去重復(fù)單元在2個(gè)以下的聚合物，得到n＝8.1、Mn＝592、Mw＝751(用SFC測(cè)得)的乙酰基-聚(L-乳酸)。實(shí)施例7將L-丙交酯(300g；2.08摩爾)和水(300mL；Millipore公司產(chǎn)品)放入裝有磁力攪拌器、蒸餾頭和溫度計(jì)的1L三頸燒瓶中。將反應(yīng)物溫?zé)嶂?0℃并在氮?dú)夥障聰嚢柽^(guò)夜。然后將燒瓶置于真空(7mmHg)中并將溫度升至140℃，蒸去水。8小時(shí)之后，將反應(yīng)物冷卻至80℃并加入乙酸酐(300mL)。將溶液在緩慢通入氮?dú)庀掠?0℃攪拌過(guò)夜。12小時(shí)或更長(zhǎng)時(shí)間之后，將殘留的乙酸酐和乙酸在真空下除去。將乙酸/乙酸酐蒸餾完畢之后，攪拌下加入270mL四氫呋喃/水(85/15；體積/體積)并讓燒瓶溫度回落至60℃。15分鐘之后，將反應(yīng)混合物移至圓底燒瓶中，接著用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器在真空下將四氫呋喃除去。加入氯仿(750mL)并在分液漏斗中將所得溶液用Millipore水(250mL)提取3次，然后用硫酸鎂干燥。將混合液用“d”燒結(jié)玻璃漏斗進(jìn)行過(guò)濾，接著通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)將聚合物中的溶劑蒸去。用Kugelrohr裝置在90℃和高真空(0.4mmHg)下將最后的痕量溶劑除去，得到n＝6.5的乙酰基-聚(L-乳酸)。然后將產(chǎn)物在降膜分子蒸餾器中于0.4mmHg及110℃(1x)、156℃(3x)和212℃進(jìn)行蒸餾，除去某些低MW的聚合物，得到n＝13、Mn＝958、Mw＝1077(用SFC測(cè)得)的乙?；?聚(L-乳酸)。實(shí)施例8將按實(shí)施例7的方法制得的5批乙?；?聚(L-乳酸)合并，然后將產(chǎn)物在降膜分子蒸餾器中于0.4mmHg和212℃(2x)進(jìn)行蒸餾，得到n＝11.5的乙?；?聚(L-乳酸)。如在實(shí)施例22中所述，接著，將8.52g該聚合物置入與高密度氣體控制(DGM)系統(tǒng)連接的試樣提取管中，然后進(jìn)行分餾。在27.5Bar和60℃開始超臨界流體CO2流動(dòng)，將2.76g乙?；?聚(L-乳酸)除去并舍棄。在37.5Bar和60℃收集第二餾分，得到n＝12.8、Mn＝982、Mw＝1087(用SFC測(cè)得)的乙?；?聚(L-乳酸)2.96g。實(shí)施例9將L-乳酸(258g；2.08摩爾)和水(300mL；Millipore公司產(chǎn)品)放入裝有磁力攪拌器、蒸餾頭和溫度計(jì)的1L三頸燒瓶中。將反應(yīng)物溫?zé)嶂?0℃并在氮?dú)夥障聰嚢柽^(guò)夜。然后將燒瓶置于真空(7mmHg)中并將溫度升至140℃，蒸去水。16小時(shí)之后，將反應(yīng)物冷卻至80℃并加入乙酸酐(200mL)。將溶液在緩慢通入氮?dú)庀掠?0℃攪拌過(guò)夜。12小時(shí)或更長(zhǎng)時(shí)間之后，將殘留的乙酸酐和乙酸在真空下除去。將乙酸/乙酸酐蒸餾完畢之后，攪拌下加入300mL四氫呋喃/水(85/15；體積/體積)并讓燒瓶溫度回落至40℃。30分鐘之后，將反應(yīng)混合物移至圓底燒瓶中，接著用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器在真空下將四氫呋喃除去。加入氯仿(300mL)并將所得溶液用水提取，然后用硫酸鎂干燥。將混合液用“d”燒結(jié)玻璃漏斗進(jìn)行過(guò)濾并將所得溶液用己烷進(jìn)行稀釋，直至形成第二相。收集氯仿層并通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)將聚合物中的溶劑蒸去。用Kugelrohr裝置在90℃和高真空(0.4mmHg)下將最后的痕量溶劑除去，得到n＝14、Mn＝1118、Mw＝2100(用GPC測(cè)得)的乙?；?聚(L-乳酸)。實(shí)施例10將L-丙交酯(199g；1.38摩爾)和水(200mL；Millipore公司產(chǎn)品)放入裝有磁力攪拌器、蒸餾頭和溫度計(jì)的1L三頸燒瓶中。將反應(yīng)物溫?zé)嶂?0℃并在氮?dú)夥障聰嚢柽^(guò)夜。然后將燒瓶置于真空(7mmHg)中并將溫度升至140℃，蒸去水。6小時(shí)之后，將反應(yīng)物冷卻至80℃并加入乙酸酐(200mL)。將溶液在緩慢通入氮?dú)庀掠?0℃攪拌過(guò)夜。12小時(shí)或更長(zhǎng)時(shí)間之后，將殘留的乙酸酐和乙酸在真空下除去。將乙酸/乙酸酐蒸餾完畢之后，攪拌下加入180mL四氫呋喃/水(85/15；體積/體積)并讓燒瓶溫度回落至60℃。15分鐘之后，將反應(yīng)混合物移至圓底燒瓶中，接著用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器在真空下將四氫呋喃除去。加入氯仿(600mL)并在分液漏斗中將所得溶液用Millipore水(200mL)提取2次，然后用硫酸鎂干燥。將混合液用“d”燒結(jié)玻璃漏斗進(jìn)行過(guò)濾，接著通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)將聚合物中的溶劑蒸去。用Kugelrohr裝置在90℃和高真空(0.4mmHg)下將最后的痕量溶劑除去，得到n＝6.4的乙?；?聚(L-乳酸)。然后將產(chǎn)物在降膜分子蒸餾器中于0.4mmHg及110℃(1x)、156℃(3x)和212℃(2x)進(jìn)行蒸餾，除去某些低MW的聚合物，得到n＝9.07、Mn＝829、Mw＝1038(用GPC測(cè)得)的乙酰基-聚(L-乳酸)。實(shí)施例11將L-丙交酯(300g；2.08摩爾)和水(300mL；Millipore公司產(chǎn)品)放入裝有磁力攪拌器、蒸餾頭和溫度計(jì)的1L三頸燒瓶中。將反應(yīng)物溫?zé)嶂?0℃并在氮?dú)夥障聰嚢柽^(guò)夜。然后將燒瓶置于真空(7mmHg)中并將溫度升至140℃，蒸去水。6小時(shí)之后，將反應(yīng)物冷卻至80℃并加入乙酸酐(300mL)。將溶液在緩慢通入氮?dú)庀掠?0℃攪拌過(guò)夜。12小時(shí)或更長(zhǎng)時(shí)間之后，將殘留的乙酸酐和乙酸在真空下除去。將乙酸/乙酸酐蒸餾完畢之后，攪拌下加入230mL四氫呋喃/水(85/15；體積/體積)并讓燒瓶溫度回落至60℃。15分鐘之后，將反應(yīng)混合物移至圓底燒瓶中，接著用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器在真空下將四氫呋喃除去。加入乙酸乙酯(700mL)并在分液漏斗中將所得溶液用Millipore水(200mL)提取2次，然后用硫酸鎂干燥。將混合液用“d”燒結(jié)玻璃漏斗進(jìn)行過(guò)濾，接著通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)將聚合物中的溶劑蒸去。用Kugelrohr裝置在90℃和高真空(0.4mmHg)下將最后的痕量溶劑除去，得到n＝6.4的乙?；?聚(L-乳酸)。然后將產(chǎn)物在降膜分子蒸餾器中于0.4mmHg及110℃(2x)、156℃(3x)進(jìn)行蒸餾，除去某些低MW的聚合物，得到n＝10、Mn＝715、Mw＝865(用SFC測(cè)得)的乙?；?聚(L-乳酸)。實(shí)施例12將L-丙交酯(300g；2.08摩爾)和水(300mL；Millipore公司產(chǎn)品)放入裝有磁力攪拌器、蒸餾頭和溫度計(jì)的1L三頸燒瓶中。將反應(yīng)物溫?zé)嶂?0℃并在氮?dú)夥障聰嚢柽^(guò)夜。然后將燒瓶置于真空(7mmHg)中并將溫度升至140℃，蒸去水。4小時(shí)之后，將反應(yīng)物冷卻至80℃并加入乙酸酐(300mL)。將溶液在緩慢通入氮?dú)庀掠?0℃攪拌過(guò)夜。12小時(shí)或更長(zhǎng)時(shí)間之后，將殘留的乙酸酐和乙酸在真空下除去。將乙酸/乙酸酐蒸餾完畢之后，攪拌下加入180mL四氫呋喃/水(85/15；體積/體積)并讓燒瓶溫度回落至60℃。15分鐘之后，將反應(yīng)混合物移至圓底燒瓶中，接著用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器在真空下將四氫呋喃除去。加入乙酸乙酯(1L)并在分液漏斗中將所得溶液用Millipore水(200mL)提取2次，然后用硫酸鎂干燥。將混合液用“d”燒結(jié)玻璃漏斗進(jìn)行過(guò)濾，接著通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)將聚合物中的溶劑蒸去。用Kugelrohr裝置在90℃和高真空(0.4mmHg)下將最后的痕量溶劑除去，得到n＝6.4的乙?；?聚(L-乳酸)。然后將產(chǎn)物在降膜分子蒸餾器中于0.4mmHg及110℃(1x)、156℃(3x)進(jìn)行蒸餾，除去某些低MW的聚合物，得到n＝6.64、Mn＝524、Mw＝576(用SFC測(cè)得)的乙?；?聚(L-乳酸)。實(shí)施例13將6批平均n值在5至9之間的乙酰基-聚(L-乳酸)合并并用Kugelrohr裝置在90℃和高真空(0.4mmHg)下將最后的痕量溶劑除去。然后將產(chǎn)物在降膜分子蒸餾器中于0.4mmHg和156℃(2x)進(jìn)行蒸餾，除去某些聚合物，得到n＝8.54、Mn＝762、Mw＝1032(用GPC測(cè)得)的乙?；?聚(L-乳酸)。實(shí)施例14將DL-乳酸(150g標(biāo)稱85％的水溶液；1.42摩爾)和羥基乙酸(46.1g；0.61摩爾)混合并在吸氣器真空下加熱(120-140℃)攪拌23小時(shí)。加入乙酸酐(310g)并將所得混合物加熱攪拌約150分鐘，除去乙酸。加水(146mL)。在吸氣器真空下蒸去揮發(fā)物，然后旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)。在高真空下將粗產(chǎn)物干燥過(guò)周末。然后用氯仿提取粗產(chǎn)物。將氯仿提取物用稀鹽酸洗滌4次，然后蒸發(fā)。在高真空下將殘余物干燥，得到130g乙?；?聚(DL-乳酸/羥基乙酸)。根據(jù)質(zhì)子核磁共振譜，所得產(chǎn)物的總鏈長(zhǎng)n＝12，平均乳酸單元為8.7個(gè)，并有3.4個(gè)羥基乙酸無(wú)規(guī)分布在其中，Mn＝578，Mw＝867(用GPC測(cè)得)。實(shí)施例15將L-乳酸(200g標(biāo)稱85％的水溶液；1.89摩爾)和甲苯(1200mL)混合并加熱24小時(shí)，共沸除去水。加入乙酸酐(289g；2.84摩爾)并將反應(yīng)物再加熱2小時(shí)。加水(50mL)并將反應(yīng)混合物再加熱1小時(shí)，在此過(guò)程中，除去300mL溶劑。在吸氣器真空下蒸去揮發(fā)物，然后旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物溶解在氯仿(80mL)中。用稀鹽酸洗滌氯仿溶液，接著蒸發(fā)，得到乙?；?聚(L-乳酸)。將該原料的一部分用以下方法進(jìn)行氯化將草酰氯(32.7mL；0.375摩爾)滴加到含乙?；?聚(L-乳酸)(40g)的冷的(0℃)1，2-二氯乙烷溶液(400mL)中。添加完畢之后，將反應(yīng)混合物在0℃攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物徐徐加熱至45℃并在該溫度攪拌過(guò)夜，在此過(guò)程中，蒸去大部分1，2-二氯乙烷。加入草酰氯(10.9mL)和1，2-二氯乙烷(250mL)，將反應(yīng)混合物在50℃加熱1小時(shí)。在吸氣器真空下加熱反應(yīng)混合物以除去揮發(fā)物。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器干燥殘余物，然后在高真空下進(jìn)行干燥，得到n＝4.7的乙酰基-聚(L-乳酰)氯(33.79g)。將該乙酰基-聚(L-乳酰)氯(33.7g，0.081摩爾)溶解在氯仿(200mL)中。將甘氨酸(15.8g；0.211摩爾)和氫氧化鈉(8.42g；0.211摩爾)溶解在水(45mL)中。將二份溶液合并，并在環(huán)境溫度下攪拌4小時(shí)。加入鹽酸(25mL)，將pH調(diào)節(jié)至2；然后將反應(yīng)混合物用氯仿(80mL)稀釋。使各相分離，將有機(jī)相蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)物。將粗產(chǎn)物在氯仿與水之間分配。蒸發(fā)氯仿層，測(cè)定所得產(chǎn)物的質(zhì)子核磁共振譜，為乙酰基-聚(L-乳?；?N-甘氨酸與乙?；?聚(L-乳酸)的70∶30的混合物，用GPC測(cè)得其n＝4.0、Mn＝491、Mw＝565。實(shí)施例16將DL-2-羥基己酸(1.00g，0.0076摩爾)放入裝有蒸餾頭和磁力旋轉(zhuǎn)葉片的小型反應(yīng)燒瓶(5mL)中。將燒瓶在110℃和低真空(吸氣器)下加熱24小時(shí)。往聚合物中加入乙酸酐(1g；0.0098摩爾)，然后在110℃加熱18小時(shí)。在低真空下蒸去過(guò)量的乙酸酐和乙酸。攪拌下加入1mL四氫呋喃/水(85/15；體積/體積)并在60℃加熱0.5小時(shí)。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器通過(guò)真空蒸餾將大部分溶劑除去。將所得粗產(chǎn)物溶解在氯仿(10mL)中。將所得氯仿溶液用Millipore水(5mL)洗滌2次，然后用硫酸鎂干燥。將混合液用“d”燒結(jié)玻璃漏斗進(jìn)行過(guò)濾，接著通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)將聚合物中的溶劑蒸去。用Kugelrohr裝置在120℃和高真空(0.4mmHg)下將最后的痕量溶劑除去，得到n＝7.4、Mn＝830、Mw＝1214(用GPC測(cè)得)的乙?；?聚(DL-羥基己酸)。實(shí)施例17將DL-2-羥基己酸(1.00g，0.0076摩爾)和L-乳酸(4.5g標(biāo)稱85％的水溶液；0.043摩爾)放入裝有蒸餾頭和機(jī)械攪拌器的反應(yīng)燒瓶中。將燒瓶在110℃和低真空(吸氣器)下加熱6小時(shí)，同時(shí)除去水。然后將溫度升至140℃并持續(xù)6小時(shí)。往聚合物中加入乙酸酐(5.16g；0.0506摩爾)，然后在80℃加熱14小時(shí)。在低真空下蒸去過(guò)量的乙酸酐和乙酸。攪拌下加入15mL四氫呋喃/水(85/15；體積/體積)并在60℃加熱0.5小時(shí)。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器通過(guò)真空蒸餾將大部分溶劑除去。將所得粗產(chǎn)物溶解在氯仿(20mL)中。將所得氯仿溶液用Millipore水(5mL)洗滌2次，然后用硫酸鎂干燥。將混合液用“d”燒結(jié)玻璃漏斗進(jìn)行過(guò)濾，接著通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)將聚合物中的溶劑蒸去。用Kugelrohr裝置在120℃和高真空(0.4mmHg)下將最后的痕量溶劑除去，得到乳酸的n＝7.5、羥基己酸的n＝1.4、Mn＝763、Mw ＝1044(用GPC測(cè)得)的乙?；?聚(DL-2-羥基己酸/L-乳酸)。實(shí)施例18將L-丙交酯(8.72g；0.061摩爾)、對(duì)二噁烷酮(1.34g；0.013摩爾)和水(10mL；Millipore公司產(chǎn)品)放入裝有機(jī)械攪拌器、蒸餾頭和溫度計(jì)的50mL三頸燒瓶中。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂?0℃并在氮?dú)夥障聰嚢柽^(guò)夜。然后將燒瓶置于真空(吸氣器，7mmHg)中并將溫度升至110℃，蒸去水。1小時(shí)之后，加入200μL辛酸錫(0.33M，在甲苯中)并使反應(yīng)進(jìn)行16小時(shí)。將燒瓶冷卻至80℃并加入10mL乙酸酐。將溶液在緩慢通入氮?dú)庀掠?0℃攪拌過(guò)夜。8小時(shí)之后，將殘留的乙酸酐和乙酸在真空下除去。將乙酸/乙酸酐蒸餾完畢之后，攪拌下加入25mL四氫呋喃/水(85/15；體積/體積)并讓燒瓶溫度回落至60℃。15分鐘之后，將反應(yīng)混合物移至圓底燒瓶中，接著用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器在真空下將四氫呋喃除去。加入氯仿(50mL)并在分液漏斗中將所得溶液用20mL Millipore水提取2次，然后用硫酸鎂干燥。將混合液用“d”燒結(jié)玻璃漏斗進(jìn)行過(guò)濾，接著通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)將聚合物中的溶劑蒸去。用Kugelrohr裝置在90℃和高真空(0.4mmHg)下將最后的痕量溶劑和單體除去，得到二噁烷酮的n＝0.6、乳酸的n＝7.5的乙?；?聚(二噁烷酮/L-乳酸)。實(shí)施例16將數(shù)批乙?；?聚(L-乳酸)在降膜分子蒸餾器中于0.4mmHg和110℃(1x)、156℃(3x)和212℃(3x)進(jìn)行蒸餾，得到的餾出物是n范圍基本上在2至6之間、平均n為4.14的低MW聚合物。接著將該餾出物在降膜分子蒸餾器中于0.4mmHg和110℃(3x)進(jìn)行蒸餾，得到n為4.96、n范圍基本上在3至6之間、Mn＝383、Mw＝406(用SFC測(cè)得)的乙?；?聚(L-乳酸)。實(shí)施例20將L-丙交酯(300g；2.08摩爾)和水(300mL；Millipore公司產(chǎn)品)放入裝有機(jī)械攪拌器、蒸餾頭和溫度計(jì)的1 L三頸燒瓶中。將反應(yīng)物溫?zé)嶂?0℃并在氮?dú)夥障聰嚢柽^(guò)夜。然后將燒瓶置于真空(7mmHg)中并將溫度升至140℃，蒸去水。6小時(shí)之后，將反應(yīng)物冷卻至80℃并加入乙酸酐(300mL)。將溶液在緩慢通入氮?dú)庀掠?0℃攪拌過(guò)夜。12小時(shí)或更長(zhǎng)時(shí)間之后，將殘留的乙酸酐和乙酸在真空下除去。將乙酸/乙酸酐蒸餾完畢之后，攪拌下加入230mL四氫呋喃/水(85/15；體積/體積)并讓燒瓶溫度回落至60℃。15分鐘之后，將反應(yīng)混合物移至圓底燒瓶中，接著用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器在真空下將四氫呋喃除去。加入氯仿(700mL)并在分液漏斗中將所得溶液用Millipore水(200mL)提取2次，然后用硫酸鎂干燥。將混合液用“d”燒結(jié)玻璃漏斗進(jìn)行過(guò)濾，接著通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)將聚合物中的溶劑蒸去。用Kugelrohr裝置在90℃和高真空(0.4mmHg)下將最后的痕量溶劑除去，得到n＝5.8的乙酰基-聚(L-乳酸)。然后將產(chǎn)物在降膜分子蒸餾器中于0.4mmHg及110℃(2x)、156℃(3x)進(jìn)行蒸餾，除去某些低MW的聚合物，得到n＝6.5、Mn＝708、Mw＝803(用GPC測(cè)得)的乙酰基-聚(L-乳酸)。實(shí)施例21將L-丙交酯(200g；1.39摩爾)和乳酸乙酯(0.82g，0.79mL)放入裝有機(jī)械棒和回流頭的250mL單頸燒瓶中。將反應(yīng)物溫?zé)嶂?50℃并在氮?dú)夥障聰嚢柽^(guò)夜。然后將燒瓶移至Kugelrohr蒸餾裝置中，在真空(7mmHg)和140℃的條件下?lián)u動(dòng)燒瓶。6小時(shí)之后，將反應(yīng)物冷卻至80℃并加入乙酸酐(15mL)。將溶液在緩慢通入氮?dú)庀掠?0℃攪拌過(guò)夜。12小時(shí)或更長(zhǎng)時(shí)間之后，將殘留的乙酸酐和乙酸在真空下除去。將乙酸/乙酸酐蒸餾完畢之后，將聚合物溶解在100mL乙腈中并用己烷提取(2×30mL)。將乙腈層移至圓底燒瓶中，接著用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器在真空下將乙腈除去。加入氯仿(700mL)并在分液漏斗中將所得溶液用Millipore水(200mL)提取2次，然后用硫酸鎂干燥。將混合液用“d”燒結(jié)玻璃漏斗進(jìn)行過(guò)濾，接著通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)將聚合物中的溶劑蒸去。用Kugelrohr裝置在90℃和高真空(0.4mmHg)下將最后的痕量溶劑除去，得到n＝21.8、Mn＝1530、Mw＝2400(用GPC測(cè)得)的乙?；?聚(L-乳?；?-O-羥基乙烷。實(shí)施例22-23聚合物的超臨界流體分餾用加利福尼亞州Berkeley市Marc Sims SFE公司生產(chǎn)的高密度氣體控制(DGM)系統(tǒng)和本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的超臨界流體(SCF)技術(shù)進(jìn)行聚合物分餾。在本發(fā)明的典型的分餾中，將PLA(8g)和清潔的2mm玻璃珠(20g)放入100mL試樣管中，然后插入300mL高密度氣體控制系統(tǒng)提取容器中。試樣管的兩端裝有30微米金屬熔塊。在表1和表2所示溫度和壓力下開始超臨界流體CO2(明尼蘇達(dá)州St.Paul市Oxygen Services公司生產(chǎn)的無(wú)水儀器級(jí)，99.99％)流動(dòng)，取出玻璃U型管中的各餾分。當(dāng)收集各餾分時(shí)，轉(zhuǎn)變U型管并增加壓力(也可任選地改變溫度)和繼續(xù)超臨界流體CO2的流動(dòng)。分餾完畢之后，通過(guò)排放將超臨界流體CO2調(diào)節(jié)至大氣壓，并通過(guò)使殘余餾分溶解在二氯甲烷或乙酸乙酯中而將它們從試樣管中收集起來(lái)。這些實(shí)施例顯示了超臨界流體將衍生的(如酯化了的)和未衍生的聚合物以及無(wú)定形的和半結(jié)晶的聚合物分餾的一般能力。
實(shí)施例22實(shí)施例4的聚合物的超臨界流體分餾超臨界流體將衍生的(如乙?；说?聚羥基羧酸(PHA)分餾和消除PHA的選擇性分布的能力顯示在表1中。在本實(shí)施例中，對(duì)來(lái)自實(shí)施例4的衍生的半結(jié)晶L并構(gòu)體進(jìn)行超臨界流體分餾，得到7個(gè)餾分，各餾分具有單值的Mn且它們的多分散度分布(P)比起始原料窄。
表1實(shí)施例4的聚合物的超臨界流體分餾
實(shí)施例23實(shí)施例5的聚合物的超臨界流體分餾超臨界流體將未衍生的(如含羥基端基的)聚羥基羧酸(PHA)分餾和消除PHA的選擇性分布的能力顯示在表2中。在本實(shí)施例中，對(duì)來(lái)自實(shí)施例5的無(wú)定形的未衍生的DL異構(gòu)聚合物進(jìn)行超臨界流體分餾，得到10個(gè)餾分，各餾分具有單值的Mn且它們的多分散度分布(P)比起始原料窄。
表2實(shí)施例4的聚合物的超臨界流體分餾
實(shí)施例24-29生物相容的聚合物的性能實(shí)施例24溶解性使各種聚乳酸和聚(乳酸/羥基乙酸)增溶于HFC134a和HFC227中的嘗試表明，在肺部給藥中曾利用過(guò)的那類聚羥基羧酸〔如E.Poyner在J.Cont.Rel.，35，41-48(1995)中描述的那些(PLA2000)和L.Masinde在Int.J.Parmaceutics，100，123-131(1993)中描述的那些(PLA100,000)〕不溶于HFC。由賓夕法尼亞州Warrington市Polysciences公司得到的聚L-乳酸〔L-PLA 100,000、50,000和2,000(目錄號(hào)18402、06529和18580)〕在環(huán)境條件下聲處理10分鐘之后不能以0.1重量％溶解在HFC134a和HFC227中。同樣地，聚(乳酸/羥基乙酸)〔DL-PLAGA 5,0009/1和50,0008/2(目錄號(hào)19076和19077)〕也不能以0.1％溶解。1天之后，DL-PLAGA 5,0009/1顯示出部分的溶解性。聚DL-乳酸〔DL-PLA 20,000(目錄號(hào)16585)〕能以0.1％溶解但不能以1％完全溶解。
以實(shí)施例1-21的化合物為例的聚合物通常能以1重量％(一般可接近3％的程度)完全溶解在HFC227中。各羥基羧酸聚合物的溶解度隨聚合物分子量和多分散度以及重復(fù)單元和端基的化學(xué)性質(zhì)而變化。一般地，如果聚羥基羧酸結(jié)晶化的趨勢(shì)減小，則它們的溶解性提高。例如，DL-乳酸的溶解性遠(yuǎn)大于L-乳酸，而對(duì)于給定的分子量和多分散度，則L-乳酸的溶解性大于聚羥基乙酸。同樣地，分子量較小的聚合物的溶解性大于其分子量較大的對(duì)應(yīng)物。對(duì)于一具體的分子量，多分散度較小的聚合物通常具有較大的溶解度。實(shí)施例25PLA降解對(duì)分子量較小的聚乳酸(＜1800；其中的一些具有低MW多分散度分布)與標(biāo)稱分子量為2000的聚乳酸進(jìn)行比較研究，其方法是，將分別被包入密封的聚丙烯編織網(wǎng)藥袋(2×1cm)中的PLA圓柱體(10×1mm)皮下植入到新西蘭兔中。使用聚丙烯網(wǎng)藥袋的目的是便于處理實(shí)施例6的PLA化合物和PLA2000(賓夕法尼亞州Polysciences公司產(chǎn)品，目錄號(hào)18580)和容易在所需時(shí)間取出植入體。用NMR對(duì)外植體進(jìn)行分析并用超臨界流體CO2色譜法(SFC)進(jìn)行定量。所用的化合物如表3中所述。實(shí)施例6的化合物和PLA2000由合成產(chǎn)生的分子量分布未變的聚合物構(gòu)成(即，由合成而得到的那些聚合物的分布基本上無(wú)變化)。PLA2000似乎是目前市售的聚乳酸中分子量最小的。實(shí)施例7和8的化合物是具有獨(dú)特性能和數(shù)值的低多分散度分布的PLA的例子。實(shí)施例7的化合物是通過(guò)分子蒸餾從“正態(tài)”分布中除去分子量很小(n＝1-7)的聚合物而得到的。實(shí)施例8的化合物是通過(guò)超臨界流體分餾從原有分布中同時(shí)除去低分子量和高分子量餾分而得到的。
表3生物降解研究中所用的聚合物的SFC分析
表4是植入的最初4日里窄分布聚合物(實(shí)施例7和8的聚合物)與實(shí)施例6的正態(tài)分布聚合物和PLA2000的降解的比較。實(shí)施例6、7和8的聚合物迅速降解，在植入后的24小時(shí)里，85％以上的聚合物被吸收。而PLA2000在4天里未出現(xiàn)降解。實(shí)際上，甚至在10天之后，也未觀察到PLA2000降解。該觀察結(jié)果與指出PLA2000的半衰期為63至191天的文獻(xiàn)報(bào)道一致。
表4在植入整體PLA之后殘留的重量百分比
低分子量的乳酸聚合物顯然又快速地在體內(nèi)被吸收，使它們非常適合需要快速清除的應(yīng)用。聚乳酸在較佳的吸入應(yīng)用中的降解很可能比在上述研究中觀察到的要快。降解時(shí)間通常與植入體大小相關(guān)，為此，用較大的圓柱形基質(zhì)作為植入體進(jìn)行了研究，這些較大的圓柱形基質(zhì)一般被認(rèn)為其降解比本發(fā)明一些較佳的吸入應(yīng)用中所用的微粒慢。此外，與皮下植入體部位相比，肺是一個(gè)較有活力的環(huán)境，富有酯酶和其它防御機(jī)制。還有，在該植入體研究中，在第4天之前，有顯著量的生物源的未鑒定(非PLA)成分摻入到外植體中。該生物成分部分地干擾植入體的分析并引起對(duì)殘留的PLA量評(píng)估過(guò)高。因此，可認(rèn)為所觀察到的降解是可能的最慢的降解速率。
支持此假設(shè)，利用與表3中實(shí)施例6的聚合物相同的化學(xué)組成和類似的分子量分布的C14放射標(biāo)記PLA在大鼠中進(jìn)行的二個(gè)代謝研究(通過(guò)腹膜內(nèi)注射和氣霧劑吸入)結(jié)果表明，這些PLA的初期半衰期為2小時(shí)，且其80％以上在24小時(shí)內(nèi)被除去。在第一個(gè)研究中，在二只雄性Charles River CD大鼠的腹膜內(nèi)注射10mg(0.24μCi/mg)C14放射標(biāo)記PLA的DMSO溶液(0.2ml)。在投藥后的4天里，收集全部的尿、糞和CO2。宰殺時(shí)收集大鼠的組織。在第二個(gè)研究中，僅讓5只大鼠用鼻吸入相同的化合物30分鐘。藥劑是從含0.9％PLA(總計(jì)51.5μCi)的HFC227定量劑量吸入器送入裝有各夾持大鼠的管子的圓柱形箱子(高34cm×直徑13.4cm)中。將小瓶?jī)?nèi)的藥劑全部投藥于大鼠。在投藥后3天里，將大鼠移入玻璃的代謝籠中，收集全部的尿、糞和CO2。宰殺時(shí)收集大鼠的組織。在二個(gè)研究中，C14放射標(biāo)記PLA的總分布與文獻(xiàn)中所報(bào)道的內(nèi)源性乳酸的相似。
這些結(jié)果清楚地表明，低分子量的羥基羧酸聚合物(PHA)具有安全地頻繁吸入PHA所需的非常合適的快速生物降解特性。這些結(jié)果還清楚地表明，已得到的分子量分布窄的羥基羧酸聚合物(實(shí)施例7和8的化合物)保持著常規(guī)的低分子量PLA的快速吸收的特性。下一個(gè)實(shí)施例顯示這些較窄分子量分布的PLA的改善的物理性能。實(shí)施例26玻璃化溫度(Tg)用調(diào)制過(guò)的DSC測(cè)定實(shí)施例6-8的高分子化合物和PLA2000的Tg。實(shí)施例6的化合物(Mn＝592)的Tg遠(yuǎn)低于室溫(4.2℃)。實(shí)施例7的化合物(Mn＝958)、實(shí)施例8的化合物(Mn＝982)和PLA2000(Mn＝2150)的Tg高于室溫(分別為23℃、25℃和44℃)。
這些數(shù)據(jù)和表4中的數(shù)據(jù)表明，通過(guò)改變這些高分子化合物分子量的天然分布(即，多分散度)，可得到較窄的分子量分布并能保持實(shí)施例6的化合物的快速生物吸收/生物降解且具有高于室溫的Tg。因此，通過(guò)除去低分子量聚合物，得到Tg高于室溫的物質(zhì)，其結(jié)果是，Mn增大。對(duì)于同一化學(xué)組成的聚合物，已知Tg如Flory-Fox方程式所示，隨著聚合物的Mn而變化。生物降解的時(shí)間通過(guò)控制緩慢降解的高分子量聚合物(尤其是具有形成晶相趨勢(shì)的聚合物)的重量百分比而縮短。用實(shí)施例22和23中所示的超臨界流體技術(shù)將聚合物分餾成有用的分布。有用的分布還可通過(guò)用美國(guó)專利No.5,569,450(WO94/21229)中所討論的分子蒸餾法除去低分子量聚合物而得到并以實(shí)施例7的化合物作為例證。
所得性能的結(jié)合(快速生物降解性能與良好的物理性能的結(jié)合)對(duì)許多給藥體系極有用并被認(rèn)為是先前使用PHA聚合物等所未能得到的。例如，這些制劑的一個(gè)較佳的應(yīng)用是干粉吸入劑。實(shí)施例27在聚合物基質(zhì)中的藥物通常，將較小的分子(如增塑劑)加入到聚合物中以縮小和擴(kuò)大Tg，從而改善聚合物的加工性能或撓性。因此，當(dāng)將一些藥物加入到聚合物中時(shí)，這些藥物可能會(huì)起增塑劑的作用，從而縮小可用作固體預(yù)成型基質(zhì)(例如，用于吸入劑)的PHA的范圍。因此，就各種藥物對(duì)實(shí)施例7的化合物的影響進(jìn)行了研究。令人驚奇的是，表5中的數(shù)據(jù)表明，這些藥物確實(shí)提高了基質(zhì)的Tg，并由于PHA-藥物混合物的使用特性得到了改善而使可使用的PHA的范圍變得更寬。為此，對(duì)PHA基質(zhì)材料(實(shí)施例7的化合物)的Tg與有藥物存在的聚合物組合物的Tg進(jìn)行了比較，結(jié)果表明，與起始的基質(zhì)材料的Tg相比，聚合物/藥物混合物的Tg上升了。據(jù)認(rèn)為，藥物的這種改善基質(zhì)材料的物質(zhì)性能的能力是先前未曾報(bào)道過(guò)的。還應(yīng)認(rèn)識(shí)到，可添加其它生物學(xué)上可接受的不是活性劑的分子(如賦形劑)來(lái)改善基質(zhì)材料的性能。
表5藥物對(duì)PLA的Tg的影響
實(shí)施例28可生物降解的聚合物/藥物鹽如表6所示，用調(diào)制的DSC測(cè)得的藥物熔點(diǎn)(Tm)的變化提供了在藥物與實(shí)施例7的PLA之間形成鹽的證據(jù)。這些鹽是用以下方法制備的將藥物的合適的溶液(如丙酮、氯仿和甲醇溶液)與PLA以所需比率混合，然后蒸發(fā)，在高真空下充分干燥，除去所有痕量的溶劑。如下面的實(shí)施例所示，這些新的鹽配合物改變了藥物的生物利用度并可提供新的控制藥物釋放的方式。在PHA中，優(yōu)選α-PHA，因?yàn)棣?PHA的pKa很低(＞3.5)并能快速生物降解。生物利用度經(jīng)常與藥物-配合物的水溶性相關(guān)。PHA的水溶性取決于分子量和端基的性質(zhì)。例如，分子量小于522(7個(gè)重復(fù)單元)〔而一些作者報(bào)道說(shuō)，分子量小于882(12個(gè)重復(fù)單元)〕的未酯化的聚乳酸是水溶性的。超過(guò)276(3個(gè)重復(fù)單元)的乙酰化聚乳酸不溶于水。
因此，例如，如果使用分子量大于564的乙?；廴樗?，則不太可能提供水溶性的配合物，除非將其鏈中的一個(gè)酯鍵水解。需要形成不溶性鹽的乙酰化聚合物的分子量取決于所用的藥物的性質(zhì)和端基。應(yīng)認(rèn)識(shí)到，聚合物抗衡離子的特性(MW、分布、化學(xué)性質(zhì)、端基等)對(duì)最終的藥物代謝動(dòng)力學(xué)是重要的。此外，將不同的聚合物進(jìn)行摻合以提供特定動(dòng)力學(xué)(如，零級(jí)、脈沖的)應(yīng)是可能的。因此，抗衡離子的可生物降解性提供了一種改變藥物代謝動(dòng)力學(xué)的新方法。此外，與游離堿型藥物相比，鹽配合物熱穩(wěn)定性的提高舉例說(shuō)明了這些聚合物作為穩(wěn)定劑的效用。在較佳的應(yīng)用(MDI)中，當(dāng)鹽可溶于氣霧劑基質(zhì)(如HFC134a和HFC227)中時(shí)PHA與含胺的藥物形成穩(wěn)定鹽的能力特別有價(jià)值。
表6熱性能
實(shí)施例29作為增溶助劑的聚合物許多藥物的不溶性以及這些藥物會(huì)形成溶液因而通常較差的保質(zhì)期(長(zhǎng)期化學(xué)穩(wěn)定性)是配方設(shè)計(jì)師的一個(gè)普遍性的難題。PHA的穩(wěn)定化效果表示在表6中。PHA有助于制備氣霧劑基質(zhì)溶液制劑的一般效用已例如通過(guò)聚乳酸增加藥物在氣霧劑基質(zhì)HFC134a和HFC227中的溶解性的能力而進(jìn)行了說(shuō)明。聚合物的增溶效果顯示在表7中。表7還表明了共溶劑和聚合物結(jié)構(gòu)對(duì)聚合物充當(dāng)給定藥物的增溶劑的能力的影響。當(dāng)有共溶劑存在時(shí)，有時(shí)可觀察到溶解性的協(xié)同提高。PHA提供穩(wěn)定的溶液制劑的效用在吸入藥物給藥領(lǐng)域產(chǎn)生了顯著的進(jìn)步。
表7由下列重量％的PLA產(chǎn)生的藥物在氣霧劑基質(zhì)中的增溶
*未收集數(shù)據(jù)實(shí)施例30-34緩釋制劑制備表8所示PLA制劑并就它們?cè)隗w內(nèi)緩釋的性能進(jìn)行測(cè)試。按下面的一般方法用PLA制備溶液型和懸浮液型氣霧劑。稱取藥物和PLA并(與共溶劑一起，如果需要的話)加入到120mL玻璃氣霧劑瓶中。將連續(xù)閥(亦稱計(jì)量閥)安裝在玻璃瓶上，往玻璃瓶中加壓充入氣霧劑基質(zhì)(HFC134a或HFC227)，產(chǎn)生含所需重量％的PLA和藥物的儲(chǔ)備液。然后將儲(chǔ)備液用作或以本領(lǐng)域已知的技術(shù)通過(guò)冷卻裝料移入裝有劑量控制閥的15mL玻璃瓶中。使用下面的藥物在美國(guó)專利No.5,266,575中作為比較例C1而公開的4-氨基-α，α，2-三甲基-1H-咪唑并〔4，5-c〕喹啉-1-乙醇(“IMQ”)；在美國(guó)專利No.4,981,850中作為實(shí)施例148而公開的2，5-二乙基-10-氧代-1，2，4-三唑并〔1，5-c〕嘧啶并〔5，4-b〕〔1，4〕噻嗪(“PD4”)；在國(guó)際專利申請(qǐng)公報(bào)No.WO96/03983中作為化合物42而公開的1-(1-乙基丙基)-1-羥基-3-苯脲(“5LO”)；丙酸布替克托(“BTX”)；和二丙酸倍氯米松(“BDP”)。
表8
實(shí)施例30IMQ的緩釋通過(guò)吸入法將表8中實(shí)施例30的制劑及其不含PLA的類似物投藥于小鼠。典型的吸入暴露體系包含(但不限于)氣霧劑發(fā)生器(如MDI)、氣霧劑膨脹空間和確保動(dòng)物必須吸入氣霧劑的圈閉裝置(如流過(guò)式吸入室)。通常，將動(dòng)物暴露于由每分子啟動(dòng)20次的MDI產(chǎn)生的平均MMAD為2微米的氣溶膠中，持續(xù)25分鐘。用本領(lǐng)域已知的標(biāo)準(zhǔn)方法對(duì)將給藥后的小鼠進(jìn)行洗肺和放血，用專用于對(duì)小鼠中的腫瘤壞死因子(TNF)的ELISA法(麻薩諸塞州Cambridge市GenzymeImmunobiologicals公司)分析TNF。TNF是該藥物活性的標(biāo)志。IMQ的肺部治療應(yīng)用優(yōu)選局限于肺的藥物活性。因此，宜在肺中保持藥物高濃度并使全身藥物濃度最小化。然而，該制劑和方法也明顯地可用來(lái)提供用于全身應(yīng)用的IMQ或類似化合物的長(zhǎng)期釋放。結(jié)果見表9。洗出液數(shù)值是肺中TNF水平的測(cè)定結(jié)果，而血清水平則是測(cè)定全身的TNF水平。
表9
*未收集數(shù)據(jù)這些數(shù)據(jù)顯示，單用IMQ時(shí)，在血清中而不是在肺洗出液中產(chǎn)生最大的活性，這可從TNF生成看出。加入PLA后，在肺中產(chǎn)生最大活性的TNF生成并在肺中產(chǎn)生最長(zhǎng)的活性持續(xù)時(shí)間。使用游離堿形式的IMQ并由此使IMQ與實(shí)施例9的化合物形成可生物降解的鹽配合物。該可生物降解的聚合物-IMQ鹽可溶于HFC類氣霧劑基質(zhì)體系。該實(shí)施例還表明了用于緩釋的微球體的產(chǎn)生及可生物降解的高分子抗衡離子在給藥中的效用。實(shí)施例31BDP的緩釋通過(guò)吸入法將表8中實(shí)施例31的制劑及其不含PLA的類似物投藥于成年狗。在服用了鎮(zhèn)靜劑的狗的身上插入低壓氣管內(nèi)套管(紐約州Glen Falls市Mallinkrodt公司生產(chǎn)的Hi-Lo Jet)。在側(cè)口上裝上Delrin促動(dòng)器，通過(guò)側(cè)口管開啟MDI，通常10分鐘20次。在此期間收集血清試樣，并就二丙酸倍氯米松(尤其是游離的倍氯米松)的代謝物進(jìn)行分析。結(jié)果見表10。
表10
這些結(jié)果顯示，單用BDP時(shí)血清中迅速地出現(xiàn)了代謝物，提示BDP在肺中的停留時(shí)間較短。而BDP/PLA不僅使代謝物出現(xiàn)在血清中的時(shí)間延遲了，而且還在更長(zhǎng)的時(shí)間里保持了較高的水平，顯示BDP/PLA制劑使BDP可在肺中停留更長(zhǎng)時(shí)間。先前的實(shí)驗(yàn)表明，單用BDP時(shí)，通常最遲在給藥后350分鐘內(nèi)達(dá)到峰濃度。BDP是一種類固醇，缺乏與實(shí)施例13的化合物形成鹽配合物的能力。因此，本實(shí)施例顯示了可生物降解的聚羥基羧酸與疏水性藥物在緩釋給藥中的效用。該可生物降解的聚合物和不成鹽的類固醇可溶于HFC類氣霧劑基質(zhì)體系并提供了產(chǎn)生用于緩釋的微球體的另一個(gè)例子。實(shí)施例32丙酸布替克托的緩釋將表8中實(shí)施例32的制劑及其不含PLA的類似物投藥于成年狗的呼吸道和肺中。在服用了鎮(zhèn)靜劑的狗的身上插入低壓氣管內(nèi)套管(紐約州Glen Falls市Mallinkrodt公司生產(chǎn)的Hi-Lo Jet)。在側(cè)口上裝上Delrin促動(dòng)器，通過(guò)側(cè)口管開啟MDI。從狗身上采取血樣，分析BTX(JO-1605)的初級(jí)代謝物。結(jié)果見表11。
表11
*未收集數(shù)據(jù)這些結(jié)果顯示，在施用BTX之后，血中迅速地出現(xiàn)了代謝物(JO-1605)，不久即達(dá)到峰值，然后迅速消失。往BTX中加入實(shí)施例1的化合物后，與不含PLA的制劑相比，大大地延長(zhǎng)了JO-1605存在的時(shí)間。因此，PLA制劑延長(zhǎng)了藥物在肺中的停留時(shí)間。BTX是一種類固醇，缺乏與聚合物形成鹽配合物的能力。因此，本實(shí)施例顯示了可生物降解的聚羥基羧酸與疏水性藥物在緩釋給藥中的效用并提供了產(chǎn)生用于緩釋的微球體的另一個(gè)例子。實(shí)施例33PD4的緩釋通過(guò)吸入法將表8中實(shí)施例33的MDI制劑及其不含PLA的類似物投藥于小鼠，測(cè)定肺洗出液和血清中的PD4的量。典型的吸入暴露體系包含(但不限于)氣霧劑發(fā)生器(如MDI)、氣霧劑膨脹空間和確保動(dòng)物必須吸入氣霧劑的圈閉裝置(如流過(guò)式吸入室)。通常，將15只小鼠暴露于由壓力容器產(chǎn)生的MMAD為0.88微米的氣霧劑中，持續(xù)11分鐘。結(jié)果見表12。
表12
這些數(shù)據(jù)顯示，單用PD4時(shí)，藥物在肺洗出液中的濃度較低而在血清中的比例很大。而使用PD4/PLA后，藥物在肺洗出液中的濃度明顯增大而在血清中的比例減小，尤其是在給藥60分鐘之后，提示PLA延長(zhǎng)了藥物在肺中的停留時(shí)間。本實(shí)施例顯示了緩釋的效用、局部給藥用的氣霧劑的形成和鹽形成。實(shí)施例345LO的緩釋通過(guò)吸入法將表8中實(shí)施例34的制劑及其不含PLA的類似物投藥雄性Hartley系豚鼠并通過(guò)豚鼠早期過(guò)敏反應(yīng)測(cè)試進(jìn)行評(píng)價(jià)。典型的吸入暴露體系包含氣霧劑發(fā)生器(如MDI)、150mL氣霧劑膨脹室和氣管插管。讓各豚鼠吸4次，每次含32μg藥物。在各時(shí)間對(duì)豚鼠進(jìn)行抗原(卵清蛋白)激發(fā)，并按Amdur氏和Mead氏的方法(The American Journal of Physiology，第92卷第364-368頁(yè)(1958))用Buxco肺機(jī)理分析儀(康涅狄格州Sharon市Buxco Electronics公司產(chǎn)品)測(cè)試肺動(dòng)態(tài)順應(yīng)性。結(jié)果見表13。
表13
*未收集數(shù)據(jù)這些數(shù)據(jù)顯示，通過(guò)支氣管收縮抑制而測(cè)得的5LO活性在60分鐘時(shí)幾乎接近本底，而5LO/PLA至少在第120分鐘仍具有活性。因此，PLA使5LO的活性持續(xù)。實(shí)施例35-60體外緩釋研究為盡可能不使用體內(nèi)研究所需的動(dòng)物，進(jìn)行了許多體外研究以對(duì)本發(fā)明進(jìn)一步地作舉例說(shuō)明。這些研究是以藥物從浸漬了PLA-藥物的基質(zhì)中釋放出來(lái)為基礎(chǔ)的。所述基質(zhì)是用來(lái)使體系的操作變得容易且不會(huì)影響藥物的釋放。
在一個(gè)典型的實(shí)施例中，將藥物〔以利多卡因(1.46mg，6.24mM)為例)和PLA(以實(shí)施例10的化合物為例)溶解在125mL丙酮中。往50mL該溶液中加入72張濾紙圓片(直徑為1英寸)并讓其浸泡15小時(shí)。風(fēng)干之后，將浸漬了藥物/PLA的圓片減壓(0.05mmHg)下干燥2小時(shí)。將圓片放入各個(gè)含5mL的0.02M乙酸鹽緩沖液的1盎司瓶中。在所需的測(cè)試時(shí)間，取出一份試樣，用0.1M HCl酸化至pH1，然后用0.2μPTFE濾器(Millipore公司產(chǎn)品)過(guò)濾，讀取所需波長(zhǎng)(例如，對(duì)于利多卡因是264nm)的吸光度，確定釋放的藥物的量。
用上面所用的方法制備表14中的具體組合物。表14中的數(shù)據(jù)顯示了PHA對(duì)所選化合物的釋放的影響。僅浸漬過(guò)藥物的圓片在5分鐘內(nèi)即將藥物釋放了。
表14
PLAGA是Medisob85％DL-丙交酯-15％乙交酯，IV＝0.76，Mn＝160,000*未收集數(shù)據(jù)制備用于定量劑量吸入器中使用的、表15所示的PHA制劑。按下述方法用PHA制備本發(fā)明的溶液型和懸浮液型氣霧劑。稱取活性劑和PLA并(與共溶劑一起，如果需要的話)加入到4盎司(120mL)玻璃氣霧劑瓶中。將連續(xù)閥安裝在玻璃瓶上，往玻璃瓶中加壓充入氣霧劑基質(zhì)(HFC134a或HFC227)，形成含所需重量％的PLA和藥物(視需要，還含共溶劑)的儲(chǔ)備液。用玻璃瓶對(duì)制劑進(jìn)行肉眼評(píng)價(jià)。以本領(lǐng)域已知的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)用干冰使制劑迅速冷卻，然后在冷卻狀態(tài)下移入裝有劑量控制閥的較小玻璃瓶中。接著開啟劑量控制閥，用石英晶體微量天平測(cè)定由此產(chǎn)生的氣霧劑的質(zhì)量中值氣體動(dòng)力學(xué)直徑。
表15
*未收集數(shù)據(jù)這些結(jié)果顯示，各種PHA可與各類藥物一起配制成溶液和懸浮液型制劑。這些制劑可產(chǎn)生由PHA和藥物組成的具有適合吸入的質(zhì)量中值氣體動(dòng)力學(xué)直徑的微粒。
上面的詳細(xì)描述和實(shí)施例僅是用來(lái)使本領(lǐng)域技術(shù)人員更清楚地理解本發(fā)明，而不應(yīng)理解為是對(duì)本發(fā)明的限定。本發(fā)明并不受上面顯示的和描述的具體細(xì)節(jié)的限定，本領(lǐng)域的技術(shù)人員顯然明白，在由權(quán)利要求書界定的本發(fā)明的范圍內(nèi)可進(jìn)行各種變化。
權(quán)利要求
1.一種藥用氣霧劑溶液型制劑，它包含(a)基本上完全溶解在制劑中的生物相容的聚合物；該生物相容的聚合物包含至少一個(gè)式-[X-R1-C(O)]-單元的鏈，其中(i)各R1是將X基團(tuán)與羰基連接的獨(dú)立選定的有機(jī)基團(tuán)；(ii)各X獨(dú)立地表示氧、硫或鏈接的氮；(b)氣霧劑基質(zhì)；(c)基本上完全溶解在制劑中的治療有效量的藥物。
2.如權(quán)利要求1所述的制劑，其特征在于，所述制劑適合經(jīng)鼻和/或經(jīng)口吸入。
3.如權(quán)利要求2所述的制劑，其中，各X獨(dú)立地表示氧或鏈接的氮。
4.如權(quán)利要求3所述的制劑，其中，各X是氧。
5.如權(quán)利要求1所述的制劑，其中，所述生物相容的聚合物是可生物降解的。
6.如權(quán)利要求5所述的制劑，其中，所述可生物降解的聚合物的數(shù)均分子量不大于約1500。
7.如權(quán)利要求6所述的制劑，其中，可生物降解的聚合物的數(shù)均分子量不大于約1200。
8.如權(quán)利要求6所述的制劑，其中，所述可生物降解的聚合物的數(shù)均分子量不大于約800。
9.如權(quán)利要求1所述的制劑，其中，所述生物相容的聚合物的至少一端被乙?；舛?。
10.如權(quán)利要求1所述的制劑，其中，所述生物相容的聚合物的多分散度小于約1.4。
11.如權(quán)利要求1所述的制劑，其中，所述生物相容的聚合物的多分散度小于約1.2。
12.如權(quán)利要求10所述的制劑，其中，生物相容的聚合物的數(shù)均分子量不大于約1200。
13.如權(quán)利要求1所述的制劑，其中，所述生物相容的聚合物的數(shù)均分子量不大于約800。
14.如權(quán)利要求1所述的制劑，其特征在于，它還含有乙醇。
15.如權(quán)利要求1所述的制劑，其中，所述生物相容的聚合物鏈包含得自一個(gè)或多個(gè)前體羥基酸的單元。
16.如權(quán)利要求15所述的制劑，其中，所述生物相容的聚合物鏈包含得自一個(gè)或多個(gè)選自羥基乙酸、碳酸三亞甲基酯、羥基丁酸、對(duì)二噁烷酮、L-乳酸和D-乳酸的前體的單元。
17.如權(quán)利要求16所述的制劑，其中，所述生物相容的聚合物鏈包含得自乳酸的單元，其平均鏈長(zhǎng)約為3-25個(gè)所述單元。
18.如權(quán)利要求17所述的制劑，其中，所述生物相容的聚合物鏈包含得自乳酸的單元，其平均鏈長(zhǎng)約為5-16個(gè)所述單元。
19.如權(quán)利要求1所述的制劑，其中，所述生物相容的聚合物的平均鏈長(zhǎng)約為3-25個(gè)所述單元。
20.如權(quán)利要求1所述的制劑，其中，所述制劑含占制劑總重量約0.01-25％的生物相容的聚合物。
21.如權(quán)利要求1所述的制劑，其中所述氣霧劑基質(zhì)包括1，1，1，2-四氟乙烷、1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷或它們的混合物。
22.如權(quán)利要求2所述的制劑，其中，所述藥物選自腎上腺素、沙丁胺醇、阿托品、二丙酸倍氯米松、布地奈德、丙酸布替克托、氯馬斯汀、色甘酸鈉、腎上腺素、麻黃堿、芬太尼、氟尼縮松、氟替卡松、福莫特羅、異丙托溴銨、異丙腎上腺素、利多卡因、嗎啡、奈多羅米、羥乙磺酸噴他脒、吡布特羅、潑尼松龍、沙美特羅、特布他林、四環(huán)素、4-氨基-α，α，2-三甲基-1H-咪唑并〔4，5-c〕喹啉-1-乙醇、2，5-二乙基-10-氧代-1，2，4-三唑并〔1，5-c〕嘧啶并〔5，4-b〕〔1，4〕噻嗪、1-(1-乙基丙基)-1-羥基-3-苯脲及其藥用鹽和溶劑化物以及它們的混合物。
23.如權(quán)利要求2所述的制劑，其特征在于，所述制劑在裝有劑量控制閥的氣霧劑金屬罐中。
24.如權(quán)利要求1所述的制劑，其中，所述藥物由于生物相容的聚合物而提高了在氣霧劑基質(zhì)中的溶解性。
25.如權(quán)利要求1所述的制劑，其中，所述藥物由于生物相容的聚合物而提高了化學(xué)穩(wěn)定性。
26.一種緩釋藥用制劑，它包含(a)氣霧劑基質(zhì)；(b)治療有效量的藥物；(c)基本上完全溶解在制劑中的足量的生物相容的聚合物以使藥物緩釋；其中，該緩釋制劑在給藥后形成不連續(xù)的不成膜的顆粒。
27.如權(quán)利要求26所述的緩釋藥用制劑，其特征在于，所述制劑適合經(jīng)鼻和/或經(jīng)口吸入。
28.如權(quán)利要求27所述的緩釋制劑，其中，所存在的生物相容的聚合物的量大于制劑總重量的1％。
29.如權(quán)利要求28所述的緩釋制劑，其中，所述藥物以微粉化懸浮液的形式分散在制劑中。
30.如權(quán)利要求26所述的緩釋制劑，其中，所述藥物基本上完全溶解在制劑中。
31.如權(quán)利要求26所述的緩釋制劑，其中，所存在的生物相容的聚合物的量能使藥物的治療活性期增加到含氣霧劑基質(zhì)和藥物但不含生物相容的聚合物的同樣制劑的活性期的至少約1.倍。
32.如權(quán)利要求26所述的緩釋制劑，其中，所存在的生物相容的聚合物的量能使藥物的治療活性期相對(duì)于含氣霧劑基質(zhì)和藥物但不含生物相容的聚合物的同樣制劑的活性期增加至少約30分鐘。
33.如權(quán)利要求26所述的緩釋制劑，其中，所述生物相容的聚合物包含至少一個(gè)式-[X-R1-C(O)]-單元的鏈，其中(a)各R1是將X基團(tuán)與羰基連接的獨(dú)立選定的有機(jī)基團(tuán)；(b)各X獨(dú)立地表示氧、硫或鏈接的氮。
34.如權(quán)利要求33所述的緩釋制劑，其中，所述生物相容的聚合物鏈包含得自一個(gè)或多個(gè)前體羥基酸的單元。
35.如權(quán)利要求33所述的緩釋制劑，其中，所述生物相容的聚合物鏈包含由選自下述化合物的前體而得到的單元羥基乙酸、碳酸三亞甲基酯、羥基丁酸、對(duì)二噁烷酮和乳酸。
36.如權(quán)利要求33所述的緩釋制劑，其中，所述生物相容的聚合物鏈包含由選自α-羥基羧酸和β-羥基羧酸的前體而得到的單元。
37.如權(quán)利要求33所述的緩釋制劑，其中，所述生物相容的聚合物的平均鏈長(zhǎng)不大于約25個(gè)所述單元。
38.如權(quán)利要求37所述的緩釋制劑，其中，所述生物相容的聚合物的平均鏈長(zhǎng)不大于約16個(gè)所述單元。
39.如權(quán)利要求33所述的緩釋制劑，其中，所述生物相容的聚合物是可生物降解的。
40.如權(quán)利要求39所述的緩釋制劑，其中，所述可生物降解的聚合物的生物半衰期小于約10日。
41.如權(quán)利要求33所述的緩釋制劑，其中，所述生物相容的聚合物的數(shù)均分子量不大于約1800。
42.如權(quán)利要求33所述的緩釋制劑，其中，所述生物相容的聚合物的多分散度小于約1.4。
43.如權(quán)利要求33所述的緩釋制劑，其中，所述制劑還含有乙醇。
44.如權(quán)利要求33所述的緩釋制劑，其中，所述氣霧劑基質(zhì)包括氫氟碳。
45.如權(quán)利要求33所述的緩釋制劑，其中，所述生物相容的聚合物與藥物的重量比至少約為4∶1，藥物以微粉化懸浮液的形式存在。
46.如權(quán)利要求33所述的緩釋制劑，其中，所述生物相容的聚合物與藥物的重量比約為1∶1至100∶1，藥物基本上完全溶解在制劑中。
47.如權(quán)利要求33所述的緩釋制劑，其中，所述治療活性期被延長(zhǎng)至少約6小時(shí)。
48.如權(quán)利要求41所述的緩釋制劑，其中，所述生物相容的聚合物的分子量多分散度不大于約1.4。
49.一種用于緩釋藥用制劑給藥的定量劑量吸入器，它包含裝有劑量控制閥并含適合經(jīng)鼻和/或經(jīng)口吸入的權(quán)利要求54的緩釋藥用氣霧劑的氣霧劑金屬罐。
50.如權(quán)利要求49所述的定量劑量吸入器，其中，所述氣霧劑基質(zhì)包括氫氟碳。
51.如權(quán)利要求49所述的定量劑量吸入器，其中，所述藥物選自基本上由以下化合物組成的組腎上腺素、沙丁胺醇、阿托品、二丙酸倍氯米松、布地奈德、丙酸布替克托、氯馬斯汀、色甘酸鈉、腎上腺素、麻黃堿、芬太尼、氟尼縮松、氟替卡松、福莫特羅、異丙托溴銨、異丙腎上腺素、利多卡因、嗎啡、奈多羅米、羥乙磺酸噴他脒、吡布特羅、潑尼松龍、沙美特羅、特布他林、四環(huán)素、4-氨基-α，α，2-三甲基-1H-咪唑并〔4，5-c〕喹啉-1-乙醇、2，5-二乙基-10-氧代-1，2，4-三唑并〔1，5-c〕嘧啶并〔5，4-b〕〔1，4〕噻嗪、1-(1-乙基丙基)-1-羥基-3-苯脲及其藥用鹽和溶劑化物以及它們的混合物。
52.如權(quán)利要求49所述的定量劑量吸入器，其中，所述藥物基本上完全溶解在制劑中。
53.如權(quán)利要求49所述的定量劑量吸入器，其中，所述藥物在制劑中以微粉化懸浮液的形式存在。
54.如權(quán)利要求49所述的定量劑量吸入器，其中，所述可生物降解的聚合物在約24小時(shí)的時(shí)間里基本上完全生物降解。
55.如權(quán)利要求49所述的定量劑量吸入器，其中，所述可生物降解的聚合物在約12小時(shí)的時(shí)間里基本上完全生物降解。
56.如權(quán)利要求49所述的定量劑量吸入器，其中，所存在的生物相容的聚合物的量能使藥物的治療活性期增加到含氣霧劑基質(zhì)和藥物但不含生物相容的聚合物的同樣制劑的活性期的至少約1.5倍。
57.如權(quán)利要求49所述的定量劑量吸入器，其中，所存在的生物相容的聚合物的量能使藥物的治療活性期相對(duì)于含氣霧劑基質(zhì)和藥物但不含生物相容的聚合物的同樣制劑的活性期增加至少約6小時(shí)。
58.如權(quán)利要求49所述的定量劑量吸入器，其中，各X是氧或鏈接的氮。
59.如權(quán)利要求58所述的定量劑量吸入器，其中，X是氧。
60.如權(quán)利要求49所述的定量劑量吸入器，其中，所述生物相容的聚合物的數(shù)均分子量不大于約1800。
61.如權(quán)利要求49所述的定量劑量吸入器，其中，所述生物相容的聚合物的多分散度小于約1.4。
62.如權(quán)利要求49所述的定量劑量吸入器，其中，所述可生物降解的聚合物包含由選自下述化合物的前體而得到的單元羥基乙酸、碳酸三亞甲基酯、羥基丁酸、對(duì)二噁烷酮和乳酸。
63.如權(quán)利要求49所述的定量劑量吸入器，其中，所述可生物降解的聚合物包含由選自下述化合物的前體而得到的單元羥基乙酸、L-乳酸和D-乳酸。
64.如權(quán)利要求49所述的定量劑量吸入器，其中，所述可生物降解的聚合物包含得自L-乳酸的單元。
65.如權(quán)利要求60所述的定量劑量吸入器，其中，所述可生物降解的聚合物的多分散度小于約1.2。
66.如權(quán)利要求49所述的定量劑量吸入器，其特征在于，它還含乙醇。
67.如權(quán)利要求49所述的定量劑量吸入器，其中，所述可生物降解的聚合物與藥物形成鹽。
68.一種可生物降解的藥用組合物，它包含治療有效量的藥物；和可生物降解的聚合物，該聚合物包含至少一個(gè)式-[O-R1-C(O)]-單元的鏈，其中(a)各R1是將氧原子與羰基連接的獨(dú)立選定的有機(jī)基團(tuán)；(b)該聚合物的數(shù)均分子量不大于約1800，多分散度小于約1.2。
69.如權(quán)利要求68所述的藥用組合物，其特征在于，其玻璃化溫度在約23℃以上。
70.如權(quán)利要求69所述的藥用組合物，其中，所述可生物降解的聚合物的鏈長(zhǎng)約為10-16個(gè)所述單元。
71.如權(quán)利要求68所述的藥用組合物，其中，所述可生物降解的聚合物的生物半衰期小于約4日。
72.如權(quán)利要求68所述的藥用組合物，其中，所述可生物降解的聚合物的數(shù)均分子量不大于約1200。
73.如權(quán)利要求68所述的藥用組合物，其中，所述可生物降解的聚合物包含得自一個(gè)或多個(gè)前體羥基酸的單元。
74.如權(quán)利要求68所述的藥用組合物，其中，所述可生物降解的聚合物包含由選自下述化合物的前體而得到的單元羥基乙酸、碳酸三亞甲基酯、羥基丁酸、對(duì)二噁烷酮和乳酸。
75.如權(quán)利要求74所述的藥用組合物，其特征在于，它包含由選自下述化合物的前體而得到的單元羥基乙酸、L-乳酸和D-乳酸。
76.如權(quán)利要求68所述的藥用組合物，其中，所述可生物降解的聚合物的平均鏈長(zhǎng)在約5-20個(gè)所述單元之間。
77.如權(quán)利要求69所述的藥用組合物，其特征在于，它是微粒形式的。
78.如權(quán)利要求69所述的藥用組合物，其特征在于，它是微球體形式的。
79.如權(quán)利要求69所述的藥用組合物，其特征在于，它適合由干粉吸入器給藥。
80.一種改善可生物降解的縮合型聚合物的物理和降解特性的方法，它包括用超臨界流體使所述聚合物分餾，以得到小于約1.3的多分散度和不大于約1800的數(shù)均分子量。
81.如權(quán)利要求80所述的方法，其中，所述聚合物包含至少一個(gè)式-[X-R1-C(O)]-單元的鏈，其中(a)各R1是將X基團(tuán)與羰基連接的獨(dú)立選定的有機(jī)基團(tuán)；(b)各X獨(dú)立地表示氧、硫或鏈接的氮。
82.如權(quán)利要求80所述的方法，其中，所述超臨界流體選自二氧化碳、1，1，1，2-四氟乙烷、1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷和二氧化氮。
83.一種藥用鹽組合物，它包含(a)離子型藥物，其每個(gè)分子中包含至少一個(gè)銨、磺酸鹽或羧酸鹽基團(tuán)；(b)可生物降解的高分子抗衡離子，其包含至少一個(gè)銨、磺酸鹽或羧酸鹽基團(tuán)和至少3個(gè)式-[O-R1-C(O)]-單元的至少一個(gè)鏈，其中，各R1是將氧原子與羰基連接的獨(dú)立選定的有機(jī)基團(tuán)。
84.如權(quán)利要求83所述的藥用鹽組合物，其中，所述可生物降解的高分子抗衡離子與離子型藥物的摩爾比至少約為1∶1。
85.如權(quán)利要求83所述的藥用鹽組合物，其中，所述可生物降解的高分子抗衡離子包含至少一個(gè)磺酸鹽或羧酸鹽基團(tuán)。
86.如權(quán)利要求85所述的藥用鹽組合物，其中，所述可生物降解的高分子抗衡離子包含至少一個(gè)羧酸鹽基團(tuán)。
87.如權(quán)利要求83所述的藥用鹽組合物，其中，所述可生物降解的高分子抗衡離子包含至少一個(gè)銨基團(tuán)。
88.如權(quán)利要求83所述的藥用鹽組合物，其中，所述可生物降解的高分子抗衡離子的數(shù)均分子量不大于約1500。
89.如權(quán)利要求83所述的藥用鹽組合物，其特征在于，當(dāng)向人體給藥時(shí)，它使藥物緩釋。
90.如權(quán)利要求83所述的藥用鹽組合物，其特征在于，它分散在基本上不能與藥物形成鹽的第二生物相容的聚合物的基質(zhì)中。
91.如權(quán)利要求90所述的藥用鹽組合物，其中，所述第二生物相容的聚合物的數(shù)均分子量大于約1800。
92.如權(quán)利要求90所述的藥用鹽組合物，其中，所述第二生物相容的聚合物包含至少三個(gè)式-[X-R1-C(O)]-單元的至少一個(gè)鏈，其中(a)各R1是將X基團(tuán)與羰基連接的獨(dú)立選定的有機(jī)基團(tuán)；(b)各X獨(dú)立地表示氧、硫或鏈接的氮。
93.如權(quán)利要求92所述的藥用鹽組合物，其中，所述第二生物相容的聚合物鏈包含得自一個(gè)或多個(gè)前體羥基酸的單元。
94.如權(quán)利要求92所述的藥用鹽組合物，其特征在于，它包含由選自下述化合物的前體而得到的單元羥基乙酸、碳酸三亞甲基酯、羥基丁酸、對(duì)二噁烷酮和乳酸。
95.如權(quán)利要求90所述的藥用鹽組合物，其特征在于，它還包含氣霧劑基質(zhì)。
全文摘要
本發(fā)明是利用生物相容的聚合物進(jìn)行給藥(尤其是使藥物增溶、穩(wěn)定化和/或使藥物從局部的、可植入的和吸入體系緩釋)的方法、化合物和藥用制劑。許多方法、化合物和藥用制劑特別適合經(jīng)口和/或經(jīng)鼻吸入并使用式－[X－R
文檔編號(hào)A61K9/16GK1246790SQ98802390
公開日2000年3月8日 申請(qǐng)日期1998年2月4日 優(yōu)先權(quán)日1997年2月7日
發(fā)明者J·S·斯蒂費(fèi)爾, D·W·舒爾茨, L·E·沙爾英格, C·A·珀曼, C·L·利奇, D·C·杜安 申請(qǐng)人:美國(guó)3M公司