專(zhuān)利名稱(chēng)：新的雙胺二硫酚衍生物及其放射性錸或放射性锝復(fù)合物；含有放射性錸復(fù)合物及碘化罌 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新的雙胺二硫酚衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽；其放射性錸或放射性锝復(fù)合物；含有放射性錸復(fù)合物以及碘化罌粟油的用于治療肝癌的組合物；以及用于治療肝癌的組合物的制備性試劑盒。
背景技術(shù)：
肝癌尤其影響著東方國(guó)家，包括韓國(guó)有較高的發(fā)病率和死亡率。早期肝癌可以采用手術(shù)治療，這時(shí)癌細(xì)胞還沒(méi)有出現(xiàn)轉(zhuǎn)移而且比較小。但是，隨著疾病的發(fā)展，手術(shù)治療變得無(wú)效。此時(shí)通常采用肝動(dòng)脈栓塞治療。
正常肝組織通過(guò)肝門(mén)靜脈和動(dòng)脈供應(yīng)血液和氧氣，尤其是，肝門(mén)靜脈和動(dòng)脈分別負(fù)責(zé)血液總供應(yīng)的75％和25％，以及肝門(mén)靜脈和動(dòng)脈分別負(fù)責(zé)氧氣總供應(yīng)的50％和50％。但是，對(duì)于肝癌組織，肝門(mén)靜脈負(fù)責(zé)90％的血液供應(yīng)。基于這個(gè)事實(shí)，如果將堵塞毛細(xì)血管的栓塞物質(zhì)注射到肝癌患者的肝動(dòng)脈，栓塞物質(zhì)主要流入肝癌組織，導(dǎo)致其栓塞化。一種栓塞物質(zhì)的例子為碘化罌粟油。
碘化罌粟油是一種脂溶性造影劑，通過(guò)碘化和酯化處理罌粟籽油獲得。碘化罌粟油已被用作造影劑用于淋巴結(jié)成像。38％重量的碘和其較高的粘度在室溫下很容易導(dǎo)致毛細(xì)血管栓塞化。因此，將碘化罌粟油注射到肝癌患者的肝動(dòng)脈使得碘化罌粟油聚集在肝癌組織。利用這些信息，進(jìn)行了多次嘗試以通過(guò)將裝配抗肝癌藥劑的碘化罌粟油注射到肝癌組織來(lái)治療肝癌。
已經(jīng)采用了以放射性同位素標(biāo)記碘化罌粟油并通過(guò)肝動(dòng)脈給藥治療肝癌的方法。據(jù)報(bào)道，當(dāng)給藥于肝癌患者時(shí)，131I-標(biāo)記的碘化罌粟油聚集在肝癌組織(M.Nakajo等，通過(guò)肝癌患者的肝動(dòng)脈輸注的碘-131碘化罌粟油的生物分布及體內(nèi)動(dòng)力學(xué)，J.Nucl.Med.，291066-1077，1988)。而且也研究了體內(nèi)90Y-標(biāo)記的碘化罌粟油的分布(S-J Wang等，肝動(dòng)脈注射后大鼠中釔-90碘化罌粟油的制備及生物分布，Eur.J.Necl.Med.，22233-236，1995)。但是，缺點(diǎn)在于I-131為同位素，不適合治療用，Y-90價(jià)格昂貴且很難成像，限制了其應(yīng)用。已經(jīng)發(fā)表了很多文章報(bào)道Re-188標(biāo)記來(lái)克服上述缺點(diǎn)(S-J Wang等，用發(fā)生器產(chǎn)生的188R放射性標(biāo)記碘化罌粟油用于治療肝腫瘤，Appl.Radiat.Isot.，47267-271，1996；S-J Wang等，通過(guò)肝腫瘤大鼠的肝動(dòng)脈輸注的錸-188碘化罌粟油的生物分布，Eur.J.Nucl.Med.，2313-17，1996)。但是，這些文章中的方法需要改進(jìn)，因?yàn)檫@些標(biāo)記方法復(fù)雜，標(biāo)記效率和穩(wěn)定性較差。
作為標(biāo)記方法的改進(jìn)，本申請(qǐng)人描述了一種方法，根據(jù)該方法，雙胺二硫酚用放射性錸標(biāo)記然后溶解在碘化罌粟油中，參考韓國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)No.99-54469。根據(jù)該方法，水溶性雙胺二硫酚與溶解在鹽水溶液中的放射性錸反應(yīng)，形成脂溶性復(fù)合物，然后用碘化罌粟油抽提，從而具有了以方便的方式高效標(biāo)記的優(yōu)點(diǎn)。盡管具有如上的優(yōu)點(diǎn)，雙胺二硫酚錸復(fù)合物的脂肪溶解性較差，以至于容易通過(guò)擴(kuò)散流出組織。因此，需要改進(jìn)這些缺點(diǎn)，即在聚集在肝癌組織后，化合物不能在其中保留足夠長(zhǎng)的時(shí)間。
同時(shí)，雙胺二硫酚具有如下通式1所示的結(jié)構(gòu)。Davison等人描述了多種陰離子取代的雙胺二硫酚復(fù)合物，以Tc-99m作為造影劑用于腎臟成像，其公開(kāi)于1985年4月27日出版的歐洲專(zhuān)利申請(qǐng)No.135,160。
其中，R1到R12獨(dú)立地為氫，C1到C3的烷基，或-COOR(其中R為-CH3，-C2H5或-C3H7)；前提是，在R1到R12的取代基中，只有R3，R5，和R7到R10可以為-COOR。
含有中性脂溶性酯取代的雙胺二硫酚的試劑盒公開(kāi)在韓國(guó)專(zhuān)利公開(kāi)No.92-2167中。根據(jù)參考文獻(xiàn)，四氫噻唑通過(guò)還原二聚化制備N(xiāo)，N′-1，2-亞乙基雙-L-半胱氨酸衍生物及其酯(Blondeau等，Can.J.chem.，4546,1967)，利用該方法合成了配基并用Tc-99m標(biāo)記形成了中性脂溶性復(fù)合物，可以直接用于大腦中血流的成像。
美國(guó)專(zhuān)利No.5,980,860公開(kāi)于1999年11月9日，描述了通過(guò)引入托烷基團(tuán)合成雙胺二硫酚衍生物以用作防輻射藥物對(duì)多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白進(jìn)行成像。

發(fā)明內(nèi)容
因此，鑒于上述的問(wèn)題，完成了本發(fā)明，而且本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種新的雙胺二硫酚和其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供雙胺二硫酚衍生放射性錸復(fù)合物或雙胺二硫酚衍生放射性锝復(fù)合物。
本發(fā)明還有一個(gè)目的是提供一種含有新的雙胺二硫酚衍生放射性錸復(fù)合物的用于治療肝癌的組合物，其容易制備，并且制備后穩(wěn)定，其特征在于在肝癌組織中有較高和持續(xù)的聚集，因此能夠有效治療肝癌而沒(méi)有副作用。
具體而言，本發(fā)明的一個(gè)重要目的是提供治療肝癌的更有效的組合物，其補(bǔ)償了雙胺二硫酚錸復(fù)合物不能長(zhǎng)時(shí)間在組織中保留的缺點(diǎn)，如韓國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)No.99-54469所述。
實(shí)施本發(fā)明的最佳方式本發(fā)明涉及一種新的雙胺二硫酚衍生物，具有長(zhǎng)鏈烷基，如下通式2表示(下文稱(chēng)作雙胺二硫酚衍生物)或者其藥用可接受的鹽；其放射性錸或放射性锝復(fù)合物；含有放射性錸復(fù)合物以及碘化罌粟油的用于治療肝癌的組合物；以及用于治療肝癌的組合物的制備性試劑盒。
本發(fā)明的雙胺二硫酚衍生物，如下通式2所示，以及其藥用可接受的鹽為新化合物并與放射性錸或放射性锝形成復(fù)合物。通過(guò)引入長(zhǎng)鏈烷基，雙胺二硫酚衍生放射性錸復(fù)合物形成很強(qiáng)的范德華鍵。結(jié)果，在介質(zhì)碘化罌粟油中復(fù)合物更穩(wěn)定。此外，雙胺二硫酚衍生物的锝復(fù)合物在溶解于碘化罌粟油或室溫下呈液體的油中后，通過(guò)靜脈內(nèi)注射，可以作為造影劑顯象血液在肺中的流動(dòng)。
其中R2，R3，R8到R14獨(dú)立地為氫或C1到C5的低級(jí)烷基；R4和R5獨(dú)立地為氫或C1到C5的低級(jí)烷基或者形成橋氧基(＝O)；R6和R7獨(dú)立地為氫或C1到C5的低級(jí)烷基或者形成橋氧基(＝O)，其中R2到R14至少一個(gè)為C6到C24的高級(jí)烷基，而且R4到R7不能同時(shí)形成兩個(gè)橋氧基(＝O)。
R1和R15獨(dú)立地為氫或者巰基保護(hù)基，例如苯甲?；?，乙酰氨基甲基，二苯甲基，乙氨基羰基，叔-丁基，三苯甲基和乙?；蛘逺1和R15一起形成S-S鍵；和n，o，p獨(dú)立地為1或2。
上述中，如果R1和R15為巰基保護(hù)基，應(yīng)將它們?cè)跇?biāo)記形成巰基時(shí)或之前立即移去。
在上述通式2中，作為用來(lái)制備治療肝癌的組合物，優(yōu)選其中R10為C6到C24的高級(jí)烷基的雙胺二硫酚衍生物，或者其可藥用鹽。更優(yōu)選地，可以采用其中R10為C8到C20的高級(jí)烷基的雙胺二硫酚衍生物，或者其可藥用鹽。此外，可以預(yù)期，其中R10為不帶有分枝的直鏈烷基的雙胺二硫酚衍生物，或者其可藥用鹽可以提供更多的治療效果。
在上述通式2中，可以?xún)?yōu)選采用其中n，o和p都為1的雙胺二硫酚衍生物或者其可藥用鹽來(lái)制備治療肝癌的組合物。
此外，其中上述所有條件都能滿足；R2，R3，R13和R14都為甲基；R1，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R11，R12，和R15都為氫的雙胺二硫酚衍生物，或者其可藥用鹽是最優(yōu)選使用的。
同時(shí)，上述通式2中，R4和R5或R6和R7，可以獨(dú)立地為橋氧基(＝O)。如果化合物有兩個(gè)或多個(gè)橋氧基(＝O)，其作為成分用于治療肝癌組合物的合適性就降低。因此，優(yōu)選只帶有一個(gè)橋氧基(＝O)的化合物用于制備治療肝癌的組合物。
本發(fā)明用來(lái)治療肝癌的組合物含有雙胺二硫酚衍生放射性錸和碘化罌粟油的復(fù)合物。制備組合物的方法包含如下步驟將雙胺二硫酚衍生物，還原劑和添加劑與放射性錸或放射性锝反應(yīng)形成復(fù)合物，然后將復(fù)合物溶解在碘化罌粟油中。
此處所用的與雙胺二硫酚衍生物形成復(fù)合物的放射性錸為186Re或188Re，放射性锝為99mTc。還原劑用來(lái)還原放射性錸或放射性锝使其與雙胺二硫酚結(jié)合。還原劑可以為，例如，氯化錫，維生素C，氯化鐵，連二亞硫酸鹽或亞硫酸鈉，氯化錫尤其為優(yōu)選的?？梢蕴砑犹砑觿┯糜诜乐狗派湫酝凰貥?biāo)記副產(chǎn)物的形成，而且提高標(biāo)記效率，以及提高包括標(biāo)記的化學(xué)和物理穩(wěn)定性。添加劑可以是，例如，酒石酸，葡糖酸，葡庚糖酸，乳酸，MDP，乳糖，EDTA，2，5-二羥基苯甲酸，酒石酸尤其為優(yōu)選的。
考慮到用放射性錸或放射性锝的標(biāo)記過(guò)程，當(dāng)采用現(xiàn)有技術(shù)中公開(kāi)的材料和方法(S-J Wang等，碘化罌粟油用發(fā)生器產(chǎn)生的188Re放射性標(biāo)記用于肝腫瘤治療，Appl.Radiat.Isot.，47267-271，1996)來(lái)標(biāo)記時(shí)，碳酸銨溶液煮沸，加入乙酸，然后在氮?dú)鈿夥障抡舭l(fā)，完成這一系列步驟需要5個(gè)小時(shí)。但是，用放射性錸標(biāo)記本發(fā)明的雙胺二硫酚衍生物在1小時(shí)內(nèi)完成，而且形成的復(fù)合物有優(yōu)異的穩(wěn)定性。
作為本發(fā)明組合物中的一種組分，碘化罌粟油如上所述為一種脂溶性物質(zhì)。1983年，Nakamura等人發(fā)現(xiàn)碘化罌粟油選擇性聚集在肝癌組織。本發(fā)明的組合物包含碘化罌粟油作為介質(zhì)，能夠聚集活性成分，雙胺二硫酚-放射性錸復(fù)合物或雙胺二硫酚-放射性锝復(fù)合物到肝癌組織或者肺組織。在組合物中碘化罌粟油的含量就是能夠溶解形成的雙胺二硫酚-放射性錸復(fù)合物的量。優(yōu)選地，相應(yīng)于1mg的雙胺二硫酚衍生物，碘化罌粟油的用量為0.5ml到50ml。
作為本發(fā)明的活性成分，雙胺二硫酚-放射性錸復(fù)合物為高度脂溶性的以至于能夠充分溶解于一種油基X-射線造影劑，碘化罌粟油中。因此，當(dāng)使用碘化罌粟油作為介質(zhì)時(shí)，與碘化罌粟油一起通過(guò)肝門(mén)動(dòng)脈注射雙胺二硫酚-放射性錸復(fù)合物就會(huì)在肝癌組織的毛細(xì)血管形成栓塞，這樣，活性成分就會(huì)聚集。雙胺二硫酚-放射性錸復(fù)合物高度脂溶，從而其維持溶解在碘化罌粟油中并不擴(kuò)散到周?chē)M織，因此復(fù)合物在癌組織中保留的時(shí)間和碘化罌粟油保留的時(shí)間一樣長(zhǎng)，最終達(dá)到選擇性輻射的效果，就能夠選擇性清除腫瘤細(xì)胞。
關(guān)于制備本發(fā)明治療肝癌的組合物的具體方法，首先，雙胺二硫酚衍生物與放射性錸在還原劑和添加劑存在的條件下反應(yīng)形成復(fù)合物。向水溶液中的復(fù)合物添加碘化罌粟油，溶液混合均勻。脂溶性復(fù)合物與碘化罌粟油混合，混合物離心，分離成兩相。含有碘化罌粟油的較低相利用注射器移出，獲得本發(fā)明用于治療肝癌的組合物。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案為上述治療肝癌組合物的制備性試劑盒，其包含第一容器和第二容器，所述第一容器包含凍干的雙胺二硫酚衍生物，還原劑和添加劑；所述第二容器含有的碘化罌粟油可以直接用于離心。還原劑和添加劑如上所述。同時(shí)，放射性錸可以在使用前從其它來(lái)源即時(shí)提供。
此外，在上述治療肝癌的組合物的制備性試劑盒中，可以通過(guò)其它途徑提供碘化罌粟油，因此試劑盒的特征在于包含第一容器，所述第一容器含有凍干的雙胺二硫酚衍生物，還原劑和添加劑，因此，在用于治療肝癌的組合物中含有雙胺二硫酚-放射性錸復(fù)合物的制備性試劑盒也可利用。
此后，將結(jié)合各種實(shí)施例詳述本發(fā)明。這些實(shí)施例只有說(shuō)明的目的，本發(fā)明并不限于這些實(shí)施例。
實(shí)施例1制備5-辛基-3，3，10，10-四甲基-1，2-二噻-5，8-二氮雜環(huán)癸烷(OTDD)部分合成A制備3，3，10，10-四甲基-1，2-二噻-5，8-二氮雜環(huán)癸烷(TDD)29g的2-2′-二硫代-雙(2-甲基丙醛)溶解在50mg甲苯磺酸(tosicacid)的280ml苯溶液中，逐滴加入12.6克2-甲基-1，2-二氨基丙烷，同時(shí)混合均勻。反應(yīng)混合物回流2小時(shí)移去水分。在減壓條件移去溶劑。殘留物溶于低沸點(diǎn)的石油醚中。然后，添加活性炭并將混合物過(guò)濾。濃縮濾液直至開(kāi)始形成沉淀。結(jié)晶過(guò)濾，用冷石油醚清洗收集獲得淺黃色結(jié)晶。將獲得的結(jié)晶溶于乙醇并添加相同當(dāng)量的氰基硼氫化鈉，同時(shí)溫和攪拌。通過(guò)添加冰醋酸將溶液調(diào)整到pH5.0。在室溫下反應(yīng)持續(xù)2小時(shí)。然后，將反應(yīng)溶液加熱到60℃，攪拌6小時(shí)。此時(shí)，添加冰醋酸保持pH5.0直至反應(yīng)結(jié)束。6小時(shí)后，加入飽和氯化銨溶液(10ml)，將溶液再攪拌20分鐘。在減壓條件下，移去溶劑。獲得的殘留物加入1M氫氧化鈉溶液(5ml)然后溶解。獲得的溶液用氯仿(20ml)抽提。用飽和氯化鈉溶液清洗有機(jī)相，用無(wú)水硫酸鈉干燥。在減壓條件下從產(chǎn)物移走溶劑后，獲得淺棕色液體。
TLC(硅膠/乙醚∶正-己烷∶正-丙胺＝7∶3∶1)∶Rf＝0.31H-NMR(CDCl3)δ1.24(s，6H)，1.36(s，6H)，2.34(s，2H)，2.55～2.59(d，2H，J＝12.0Hz)，2.80(s，4H)，2.98～3.02(d，2H，J＝12.0Hz).MS(EIm/z)234.2(M+，12％)，130.2(100％)。
部分合成B制備OTDD在上述A部分制備的TDD(3.0g，12.8mmol)溶于乙腈(30ml)中，室溫下攪拌1小時(shí)。溶液中添加1-碘辛烷(2.24ml，12.2mmol)室溫下攪拌溶液12小時(shí)。反應(yīng)混合物過(guò)濾，濾液在減壓條件下蒸餾濃縮。濃縮物用制備用薄層色譜(乙醚∶正-己烷∶正-丙胺＝30∶30∶1)分離從而獲得淺黃色油(1.11g，3.20mmol，26.3％)。
TLC(硅膠/乙醚∶正-己烷∶正-丙胺＝7∶3∶1)∶Rf＝0.31H-NMR(CDCl3)δ0.88(t，3H，J＝6.8Hz)，1.21-1.38(m，24H)，1.52(t，2H，J＝7.1Hz)，1.83(bs，1H)，2.47-2.86(m，8H)。MS(EI m/z)346.4(M+，17％)，204.1(100％)。
實(shí)施例2制備5-十二烷基-3，3，10，10-四甲基-1，2-二噻-5，8-二氮雜環(huán)癸烷(DTDD)上述實(shí)施例1中A部分制備的TDD(3.0g，12.8mmol)溶于乙腈(30ml)中。添加碳酸鉀(17.7g，128mmol)，室溫下溶液攪拌1小時(shí)。向溶液中添加1-碘癸烷(3.06ml，12.2mmol)，室溫下溶液攪拌12小時(shí)。將反應(yīng)混合物過(guò)濾，通過(guò)減壓蒸餾對(duì)濾液進(jìn)行濃縮。濃縮物用制備用薄層色譜(乙醚∶正-己烷∶正-丙胺＝30∶30∶1)分離從而獲得淺黃色油(1.49g，3.70mmol，30.3％)。
TLC(硅膠/乙醚∶正-己烷∶正-丙胺＝7∶3∶1)∶Rf＝0.7
1H-NMR(CDCl3)δ0.88(t，3H，J＝6.8Hz)，1.22-1.35(m，32H)，1.52(t，2H，J＝7.1Hz)，1.96(bs，1H)，2.55-2.87(m，8H)。MS(EI m/z)402.4(M+，14％)，204.1(100％)。
實(shí)施例3制備5-十六烷基-3，3，10，10-四甲基-1，2-二噻-5，8-二氮雜環(huán)癸烷(HTDD)上述實(shí)施例1的A部分制備的TDD(1.75g，7.47mmol)溶于乙腈(20ml)中。添加碳酸鉀(10.3g，74.7mmol)，室溫下溶液攪拌1小時(shí)。向溶液中添加1-碘十六烷(2.35ml，7.1ml)，室溫下溶液攪拌12小時(shí)。將反應(yīng)混合物過(guò)濾，通過(guò)減壓蒸餾對(duì)濾液進(jìn)行濃縮。濃縮物用制備用薄層色譜(乙醚∶正-己烷∶正-丙胺＝30∶30∶1)分離從而獲得淺黃色油(0.66g，1.40mmol，19.2％)。
TLC(硅膠/乙醚∶正-己烷∶正-丙胺＝7∶3∶1)∶Rf＝0.71H-NMR(CDCl3)δ0.88(t，3H，J＝6.8Hz)，1.23-1.35(m，40H)，1.52(t，2H，J＝7.1Hz)，2.05(bs，1H)，2.55-2.86(m，8H)。
實(shí)施例4制備N(xiāo)1-(2-(三苯甲基硫烷基(sulfanyl))乙基)-2-十六烷基-(2-(三苯甲基硫烷基)乙基)氨基)乙酰胺部分合成A制備2-(三苯甲基硫烷基)-1-乙胺2-氨乙基硫代氫氯化物(1.0g，8.6mmol)溶于乙?；?10ml)中并添加三苯甲醇(2.32g，8.6mmol)。在室溫下攪拌溶液1小時(shí)，然后通過(guò)減壓蒸餾濃縮。濾液用乙酸乙酯(50ml)稀釋并按序用3M氫氧化鈉水溶液，水，飽和碳酸氫鈉水溶液，飽和氯化鈉水溶液清洗。有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，并在減壓條件下蒸餾獲得白色固體2-(三苯甲基硫烷基)-1-乙胺(2.32g，7.3mmol，85.2％)。
mp142-143℃TLC(硅膠/乙酸乙酯∶正-己烷＝1∶1)∶Rf＝0.11H-NMR(CDCl3)δ2.33(t，2H)，2.57(t，2H)。4.76(bs，2H)，7.21-7.31(m 9H)，7.42-7.45(m，6H)部分合成B制備N(xiāo)1-(2-(三苯甲基硫烷基)乙基)-2-溴乙酰胺2-(三苯甲基硫烷基)-1-乙胺(0.5g，1.6mmol)溶于二氯甲烷(10ml)然后添加三乙胺(0.22ml，1.6mmol)。向溶液中逐滴添加溴代乙酰溴(0.14ml，1.6mmol)的二氯甲烷(1ml)。獲得的溶液在室溫下攪拌15分鐘并加入水(30ml)。按序用1M鹽酸，水，飽和碳酸氫鈉水溶液，和飽和氯化鈉水溶液清洗有機(jī)相。用無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)相，減壓蒸餾獲得白色固體N1-(2-(三苯甲基硫烷基)乙基)-2-溴代乙酰胺(0.67g，1.51mmol，94.2％)。
mp223-224℃TLC(硅膠/乙酸乙酯∶正-己烷＝3∶1)∶Rf＝0.451H-NMR(CDCl3)δ2.43(t，2H)，3.11(q，2H)，6.57(s，1H)，7.21-7.31(m，9H)，7.42-7.45(m，6H)部分合成C制備N(xiāo)1-(2-(三苯甲基硫烷基)乙基)-2-((2-(三苯甲基硫烷基)乙基)氨基)乙酰胺N1-(2-(三苯甲基硫烷基)乙基)-2-溴代乙酰胺(0.5g，1.1mmol)溶于二氯甲烷(5ml)然后添加三乙胺(0.23ml，1.6mmol)。向溶液中添加2-(三苯甲基硫烷基)-1-乙胺(0.4g，1.1mmol)，獲得的溶液在室溫下攪拌16小時(shí)。用無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)相。減壓條件下移走溶劑。用柱層析純化產(chǎn)物獲得白色固體N1-(2-(三苯甲基硫烷基)乙基)-2-((2-(三苯甲基硫烷基)乙基)氨基)乙酰胺(0.4g，0.6mmol，55.3％)。
mp88-92℃TLC(硅膠/乙酸乙酯∶正-己烷＝2∶1)∶Rf＝0.41H-NMR(CDCl3)δ2.37(q，4H)，2.46(t，2H)，3.04(s，2H)，3.08(q，2H)，7.18-7.30(m，18H)，7.39-7.44(m，12H)
部分合成D制備N(xiāo)1-(2-(三苯甲基硫烷基)乙基)-2-(十六烷基(2-(三苯甲基硫烷基)乙基)氨基)乙酰胺N1-(2-(三苯甲基硫烷基)乙基)-2-((2-(三苯甲基硫烷基)乙基)氨基)乙酰胺(0.1g，0.15mmol)溶于無(wú)水乙腈(5ml)中，并添加碳酸鉀(9243mg，1.5mmol)。產(chǎn)生的溶液在室溫下攪拌1小時(shí)，并添加1-碘己烷(32μl，0.097ml)的氯仿(1.5ml)。溶液在45℃攪拌12小時(shí)。減壓條件下移去溶劑，添加氯仿(10ml)后，過(guò)濾溶液，濾液通過(guò)柱層析濃縮和純化獲得黃色固體N1-(2-(三苯甲基硫烷基)乙基)-2-(十六烷基(2-(三苯甲基硫烷基)乙基)氨基)乙酰胺(44mg，32.5％)。
mp188-193℃TLC(硅膠/乙酸乙酯∶正-己烷＝2∶1)∶Rf＝0.81H-NMR(CDCl3)δ0.88(t，2H)，1.23-1.35(m，30H)，2.37(q，4H)，2.46(t，2H)，3.04(s，2H)，3.08(q，2H)，7.18-7.30(m，18H)，7.39-7.44(m，12H)實(shí)施例5制備188Re-OTDDOTDD(0.5mg，1.45μmol)和葡庚糖酸(200mg，960μmol)與0.1M的鹽酸溶液(0.125ml)混合并添加二水氯化亞錫(10mg，44μmol)的0.0132M鹽酸溶液(1ml)。向混合液中添加188Re-高錸酸溶液(20mCi，2.5ml)，產(chǎn)生的溶液在100℃溫育1小時(shí)。產(chǎn)物的得率為41.5％。
ITLC-SG(乙酸乙酯)∶Rf＝0.9實(shí)施例6制備188Re-DTDDDTDD(0.5mg，1.24μmol)溶于乙醇(0.1ml)中，添加溶于10.2MHCl水溶液(50μl)的錫粉(5mg，42μmol)。向混合液中添加葡庚糖酸(200mg，960μmol)溶液(1ml)，然后添加188Re-高錸酸水溶液(20mCi，3ml)。產(chǎn)生的溶液在100℃水浴溫育1小時(shí)。產(chǎn)物的得率為23.3％。
ITLC-SG(乙酸乙酯)∶Rf＝0.9
實(shí)施例7制備188Re-HTDDHTDD(0.5mg，1.09μmol)溶于乙醇(0.1ml)中，并添加溶于10.2MHCl水溶液(50μl)的錫粉(5mg，42μmol)。向混合液中添加葡庚糖酸(200mg，960μmol)溶液(1ml)，然后添加188Re-高錸酸水溶液(20mCi，3ml)。產(chǎn)生的溶液在100℃水浴溫育1小時(shí)。產(chǎn)物的得率為14.3％。
ITLC-SG(乙酸乙酯)∶Rf＝0.9實(shí)施例8在碘化罌粟油中制備188Re-標(biāo)記的化合物向上述實(shí)施例4到6制備的188Re-標(biāo)記的反應(yīng)混合物中添加碘化罌粟油(5ml)，混合均勻后在3000rpm離心10分鐘。移去上清液加入2ml鹽水。混合均勻，溶液再次在3000rpm離心10分鐘，移去上清液回收較低相的碘化罌粟油。
試驗(yàn)例1觀察188Re-標(biāo)記的化合物在動(dòng)物組織中聚集增加以及保留時(shí)間延長(zhǎng)。
小鼠(ICR)通過(guò)尾靜脈注射實(shí)施例7制備的188Re-標(biāo)記化合物的碘化罌粟油溶液進(jìn)行給藥。測(cè)量組織中分布的放射性，以及每個(gè)組織的重量以計(jì)算相對(duì)于給藥的總放射性，每克單位組織的放射性的百分比。
因?yàn)樵诜尾亢透伟┲械姆派渚奂瘷C(jī)制相似，很方便檢測(cè)患有肝癌的小鼠肺部中聚集的放射水平。如表1到4所示，相對(duì)于不帶長(zhǎng)的側(cè)鏈的化合物，長(zhǎng)的側(cè)鏈化合物(表2到4)更容易聚集在肺部，清除率較慢(表1)。因此，可以推斷，帶有長(zhǎng)側(cè)鏈的雙胺二硫酚衍生物的放射性錸復(fù)合物對(duì)于治療肝癌有效。
表1小鼠體內(nèi)188Re-TDD和碘化罌粟油溶液的生物分布 表2小鼠體內(nèi)188Re-OTDD和碘化罌粟油溶液的生物分布
表3小鼠體內(nèi)188Re-DTDD和碘化罌粟油溶液的生物分布 表4小鼠體內(nèi)188Re-HTDD和碘化罌粟油溶液的生物分布
工業(yè)實(shí)用性從上述說(shuō)明書(shū)可見(jiàn)，本發(fā)明提供了新的雙胺二硫酚衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及其放射性錸或放射性锝復(fù)合物。本發(fā)明也提供了治療肝癌的組合物，其含有雙胺二硫酚衍生物-放射性锝復(fù)合物，可以很容易的制備而且制備后很穩(wěn)定，其特征在于其在肝癌組織中的高效聚集和保留，因此能夠達(dá)到治療肝癌的效果又沒(méi)有任何副作用。
雖然本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例為了說(shuō)明的目的已經(jīng)公開(kāi)，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該意識(shí)到，只要不離開(kāi)在所附權(quán)利要求中公開(kāi)的精神和范疇，可以進(jìn)行各種修改，添加和替換。
權(quán)利要求
1.一種通式2所示的雙胺二硫酚衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中R2，R3，R8到R14獨(dú)立地為氫或具有C1到C5的低級(jí)烷基；R4和R5獨(dú)立地為氫或含C1到C5的低級(jí)烷基或者形成橋氧基(＝O)；R6和R7獨(dú)立地為氫或含C1到C5的低級(jí)烷基或者形成橋氧基(＝O)，其中R2到R14中至少一個(gè)為含C6到C24的高級(jí)烷基，而且R4到R7不能同時(shí)形成兩個(gè)橋氧基(＝O)；R1和R15獨(dú)立地為氫或者巰基保護(hù)基，例如苯甲?；阴０被谆?，二苯甲基，乙氨基羰基，叔-丁基，三苯甲基和乙?；?，或者R1和R15一起形成S-S鍵；和n，o，p獨(dú)立地為1或2。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的雙胺二硫酚衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R10為含C6到C24的高級(jí)烷基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的雙胺二硫酚衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R10為含從C8到C20的高級(jí)烷基。
4.根據(jù)權(quán)利要求2或權(quán)利要求3所述的雙胺二硫酚衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R10為不帶分枝的直鏈烷基。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的雙胺二硫酚衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中n，o，和p均為1。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的雙胺二硫酚衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R2，R3，R13和R14均為甲基，R1，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R11，R12，和R15都為氫。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的雙胺二硫酚衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R4和R5形成橋氧基(＝O)。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的雙胺二硫酚衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R6和R7形成橋氧基(＝O)。
9.根據(jù)權(quán)利要求1到8中任一項(xiàng)所述的雙胺二硫酚衍生物與放射性錸或放射性锝的復(fù)合物。
10.一種用于治療肝癌的組合物，其含有根據(jù)權(quán)利要求1到8中任一項(xiàng)所述的雙胺二硫酚衍生物與放射性錸的復(fù)合物和碘化罌粟油。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的用于治療肝癌的組合物的藥學(xué)上可接受的非熱源性無(wú)菌制備性試劑盒，其包括第一容器和第二容器，所述第一容器含有權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)所述的凍干的雙胺二硫酚衍生物，還原劑及添加劑；所述第二容器含有碘化罌粟油。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的用于治療肝癌的組合物的藥學(xué)上可接受的非熱源性無(wú)菌制備性試劑盒，其中還原劑和添加劑分別為氯化錫和酒石酸。
13.根據(jù)權(quán)利要求10所述的用于治療肝癌的組合物中的雙胺二硫酚衍生物—放射性錸復(fù)合物的藥學(xué)上可接受的非熱源性無(wú)菌制備性試劑盒，其包括的第一容器含有權(quán)利要求1到8中任一項(xiàng)所述的凍干的雙胺二硫酚衍生物，還原劑和添加劑。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的雙胺二硫酚衍生物—放射性錸復(fù)合物的藥學(xué)上可接受的非熱源性無(wú)菌制備性試劑盒，其中還原劑和添加劑分別為氯化錫和酒石酸。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種新的雙胺二硫酚衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽；其放射性錸或放射性锝復(fù)合物；治療肝癌的組合物，其含有放射性錸復(fù)合物以及碘化罌粟油；以及用于治療肝癌的組合物的制備性試劑盒。在本發(fā)明的組合物中，雙胺二硫酚衍生物為新化合物，其中長(zhǎng)鏈烷基引入雙胺二硫酚，能夠很容易地形成其放射性锝或放射性錸復(fù)合物并且導(dǎo)致與碘化罌粟油形成較強(qiáng)的范德華鍵。結(jié)果，在介質(zhì)碘化罌粟油中，復(fù)合物更加穩(wěn)定，從而使得本發(fā)明的組合物在通過(guò)肝動(dòng)脈注射到肝癌組織時(shí)表現(xiàn)出較高的聚集率，從而能夠?qū)崿F(xiàn)有效治療肝癌。
文檔編號(hào)C07C323/41GK1531526SQ02806905
公開(kāi)日2004年9月22日 申請(qǐng)日期2002年3月8日 優(yōu)先權(quán)日2001年3月19日
發(fā)明者鄭載民, 金永周, 李潤(rùn)相, 李東洙, 鄭俊基, 李明哲 申請(qǐng)人:財(cái)團(tuán)法人Seoul大學(xué)校產(chǎn)學(xué)協(xié)力財(cái)團(tuán)