專利名稱：新螺三環(huán)衍生物及其作為磷酸二酯酶-7抑制劑的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及螺三環(huán)衍生物、其制備方法及其作為磷酸二酯酶7(PDE7)抑制劑的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
磷酸二酯酶(PDE)通過將關(guān)鍵的第二信使腺苷和鳥苷3’，5’-環(huán)一磷酸(分別為cAMP和cGMP)水解成其相應(yīng)的5’-一磷酸核苷酸而在各種生物過程中起重要作用。因此，對(duì)PDE活性的抑制產(chǎn)生了激活參與各種功能反應(yīng)的特異性蛋白磷酸化途徑的cAMP和cGMP胞內(nèi)水平的增加。
已經(jīng)基于初級(jí)結(jié)構(gòu)、對(duì)輔因子或抑制性藥物的底物特異性或敏感性鑒定了哺乳動(dòng)物環(huán)核苷酸磷酸二酯酶的至少11種同工酶、編號(hào)為PDE 1-PDE 11。
在這些磷酸二酯酶中，PDE7是cAMP-特異性PDE。生化和藥理特征顯示出高親和性cAMP-特異性PDE(Km＝0.2μM)，其不受cGMP功效選擇性PDE同工酶抑制劑的影響。
已經(jīng)在T-細(xì)胞系、B-細(xì)胞系、呼吸道上皮(AE)細(xì)胞系和幾種胎組織中檢測(cè)到了PDE7活性或蛋白質(zhì)。
通過選擇性PDE7抑制提高cAMP水平看起來是特異性阻斷T-cell介導(dǎo)的免疫反應(yīng)的潛在理想手段。其它研究已經(jīng)證實(shí)胞內(nèi)cAMP水平的升高可以調(diào)節(jié)炎癥和免疫反應(yīng)?？梢酝茢噙@種選擇性手段沒有與已知選擇性PDE抑制劑(例如PDE3或PDE4選擇性抑制劑)相關(guān)并限制其使用的副作用。
還公開了PDE7在T-細(xì)胞活化中的功能作用；因此，選擇性PDE7抑制劑可以是用于治療T-細(xì)胞相關(guān)疾病的候選物。
AE細(xì)胞通過釋放諸如花生四烯酸酯代謝物和細(xì)胞因子這樣的介體來主動(dòng)參與呼吸道炎癥疾病。對(duì)PDE7的選擇性抑制可能是用于治療AE細(xì)胞相關(guān)疾病的有用的抗炎手段。
因此，存在對(duì)在極低濃度下具有活性的選擇性PDE7抑制劑、即優(yōu)選納摩爾抑制劑的需求。
WO 88/01508公開了下列通式的化合物或其藥物上可接受的鹽 其中R是氫、烷基、烷氧基烷基、羥基烷基、鹵素、氰基、氨基甲?；⑼榛被柞；⒓柞；⑼榘被虬被?；X是-(CR4R5)a-NR6-(CR4R5)b-；R1、R2、R3和R5是氫或烷基；R4和R6是氫、烷基或芳烷基；a和b是0、1或2且a+b＝0、1或2；連位碳原子上的R4和R5基團(tuán)可以彼此形成碳-碳雙鍵；且孿位R4和R5基團(tuán)可以彼此形成螺取代基-(CH2)d-，其中d為2-5。將這些化合物描述為強(qiáng)心藥。
WO 00/66560公開了下列通式的化合物 將這些化合物描述為孕酮受體調(diào)節(jié)劑。
發(fā)明概述本發(fā)明提供了屬于PDE抑制劑且更具體地說是PDE7抑制劑的具有下列通式(I)、(II)或(III)的螺三環(huán)衍生物、其互變異構(gòu)形式、其外消旋形式或其異構(gòu)體及其藥物上可接受的衍生物在預(yù)防或治療與采用PDE7抑制劑療法相關(guān)的疾病中的應(yīng)用 其中a)X1、X2、X3和X4相同或不同且選自-N，條件是基團(tuán)X1、X2、X3和X4中的不超過兩個(gè)同時(shí)代表氮原子；或-C-R1，其中R1選自-Q1；或-低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基或低級(jí)炔基，這些基團(tuán)未被取代或被一個(gè)或幾個(gè)基團(tuán)Q2取代；-基團(tuán)X5-R5，其中，-X5選自-單鍵；-低級(jí)亞烷基、低級(jí)亞鏈烯基或低級(jí)亞炔基，它們?nèi)芜x地被1個(gè)或2個(gè)選自O(shè)、S、S(＝O)、SO2或N的雜原子打斷，這些基團(tuán)中的碳原子未被取代或被-個(gè)或幾個(gè)相同或不同的選自SR6、OR6、NR6R7、＝O、＝S或＝N-R6的基團(tuán)取代，其中R6和R7相同或不同且選自氫或低級(jí)烷基；且-R5選自芳基、雜芳基、任選地被C(＝O)或被1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)選自O(shè)、S、S(＝O)、SO2或N的雜原子打斷的環(huán)烷基、任選地被C(＝O)或被1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)選自O(shè)、S、S(＝O)、SO2或N的雜原子打斷的環(huán)烯基，或雙環(huán)基，這些基團(tuán)未被取代或被一個(gè)或幾個(gè)選自Q3、雜芳基或任選地被Q3取代的低級(jí)烷基的基團(tuán)取代；其中Q1、Q2、Q3相同或不同且選自-氫、鹵素、CN、NO2、SO3H、P(＝O)(OH)2；-OR2、OC(＝O)R2、C(＝O)OR2、SR2、S(＝O)R2、C(＝O)-NH-SO2-CH3、NR3R4、Q-R2、Q-NR3R4、NR2-Q-NR3R4或NR3-Q-R2，其中Q選自C(＝NR)、C(＝O)、C(＝S)或SO2，R選自氫、CN、SO2NH2或低級(jí)烷基且R2、R3和R4相同或不同且選自-氫；-任選地被下列基團(tuán)打斷的低級(jí)烷基C(＝O)、Q4-芳基、Q4-雜芳基、任選地被C(＝O)或1個(gè)或2個(gè)選自O(shè)、S、S(＝O)、SO2或N的雜原子打斷的Q4-環(huán)烷基或任選地被C(＝O)或1個(gè)或2個(gè)選自O(shè)、S、S(＝O)、SO2或N的雜原子打斷的Q4-環(huán)烯基，其中-Q4選自(CH2)n、被選自O(shè)、S或N的一個(gè)雜原子打斷的低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基或低級(jí)炔基，這些基團(tuán)任選地被低級(jí)烷基、OR’或NR’R”取代，其中R’和R”相同或不同且選自氫或低級(jí)烷基；-n是選自0、1、2、3或4的整數(shù)；這些基團(tuán)未被取代或被一個(gè)或幾個(gè)選自低級(jí)烷基、鹵素、CN、CH3、SO3H、SO2CH3、C(＝O)-NH-SO2-CH3、CF3、OR6、COOR6、C(＝O)R6，NR6R7、NR6C(＝O)R7、C(＝O)NR6R7或SO2NR6R7的基團(tuán)取代，其中R6和R7相同或不同且選自氫或任選地被一個(gè)或兩個(gè)選自O(shè)R、COOR或NRR8的基團(tuán)取代的低級(jí)烷基，其中R和R8是氫或低級(jí)烷基；且-R6和R7和/或R3和R4與它們所連接的氮原子一起可以形成4-到8-元雜環(huán)，該雜環(huán)可以含有一個(gè)或兩個(gè)選自O(shè)、S、S(＝O)、SO2或N的雜原子且可以被下列基團(tuán)取代-(CH2)n-Q5，其中n是選自0、1、2和3的整數(shù)且Q5是4-到8-元雜環(huán)，該雜環(huán)可以含有一個(gè)或兩個(gè)選自O(shè)、S或N的雜原子且可以被低級(jí)烷基取代；或
-任選地被OR’、NR’R”、C(＝O)NR’R”或COOR’取代的低級(jí)烷基，其中R’和R”相同或不同且選自-H；或-任選地被OR或COOR取代的低級(jí)烷基，其中R是氫或低級(jí)烷基；且R’和R”與它們所連接的氮原子一起可以形成4-到8-元雜環(huán)，該雜環(huán)可以含有一個(gè)或兩個(gè)選自O(shè)、S或N的雜原子；或-當(dāng)X1和X2均代表C-R1時(shí)，2個(gè)取代基R1可以與它們所連接的碳原子一起形成含有氮原子和任選地選自O(shè)、S或N的第二個(gè)雜原子的5-元雜環(huán)；b)X是O或NR9，其中R9選自-氫、CN、OH、NH2；-低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基或低級(jí)炔基，這些基團(tuán)未被取代或被任選地被1個(gè)或2個(gè)選自O(shè)、S、S(＝O)、SO2或N的雜原子打斷的環(huán)烷基、任選地被1個(gè)或2個(gè)選自O(shè)、S、S(＝O)、SO2或N的雜原子打斷的環(huán)烯基、芳基、雜芳基、OR10、COOR10或NR10R11取代，其中R10和R11相同或不同且選自氫或低級(jí)烷基；c)Y選自O(shè)、S或N-R12，其中R12選自-氫、CN、OH、NH2；-低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基或低級(jí)炔基，這些基團(tuán)未被取代或被任選地被1個(gè)或2個(gè)選自O(shè)、S、S(＝O)、SO2或N的雜原子打斷的環(huán)烷基、任選地被1個(gè)或2個(gè)選自O(shè)、S、S(＝O)、SO2或N的雜原子打斷的環(huán)烯基、芳基、雜芳基、OR10、COOR10或NR10R11取代，其中R10和R11相同或不同且選自氫或低級(jí)烷基；d)Z選自CH-NO2、O、S或NR13，其中R13選自-氫、CN、OH、NH2、芳基、雜芳基、任選地被一個(gè)或幾個(gè)選自O(shè)、S、S(＝O)、SO2或N的雜原子打斷的環(huán)烷基、任選地被一個(gè)或幾個(gè)選自O(shè)、S、S(＝O)、SO2或N的雜原子打斷的環(huán)烯基、C(＝O)R14、C(＝O)NR14R15、OR14；或-低級(jí)烷基，它們未被取代或被一個(gè)或幾個(gè)相同或不同且選自O(shè)R14、COOR10或NR14R15的基團(tuán)取代；R14和R15獨(dú)立地選自氫或低級(jí)烷基或R14和R15與它們所連接的氮原子一起可以形成4-到8-元雜環(huán)，該雜環(huán)可以含有一個(gè)或兩個(gè)選自O(shè)、S或N的雜原子且可以被低級(jí)烷基取代；或-當(dāng)Y是N-R12且Z是N-R13時(shí)，R12和R13可以彼此形成-CH＝N-基團(tuán)或-C＝C-基團(tuán)；-當(dāng)X是N-R9且Z是N-R13時(shí)，R9和R13可以彼此形成-CH＝N-基團(tuán)或-C＝C-基團(tuán)；e)Z1選自H、CH3或NR16R17，其中R16和R17相同或不同且選自-氫、CN、芳基、雜芳基、任選地被一個(gè)或幾個(gè)選自O(shè)、S、S(＝O)、SO2或N的雜原子打斷的環(huán)烷基、任選地被一個(gè)或幾個(gè)選自O(shè)、S、S(＝O)、SO2或N的雜原子打斷的環(huán)烯基、C(＝O)R14、C(＝O)NR14R15、OR14取代；或-未被取代或被一個(gè)或幾個(gè)選自O(shè)R14、COOR14或NR14R15的基團(tuán)取代的低級(jí)烷基；R14和R15選自氫或低級(jí)烷基；且R14和R15和/或R16和R17與它們所連接的氮原子一起可以形成4-到8-元雜環(huán)，該雜環(huán)可以含有一個(gè)或兩個(gè)選自O(shè)、S或N的雜原子且可以被低級(jí)烷基取代；f)A是選自下列的環(huán) 或， 其中-A1、A2、A3、A4、A5和A6相同或不同且選自O(shè)、S、C、C(＝O)、SO、SO2或N-R18，其中R18選自-氫、芳基、雜芳基、任選地被一個(gè)或幾個(gè)選自O(shè)、S、S(＝O)、SO2或N的雜原子打斷的環(huán)烷基、任選地被一個(gè)或幾個(gè)選自O(shè)、S、S(＝O)、SO2或N的雜原子打斷的環(huán)烯基；-未被取代或被下列基團(tuán)取代的低級(jí)烷基芳基、雜芳基、任選地被一個(gè)或幾個(gè)選自O(shè)、S、S(＝O)、SO2或N的雜原子打斷的環(huán)烷基、任選地被一個(gè)或幾個(gè)選自O(shè)、S、S(＝O)、SO2或N的雜原子打斷的環(huán)烯基、CN、NR19R20、C(＝O)NR19R20、OR19、C(＝O)R19或C(＝O)OR19，其中R19和R20相同或不同且選自氫或低級(jí)烷基；-*代表A環(huán)與含有X和/或Y的骨架環(huán)之間共有的碳原子；-A環(huán)上的各碳原子未被取代或被1個(gè)或2個(gè)相同或不同的選自下列基團(tuán)的基團(tuán)所取代被OR21、NR21R22、COOR21或CONR21R22任選取代的低級(jí)烷基、低級(jí)鹵代烷基、CN、F、＝O、SO2NR19R20、OR19、SR19、C(＝O)OR19、C(＝O)NR19R20或NR19R20，其中R19和R20相同或不同且選自氫或任選地被OR21、NR21R22、COOR21或CONR21R22取代的低級(jí)烷基，其中R21和R22相同或不同且現(xiàn)在氫或低級(jí)烷基；且R19和R20和/或R21和R22與它們所連接的氮原子一起可以形成4-到8-元雜環(huán)；-A環(huán)上不相鄰的2個(gè)原子可以通過可以被1個(gè)選自O(shè)、S或N的雜原子打斷的2個(gè)、3個(gè)或4個(gè)碳原子鏈連接；條件是
-A1、A2、A3、A4、A5和A6基團(tuán)中的不超過兩個(gè)基團(tuán)同時(shí)代表雜原子。
本發(fā)明還涉及屬于PDE7抑制劑的具有下列通式(I)、(II)或(III)的化合物或其互變異構(gòu)形式、其外消旋形式或其異構(gòu)體及其藥物上可接受的衍生物 其中a)X1、X2、X3和X4相同或不同且選自-N，條件是基團(tuán)X1、X2、X3和X4中不超過兩個(gè)同時(shí)代表氮原子；或-C-R1，其中R1選自-Q1；或-低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基或低級(jí)炔基，這些基團(tuán)未被取代或被一個(gè)或幾個(gè)基團(tuán)Q2取代；-基團(tuán)X5-R5，其中，-X5選自-單鍵；-低級(jí)亞烷基、低級(jí)亞鏈烯基或低級(jí)亞炔基，它們?nèi)芜x地被1個(gè)或2個(gè)選自O(shè)、S、S(＝O)、SO2或N的雜原子打斷，這些基團(tuán)中的碳原子未被取代或被一個(gè)或幾個(gè)相同或不同的選自SR6、OR6、NR6R7、＝O、＝S或＝N-R6的基團(tuán)取代，其中R6和R7相同或不同且選自氫或低級(jí)烷基；且-R5選自芳基、雜芳基、任選地被C(＝O)或被1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)選自O(shè)、S、S(＝O)、SO2或N的雜原子打斷的環(huán)烷基、任選地被C(＝O)或被1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)選自O(shè)、S、S(＝O)、SO2或N的雜原子打斷的環(huán)烯基，或雙環(huán)基，這些基團(tuán)未被取代或被一個(gè)或幾個(gè)選自Q3、雜芳基或任選地被Q3取代的低級(jí)烷基的基團(tuán)取代；其中Q1、Q2、Q3相同或不同且選自-氫、鹵素、CN、NO2、SO3H、P(＝O)(OH)2；-OR2、OC(＝O)R2、C(＝O)OR2、SR2、S(＝O)R2、C(＝O)-NH-SO2-CH3、NR3R4、Q-R2、Q-NR3R4、NR2-Q-NR3R4或NR3-Q-R2，其中Q選自C(＝NR)、C(＝O)、C(＝S)或SO2，R選自氫、CN、SO2NH2或低級(jí)烷基且R2、R3和R4相同或不同且選自-氫；-任選地被下列基團(tuán)打斷的低級(jí)烷基C(＝O)、Q4-芳基、Q4-雜芳基、任選地被C(＝O)或1個(gè)或2個(gè)選自O(shè)、S、S(＝O)、SO2或N的雜原子打斷的Q4-環(huán)烷基或任選地被C(＝O)或1個(gè)或2個(gè)選自O(shè)、S、S(＝O)、SO2或N的雜原子打斷的Q4-環(huán)烯基，其中-Q4選自(CH2)n、被選自O(shè)、S或N的一個(gè)雜原子打斷的低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基或低級(jí)炔基，這些基團(tuán)任選地被低級(jí)烷基、OR’或NR’R”取代，其中R’和R”相同或不同且選自氫或低級(jí)烷基；-n是選自0、1、2、3或4的整數(shù)；這些基團(tuán)未被取代或被一個(gè)或幾個(gè)選自低級(jí)烷基、鹵素、CN、CH3、SO3H、SO2CH3、C(＝O)-NH-SO2-CH3、CF3、OR6、COOR6、C(＝O)R6，NR6R7、NR6C(＝O)R7、C(＝O)NR6R7或SO2NR6R7的基團(tuán)取代，其中R6和R7相同或不同且選自氫或任選地被一個(gè)或兩個(gè)選自O(shè)R、COOR或NRR8的基團(tuán)取代的低級(jí)烷基，其中R和R8是氫或低級(jí)烷基；且-R6和R7和/或R3和R4與它們所連接的氮原子一起可以形成4-到8-元雜環(huán)，該雜環(huán)可以含有一個(gè)或兩個(gè)選自O(shè)、S、S(＝O)、SO2或N的雜原子且可以被下列基團(tuán)取代-(CH2)n-Q5，其中n是選自0、1、2和3的整數(shù)且Q5是4-到8-元雜環(huán)，該雜環(huán)可以含有一個(gè)或兩個(gè)選自O(shè)、S或N的雜原子且可以被低級(jí)烷基取代；或
-任選地被OR’、NR’R”、C(＝O)NR’R”或COOR’取代的低級(jí)烷基，其中R’和R”相同或不同且選自-H；或-任選地被OR或COOR取代的低級(jí)烷基，其中R是氫或低級(jí)烷基；且R’和R’與它們所連接的氮原子一起可以形成4-到8-元雜環(huán)，該雜環(huán)可以含有一個(gè)或兩個(gè)選自O(shè)、S或N的雜原子；或-當(dāng)X1和X2均代表C-R1時(shí)，2個(gè)取代基R1可以與它們所連接的碳原子一起形成含有氮原子和任選地選自O(shè)、S或N的第二個(gè)雜原子的5-元雜環(huán)；b)X是O或NR9，其中R9選自-氫、CN、OH、NH2；-低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基或低級(jí)炔基，這些基團(tuán)未被取代或被任選地被1個(gè)或2個(gè)選自O(shè)、S、S(＝O)、SO2或N的雜原子打斷的環(huán)烷基、任選地被1個(gè)或2個(gè)選自O(shè)、S、S(＝O)、SO2或N的雜原子打斷的環(huán)烯基、芳基、雜芳基、OR10、COOR10或NR10R11取代，其中R10和R11相同或不同且選自氫或低級(jí)烷基；c)Y選自O(shè)、S或N-R12，其中R12選自-氫、CN、OH、NH2；-低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基或低級(jí)炔基，這些基團(tuán)未被取代或被任選地被1個(gè)或2個(gè)選自O(shè)、S、S(＝O)、SO2或N的雜原子打斷的環(huán)烷基、任選地被1個(gè)或2個(gè)選自O(shè)、S、S(＝O)、SO2或N的雜原子打斷的環(huán)烯基、芳基、雜芳基、OR10、COOR10或NR10R11取代，其中R10和R11相同或不同且選自氫或低級(jí)烷基；d)Z選自CH-NO2、O、S或NR13，其中R13選自-氫、CN、OH、NH2、芳基、雜芳基、任選地被1個(gè)或2個(gè)選自O(shè)、S、S(＝O)、SO2或N的雜原子打斷的環(huán)烷基、任選地被1個(gè)或2個(gè)選自O(shè)、S、S(＝O)、SO2或N的雜原子打斷的環(huán)烯基、C(＝O)R14、C(＝O)NR14R15、OR14；或-未被取代或被一個(gè)或幾個(gè)相同或不同且選自O(shè)R14、COOR10或NR14R15的基團(tuán)取代的低級(jí)烷基；R14和R15獨(dú)立地選自氫或低級(jí)烷基或R14和R15與它們所連接的氮原子一起可以形成4-到8-元雜環(huán)，該雜環(huán)可以含有一個(gè)或兩個(gè)選自O(shè)、S或N的雜原子且可以被低級(jí)烷基取代；或-當(dāng)Y是N-R12且Z是N-R13時(shí)，可以彼此形成-CH＝N-基團(tuán)或-C＝C-基團(tuán)；-當(dāng)X是N-R9且Z是N-R13時(shí)，R9和R13可以彼此形成-CH＝N-基團(tuán)或-C＝C-基團(tuán)；e)Z1選自H、CH3或NR16R17，其中R16和R17相同或不同且選自-氫、CN、芳基、雜芳基、任選地被一個(gè)或幾個(gè)選自O(shè)、S、S(＝O)、SO2或N的雜原子打斷的環(huán)烷基、任選地被一個(gè)或幾個(gè)選自O(shè)、S、S(＝O)、SO2或N的雜原子打斷的環(huán)烯基、C(＝O)R14、C(＝O)NR14R15、OR14取代；或-未被取代或被一個(gè)或幾個(gè)選自O(shè)R14、COOR14或NR14R15的基團(tuán)取代的低級(jí)烷基；R14和R15選自氫或低級(jí)烷基；且R14和R15和/或R16和R17與它們所連接的氮原子一起可以形成4-到8-元雜環(huán)，該雜環(huán)可以含有一個(gè)或兩個(gè)選自O(shè)、S或N的雜原子且可以被低級(jí)烷基取代；f)A是選自下列的環(huán) 或， 其中-A1、A2、A4、A5和A6相同或不同且選自O(shè)、S、C、C(＝O)、SO、SO2或N-R18，其中R18選自-氫、芳基、雜芳基、任選地被一個(gè)或幾個(gè)選自O(shè)、S、S(＝O)、SO2或N的雜原子打斷的環(huán)烷基、任選地被一個(gè)或幾個(gè)選自O(shè)、S、S(＝O)、SO2或N的雜原子打斷的環(huán)烯基；-未被取代或被下列基團(tuán) 取代的低級(jí)烷基芳基、雜芳基、任選地被一個(gè)或幾個(gè)選自O(shè)、S、S(＝O)、SO2或N的雜原子打斷的環(huán)烷基、任選地被一個(gè)或幾個(gè)選自O(shè)、S、S(＝O)、SO2或N的雜原子打斷的環(huán)烯基、CN、NR19R20、C(＝O)NR19R20、OR19、C(＝O)R19或C(＝O)OR19，其中R19和R20相同或不同且選自氫或低級(jí)烷基；-A3選自O(shè)、S、C、C(＝O)、SO或SO2，或當(dāng)A1和/或A2是C(＝O)或當(dāng)Y是O或S時(shí)，A3是N-R18，其中R18如上述所定義；-*代表A環(huán)與含有X和/或Y的骨架環(huán)之間共有的碳原子；-A環(huán)上的各碳原子未被取代或被1個(gè)或2個(gè)相同或不同的選自下列基團(tuán)的基團(tuán)所取代被OR21、NR21R22、COOR21或CONR21R22任選取代的低級(jí)烷基、低級(jí)鹵代烷基、CN、F、＝O、SO2NR19R20、OR19、SR19、C(＝O)OR19、C(＝O)NR19R20或NR19R20，其中R19和R20相同或不同且選自氫或任選地被OR21、NR21R22、COOR21或CONR21R22取代的低級(jí)烷基，其中R21和R22相同或不同且選自氫或低級(jí)烷基；且R19和R20和/或R21和R22與它們所連接的氮原子一起可以形成4-到8-元雜環(huán)；-A環(huán)上不相鄰的2個(gè)原子可以通過可以被1個(gè)選自O(shè)、S或N的雜原子打斷的2個(gè)、3個(gè)或4個(gè)碳原子鏈連接；條件是-A1、A2、A3、A4、A5和A6基團(tuán)中的不超過兩個(gè)基團(tuán)同時(shí)代表雜原子；-A環(huán)不含2個(gè)以上sp2雜化狀態(tài)下的碳原子；-當(dāng)X是O時(shí)，X2不是C-R1，其中R1是-被CN或被CN和CH3取代的噻吩基；-被CN、Cl、NO2或CN和F取代的苯基；-Br；-F。
這些化合物是選擇性PDE7抑制劑。它們可以用于治療各種疾病，諸如T-細(xì)胞-相關(guān)疾病、自身免疫病、骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、骨質(zhì)疏松、慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、癌癥、獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)、過敏性或炎性腸疾病(IBD)。
本發(fā)明還涉及上述化合物的制備方法。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及通式(I)、(II)或(III)的化合物在制備用于預(yù)防或治療與采用PDE7抑制劑療法相關(guān)的疾病的藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明還提供了與采用PDE7抑制劑療法相關(guān)的疾病的治療方法，該方法包括根據(jù)哺乳動(dòng)物的需要對(duì)其給予有效量的通式(I)、(II)或(III)的化合物的步驟。
本發(fā)明還提供了T-細(xì)胞-相關(guān)疾病、自身免疫病、骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、骨質(zhì)疏松、慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、癌癥、獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)、過敏性或炎性腸疾病(IBD)的治療方法，該方法根據(jù)哺乳動(dòng)物的需要對(duì)其給予有效量的通式(I)、(II)或(III)的化合物的步驟。
本發(fā)明還涉及包括通式(I)、(II)或(III)的化合物與藥物上可接受的載體、賦形劑、稀釋劑或轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)的藥物組合物。
發(fā)明詳述本發(fā)明提供了屬于PDE抑制劑的具有通式(I)、(II)或(III)的化合物、其互變異構(gòu)形式、其外消旋形式或其異構(gòu)體及其藥物上可接受的衍生物在預(yù)防或治療與采用PDE7抑制劑療法相關(guān)的疾病中的應(yīng)用 其中a)X1、X2、X3和X4相同或不同且選自-N，條件是基團(tuán)X1、X2、X3和X4中的不超過兩個(gè)同時(shí)代表氮原子；或-C-R1，其中R1選自-Q1；或-低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基或低級(jí)炔基，這些基團(tuán)未被取代或被一個(gè)或幾個(gè)基團(tuán)Q2取代；-基團(tuán)X5-R5，其中，-X5選自-單鍵；-低級(jí)亞烷基、低級(jí)亞鏈烯基或低級(jí)亞炔基，它們?nèi)芜x地被1個(gè)或2個(gè)選自O(shè)、S、S(＝O)、SO2或N的雜原子打斷，這些基團(tuán)中的碳原子未被取代或被一個(gè)或幾個(gè)相同或不同的選自SR6、OR6、NR6R7、＝O、＝S或＝N-R6的基團(tuán)取代，其中R6和R7相同或不同且選自氫或低級(jí)烷基；且-R5選自芳基、雜芳基、任選地被C(＝O)或被1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)選自O(shè)、S、S(＝O)、SO2或N的雜原子打斷的環(huán)烷基、任選地被C(＝O)或被1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)選自O(shè)、S、S(＝O)、SO2或N的雜原子打斷的環(huán)烯基，或雙環(huán)基，這些基團(tuán)未被取代或被一個(gè)或幾個(gè)選自Q3、雜芳基或任選地被Q3取代的低級(jí)烷基的基團(tuán)取代；其中Q1、Q2、Q3相同或不同且選自-氫、鹵素、CN、NO2、SO3H、P(＝O)(OH)2；-OR2、OC(＝O)R2、C(＝O)OR2、SR2、S(＝O)R2、C(＝O)-NH-SO2-CH3、NR3R4、Q-R2、Q-NR3R4、NR2-Q-NR3R4或NR3-Q-R2，其中Q選自C(＝NR)、C(＝O)、C(＝S)或SO2，R選自氫、CN、SO2NH2或低級(jí)烷基且R2、R3和R4相同或不同且選自-氫；-任選地被C(＝O)打斷的低級(jí)烷基、(CH2)n-芳基、(CH2)n-雜芳基、任選地被C(＝O)或1個(gè)或2個(gè)選自O(shè)、S、S(＝O)、SO2或N的雜原子打斷的(CH2)n-環(huán)烷基或任選地被C(＝O)或1個(gè)或2個(gè)選自O(shè)、S、S(＝O)、SO2或N的雜原子打斷的(CH2)n-環(huán)烯基，其中n是選自0、1、2、3或4的整數(shù)；這些基團(tuán)未被取代或被一個(gè)或幾個(gè)選自低級(jí)烷基、鹵素、CN、CH3、SO3H、SO2CH3、C(＝O)-NH-SO2-CH3、CF3、OR6、COOR6、C(＝O)R6，NR6R7、NR6C(＝O)R7、C(＝O)NR6R7或SO2NR6R7的基團(tuán)取代，其中R6和R7相同或不同且選自氫或任選地被一個(gè)或兩個(gè)選自O(shè)R、COOR或NRR8的基團(tuán)取代的低級(jí)烷基，其中R和R8是氫或低級(jí)烷基；且-R6和R7和/或R3和R4與它們所連接的氮原子一起可以形成4-到8-元雜環(huán)，該雜環(huán)可以含有一個(gè)或兩個(gè)選自O(shè)、S、S(＝O)、SO2或N的雜原子且可以被下列基團(tuán)取代-4-到8-元雜環(huán)，該雜環(huán)可以含有一個(gè)或兩個(gè)選自O(shè)、S或N的雜原子且可以被低級(jí)烷基取代；或-任選地被OR’、NR’R”、C(＝O)NR’R”或COOR’取代的低級(jí)烷基，其中R’和R”相同或不同且選自-H；或-任選地被OR或COOR取代的低級(jí)烷基，其中R是氫或低級(jí)烷基；且R’和R”與它們所連接的氮原子一起可以形成4-到8-元雜環(huán)，該雜環(huán)可以含有一個(gè)或兩個(gè)選自O(shè)、S或N的雜原子；b)X是O或NR9，其中R9選自-氫、CN、OH、NH2；-低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基或低級(jí)炔基，這些基團(tuán)未被取代或被任選地被1個(gè)或2個(gè)選自O(shè)、S、S(＝O)、SO2或N的雜原子打斷的環(huán)烷基、任選地被1個(gè)或2個(gè)選自O(shè)、S、S(＝O)、SO2或N的雜原子打斷的環(huán)烯基、芳基、雜芳基、OR10或NR10R11取代，其中R10和R11相同或不同且選自氫或低級(jí)烷基；c)Y選自O(shè)、S或N-R12，其中R12選自-氫、CN、OH、NH2；-低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基或低級(jí)炔基，這些基團(tuán)未被取代或被任選地被1個(gè)或2個(gè)選自O(shè)、S、S(＝O)、SO2或N的雜原子打斷的環(huán)烷基、任選地被1個(gè)或2個(gè)選自O(shè)、S、S(＝O)、SO2或N的雜原子打斷的環(huán)烯基、芳基、雜芳基、OR10、COOR10或NR10R11取代，其中R10和R11相同或不同且選自氫或低級(jí)烷基；d)Z選自CH-NO2、O、S或NR13，其中R13選自-氫、CN、OH、NH2、芳基、雜芳基、任選地被一個(gè)或幾個(gè)選自O(shè)、S、S(＝O)、SO2或N的雜原子打斷的環(huán)烷基、任選地被一個(gè)或幾個(gè)選自O(shè)、S、S(＝O)、SO2或N的雜原子打斷的環(huán)烯基、C(＝O)R14、C(＝O)NR14R15、OR14；或-未被取代或被一個(gè)或幾個(gè)相同或不同且選自O(shè)R14或NR14R15的基團(tuán)取代的低級(jí)烷基；R14和R15獨(dú)立地選自氫或低級(jí)烷基或R14和R15與它們所連接的氮原子一起可以形成4-到8-元雜環(huán)，該雜環(huán)可以含有一個(gè)或兩個(gè)選自O(shè)、S或N的雜原子且可以被低級(jí)烷基取代；
e)Z1選自H、CH3或NR16R17，其中R16和R17相同或不同且選自-氫、CN、芳基、雜芳基、任選地被一個(gè)或幾個(gè)選自O(shè)、S、S(＝O)、SO2或N的雜原子打斷的環(huán)烷基、任選地被一個(gè)或幾個(gè)選自O(shè)、S、S(＝O)、SO2或N的雜原子打斷的環(huán)烯基、C(＝O)R14、C(＝O)NR14R15、OR14；或-未被取代或被一個(gè)或幾個(gè)選自O(shè)R14或NR14R15的基團(tuán)取代的低級(jí)烷基；R14和R15選自氫或低級(jí)烷基；且R14和R15和/或R16和R17與它們所連接的氮原子一起可以形成4-到8-元雜環(huán)，該雜環(huán)可以含有一個(gè)或兩個(gè)選自O(shè)、S或N的雜原子且可以被低級(jí)烷基取代；f)A是選自下列的環(huán) 或 其中-A1、A2、A3、A4、A5和A6相同或不同且選自O(shè)、S、C、C(＝O)、SO、SO2或N-R18，其中R18選自-氫、芳基、雜芳基、任選地被一個(gè)或幾個(gè)選自O(shè)、S、S(＝O)、SO2或N的雜原子打斷的環(huán)烷基、任選地被一個(gè)或幾個(gè)選自O(shè)、S、S(＝O)、SO2或N的雜原子打斷的環(huán)烯基；-未被取代或被下列基團(tuán)取代的低級(jí)烷基芳基、雜芳基、任選地被一個(gè)或幾個(gè)選自O(shè)、S、S(＝O)、SO2或N的雜原子打斷的環(huán)烷基、任選地被一個(gè)或幾個(gè)選自O(shè)、S、S(＝O)、SO2或N的雜原子打斷的環(huán)烯基、CN、NR19R20、C(＝O)NR19R20、OR19、C(＝O)R19或C(＝O)OR19，其中R19和R20相同或不同且選自氫或低級(jí)烷基；-*代表A環(huán)與含有X和/或Y的骨架環(huán)之間共有的碳原子；-A環(huán)上的各碳原子未被取代或被1個(gè)或2個(gè)相同或不同的選自下列基團(tuán)的基團(tuán)所取代被OR21、NR21R22、COOR21或CONR21R22任選取代的低級(jí)烷基、低級(jí)鹵代烷基、CN、F、＝O、SO2NR19R20、OR19、SR19、C(＝O)OR19、C(＝O)NR19R20或NR19R20，其中R19和R20相同或不同且選自氫或任選地被OR21、NR21R22、COOR21或CONR21R22取代的低級(jí)烷基，其中R21和R22相同或不同且選自氫或低級(jí)烷基；且R19和R20和/或R21和R22與它們所連接的氮原子一起可以形成4-到8-元雜環(huán)；-A環(huán)上不相鄰的2個(gè)原子可以通過可以被1個(gè)選自O(shè)、S或N的雜原子打斷的2個(gè)、3個(gè)或4個(gè)碳原子鏈連接；條件是-A1、A2、A3、A4、A5和A6基團(tuán)中的不超過兩個(gè)基團(tuán)同時(shí)代表雜原子。
優(yōu)選的應(yīng)用涉及通式(I)的PDE7抑制劑在預(yù)防或治療與采用PDE7抑制劑療法相關(guān)的疾病中的應(yīng)用 其中X1、X2、X3、X4、X、Y、Z和A如上述所定義。
更優(yōu)選的應(yīng)用涉及通式(II)或(III)的PDE7抑制劑在預(yù)防或治療與采用PDE7抑制劑療法相關(guān)的疾病中的應(yīng)用，其中a)X1、X2和X3相同或不同且是C-R1，其中R1選自-氫、鹵素、CN、SO3H、NO2、CF3、OR2、SR2、NR2R3、COR2、COOR2、CONR2R3、SO2CH3、SO2NR2R3，其中R2和R3相同或不同且選自氫或任選地被鹵素、CN、SO3H、OR6、COOR6、NR6R7、SO2NR6R7或C(＝O)NR6R7取代的低級(jí)烷基，其中R6和R7相同或不同且選自氫或低級(jí)烷基；且R6和R7與它們所連接的氮原子一起可以形成4-到8-元雜環(huán)；-低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基或低級(jí)炔基，這些基團(tuán)未被取代或被1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)選自鹵素、CN、OR2、COOR2、NR3R4、SO2NR3R4或C(＝O)NR3R4的基團(tuán)取代，其中R2、R3和R4相同或不同且選自氫或低級(jí)烷基；且R3和R4與它們所連接的氮原子一起可以形成4-到8-元雜環(huán)；-基團(tuán)X5-R5，其中-X5選自低級(jí)亞烷基或單鍵，且-R5選自苯基、吡啶基或吲哚基，這些基團(tuán)未被取代或被一個(gè)或幾個(gè)選自Q3、雜芳基或任選地被Q3取代的低級(jí)烷基的基團(tuán)取代，其中Q3選自-鹵素，CN、SO3H、NO2、CF3、OR2、OC(＝O)R2、C(＝O)R2、C(＝O)OR2、NH-C(＝O)R2、NR3R4、SO2NR3R4或C(＝O)NR3R4，其中R2、R3和R4相同或不同且選自-氫、未被取代或被一個(gè)或幾個(gè)選自鹵素、OR6、COOR6或NR6R7的基團(tuán)取代的低級(jí)烷基，R6和R7相同或不同且選自氫或低級(jí)烷基；且-R6和R7和/或R3和R4與它們所連接的氮原子可以形成4-到8-元雜環(huán)，該雜環(huán)可以含有一個(gè)或兩個(gè)選自O(shè)、S或N的雜原子且可以被下列基團(tuán)取代-4-到8-元雜環(huán)，它可以含有一個(gè)或兩個(gè)選自O(shè)、S或N的雜原子且可以被低級(jí)烷基取代；或-任選地被OR’、NR’R”、C(＝O)NR’R”或COOR’取代的低級(jí)烷基，其中R’和R”相同或不同且選自-H；或-任選地被OR或COOR取代的低級(jí)烷基，其中R是氫或低級(jí)烷基；且R’和R”與它們所連接的氮原子一起可以形成4-到8-元雜環(huán)，它可以含有一個(gè)或兩個(gè)選自O(shè)、S或N的雜原子；b)X4是C-R1，其中R1選自氫、鹵素、CN、NO2、SO2CH3、SO3H、CH3、CF3、OR2、SR2、NR2R3、COOR2、CONR2R3或SO2NR2R3，其中R2和R3相同或不同且選自氫或低級(jí)烷基；c)X是NH；d)Y是NH；e)Z1選自NR16R17，其中R16和R17相同或不同且選自-氫、CN、C(＝O)R14、(C＝O)NR14R15、OR14；或-未被取代或被一個(gè)或幾個(gè)選自O(shè)R14或NR14R15的基團(tuán)取代的低級(jí)烷基，R14和R15選自氫或低級(jí)烷基；且R14和R15和/或R16和R17與它們所連接的氮原子一起可以形成4-到8-元雜環(huán)，它可以含有一個(gè)或兩個(gè)選自O(shè)、S或N的雜原子且可以被低級(jí)烷基取代；f)A是選自下列的環(huán) 或， 其中，-A1、A2、A3、A4和A5相同或不同且選自-未被取代或被1個(gè)或2個(gè)相同或不同的選自低級(jí)烷基、OH或F的基團(tuán)取代的碳原子；或-氧原子；-*代表在A環(huán)與含有X和/或Y的骨架環(huán)之間共有的碳原子；-A環(huán)上不相鄰的2個(gè)原子可以通過2個(gè)、3個(gè)或4個(gè)碳原子鏈連接；條件是-基團(tuán)A1、A2、A3、A4和A5中不超過一個(gè)同時(shí)代表氧原子。
特別優(yōu)選的應(yīng)用涉及通式(I)的PDE7抑制劑在預(yù)防或治療與使用PDE7抑制劑療法相關(guān)的疾病中的應(yīng)用，其中a)X1、X2和X3相同或不同且是C-R1，其中R1選自-氫、鹵素、CN、SO3H、NO2、CF3、OR2、SR2、NR2R3、COR2、COOR2、CONR2R3、SO2CH3、SO2NR2R3，其中R2和R3相同或不同且選自氫或任選地被鹵素、CN、OR6、COOR6、NR6R7、SO2NR6R7或C(＝O)NR6R7取代的低級(jí)烷基，其中R6和R7相同或不同且選自氫或低級(jí)烷基；且R6和R7與它們所連接的氮原子一起可以形成4-到8-元雜環(huán)；-低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基或低級(jí)炔基，這些基團(tuán)未被取代或被1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)選自鹵素、CN、SO3H、OR2、COOR2、NR3R4、SO2NR3R4或C(＝O)NR3R4的基團(tuán)取代，其中R2、R3和R4相同或不同且選自氫或低級(jí)烷基；且R3和R4與它們所連接的氮原子一起可以形成4-到8-元雜環(huán)；-基團(tuán)X5-R5，其中-X5選自低級(jí)亞烷基或單鍵，且-R5選自苯基、吡啶基或吲哚基，這些基團(tuán)未被取代或被1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)選自Q3、雜芳基或任選地被Q3取代的低級(jí)烷基的基團(tuán)取代，其中Q3選自-鹵素，CN、SO3H、NO2、CF3、OR2、OC(＝O)R2、C(＝O)R2、C(＝O)OR2、NH-C(＝O)R2、NR3R4、SO2NR3R4或C(＝O)NR3R4，其中R2、R3和R4相同或不同且選自-氫、未被取代或被一個(gè)或幾個(gè)選自鹵素、OR6、COOR6或NR6R7的基團(tuán)取代的低級(jí)烷基，R6和R7相同或不同且選自氫或低級(jí)烷基；且
-R6和R7和/或R3和R4與它們所連接的氮原子可以形成4-到8-元雜環(huán)，該雜環(huán)可以含有一個(gè)或兩個(gè)選自O(shè)、S或N的雜原子且可以被下列基團(tuán)取代-4-到8-元雜環(huán)，它可以含有一個(gè)或兩個(gè)選自O(shè)、S或N的雜原子且可以被低級(jí)烷基取代；或-任選地被OR’、NR’R”、C(＝O)NR’R”或COOR’取代的低級(jí)烷基，其中R’和R”相同或不同且選自-H；或-任選地被OR或COOR取代的低級(jí)烷基，其中R是氫或低級(jí)烷基；且R’和R”與它們所連接的氮原子一起可以形成4-到8-元雜環(huán)，它可以含有一個(gè)或兩個(gè)選自O(shè)、S或N的雜原子；b)X4是C-R1，其中R1選自氫、鹵素、CN、NO2、SO2CH3、SO3H、CH3、CF3、OR2、SR2、NR2R3、COOR2、CONR2R3或SO2NR2R3，其中R2和R3相同或不同且選自氫或低級(jí)烷基；c)X是NH；d)Y是NH；e)Z選自O(shè)、S或NR13，其中R13是氫或CN；f)A是選自下列的環(huán) 或，
其中，-A1、A2、A3、A4和A5相同或不同且選自-未被取代或被1個(gè)或2個(gè)相同或不同的選自低級(jí)烷基、OH或F的基團(tuán)取代的碳原子；或-氧原子；-*代表在A環(huán)與含有X和/或Y的骨架環(huán)之間共有的碳原子；-A環(huán)上不相鄰的2個(gè)原子可以通過2個(gè)、3個(gè)或4個(gè)碳原子鏈連接；條件是-基團(tuán)A1、A2、A3、A4和A5中不超過一個(gè)同時(shí)代表氧原子。
通式(II)或(III)的一組優(yōu)選化合物是這樣一些化合物，其中a)X1、X2和X3相同或不同且是C-R1，其中R1選自-氫、鹵素、CN、SO3H、NO2、CF3、OR2、SR2、NR2R3、COR2、COOR2、CONR2R3、SO2CH3、SO2NR2R3，其中R2和R3相同或不同且選自氫或任選地被鹵素、CN、SO3H、OR6、COOR6、NR6R7、SO2NR6R7或C(＝O)NR6R7取代的低級(jí)烷基，其中R6和R7相同或不同且選自氫或低級(jí)烷基；且R6和R7與它們所連接的氮原子一起可以形成4-到8-元雜環(huán)；-低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基或低級(jí)炔基，這些基團(tuán)未被取代或被1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)選自鹵素、CN、OR2、COOR2、NR3R4、SO2NR3R4或C(＝O)NR3R4的基團(tuán)取代，其中R2、R3和R4相同或不同且選自氫或低級(jí)烷基；且R3和R4與它們所連接的氮原子一起可以形成4-到8-元雜環(huán)；-基團(tuán)X5-R5，其中-X5選自低級(jí)亞烷基或單鍵，且-R5選自苯基、吡啶基或吲哚基，這些基團(tuán)未被取代或被一個(gè)或幾個(gè)選自Q3、雜芳基或任選地被Q3取代的低級(jí)烷基的基團(tuán)取代，其中Q3選自-鹵素，CN、SO3H、NO2、CF3、OR2、OC(＝O)R2、C(＝O)R2、C(＝O)OR2、NH-C(＝O)R2、NR3R4、SO2NR3R4或C(＝O)NR3R4，其中R2、R3和R4相同或不同且選自
-氫、未被取代或被一個(gè)或幾個(gè)選自鹵素、OR6、COOR6或NR6R7的基團(tuán)取代的低級(jí)烷基，R6和R7相同或不同且選自氫或低級(jí)烷基；且-R6和R7和/或R3和R4與它們所連接的氮原子可以形成4-到8-元雜環(huán)，該雜環(huán)可以含有一個(gè)或兩個(gè)選自O(shè)、S或N的雜原子且可以被下列基團(tuán)取代-4-到8-元雜環(huán)，它可以含有一個(gè)或兩個(gè)選自O(shè)、S或N的雜原子且可以被低級(jí)烷基取代；或-任選地被OR’、NR’R”、C(＝O)NR’R”或COOR’取代的低級(jí)烷基，其中R’和R”相同或不同且選自-H；或-任選地被OR或COOR取代的低級(jí)烷基，其中R是氫或低級(jí)烷基；且R’和R”與它們所連接的氮原子一起可以形成4-到8-元雜環(huán)，它可以含有一個(gè)或兩個(gè)選自O(shè)、S或N的雜原子；b)X4是C-R1，其中R1選自氫、鹵素、CN、NO2、SO2CH3、SO3H、CH3、CF3、OR2、SR2、NR2R3、COOR2、CONR2R3或SO2NR2R3，其中R2和R3相同或不同且選自氫或低級(jí)烷基；c)X是NH；d)Y是NH；e)Z1選自NR16R17，其中R16和R17相同或不同且選自-氫、CN、C(＝O)R14、(C＝O)NR14R15、OR14；-未被取代或被一個(gè)或幾個(gè)選自O(shè)R14或NR14R15的基團(tuán)取代的低級(jí)烷基，R14和R15選自氫或低級(jí)烷基；且R14和R15和/或R16和R17與它們所連接的氮原子一起可以形成4-到8-元雜環(huán)，該雜環(huán)可以含有一個(gè)或兩個(gè)選自O(shè)、S或N的雜原子且可以被低級(jí)烷基取代；f)A是選自下列的環(huán) 或， 其中，-A1、A2、A3、A4和A5相同或不同且選自-未被取代或被1個(gè)或2個(gè)相同或不同的選自低級(jí)烷基、OH或F的基團(tuán)取代的碳原子；或-氧原子；-*代表在A環(huán)與含有X和/或Y的骨架環(huán)之間共有的碳原子；-A環(huán)上不相鄰的2個(gè)原子可以通過2個(gè)、3個(gè)或4個(gè)碳原子鏈連接；條件是-基團(tuán)A1、A2、A3、A4和A5中不超過一個(gè)同時(shí)代表氧原子。
通式(II)或(III)的一組優(yōu)選化合物是這樣一些化合物，其中X1、X2、X3、X4、X、Y、Z1和A如上文所公開的，其中當(dāng)X2是C-R1且R1是X5-R5時(shí)，X5不是單鍵；另一組優(yōu)選的化合物是通式(I)的化合物，其中X1、X2、X3和X4相同或不同且選自-N，條件是基團(tuán)X1、X2、X3和X4中的不超過兩個(gè)同時(shí)代表氮原子；或-C-R1，其中R1選自-Q1；或-低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基或低級(jí)炔基，這些基團(tuán)未被取代或被一個(gè)或幾個(gè)基團(tuán)Q2取代；-基團(tuán)X5-R5，其中，-X5選自-單鍵；-任選地被1個(gè)或2個(gè)選自O(shè)、S、S(＝O)、SO2或N的雜原子打斷的低級(jí)亞烷基、低級(jí)亞鏈烯即或低級(jí)亞炔基，這些基團(tuán)中的碳原子未被取代或被一個(gè)或幾個(gè)相同或不同的選自SR6、OR6、NR6R7、＝O、＝S或＝N-R6的基團(tuán)取代，其中R6和R7相同或不同且選自氫或低級(jí)烷基；且-R5選自芳基、雜芳基、任選地被C(＝O)或被1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)選自O(shè)、S、S(＝O)、SO2或N的雜原子打斷的環(huán)烷基、任選地被C(＝O)或被1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)選自O(shè)、S、S(＝O)、SO2或N的雜原子打斷的環(huán)烯基或雙環(huán)基團(tuán)，這些基團(tuán)未被取代或被1個(gè)或幾個(gè)選自Q3、雜芳基或任選地被Q3取代的低級(jí)烷基取代；其中Q1、Q2、Q3相同或不同且選自-氫、鹵素、CN、NO2、SO3H；-OR2、OC(＝O)R2、C(＝O)OR2、SR2、S(＝O)R2、NR3R4、Q-R2、Q-NR3R4、NR2-Q-NR3R4或NR3-Q-R2，其中Q選自C(＝NR)、C(＝O)、C(＝S)或SO2，R選自氫或低級(jí)烷基且R2、R3和R4相同或不同且選自-氫；-任選地被C(＝O)打斷的低級(jí)烷基、(CH2)n-芳基、(CH2)n-雜芳基、任選地被C(＝O)或被1個(gè)或2個(gè)選自O(shè)、S、S(＝O)、SO2或N的雜原子打斷的(CH2)n-環(huán)烷基或任選地被C(＝O)或被1個(gè)或2個(gè)選自O(shè)、S、S(＝O)、SO2或N的雜原子打斷的(CH2)n-環(huán)烯基，其中n是選自0，、1、2或3的整數(shù)；這些基團(tuán)未被取代或被-個(gè)或幾個(gè)選自低級(jí)烷基、鹵素、CN、SO3H、CH3、SO2CH3、CF3、C(＝O)-NH-SO2-CH3、OR6、COOR6、NR6R7、C(＝O)NR6R7或SO2NR6R7的基團(tuán)取代，其中R6和R7相同或不同且選自氫或任選地被一個(gè)或幾個(gè)選自O(shè)R、COOR或NRR8的基團(tuán)取代的低級(jí)烷基，其中R和R8是氫或低級(jí)烷基，且
-R6和R7和/或R3和R4與它們所連接的氮原子一起可以形成4-到8-元雜環(huán)，該雜環(huán)可以含有一個(gè)或兩個(gè)選自O(shè)、S、S(＝O)、SO2或N的雜原子且可以被下列基團(tuán)取代-4-到8-元雜環(huán)，該雜環(huán)可以含有一個(gè)或兩個(gè)選自O(shè)、S、S(＝O)、SO2或N的雜原子且可以被低級(jí)烷基取代；或-任選地被OR’、NR’R”、C(＝O)NR’R”或COOR’取代的低級(jí)烷基，其中R’和R”相同或不同且選自-H；或-任選地被OR或COOR取代的低級(jí)烷基，其中R是氫或低級(jí)烷基；且R’和R”與它們所連接的氮原子一起可以形成4-到8-元雜環(huán)，該雜環(huán)可以含有一個(gè)或兩個(gè)選自O(shè)、S或N的雜原子；b)X是NR9，其中R9選自-氫、CN、OH、NH2；-低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基或低級(jí)炔基，這些基團(tuán)未被取代或被任選地被1個(gè)或2個(gè)選自O(shè)、S、S(＝O)、SO2或N的雜原子打斷的環(huán)烷基、任選地被1個(gè)或2個(gè)選自O(shè)、S、S(＝O)、SO2或N的雜原子打斷的環(huán)烯基、芳基、雜芳基、OR10或NR10R11取代，其中R10和R11相同或不同且選自氫或低級(jí)烷基；c)Y選自O(shè)、S或N-R12，其中R12選自-氫、CN、OH、NH2；-低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基或低級(jí)炔基，這些基團(tuán)未被取代或被任選地被1個(gè)或2個(gè)選自O(shè)、S、S(＝O)、SO2或N的雜原子打斷的環(huán)烷基、任選地被1個(gè)或2個(gè)選自O(shè)、S、S(＝O)、SO2或N的雜原子打斷的環(huán)烯基、芳基、雜芳基、OR10或NR10R11取代，其中R10和R11相同或不同且選自氫或低級(jí)烷基；
d)Z選自CH-NO2、O、S或NR13，其中R13選自-氫、CN、OH、NH2、芳基、雜芳基、任選地被一個(gè)或幾個(gè)選自O(shè)、S、S(＝O)、SO2或N的雜原子打斷的環(huán)烷基、任選地被一個(gè)或幾個(gè)選自O(shè)、S、S(＝O)、SO2或N的雜原子打斷的環(huán)烯基、C(＝O)R14、C(＝O)NR14R15、OR14；或-未被取代或被一個(gè)或幾個(gè)相同或不同且選自O(shè)R14或NR14R15的基團(tuán)取代的低級(jí)烷基；R14和R15獨(dú)立地選自氫或低級(jí)烷基或R14和R15與它們所連接的氮原子一起可以形成4-到8-元雜環(huán)，該雜環(huán)可以含有一個(gè)或兩個(gè)選自O(shè)、S或N的雜原子且可以被低級(jí)烷基取代；e)A是選自下列的環(huán) 或， 其中-A1、A2、A4、A5和A6相同或不同且選自O(shè)、S、C、C(＝O)、SO、SO2或N-R18，其中R18選自-氫、芳基、雜芳基、任選地被一個(gè)或幾個(gè)選自O(shè)、S、S(＝O)、SO2或N的雜原子打斷的環(huán)烷基、任選地被一個(gè)或幾個(gè)選自O(shè)、S、S(＝O)、SO2或N的雜原子打斷的環(huán)烯基；-未被取代或被下列基團(tuán)取代的低級(jí)烷基芳基、雜芳基、任選地被一個(gè)或幾個(gè)選自O(shè)、S、S(＝O)、SO2或N的雜原子打斷的環(huán)烷基、任選地被一個(gè)或幾個(gè)選自O(shè)、S、S(＝O)、SO2或N的雜原子打斷的環(huán)烯基、CN、NR19R20、C(＝O)NR19R20、OR19、C(＝O)R19或C(＝O)OR19，其中R19和R20相同或不同且選自氫或低級(jí)烷基；
-A3選自O(shè)、S、C、C(＝O)、SO或SO2，或當(dāng)A1和/或A2是C(＝O)或當(dāng)Y是O或S時(shí)，A3是N-R18，其中R18如上述所定義；-*代表A環(huán)與含有X和/或Y的骨架環(huán)之間共有的碳原子；-A環(huán)上的各碳原子未被取代或被1個(gè)或2個(gè)相同或不同的選自下列基團(tuán)的基團(tuán)所取代被OR21、NR21R22、COOR21或CONR21R22任選取代的低級(jí)烷基、低級(jí)鹵代烷基、CN、F、＝O、SO2NR19R20、OR19、SR19、C(＝O)OR19、C(＝O)NR19R20或NR19R20，其中R19和R20相同或不同且選自氫或任選地被OR21、NR21R22、COOR21或CONR21R22取代的低級(jí)烷基，其中R21和R22相同或不同且選自氫或低級(jí)烷基；且R19和R20和/或R21和R22與它們所連接的氮原子一起可以形成4-到8-元雜環(huán)；-A環(huán)上不相鄰的2個(gè)原子可以通過可以被1個(gè)選自O(shè)、S或N的雜原子打斷的2個(gè)、3個(gè)或4個(gè)碳原子鏈連接；條件是-A1、A2、A3、A4、A5和A6基團(tuán)中的不超過兩個(gè)基團(tuán)同時(shí)代表雜原子；-A環(huán)不含2個(gè)以上sp2雜化狀態(tài)下的碳原子。
通式(I)的一組優(yōu)選化合物是這樣一組化合物，其中X1、X2、X3、X4、X、Y、Z和A如上文所公開的，其中當(dāng)X2是C-R1且R1是X5-R5時(shí)，X5不是單鍵。
優(yōu)選的通式(I)的化合物是這樣一些化合物，其中a)X1、X2、X3和X4相同或不同且選自-N，條件是X1、X2、X3和X4中的不超過兩個(gè)同時(shí)代表氮原子；或-C-R1，其中R1選自-Q1；或-低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基或低級(jí)炔基，這些基團(tuán)未被取代或被1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)基團(tuán)Q2取代；-基團(tuán)X5-R5，其中，-X5選自
-單鍵；-低級(jí)亞烷基、低級(jí)亞鏈烯基或低級(jí)亞炔基，它們?nèi)芜x地被1個(gè)或2個(gè)選自O(shè)、S或N的雜原子打斷，這些基團(tuán)中的碳原子未被取代或被1個(gè)或2個(gè)相同或不同的選自SR6、OR6、NR6R7、＝O、＝S或＝N-R6的基團(tuán)取代，其中R6和R7相同或不同且選自氫或低級(jí)烷基；且-R5選自芳基、雜芳基、任選地被C(＝O)或被1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)選自O(shè)、S或N的雜原子打斷的環(huán)烷基、任選地被C(＝O)或被1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)選自O(shè)、S或N的雜原子打斷的環(huán)烯基，或雙環(huán)基，這些基團(tuán)未被取代或被1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)選自Q3、雜芳基或任選地被Q3取代的低級(jí)烷基的基團(tuán)取代；其中Q1、Q2、Q3相同或不同且選自-氫、鹵素、CN、NO2、SO3H；-OR2、OC(＝O)R2、C(＝O)OR2、SR2、S(＝O)R2、NR3R4、Q-R2、Q-NR3R4、NR2-Q-NR3R4或NR3-Q-R2，其中Q選自C(＝NR)、C(＝O)、C(＝S)或SO2，R選自氫、CN、SO2NH2或低級(jí)烷基且R2、R3和R4相同或不同且選自-氫；-任選地被C(＝O)打斷的低級(jí)烷基、(CH2)n-芳基、(CH2)n-雜芳基、任選地被C(＝O)或被1個(gè)或2個(gè)選自O(shè)、S或N的雜原子打斷的(CH2)n-環(huán)烷基或任選地被C(＝O)或被1個(gè)或2個(gè)選自O(shè)、S或N的雜原子打斷的(CH2)n-環(huán)烯基，其中n是選自0、1、2或3的整數(shù)；這些基團(tuán)未被取代或被1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)選自鹵素、CN、SO3H、CH3、SO2CH3、CF3、OR6、COOR6、NR6R7、C(＝O)NR6R7或SO2NR6R7的基團(tuán)取代，其中R6和R7相同或不同且選自氫或任選地被一個(gè)或兩個(gè)選自O(shè)R、COOR或NRR8的基團(tuán)取代的低級(jí)烷基，其中R和R8是氫或低級(jí)烷基，且-R6和R7和/或R3和R4與它們所連接的氮原子一起可以形成4-到8-元雜環(huán)，該雜環(huán)可以含有一個(gè)或兩個(gè)選自O(shè)、S、S(＝O)、SO2或N的雜原子且可以被下列基團(tuán)取代-4-到8-元雜環(huán)，該雜環(huán)可以含有一個(gè)或兩個(gè)選自O(shè)、S或N的雜原子且可以被低級(jí)烷基取代；或
-任選地被OR’、NR’R”、C(＝O)NR’R”或COOR’取代的低級(jí)烷基，其中R’和R”相同或不同且選自-H；或-任選地被OR或COOR取代的低級(jí)烷基，其中R是氫或低級(jí)烷基；且R’和R”與它們所連接的氮原子一起可以形成4-到8-元雜環(huán)，該雜環(huán)可以含有一個(gè)或兩個(gè)選自O(shè)、S或N的雜原子；b)X是NHc)Y是NHd)Z選自O(shè)、S或NR13，其中R13氫或CN；f)A是選自下列的環(huán) 或， 其中-A1、A2、A4和A5相同或不同且選自O(shè)、S、C、C(＝O)、SO、SO2或N-R18，其中R18選自-氫、芳基、雜芳基、任選地被1個(gè)或2個(gè)選自O(shè)、S、S(＝O)、SO2或N的雜原子打斷的環(huán)烷基、任選地被1個(gè)或2個(gè)選自O(shè)、S、S(＝O)、SO2或N的雜原子打斷的環(huán)烯基；-未被取代或被下列基團(tuán)取代的低級(jí)烷基芳基、雜芳基、任選地被1個(gè)或2個(gè)選自O(shè)、S、S(＝O)、SO2或N的雜原子打斷的環(huán)烷基、任選地被1個(gè)或2個(gè)選自O(shè)、S、S(＝O)、SO2或N的雜原子打斷的環(huán)烯基、CN、NR19R20、C(＝O)NR19R20、OR19、C(＝O)R19或C(＝O)OR19，其中R19和R20相同或不同且選自氫或低級(jí)烷基；-A3選自O(shè)、S、C、C(＝O)、SO或SO2，或當(dāng)A1和/或A2是C(＝O)或當(dāng)Y是O或S時(shí)，A3是N-R18，其中R18如上述所定義；-*代表A環(huán)與含有X和/或Y的骨架環(huán)之間共有的碳原子；-A環(huán)上的各碳原子未被取代或被1個(gè)或2個(gè)相同或不同的選自下列基團(tuán)的基團(tuán)所取代被OR21、NR21R22、COOR21或CONR21R22任選取代的低級(jí)烷基、低級(jí)鹵代烷基、CN、F、＝O、SO2NR19R20、OR19、SR19、C(＝O)OR19、C(＝O)NR19R20或NR19R20，其中R19和R20相同或不同且選自氫或任選地被OR21、NR21R22、COOR21或CONR21R22取代的低級(jí)烷基；且R19和R20和/或R21和R22與它們所連接的氮原子一起可以形成4-到8-元雜環(huán)；-A環(huán)上不相鄰的2個(gè)原子可以通過可以被1個(gè)選自O(shè)、S或N的雜原子打斷的2個(gè)、3個(gè)或4個(gè)碳原子鏈連接；條件是-A1、A2、A3、A4和A5基團(tuán)中的不超過一個(gè)基團(tuán)同時(shí)代表雜原子；-A環(huán)不含2個(gè)以上sp2雜化狀態(tài)下的碳原子。
通式(I)優(yōu)選的一組化合物是這樣一組化合物，其中X1、X2、X3、X4、X、Y、Z和A如上文所公開的，其中當(dāng)X2是C-R1且R1是X5-R5時(shí)，X不是單鍵；更優(yōu)選的通式(I)的化合物是這樣一些化合物，其中a)X1、X2和X3相同或不同且是C-R1，其中R1選自-氫、鹵素、CN、SO3H、NO2、CF3、OR2、SR2、NR2R3、COR2、COOR2、CONR2R2、SO2CH3、SO2NR2R3，其中R2和R3相同或不同且選自氫或任選地被鹵素、CN、OR5、COOR6、NR6R7、SO2NR6R7或C(＝O)NR6R7取代的低級(jí)烷基，其中R6和R7相同或不同且選自氫或低級(jí)烷基；且R6和R7與它們所連接的氮原子一起可以形成4-到8-元雜環(huán)；-低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基或低級(jí)炔基，這些基團(tuán)未被取代或被1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)選自鹵素、CN、SO3H、OR2、COOR2、NR3R4、SO2NR3R4或C(＝O)NR3R4的基團(tuán)取代，其中R2、R3和R4相同或不同且選自氫或低級(jí)烷基；且R3和R4與它們所連接的氮原子一起可以形成4-到8-元雜環(huán)；-基團(tuán)X5-R5，其中-X5選自低級(jí)亞烷基或單鍵，且-R5選自苯基、吡啶基或吲哚基，這些基團(tuán)未被取代或被1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)選自Q3、雜芳基或任選地被Q3取代的低級(jí)烷基的基團(tuán)取代，其中Q3選自-鹵素，CN、SO3H、NO2、CF3、OR2、OC(＝O)R2、C(＝O)R2、C(＝O)OR2、NH-C(＝O)R2、NR3R4、SO2NR3R4或C(＝O)NR3R4，其中R2、R3和R4相同或不同且選自-氫、未被取代或被一個(gè)或幾個(gè)選自鹵素、OR6、COOR6或NR6R7的基團(tuán)取代的低級(jí)烷基，R6和R7相同或不同且選自氫或低級(jí)烷基；且-R6和R7和/或R3和R4與它們所連接的氮原子可以形成4-到8-元雜環(huán)，該雜環(huán)可以含有一個(gè)或兩個(gè)選自O(shè)、S或N的雜原子且可以被下列基團(tuán)取代-4-到8-元雜環(huán)，它可以含有-個(gè)或兩個(gè)選自O(shè)、S或N的雜原子且可以被低級(jí)烷基取代；或-任選地被OR’、NR’R”、C(＝O)NR’R”或COOR’取代的低級(jí)烷基，其中R’和R”相同或不同且選自-H；或-任選地被OR或COOR取代的低級(jí)烷基，其中R是氫或低級(jí)烷基；且R’和R’與它們所連接的氮原子一起可以形成4-到8-元雜環(huán)，該雜環(huán)可以含有一個(gè)或兩個(gè)選自O(shè)、S或N的雜原子；b)X4是C-R1，其中R1選自氫、鹵素、CN、NO2、SO2CH3、SO3H、CH3、CF3、OR2、SR2、NR2R3、COOR2、CONR2R3或SO2NR2R3，其中R2和R3相同或不同且選自氫或低級(jí)烷基；c)X是NH；d)Y是NH；e)Z選自O(shè)、S或NR13，其中R13是氫或CN；f)A是選自下列的環(huán) 或， 其中，-A1、A2、A3、A4和A5相同或不同且選自-未被取代或被1個(gè)或2個(gè)相同或不同的選自低級(jí)烷基、OH或F的基團(tuán)取代的碳原子；或-氧原子；-*代表在A環(huán)與含有X和/或Y的骨架環(huán)之間共有的碳原子；-A環(huán)上不相鄰的2個(gè)原子可以通過2個(gè)、3個(gè)或4個(gè)碳原子鏈連接；條件是-基團(tuán)A1、A2、A3、A4和A5中不超過一個(gè)同時(shí)代表氧原子。
通式(I)優(yōu)選的一組化合物是這樣一組化合物，其中X1、X2、X3、X4、X、Y、Z和A如上文所公開的，其中當(dāng)X2是C-R1且R1是X5-R5時(shí)，X不是單鍵；最優(yōu)選的通式(I)的化合物是這樣一些化合物，其中a)X1、X2和X3相同或不同且是C-R1，其中R1選自
-氫、鹵素、CN、OR2，其中R2選自氫或低級(jí)烷基；-低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基或低級(jí)炔基，這些基團(tuán)未被取代或被1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)選自鹵素、CN、SO3H、OR2、COOR2、NR3R4、SO2NR3R4或C(＝O)NR3R4的基團(tuán)取代，其中R2、R3和R4相同或不同且選自氫或低級(jí)烷基；且R3和R4與它們所連接的氮原子一起可以形成4-到8-元雜環(huán)；b)X4是C-R1，其中R1選自氫、鹵素、CH3、CN、OR2，其中R2選自氫或低級(jí)烷基；c)X是NH；d)Y是NH；e)Z選自O(shè)、S或NR13，其中R13是氫或CN；f)A是選自下列的環(huán) 或， 其中-A1、A2、A3、A4和A5相同或不同且選自未被取代或被CH3取代的碳原子；-*代表在A環(huán)與含有X和/或Y的骨架環(huán)之間共有的碳原子；-A環(huán)上不相鄰的2個(gè)原子可以通過2個(gè)、3個(gè)或4個(gè)碳原子鏈連接。
優(yōu)選X1、X2、X3和X4相同或不同且是C-R1，其中R1選自-Q1；或-低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基或低級(jí)炔基，這些基團(tuán)未被取代或被1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)基團(tuán)Q2取代；-基團(tuán)X5-R5，其中-X5選自-單鍵；-任選地被1個(gè)選自O(shè)、S或N的雜原子打斷的低級(jí)亞烷基；-R5選自芳基、雜芳基、任選地被C(＝O)或被1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)選自O(shè)、S、S(＝O)、SO2或N的雜原子打斷的環(huán)烷基、任選地被C(＝O)或被1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)選自O(shè)、S、S(＝O)、SO2或N的雜原子打斷的環(huán)烯基，或雙環(huán)基，這些基團(tuán)未被取代或被1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)選自Q3、雜芳基或任選地被Q3取代的低級(jí)烷基取代；其中Q1、Q2、Q3相同或不同且選自-氫、鹵素、CN、NO2、SO3H；-OR2、OC(＝O)R2、C(＝O)OR2、SR2、S(＝O)R2、C(＝O)-NH-SO2-CH3、NR3R4、Q-R2、Q-NR3R4、NR2-Q-NR3R4或NR3-Q-R2，其中Q選自C(＝NR)、C(＝O)、C(＝S)或SO2，R選自氫或低級(jí)烷基且R2、R3和R4相同或不同且選自-氫；-任選地被下列基團(tuán)打斷的低級(jí)烷基C(＝O)、Q4-芳基、Q4-雜芳基、任選地被C(＝O)或1個(gè)或2個(gè)選自O(shè)、S、S(＝O)、SO2或N的雜原子打斷的Q4-環(huán)烷基或任選地被C(＝O)或1個(gè)或2個(gè)選自O(shè)、S、S(＝O)、SO2或N的雜原子打斷的Q4-環(huán)烯基，其中-Q4選自(CH2)n、被選自O(shè)、S或N的一個(gè)雜原子打斷的低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基或低級(jí)炔基，這些基團(tuán)任選地被低級(jí)烷基、OR’或NR’R”取代，其中R’和R”相同或不同且選自氫或低級(jí)烷基；-n是選自0、1、2、3或4的整數(shù)；
這些基團(tuán)未被取代或被1個(gè)或2個(gè)選自低級(jí)烷基、鹵素、CN、CH3、SO3H、SO2CH3、CF3、C(＝O)-NH-SO2-CH3、OR6、COOR6、C(＝O)R6，NR6R7、C(＝O)NR6R7或SO2NR6R7的基團(tuán)取代，其中R6和R7相同或不同且選自氫或任選地被一個(gè)或兩個(gè)選自O(shè)R、COOR或NRR8的基團(tuán)取代的低級(jí)烷基，其中R和R8是氫或低級(jí)烷基；且-R6和R7和/或R3和R4與它們所連接的氮原子一起可以形成4-到8-元雜環(huán)，該雜環(huán)可以含有一個(gè)或兩個(gè)選自O(shè)、S、S(＝O)、SO2或N的雜原子且可以被下列基團(tuán)取代-(CH2)n-Q5，其中n是選自O(shè)、1、2和3的整數(shù)且Q5是4-到8-元雜環(huán)，該雜環(huán)可以含有一個(gè)或兩個(gè)選自O(shè)、S或N的雜原子且可以被低級(jí)烷基取代；或-任選地被OR’、NR’R”、C(＝O)NR’R”或COOR’取代的低級(jí)烷基，其中R’和R”相同或不同且選自-H；或-任選地被OR或COOR取代的低級(jí)烷基，其中R是氫或低級(jí)烷基；且R’和R”與它們所連接的氮原子一起可以形成4-到8-元雜環(huán)，該雜環(huán)可以含有一個(gè)或兩個(gè)選自O(shè)、S或N的雜原子。
通式(I)優(yōu)選的一組化合物是這樣一組化合物，其中X1、X2、X3和X如上文所公開的，其中當(dāng)X2是C-R1且R1是X5-R5時(shí)，X不是單鍵；優(yōu)選X1、X2、X3和X4相同或不同且是C-R1，其中R1選自-Q1；或-低級(jí)烷基或低級(jí)炔基，這些基團(tuán)未被取代或被1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)氟原子、OR3、COOR3或NR3R4取代，其中R3和R4相同或不同且選自氫或低級(jí)烷基；R3和R4與它們所連接的氮原子還可以形成6-元雜環(huán)，它可以含有一個(gè)或兩個(gè)選自O(shè)或N的雜原子；-基團(tuán)X5-R5，其中X5是單鍵且R5選自芳基、優(yōu)選苯基、雜芳基、優(yōu)選吡啶基或雙環(huán)基、優(yōu)選吲哚基，這些基團(tuán)未被取代或被1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)選自Q3的基團(tuán)取代；其中Q1和Q3相同或不同且選自-氫、鹵素、CN、低級(jí)烷基；-OR2、OC(＝O)R2、NR3R4、C(＝O)NR3R4或SO2NR3R4，其中R2、R3和R4相同或不同且選自-氫；-低級(jí)烷基、其中Q4選自被選自O(shè)、S或N的一個(gè)雜原子打斷的低級(jí)烷基的Q4-雜芳基和(CH2)n，其中n是0、1、2或3的整數(shù)；這些基團(tuán)未被取代或被1個(gè)或2個(gè)選自低級(jí)烷基、CN、SO3H、C(＝O)-NH-SO2-CH3、OR6、COOR6或NR6R7的基團(tuán)取代，其中R6和R7相同或不同且選自氫或任選地被一個(gè)或兩個(gè)選自O(shè)R、COOR或NRR8取代的低級(jí)烷基，其中R和R8是氫或低級(jí)烷基；且-R6和R7和/或R3和R4與它們所連接的氮原子一起可以形成4-到6-元雜環(huán)，該雜環(huán)可以含有一個(gè)或兩個(gè)選自O(shè)或N的雜原子且可以被下列基團(tuán)取代-6-元雜環(huán)，它可以含有一個(gè)或兩個(gè)選自O(shè)或N的雜原子且可以被低級(jí)烷基取代；或-任選地被OR’、NR’R”、C(＝O)NR’R”或COOR’取代的低級(jí)烷基，其中R’和R”相同或不同且選自-H；或-任選地被OR或COOR取代的低級(jí)烷基，其中R是氫或低級(jí)烷基；且R’和R”與它們所連接的氮原子一起可以形成6-元雜環(huán)，該雜環(huán)可以含有一個(gè)或兩個(gè)選自O(shè)或N的雜原子。
通式(I)優(yōu)選的一組化合物是這樣一組化合物，其中X1、X2、X3和X4如上文所公開的，其中當(dāng)X2是C-R1且R1是X5-R5時(shí)，X不是單鍵；優(yōu)選的一組化合物是這樣一組化合物，其中X1、X2、X3和X4是C-R1，其中R1是氫，而其它基團(tuán)相同或不同且是C-R1時(shí)，其中R1選自-Q1；或
-低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基或低級(jí)炔基，這些基團(tuán)未被取代或被1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)基團(tuán)Q2取代；-基團(tuán)X5-R5，其中，-X5選自-單鍵；-任選地被選自O(shè)、S或N的1個(gè)雜原子打斷的低級(jí)亞烷基；-R5選自芳基、雜芳基、任選地被C(＝O)或被1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)選自O(shè)、S、S(＝O)、SO2或N的雜原子打斷的環(huán)烷基、任選地被C(＝O)或被1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)選自O(shè)、S、S(＝O)、SO2或N的雜原子打斷的環(huán)烯基，或雙環(huán)基，這些基團(tuán)未被取代或被1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)選自Q3、雜芳基或任選地被Q3取代的低級(jí)烷基取代；其中Q1、Q2、Q3相同或不同且選自-氫、鹵素、CN、NO2、SO3H；-OR2、OC(＝O)R2、C(＝O)OR2、SR2、S(＝O)R2、C(＝O)-NH-SO2-CH3、NR3R4、Q-R2、Q-NR3R4、NR2-Q-NR3R4或NR3-Q-R2，其中Q選自C(＝NR)、C(＝O)、C(＝S)或SO2，R選自氫或低級(jí)烷基且R2、R3和R4相同或不同且選自-氫；-任選地被下列基團(tuán)打斷的低級(jí)烷基C(＝O)、Q4-芳基、Q4-雜芳基、任選地被C(＝O)或被1個(gè)或2個(gè)選自O(shè)、S、S(＝O)、SO2或N的雜原子打斷的Q4-環(huán)烷基或任選地被C(＝O)或被1個(gè)或2個(gè)選自O(shè)、S、S(＝O)、SO2或N的雜原子打斷的Q4-環(huán)烯基，其中-Q4選自(CH2)n，被一個(gè)選自O(shè)、S或N的雜原子打斷的低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基或低級(jí)炔基，這些基團(tuán)任選地被低級(jí)烷基、OR’或NR’R”取代，其中R’和R”相同或不同且選自氫或低級(jí)烷基；-n是0、1、2、3或4的整數(shù)；-這些基團(tuán)未被取代或被1個(gè)或2個(gè)選自低級(jí)烷基、鹵素、CN、CH3、SO3H、SO2CH3、CF3、C(＝O)NH-SO2CH3、OR6、COOR6、C(＝O)R6、NR6R7、C(＝O)NR6R7或SO2NR6R7的基團(tuán)取代，其中R6和R7相同或不同且選自氫或任選地被一個(gè)或兩個(gè)選自烷基OR、COOR或NRR8的基團(tuán)取代的低級(jí)烷基，其中R和R8是氫或低級(jí)烷基；且-R6和R7和/或R3和R4與它們所連接的氮原子一起可以形成4-到8-元雜環(huán)，該雜環(huán)可以含有一個(gè)或兩個(gè)選自O(shè)、S、S(＝O)、SO2或N的雜原子且可以被下列基團(tuán)取代-(CH2)n-Q5，其中n是選自0、1、2和3的整數(shù)且Q5是可以含有一個(gè)或兩個(gè)選自O(shè)、S或N的雜原子且可以被低級(jí)烷基取代的4-到8-元雜環(huán)；或-任選地被OR’、NR’R”、C(＝O)NR’R”或COOR’取代的低級(jí)烷基，其中R’和R”相同或不同且選自-H；或-任選地被OR或COOR取代的低級(jí)烷基，其中R是氫或低級(jí)烷基；且R’和R”與它們所連接的氮原子一起可以形成4-到8-元雜環(huán)，它可以含有一個(gè)或兩個(gè)選自O(shè)、S或N的雜原子。
通式(I)優(yōu)選的一組化合物是這樣一組化合物，其中X1、X2、X3和X4如上文所公開的，其中當(dāng)X2是C-R1且R1是X5-R5時(shí)，X不是單鍵；優(yōu)選的一組化合物是X1、X2、X3和X4其中的一個(gè)是C-R1，其中R1是氫，而其它基團(tuán)相同或不同且是C-R1，其中R1選自-Q1；或-低級(jí)烷基或低級(jí)炔基，這些基團(tuán)未被取代或被1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)鹵原子或被OR3、COOR3或NR3R4取代，其中R3和R4相同或不同且選自氫或低級(jí)烷基；R3和R4與它們所連接的氮原子還可以形成6-元雜環(huán)，它可以含有一個(gè)或兩個(gè)選自O(shè)或N的雜原子；-基團(tuán)X5-R5，其中X5是單鍵且R5選自芳基、優(yōu)選苯基、雜芳基、優(yōu)選吡啶基或雙環(huán)基、優(yōu)選吲哚基，這些基團(tuán)未被取代或被1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)選自Q3的基團(tuán)取代；其中Q1和Q3相同或不同且選自
-鹵素、CN、低級(jí)烷基；-OR2、OC(＝O)R2、NR3R4、C(＝O)NR3R4或SO2NR3R4，其中R2、R3和R4相同或不同且選自-氫；-低級(jí)烷基、其中Q4選自被選自O(shè)、S或N的一個(gè)雜原子打斷的低級(jí)烷基的Q4-雜芳基和(CH2)n，其中n是0、1、2或3的整數(shù)；這些基團(tuán)未被取代或被1個(gè)或2個(gè)選自低級(jí)烷基、CN、SO3H、C(＝O)-NH-SO2-CH3、OR6、COOR6或NR6R7的基團(tuán)取代，其中R6和R7相同或不同且選自氫或任選地被一個(gè)或兩個(gè)選自O(shè)R、COOR或NRR8的低級(jí)烷基，其中R和R8是氫或低級(jí)烷基；且-R6和R7和/或R3和R4與它們所連接的氮原子-起可以形成4-到6-元雜環(huán)，該雜環(huán)可以含有一個(gè)或兩個(gè)選自O(shè)或N的雜原子且可以被下列基團(tuán)取代-6-元雜環(huán)，它可以含有一個(gè)或兩個(gè)選自O(shè)或N的雜原子且可以被低級(jí)烷基取代；或-任選地被OR’、NR’R”、C(＝O)NR’R”或COOR’取代的低級(jí)烷基，其中R’和R”相同或不同且選自-H；或-任選地被OR或COOR取代的低級(jí)烷基，其中R是氫或低級(jí)烷基；且R’和R”與它們所連接的氮原子一起可以形成6-元雜環(huán)，它可以含有一個(gè)或兩個(gè)選自O(shè)或N的雜原子。
優(yōu)選的一組化合物是如上述所公開的一組化合物，其中X3是C-R1，其中R1為氫。
優(yōu)選地，X3為C-R1，其中R1選自-氫或鹵素，優(yōu)選Cl；或-X5-R5，其中R5是單鍵且R5選自芳基、優(yōu)選苯基、或雜芳基、優(yōu)選吡啶基，這些基團(tuán)任選地被1個(gè)、2個(gè)或3的選自鹵素、CN、CF3、SO2Me、OR2、COOR2、NR2R3、SO2NR2R3和CONR2R3，其中R2和R3相同或不同且選自氫或低級(jí)烷基。
優(yōu)選X3是C-R1，其中R1選自氫或鹵素、優(yōu)選Cl。
優(yōu)選X3是C-R1，其中R1是氫。
優(yōu)選X4是C-R1，其中R1選自-氫、鹵素、CF3、O-低級(jí)烷基、COOR2；或-任選地被OR2、COOR2或SO2NR2R3取代的低級(jí)烷基，其中R2和R3相同或不同且選自氫或低級(jí)烷基。
優(yōu)選X4是C-R1，其中R1選自氫、鹵素、CF3、甲基和甲氧基。
優(yōu)選X1是C-R1，其中R1選自-氫、鹵素、優(yōu)選Cl或Br、OR2、COR2、COOR2、CONR2R3，其中R2和R3相同或不同且選自-氫；-低級(jí)烷基、Q4-芳基、Q4-雜芳基、任選地被C(＝O)或被1個(gè)或2個(gè)選自O(shè)、S或N的雜原子打斷的Q4-環(huán)烷基或任選地被C(＝O)或被1個(gè)或2個(gè)選自O(shè)、S或N的雜原子打斷的Q4-環(huán)烯基，其中-Q4選自(CH2)n、被選自O(shè)、S或N的一個(gè)雜原子打斷的低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基或低級(jí)炔基；-n是選自0、1、2或3的整數(shù)；這些基團(tuán)未被取代或被低級(jí)烷基、CN、C(＝O)-NH-SO2-CH3、OR6、SO3H、CONR6R7、COOR6、COR6或NR6R7取代，且其中R6和R7相同或不同且選自氫或任選地被NH2、COOH、OH取代的低級(jí)烷基；R6和R7與它們所連接的氮原子一起可以形成4-到8-元雜環(huán)，該雜環(huán)可以含有一個(gè)或兩個(gè)選自O(shè)、S或N的雜原子且可以被下列基團(tuán)取代-(CH2)n-Q5，其中n是選自0、1、2或3的整數(shù)且Q5是可以含有一個(gè)或兩個(gè)選自O(shè)、S或N的雜原子且可以被低級(jí)烷基取代的4-到8-元雜環(huán)；或-COR’或任選地被OR’、NR’R”、C(＝O)NR’R”或COOR’取代的低級(jí)烷基，其中R’和R”相同或不同且選自氫或低級(jí)烷基；-任選地被CN、SO3H、OR3、NR3R4、COOR3或CONR3R4取代的低級(jí)烷基，其中R3和R4相同或不同且選自-氫和-任選地被OH、COOH或NH2取代的低級(jí)烷基；-基團(tuán)X5-R5，其中X5是任選地被選自O(shè)和N的雜原子打斷的低級(jí)亞烷基且R5選自芳基、雜芳基、任選地被C(＝O)或被1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)選自O(shè)、S或N的雜原子打斷的環(huán)烷基和任選地被C(＝O)或被1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)選自O(shè)、S或N的雜原子打斷的環(huán)烯基，這些基團(tuán)是未被取代或取代的OR3或COOR3，其中R3選自氫和低級(jí)烷基；R3和R4與它們所連接的氮原子一起可以形成4-到6-元雜環(huán)，該雜環(huán)可以含有一個(gè)或兩個(gè)選自O(shè)或N的雜原子且可以被下列基團(tuán)取代-(CH2)n-Q5，其中n是選自0、1、2和3的整數(shù)且Q5是可以含有一個(gè)或兩個(gè)選自O(shè)、S或N且可以被低級(jí)烷基取代的4-到8-元雜環(huán)；或-C(＝O)-R’或任選地被OR’、NR’R”、C(＝O)NR’R”或COOR’取代的低級(jí)烷基，其中R’和R”相同或不同且選自氫或低級(jí)烷基。
優(yōu)選X1是C-R1，其中R1選自氫、鹵素、優(yōu)選Cl或Br或OR2，其中R2選自-氫；-未被取代或被CN、C(＝O)-NH-SO2-CH3、OR6、SO3H、COOR6或NR6R7取代的低級(jí)烷基；-Q4-噁二唑、Q4-四唑、Q4-嗎啉、Q4-呋喃、Q4-異噁唑，其中Q4選自被一個(gè)選自O(shè)、S或N的雜原子打斷的低級(jí)烷基和(CH2)n，其中n是選自1和2的整數(shù)；這些基團(tuán)未被取代或被CH3、OR6或COOR6取代，其中R6和R7相同或不同且選自氫或任選地被NH2或COOH取代的低級(jí)烷基。
優(yōu)選X2是C-R1，其中R1是X5-R5，其中-X5是單鍵；
-R5是苯基或吡啶基，-上述基團(tuán)任選地被低級(jí)烷基取代；且-上述基團(tuán)被C(＝O)NR3R4取代，其中R3和R4與它們所連接的氮原子形成4-到8-元雜環(huán)，該雜環(huán)可以含有一個(gè)或兩個(gè)選自O(shè)、S、S(＝O)、SO2或N的雜原子且可以被下列基團(tuán)取代-可以含有一個(gè)或兩個(gè)選自O(shè)、S或N的雜原子且可以被低級(jí)烷基取代的4-到8-元雜環(huán)；或-任選地被OR’、NR’R”、C(＝O)NR’R”或COOR’取代的低級(jí)烷基，其中R’和R”相同或不同且選自-H；或-任選地被OR或COOR取代的低級(jí)烷基，其中R是氫或低級(jí)烷基，且R’和R”可以與它們所連接的氮原子形成4-到8-元雜環(huán)，該雜環(huán)可以含有一個(gè)或兩個(gè)選自O(shè)、S或N的雜原子。
優(yōu)選X2是C-R1，其中R1是X5-R5，其中-X5是單鍵；-R5是苯基，-它任選地被甲基取代； 且-它被C(＝O)NR3R4取代，其中R3和R4與它們所連接的氮原子形6-元雜環(huán)，該雜環(huán)可以含有一個(gè)或兩個(gè)氮原子且可以被下列基團(tuán)取代-可以含有一個(gè)或兩個(gè)氮原子且可以被低級(jí)烷基取代的6-元雜環(huán)；或-任選地被OR’、NR’R”、C(＝O)NR’R”或COOR’取代的低級(jí)烷基，其中R’和R”相同或不同且選自-H；或-任選地被OR或COOR取代的低級(jí)烷基，其中R是氫或低級(jí)烷基，且R’和R”可以與它們所連接的氮原子形成6-元雜環(huán)，該雜環(huán)可以含有一個(gè)或兩個(gè)選自O(shè)或N的雜原子。
在上述定義的所有組化合物的每一個(gè)中，進(jìn)一步優(yōu)選下列取代方式優(yōu)選本發(fā)明的化合物是通式(I)的化合物。
優(yōu)選X是NH。
優(yōu)選Y是NH。
優(yōu)選Z是O。
優(yōu)選X是NH、Y是NH且Z是O。
優(yōu)選A選自任選地被C(＝O)或O打斷且未被取代或被CH3、OH或OCH3取代的環(huán)己基或環(huán)庚基。
優(yōu)選A選自未被取代的環(huán)己基或環(huán)庚基。
優(yōu)選A是未被取代的環(huán)己基。
優(yōu)選X是NH、Y是NH、Z是O且A是未被取代的環(huán)己基。
優(yōu)選X是NH、Y是NH、Z是O、A是未被取代的環(huán)己基、X3是C-R1，其中R1是氫且X4是C-R1，其中R1選自氫、鹵素、CF3、甲基或甲氧基。
在上下文中鹵素包括氟、氯、溴和碘。優(yōu)選的鹵素是F和Cl。
低級(jí)烷基包括帶有1-6個(gè)碳原子的直鏈和支鏈碳鏈。這類烷基的實(shí)例包括甲基、乙基、異丙基、叔丁基等。
低級(jí)鏈烯基包括帶有2-6個(gè)碳原子和至少一個(gè)雙鍵的直鏈和支鏈烴基。這類鏈烯基的實(shí)例有乙烯基、3-丁烯-1-基、2-乙烯基丁基、3-己烯-1-基等。
低級(jí)炔基包括帶有2-6個(gè)碳原子和至少一個(gè)三鍵的直鏈和支鏈烴基。這類炔基的實(shí)例有乙炔基、3-丁炔-1-基、丙炔基、2-丁炔-1-基、3-戊炔-1-基等。
低級(jí)鹵代烷基包括如上所定義的被一個(gè)或幾個(gè)鹵素取代的低級(jí)烷基。優(yōu)選的鹵代烷基是三氟甲基。
將芳基理解為指的是含有6-10個(gè)、優(yōu)選6個(gè)碳原子的芳香碳環(huán)。優(yōu)選的芳基是苯基。
雜芳基包括含有5-10個(gè)環(huán)原子的芳環(huán)，所述環(huán)原子中的1-4個(gè)獨(dú)立地選自O(shè)、S和N組成的組。
優(yōu)選的雜芳基在5-或6-元芳環(huán)上含有1、2、3或4個(gè)雜原子。這類基團(tuán)的實(shí)例有四唑、吡啶基、噻吩基等。
優(yōu)選的環(huán)烷基含有3-8個(gè)碳原子。這類基團(tuán)的實(shí)例有環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基。
術(shù)語″打斷″指的是在主鏈上的碳原子被如本文所定義的雜原子或基團(tuán)取代。例如，在″任選地被C(＝O)或被1個(gè)選自O(shè)、S、S(＝O)、SO2或N的雜原子打斷的環(huán)烷基或環(huán)烯基″中，術(shù)語″打斷″指的是C(＝O)或雜原子可以取代該環(huán)上的碳原子。這類基團(tuán)的實(shí)例有嗎啉或哌嗪。
環(huán)烯基包括含有至少一個(gè)雙鍵的3-到10-元環(huán)烷基。
雜環(huán)包括如上述所定義的雜芳基和如上述所定義的被1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)選自O(shè)、S、S(＝O)、SO2或N的雜原子打斷的環(huán)烷基或環(huán)烯基。
雙環(huán)取代基指的是彼此稠合成所述雙環(huán)取代基的相同或不同且選自芳基、雜環(huán)、環(huán)烷基或環(huán)烯基的兩個(gè)環(huán)。優(yōu)選的雙環(huán)取代基是吲哚基。
Sp2雜化狀態(tài)Sp2雜化狀態(tài)下的碳原子是三角雜化而非四面體雜化(tetraedric)。它指的是Sp2雜化狀態(tài)下的碳原子與三個(gè)原子連接并與這三個(gè)原子之一形成雙鍵。
優(yōu)選的化合物是螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；6’-甲氧基螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；螺[環(huán)庚烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；7’-甲氧基螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；6’-苯基螺[環(huán)庚烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-甲氧基螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-氯螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；7’-氯螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮，5’-氯螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；
8’-甲基螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；6’-氯螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-溴螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-氟螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；6’-甲基螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；5’，8’-二氯螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；6’，7’-二氯螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；5’，6’-二氯螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；6’-苯基螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-碘螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-溴螺[環(huán)丁烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-溴螺[環(huán)庚烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-溴-4-甲基螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-溴螺[雙環(huán)[3，2，1]辛烷-2-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；6’，8’-二氯螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-氯-6’-碘螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-氯-6’-甲氧基螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-氯-6’-苯基螺[環(huán)庚烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-氯-6’-苯基螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；
8’-氯-6’-甲基螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-氯-6’-(3-吡啶基)螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-氯-6’-(4-吡啶基)螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；6’-(4-羧基苯基)-8’-氯螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)-喹唑啉]-2’(1’H)-酮；6’-(3-羧基苯基)-8’-氯螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)-喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-氯-6’-(1H-吲哚-5-基)螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)-喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-氯-6’-(2-吡啶基)螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-氯-6’-(3-二甲氨基-丙-1-炔基)螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)-喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-氯-6’-(3-甲氨基-丙-1-炔基)螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-氯-6’-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)苯基]螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-氯-6’-[4-(3-N-二甲氨基-丙基甲酰胺)苯基]-螺-[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-氯-6’-[4-(2-N-二甲氨基-乙基甲酰胺)苯基]-螺-[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-氯-6’-[3-(3-N-二甲氨基-丙基甲酰胺)苯基]-螺-[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-氯-6’-[3-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基]螺-[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-氯-6’-[3-(2-N-二甲氨基-乙基甲酰胺)苯基]螺-[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-氯螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-硫酮；8’-氯-2’-氰基亞氨基螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉；8’-氯-2’-甲氧基亞氨基螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉；8’-氯-2’-二甲氨基螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]；8’-氯-1’-甲基螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-氯-1’-(乙氧基羰基甲基)螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)-喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-氯-3’-甲基螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-氯-6’-[4-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-羰基)苯基]螺[-環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-氯-6’-[4-(4-(2-嗎啉-4-基-乙基)-哌嗪-1-羰基)-苯基]螺[-環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-氯-6’-[4-(4-(2-嗎啉-4-基-2-氧-乙基)-哌嗪-1-羰基)-苯基]螺[-環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-氯-6’-[4-(4-(2-羥基-乙氧基)-乙基)-哌嗪-1-羰基)-苯基]螺[-環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；9’-氯螺[環(huán)己烷-1-5’-(5’，10’-二氫)]-咪唑并[2，1-b]喹唑啉；9’-氯螺[環(huán)己烷-1-5’-(5’，10’-二氫)]-[1，2，4]三唑并[3，4-b]喹唑啉；9’-氯螺[環(huán)己烷-1-5’-(4’，5’-二氫)]-[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹唑啉；螺[環(huán)己烷-1-9’-(8’，9’-二氫)-吡唑并[4’，3’-f]喹唑啉]-7’(6’H)-酮；8’-氯-5’-甲氧基螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；
5’，8’-二氟螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-氯-5’-甲基螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-氯-6’-(嗎啉-4-基)甲基螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-氯-5’-羥基螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-氯-5’-羥基-6’-碘-螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-氯-6’-碘-5’-甲氧基-螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-氯-6’-氰基-5’-甲氧基-螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-氯-5’-[2-(4-嗎啉代)乙氧基]螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-氯-5’-[2-二甲氨基乙氧基]螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-氯-5’-(2-氨基乙氧基)-螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-氯-5’-[2-(甲氨基)乙氧基]-螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-氯-5’-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-氯-5’-[3-二甲氨基丙氧基]螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-氯-5’-乙氧基羰基甲氧基螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；5’-羧基甲氧基-8’-氯-螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；5’-羧基丙氧基-8’-氯-螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-氯-5’-(3-磺基丙氧基)-螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-氯-5’-[2-(四氫-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-氯-5’-(2-羥基-乙氧基)-螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-氯-5’-(5-乙氧基羰基-呋喃-2-基甲氧基)-螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-氯-5’-(5-羧基-呋喃-2-基甲氧基)-螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-氯-5’-氰基甲氧基螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-氯-5’-(1H-四唑-5-基甲氧基)-螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-氯-5’-(5-羥基-[1，2，4]噁二唑-3-基甲氧基)-螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-氯-6’-碘-5’-[2-二甲氨基-乙氧基]螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；6’-(4-羧基苯基)-8’-氯-5’-甲氧基螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；6’-(3-羧基苯基)-8’-氯-5’-甲氧基螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-氯-6’-[2-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)苯基]螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-氯-6’-[2-甲基-4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)苯基]螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；
8’-氯-6’-[4-(哌嗪-1-羰基)苯基]螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-氯-6’-[4-氨基甲?；?苯基]螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-氯-6’-[4-((1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-羰基)苯基]螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-氯-5’-甲氧基-6’-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)苯基]螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8-氯-5-甲氧基螺[4H-苯并[d][1，3]噁嗪-2-基胺-4-4’-(四氫-吡喃-4’-基)]；8’-三氟甲基螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-氯-6’-氰基甲基螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-氯-5’-(3-二甲氨基-2-羥基-丙氧基)-螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-氯-5’-(3-甲氨基-2-羥基-丙氧基)-螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-氯-5’-[2-(乙氧基羰基甲基-氨基)-乙氧基]-螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-氯-5’-[2-(羧基甲基-氨基)-乙氧基]-螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮鹽酸鹽；8’-氯-5’-(2-甲磺酰氨基-2-氧-乙氧基)-螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-氯-5’-(2-[(5-甲基-異噁唑-3-基甲基)-氨基]乙氧基)-螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮。
在上述化合物中，更優(yōu)選下列化合物6’-苯基螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；
8’-氯螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；5’-氯螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-甲基螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-溴螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-氟螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；5’，8’-二氯螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；5’，6’-二氯螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；6’-苯基螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-溴螺[環(huán)庚烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-溴-4-甲基螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-溴螺[二環(huán)[3，2，1]辛烷-2-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；6’，8’-二氯螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-氯-6’-碘螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-氯-6’-甲氧基螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉1-2’(1’H)-酮；8’-氯-6’-苯基螺[環(huán)庚烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-氯-6’-苯基螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-氯-6’-甲基螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-氯-6’-(3-吡啶基)螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；
8’-氯-6’-(4-吡啶基)螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；6’-(4-羧基苯基)-8’-氯螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；6’-(3-羧基苯基)-8’-氯螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-氯-6’-(1H-吲哚-5-基)螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-氯-6’-(2-吡啶基)螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-氯-6’-(3-二甲氨基-丙-1-炔基)螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-氯-6’-(3-甲氨基-丙-1-炔基)螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-氯-6’-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)苯基]螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-氯-6’-[4-(3-N-二甲氨基-丙基甲酰胺)苯基]-螺-[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-氯-6’-[4-(2-N-二甲氨基-乙基甲酰胺)苯基]-螺-[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-(1’H)-酮；8’-氯-6’-[3-(3-N-二甲氨基-丙基甲酰胺)苯基]-螺-[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-氯-6’-[3-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基]螺-[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-氯-6’-[3-(2-N-二甲氨基-乙基甲酰胺)苯基]螺-[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-氯螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-硫酮；8’-氯-2’-氰基亞氨基螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉；8’-氯-6’-[4-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-羰基)苯基]螺[-環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-氯-6’-[4-(4-(2-嗎啉-4-基-乙基)-哌嗪-1-羰基)-苯基]螺[-環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-氯-6’-[4-(4-(2-嗎啉-4-基-2-氧-乙基)-哌嗪-1-羰基)-苯基]螺[-環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-氯-6’-[4-(4-(2-羥基-乙氧基)-乙基)-哌嗪-1-羰基)-苯基]螺[-環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-氯-5’-甲氧基螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；5’，8’-二氟螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-氯-5’-甲基螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-氯-6’-(嗎啉-4-基)甲基螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-氯-5’-羥基螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-氯-6’-氰基-5’-甲氧基-螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-氯-5’-[2-(4-嗎啉代)乙氧基]螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-氯-5’-[2-二甲氨基乙氧基]螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-氯-5’-[2-(甲氨基)乙氧基]-螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；5’-羧基甲氧基-8’-氯-螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；5’-羧基丙氧基-8’-氯-螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；
8’-氯-5’-(3-磺基丙氧基)-螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-氯-5’-(2-羥基-乙氧基)-螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-氯-5’-(5-乙氧基羰基-呋喃-2-基甲氧基)-螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-氯-5’-(5-羧基-呋喃-2-基甲氧基)-螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-氯-5’-氰基甲氧基螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-氯-5’-(1H-四唑-5-基甲氧基)-螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-氯-5’-(5-羥基-[1，2，4]噁二唑-3-基甲氧基)-螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；6’-(4-羧基苯基)-8’-氯-5’-甲氧基螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；6’-(3-羧基苯基)-8’-氯-5’-甲氧基螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-氯-6’-[2-甲基-4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)苯基]螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-氯-6’-[4-(哌嗪-1-羰基)苯基]螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-氯-6’-[4-氨基甲?；?苯基]螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-氯-6’-[4-((1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-羰基)苯基]螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-氯-5’-甲氧基-6’-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)苯基]螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-氯-6’-氰基甲基螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-氯-5’-(3-二甲氨基-2-羥基-丙氧基)-螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-氯-5’-(3-甲氨基-2-羥基-丙氧基)-螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-氯-5’-[2-(羧基甲基-氨基)-乙氧基]-螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮鹽酸鹽；8’-氯-5’-(2-甲磺酰氨基-2-氧-乙氧基)-螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-氯-5’-(2-[5-甲基-異噁唑-3-基甲基)-氨基]乙氧基)-螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮。
在上述化合物中，更優(yōu)選下列化合物8’-溴螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；5’，8’-二氯螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-溴螺[環(huán)庚烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-氯-6’-甲氧基螺[環(huán)庚烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-氯-6’-苯基螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-氯-6’-(3-吡啶基)螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-氯-6’-(4-吡啶基)螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；6’-(4-羧基苯基)-8’-氯螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)-喹唑啉]-2’(1’H)-酮；6’-(3-羧基苯基)-8’-氯螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)-喹唑啉]-2’(1’H)-酮；
8’-氯-6’-(1H-吲哚-5-基)螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)-喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-氯-6’-(2-吡啶基)螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-氯-6’-(3-二甲氨基-丙-1-炔基)螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)-喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-氯-6’-(3-甲氨基-丙-1-炔基)螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-氯-6’-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)苯基]螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-氯-6’-[4-(3-N-二甲氨基-丙基甲酰胺)苯基]-螺-[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-氯-6’-[4-(2-N-二甲氨基-乙基甲酰胺)苯基]-螺-[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-(1’H)-酮；8’-氯-6’-[3-(3-N-二甲氨基-丙基甲酰胺)苯基]-螺-[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-氯-6’-[3-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基]螺-[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-氯-6’-[3-(2-N-二甲氨基-乙基甲酰胺)苯基]螺-[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-氯-6’-[4-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-羰基)苯基]螺[-環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-氯-6’-[4-(4-(2-嗎啉-4-基-乙基)-哌嗪-1-羰基)-苯基]螺[-環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-氯-6’-[4-(4-(2-嗎啉-4-基-2-氧-乙基)-哌嗪-1-羰基)-苯基]螺[-環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-氯-6’-[4-(4-(2-羥基-乙氧基)-乙基)-哌嗪-1-羰基)-苯基]螺[-環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-氯-5’-甲氧基螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-氯-5’-甲基螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-氯-5’-羥基螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-氯-6’-氰基-5’-甲氧基-螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-氯-5’-[2-(4-嗎啉代)乙氧基]螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；5’-羧基甲氧基-8’-氯-螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；5’-羧基丙氧基-8’-氯-螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-氯-5’-(3-磺基丙氧基)-螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-氯-5’-(2-羥基-乙氧基)-螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-氯-5’-(5-乙氧基羰基-呋喃-2-基甲氧基)-螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-氯-5’-(5-羧基-呋喃-2-基甲氧基)-螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-氯-5’-氰基甲氧基螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-氯-5’-(1H-四唑-5-基甲氧基)-螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-氯-5’-(5-羥基-[1，2，4]噁二唑-3-基甲氧基)-螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；6’-(4-羧基苯基)-8’-氯-5’-甲氧基螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；
6’-(3-羧基苯基)-8’-氯-5’-甲氧基螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-氯-6’-[2-甲基-4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)苯基]螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-氯-6’-[4-(哌嗪-1-羰基)苯基]螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-氯-6’-[4-氨基甲?；?苯基]螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-氯-6’-[4-((1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-羰基)苯基]螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；和8’-氯-5’-[2-(羧基甲基-氨基)-乙氧基]-螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮鹽酸鹽；8’-氯-5’-(2-甲磺酰氨基-2-氧-乙氧基)-螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-氯-5’-(2-[(5-甲基-異噁唑-3-基甲基)-氨基]乙氧基)-螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮。
本發(fā)明化合物的一般制備方法上述定義的Y是N-R12、X是N-R9且Z是O的通式(I)化合物的一種制備方法包括下列步驟使通式的取代脲與通式的環(huán)酮反應(yīng)，其中取代脲的通式如下 其中X1、X2、X3、X4、R9和R12如發(fā)明概述中所定義；其中環(huán)酮的通式如下
其中A如發(fā)明概述中所定義；從而得到所述的通式(I)的化合物。
X是N-R9、Y是O、S或NH且X1、X2、X3、X4、A和R9如發(fā)明概述中所定義的通式(I)化合物的一種可選的制備方法包括下列步驟(1)使化合物(2a)與基團(tuán)P-LG反應(yīng)而得到化合物(2b)；其中化合物(2a)的結(jié)構(gòu)式如下 其中X1、X2、X3、X4如發(fā)明概述中所定義且Y是O、S或NH；在基團(tuán)P-LG中，P是保護(hù)基且LG是離去基團(tuán)其中化合物(2b)的結(jié)構(gòu)式如下 (2)使化合物(2b)與R是低級(jí)烷基的R-Li反應(yīng)且然后與通式的酮反應(yīng)，其中酮的通式如下
其中A如發(fā)明概述中所定義，從而得到化合物(2c) (3)在還原條件、酸性條件或堿性條件下除去保護(hù)基P而得到化合物(2d) (4)使化合物(2d)與基團(tuán)O＝C＝N-R9反應(yīng)，其中R9如發(fā)明概述中所定義，從而得到化合物(2e) (5)使化合物(2e)與酸反應(yīng)而得到通式(I)的化合物；(6)分離所述的通式(I)的化合物。
通式(I)化合物的一種可選的制備方法包括下列步驟，其中X是O、S或NR9，Y是O、S或NR12，Z是O、S或NR13，X1、X2、X3、X4、A、R9、R12和R13如發(fā)明概述中所定義且Y是O、S或NH，包括(1)使化合物(2d)與基團(tuán)LG-C(＝X)Z’或X＝C＝Z’反應(yīng)，其中化合物(2d)的結(jié)構(gòu)式如下 其中X1、X2、X3、X4和A如權(quán)利要求1中所定義；在基團(tuán)LG-C(＝X)Z’或X＝C＝Z’中，LG是離去基團(tuán)，X是O、S或NR9，Z’是OR、SR或NR13，其中R是低級(jí)烷基或芐基且R9和R13如發(fā)明概述中所定義，從而得到化合物(2’e) (2)使化合物(2’e)與鹵鎓(halonium)源反應(yīng)而得到化合物(2’f) (3)還原化合物(2’f)而得到所述的通式(I)的化合物；(4)當(dāng)Z’是OR或SR時(shí)，可選地使化合物(2’f)水解或氫解而得到所述的通式(I)的化合物，其中Z是O或S；并(5)分離所述的通式(I)的化合物。
本發(fā)明中所用的化合物包括通式(I)、(II)或(III)化合物的藥物上可接受的衍生物，諸如溶劑合物、水合物、藥物上可接受的鹽和多晶型物(不同晶體晶格的描述詞)。
通式(I)、(II)或(III)化合物的藥物上可接受的鹽包括含有堿性部分的鹽和含有酸性部分的鹽。
應(yīng)將通式(I)、(II)或(III)化合物的藥物上可接受的鹽的表述理解為指的是可以由無毒性的無機(jī)或有機(jī)酸形成的通式(I)、(II)或(III)化合物的加成鹽，諸如例如氫溴酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、乙酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、羥基馬來酸鹽、苯甲酸鹽、富馬酸鹽和甲苯磺酸鹽等。(I)、(II)或(III)衍生物的各種季銨鹽也包括在這種類別的本發(fā)明化合物中。此外，應(yīng)將含有酸性部分的通式(I)、(II)或(III)化合物的藥物上可接受的鹽的表述理解為指的是可以由無毒性的無機(jī)或有機(jī)堿形成的通式(I)、(II)或(III)化合物的常用鹽，諸如例如堿金屬和堿土金屬(鈉、鉀、鎂和鈣)的氫氧化物、胺類(二芐基乙二胺、三甲胺、哌啶、吡咯烷、芐胺等)或可選的季銨氫氧化物、諸如氫氧化四甲銨。(另外參見Berge S.M.等的《藥物科學(xué)雜志》(J.Pharm.Sci.)661-19-“藥用鹽”(″Pharmaceutical salts″)(1997)，將該文獻(xiàn)引入本文作為參考。)。
本發(fā)明還關(guān)注諸如本領(lǐng)域技術(shù)人員可以預(yù)想到的本發(fā)明化合物的前體藥物的應(yīng)用(參見Bundgaard等，Acta Pharm.Suec.，1987；24233-246)。
藥物組合物可以以組合物的形式給予本發(fā)明的產(chǎn)品，它們適合于所治療疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重程度。對(duì)于人類而言，每日劑量通常在1mg-1g的產(chǎn)品，可以分一次或多次單劑量服用。制備與所用給藥途徑相適應(yīng)的劑型的組合物，諸如例如片劑、包衣片、膠囊、漱口劑、氣溶膠、吸入粉末、栓劑、灌腸劑、泡沫劑(諸如直腸泡沫)、凝膠或混懸劑。通過本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法制備這些組合物且它們包括O.5-60％重量的活性成分(本發(fā)明的化合物)和40-99.5％重量的適宜并與所述活性成分相容的藥物賦形劑或載體和所用組合物的物理形式。
固體劑型包括粉劑、片劑、可分散顆粒、膠囊、扁囊劑和栓劑。固體載體可以是一種或多種物質(zhì)，它們還起稀釋劑、調(diào)味劑、增溶劑、潤滑劑、懸浮劑、粘合劑或片劑崩解劑的作用；它也可以是包囊材料。在粉劑中，載體是精細(xì)分散的固體，它是與精細(xì)分散的活性成分的混合物形式。在片劑中，按照適當(dāng)比例將所述的活性成分與具有必需粘合特性的載體混合并壓制成所需形狀和大小。粉劑、片劑、扁囊劑或膠囊的包囊形式優(yōu)選含有5％-約70％的活性成分。合適的載體有碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、乳糖、糖、果膠、糊精、淀粉、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點(diǎn)蠟、可可脂等。
片劑、粉劑、扁囊劑和膠囊可以用作適合于口服給藥的固體劑型?？梢詫⑺幬镒鳛閲婌F劑輸送(安裝了適宜閥門的加壓容器或安裝計(jì)量閥的非加壓容器)。
液體劑型包括溶液、混懸劑和乳劑。
可以將活性化合物的無菌水或水-丙二醇溶液描述為適合于非腸道給藥的液體制劑的實(shí)例。還可以將液體制劑配制成水聚乙二醇溶液形式的溶液。
可以通過將活性成分溶于水并根據(jù)需要加入合適的著色劑、調(diào)味劑、穩(wěn)定劑和增稠劑來制備口服給藥用水溶液?？梢酝ㄟ^將精細(xì)分散的活性成分分散入諸如合成樹膠、樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉這樣的粘性物質(zhì)和藥物制劑領(lǐng)域中所公知的其它懸浮劑來制備口服應(yīng)用的含水混懸劑。
為了制備栓劑，首先將諸如脂肪酸甘油酯類和可可脂混合物這樣的低熔點(diǎn)蠟熔化且例如通過攪拌將活性成分分散其中。然后將熔化的均勻混合物傾入適宜大小的塑模并使之冷卻且固化。按照制備適合于直腸給藥的公知步驟得到灌腸劑。按照已知方法制備泡沫劑(注意這些泡沫可以與用于給予諸如5-ASA這樣用于治療結(jié)腸直腸炎(rectocolite)的藥物的那些泡沫劑相似)。
優(yōu)選所述的藥物制劑是單位劑型。在這類劑型中，將制劑分散成含有適量藥物的單位劑量。該單位劑型可以是包裝制劑，該包裝中含有分散量的制劑。例如包裝片、包裝膠囊和小瓶或安瓿形式的粉劑。該單位劑型還可以是膠囊、扁囊劑或片劑本身或可以是適宜數(shù)量的任意這些包裝形式。
治療方法本發(fā)明的化合物是PDE抑制劑且特別是PDE7抑制劑。這些化合物具有低IC50值，一般至多為5μM、優(yōu)選1μM以下且甚至低于100nM。
本發(fā)明已經(jīng)證實(shí)本發(fā)明的化合物是選擇性PDE7抑制劑?！暹x擇性PDE7抑制劑″指的是對(duì)PDE7具有的IC50值至少低于不同于PDE7的PDE的IC50值的5倍，并且優(yōu)選至少低于不同于PDE7的PDE的IC50值的10倍、15倍、20倍、30倍、40倍、50倍或100倍。
不同于PDE7的PDE優(yōu)選指選自PDE1、PDE3、PDE4或PDE5的PDE。
本發(fā)明特別證實(shí)本發(fā)明化合物且更具體地說是如本說明書實(shí)施例給出的化合物族對(duì)酶PDE7具有的IC50值通常低于它們對(duì)不同于PDE7的PDE、特別是PDE1、PDE3、PDE4或PDE5的IC50值的100倍。
本發(fā)明的化合物可以用于治療各種疾病，諸如它們可以調(diào)節(jié)因胞內(nèi)cAMP水平增加而導(dǎo)致的炎癥和免疫反應(yīng)。
可以治療的疾病有T-細(xì)胞-相關(guān)疾??；AE-細(xì)胞-相關(guān)疾病和免疫疾病，諸如自身免疫病、骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、骨質(zhì)疏松、哮喘、COPD、癌癥、AIDS、炎癥、過敏性和各種炎癥疾病，諸如例如炎性腸疾病(IBD)。
最后，本發(fā)明涉及上述疾病的治療方法，該方法包括根據(jù)哺乳動(dòng)物、特別是人的需要對(duì)其給予有效量的本發(fā)明化合物的步驟。
用于一般通式(I)、(II)知(III)的化合物的合成方法可以通過幾種合成方法得到本發(fā)明的化合物。這些合成方法中的某些(方案A-L)如下所述。
正如本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解的，如果可能，所述的溶劑、反應(yīng)時(shí)間、溫度、催化劑可以在下面對(duì)所有途徑描述的所有步驟中改變。
方案A反應(yīng)流程1 在反應(yīng)流程1中，X1、X2、X3、X4、A、R9和R12如發(fā)明概述中所定義。
原料是商購的或可以按照本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知的途徑制備。如果步驟3中的原料脲不是商購的，那么可以通過用伯胺在諸如四氫呋喃這樣的溶劑中處理相應(yīng)的異氰酸酯(步驟1)或用取代的異氰酸酯在諸如二氯甲烷或乙腈這樣的有機(jī)溶劑中處理相應(yīng)的苯胺(步驟2)來制備原料脲。
在步驟3中，將通過在80-130℃下使所述的脲與環(huán)酮在多磷酸中反應(yīng)而將所述的脲轉(zhuǎn)化成所需的喹唑啉酮。
方案B反應(yīng)流程2 在反應(yīng)流程2中，X1、X2、X3、X4、A和R9如發(fā)明概述中所定義，Y可以是O、S或NH且LG是離去基且R是低級(jí)烷基。
原料化合物是商購的或可以按照本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知的途徑制備。
在步驟1中，按照本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知的途徑使化合物(2a)與二烷基-氨基甲酰基氯化物反應(yīng)而生成所需的N，N-二烷基-氨基甲酸酯或硫代氨基甲酸酯。參見Poirier，M.；Simard，M.；Wuest，J.D.；《有機(jī)金屬化合物》(Organometallics)，1996，15(4)，1296-1300。
可以將其它保護(hù)基用作基于氧基直接金屬化基團(tuán)(oxygen-baseddirected metelation group)，諸如OMe、OMOM、OP(OR2)、OPO(NMe)2。參見Snieckus，《化學(xué)綜述》(Chem.Rev.)，1990，90，879-933。
按照本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知的途徑將苯胺衍生物保護(hù)為氨基甲酸叔丁酯或保護(hù)為新戊酰胺。參見《四面體通訊》(Tet Lett.)，1994，35(48)，9003-9006。
在步驟2中，通過與過量的形成鋰化合物的試劑、諸如叔丁基鋰在無水乙醚(例如乙醚和四氫呋喃)和烷(例如戊烷)的混合溶劑中反應(yīng)且與適宜的酮反應(yīng)而將化合物(2b)轉(zhuǎn)化成其鋰鹽(當(dāng)Y是O或S時(shí))或轉(zhuǎn)化成其二鋰鹽。該反應(yīng)在低溫(-78℃-0℃)下進(jìn)行而得到預(yù)計(jì)的叔醇。還可以通過鹵素-金屬交換而形成有機(jī)鋰中間體。也可以在用酮處理前將有機(jī)鋰金屬轉(zhuǎn)移成另一種有機(jī)金屬試劑，諸如鈰酸鹽(例如用無水三氯化鈰)。在步驟3中，在還原條件下(當(dāng)Y＝O-P或S-P時(shí))、在酸性條件下或在堿性條件下按照本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知的途徑除去保護(hù)基而得到化合物(2d)。
在步驟4中，使化合物(2d)與適當(dāng)取代的異氰酸酯反應(yīng)而得到化合物(2e)。
在步驟5中，用酸(無機(jī)酸或路易斯酸)處理化合物(2e)引起環(huán)化而得到化合物(2f)。
方案B’反應(yīng)流程2’ 在反應(yīng)流程2’中，X1、X2、X3、X4和A如發(fā)明概述中所定義，Y可以是O、S或NR12，X可以是O、S、NR9且LG是離去基，Z’可以是OR、SR、NR16R27或NR13，Hal是鹵素，Z2可以是O或S且其中R12、R13、R16、R17和R9如發(fā)明概述中所定義且R是烷基或芐基。
在步驟1中，使按照方案B獲得的中間體2d與諸如碳酸酯、氯甲酸酯、異氰酸酯這樣的羰基衍生物、諸如異硫氰酸酯、硫羰氯甲酸酯這樣的硫代羰基衍生物或諸如氨腈、3，5-二甲基-1H-吡唑-1-甲酰亞氨酰胺(carboximi damide)硝酸酯、S-甲基異硫脲或等同物反應(yīng)。另一方面，如步驟1’中所示，可以通過用溴化氰或被兩個(gè)離去基團(tuán)活化的羰基(或硫代羰基)衍生物、諸如光氣(或硫光氣)、1，1’-羰基二咪唑(或1，1’-硫代羰基二咪唑)、硝基苯基氯甲酸酯或二硫化碳處理2d、隨后通過添加諸如胺、醇或硫醇這樣的親核體以引入Z’來制備中間體2’e。用于各途徑的適宜反應(yīng)條件可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員便利地確定。如果需要，可以按照本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知的途徑將獲得的某些中間體2’e衍生成其它中間體2’e。例如，可以按照本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知的反應(yīng)條件用烷基鹵R-X處理中間體硫脲2’e、其中Y＝NH、X＝S且Z’＝NH2而得到中間體2’e、其中Y＝NH、X＝NH且Z’＝SR。
在步驟2中，用諸如碘、N-碘琥珀酰亞胺、溴或N-溴琥珀酰亞胺這樣的鹵鎓(halonium)源處理中間體2’e而得到中間體2’f。與2’e類似，可以按照本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知的途徑將中間體2’f衍生成不同的中間體2’f?？梢匀绮襟E3中所示在本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知的反應(yīng)條件下，諸如在惰性有機(jī)溶劑中用三烷基錫氫化物和類似于偶氮二異丁腈(AIBN)這樣的自由基引發(fā)劑處理而將鹵化物2’f還原成2’g。另一方面，如步驟2’中所示，可以在按照可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員確定的酸性處理?xiàng)l件下直接將中間體2’e轉(zhuǎn)化為2’g。如果必要，還可以按照本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知的途徑將中間體2’g衍生成不同的2’g。當(dāng)Z’是OR或SR時(shí)，可以如步驟4中所示將中間體2q’轉(zhuǎn)化成2’h。該步驟可以按照本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知的條件、通過在酸性介質(zhì)中水解或當(dāng)R是芐基時(shí)通過氫解來進(jìn)行。
方案C反應(yīng)流程3 在反應(yīng)流程3中，X1、X2、X3、X4和A如發(fā)明概述中所定義，R9是烷基、芳基、烷基磺酰基或芳基磺?；琑是低級(jí)烷基且Y可以是O、S或NH。
本發(fā)明化合物的可選的制備方法如下所示且通過有機(jī)鋰中間體與亞胺的反應(yīng)來進(jìn)行。
在步驟1中，通過與過量的形成鋰化合物的試劑、諸如叔丁基鋰在無水乙醚(例如乙醚和四氫呋喃)和烷烴(例如戊烷)的混合溶劑中反應(yīng)而將化合物(3a)轉(zhuǎn)化成其鋰鹽(當(dāng)Y是O或S時(shí))或轉(zhuǎn)化成其二鋰鹽(當(dāng)Y是NH時(shí))。使所得有機(jī)鋰與適宜的胺在低溫下反應(yīng)而得到預(yù)計(jì)的叔胺(3b)。還可以在用酮處理前將有機(jī)鋰金屬轉(zhuǎn)移成另一種有機(jī)金屬試劑，諸如鈰酸鹽(例如用無水三氯化鈰)。在步驟2中，在還原條件下(當(dāng)Y＝O-P或S-P時(shí))、在酸性條件下或在堿性條件下按照本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知的途徑除去保護(hù)基而得到化合物(3c)。當(dāng)R9是烷基或芳基磺?；鶗r(shí)，可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知的還原方法或水解將該基團(tuán)脫保護(hù)成NH衍生物。在步驟3中，使化合物(3c)與選自諸如光氣、碳酸二酯、1，1’-羰基二咪唑等這樣的碳酸鹵化物的化合物反應(yīng)而到達(dá)化合物(3d)。
步驟4中，在有酸存在的情況下使化合物(3c)與原酸酯反應(yīng)而得到化合物(3e)或其互變異構(gòu)形式。
方案D反應(yīng)流程4 在反應(yīng)流程4中，X1、X2、X3、X4、A、R9和R12如發(fā)明概述中所定義，Z是O或S。
原料是商購的或可以按照本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知的途徑制備。在步驟1中，用光氣或諸如三光氣或羰基二咪唑這樣的等同羰基源處理原料鄰氨基苯甲酸?？梢允褂酶鞣N溶劑和反應(yīng)條件且它們易于由本領(lǐng)域技術(shù)人員確定。在諸如四氫呋喃或乙醚這樣的溶劑中用獲自二鹵化物和鎂的格氏試劑處理所得的靛紅酸酐(步驟2)。在步驟3中，通過用取代的異氰酸酯處理而將苯胺轉(zhuǎn)化成脲?？梢允褂酶鞣N溶劑和反應(yīng)條件且它們易于由本領(lǐng)域技術(shù)人員確定。例如，該反應(yīng)可以在室溫或回流條件下和諸如二氯甲烷、乙腈或四氫呋喃這樣的惰性溶劑中以及有或沒有諸如三乙胺或吡啶這樣的堿存在的情況下進(jìn)行。在步驟4中，使所得的羥基-脲接觸含有或不含有機(jī)溶劑的酸。例如，該反應(yīng)可以在70-90℃下的硫酸中進(jìn)行?？梢约尤胫T如甲苯或乙酸這樣的溶劑。
在步驟3’中，通過用被兩個(gè)離去基團(tuán)活化的羰基(或硫代羰基)衍生物、諸如光氣(或硫光氣)、1，1’-羰基二咪唑(或1，1’-硫代羰基二咪唑)處理而將化合物4c轉(zhuǎn)化成化合物4f。
方案E反應(yīng)流程5 在反應(yīng)流程5中，X1、X3、X4、X、Y和A如發(fā)明概述中所定義。
在有或沒有活化試劑存在的情況下和有機(jī)溶劑中使原料三環(huán)化合物與諸如鹵鎓(halonium)或含有酰基的物質(zhì)(acylium)這樣的親電子試劑E+反應(yīng)。隨親電子試劑的不同可以使用用于這種芳香親電取代的各種溶劑和反應(yīng)條件且可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員便利地確定。例如，可以在60-70℃下在二甲基甲酰胺中用諸如N-碘或N-溴琥珀酰亞胺這樣的鹵鎓(halonium)源處理所述原料而得到相應(yīng)的鹵化物。在另一個(gè)實(shí)例中，可以在80℃下在諸如二氯甲烷這樣的溶劑中使所述原料與?；u和三氯化鋁作為路易斯酸反應(yīng)。
方案F反應(yīng)流程6
在反應(yīng)流程6中，X1、X3、X、Y和A如發(fā)明概述中所定義且X2不是CH。
在有或沒有活化試劑存在的情況下和有機(jī)溶劑中使原料三環(huán)化合物與親電子試劑E+反應(yīng)。這種芳香親電取代與方案E類似，但在這種情況中，因X2不同于CH，所以該取代反應(yīng)定向于8位。與方案E類似，隨親電子試劑的不同可以使用用于這種芳香親電取代的各種溶劑和反應(yīng)條件且可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員便利地確定。
方案G反應(yīng)流程7 在反應(yīng)流程7中，X1、X2、X3和X4、X、Y、Z和A如發(fā)明概述中所定義，R是鏈烯基、炔基、芳基或雜芳基且R’是H或烷基。
如果需要，在有堿存在的情況下使原料芳基或雜芳基碘化物或溴化物與諸如硼酸酯、硼酸、有機(jī)鋅(Hal＝鹵素)或三烷基錫烷這樣的有機(jī)金屬類進(jìn)行鈀催化的交叉偶聯(lián)反應(yīng)。在該偶聯(lián)反應(yīng)中，有機(jī)金屬類可以被末端烯或炔取代。當(dāng)使用炔時(shí)，可以加入銅(1)源，諸如碘化銅?？梢詫⒏鞣N鈀催化劑、溶劑和反應(yīng)條件用于這些偶聯(lián)反應(yīng)且易于由本領(lǐng)域技術(shù)人員確定。例如，可以在80℃和有四(三苯膦)鈀作為催化劑和碳酸鉀水溶液作為堿存在的情況下在二甲基甲酰胺中使原料芳基或雜芳基碘化物或溴化物與硼酸反應(yīng)。
方案H反應(yīng)流程8 在反應(yīng)流程8中，X1、X2、X3、X4、X、Y、Z、R2、R3、R4和A如發(fā)明概述中所定義且R選自芳基、鏈烯基、炔基或雜芳基。
在步驟1中，在鈀催化條件下用雙(頻哪醇(pinacolato))二硼處理原料芳基或雜芳基碘化物或溴化物而得到相應(yīng)的硼酸酯。可以使用各種鈀催化劑、溶劑和反應(yīng)條件且易于由本領(lǐng)域技術(shù)人員確定。例如，可以在80℃和有四(三苯膦)鈀作為催化劑的情況下在二甲基甲酰胺中使原料雜芳基碘化物或溴化物與雙(頻哪醇(pinacolato))二硼反應(yīng)。然后使所得的硼酸酯與芳基、鏈烯基、炔基或雜芳基碘化物、溴化物或三氟甲磺酸酯在鈀類催化下偶聯(lián)(步驟2)。此外，可以將各種鈀催化劑、溶劑和反應(yīng)條件用于該偶聯(lián)反應(yīng)且易于由本領(lǐng)域技術(shù)人員確定。例如，可以在80℃和有乙酸鈉作為堿和四(三苯膦)鈀作為催化劑的情況下在二甲基甲酰胺中使硼酸酯與芳基、鏈烯基、炔基或雜芳基碘化物反應(yīng)而得到偶聯(lián)產(chǎn)物。
在步驟3，將硼酸酯水解成相應(yīng)的硼酸。該步驟通過用酸、例如鹽酸水溶液在有機(jī)溶劑、例如甲醇中處理所述的硼酸酯來進(jìn)行。在空氣下和有諸如三乙胺或吡啶這樣的堿和諸如乙酸銅(II)這樣的銅(II)源存在的情況下在如二氯甲烷這樣的溶劑中使所得的硼酸與苯酚或雜芳基醇偶聯(lián)(步驟4)或與伯胺或仲胺、雜芳基胺、苯胺、酰胺、磺酰胺、脲、氨基甲酸酯或二酰亞胺偶聯(lián)(步驟5)?？梢韵蛟摲磻?yīng)混合物中加入分子篩4?；?。
方案I反應(yīng)流程9 在反應(yīng)流程9中，X1、X2、X3和X4、Y、R16、R17和A如發(fā)明概述中所定義。
在步驟1中，開始用諸如POCl3這樣的氯化試劑將氨基甲酸酯或硫代氨基甲酸酯轉(zhuǎn)化成鹵代亞胺且然后進(jìn)一步與合適的胺反應(yīng)(步驟2)而生成最終的化合物。該反應(yīng)可以在40℃-80℃的溫度下和沒有溶劑或在例如醇、諸如乙醇這樣的溶劑中或例如在用于揮發(fā)性胺的壓力下進(jìn)行。
在步驟3中，用硫脲將鹵代亞胺轉(zhuǎn)化成硫代衍生物。上述反應(yīng)流程9的過程也可以應(yīng)用于通式(I)的化合物，其中Y是NH且X是N-R9。
方案J反應(yīng)流程10 在反應(yīng)流程10中，X1、X2、X3、X4、R9、R12和A如發(fā)明概述中所定義且LG是離去基團(tuán)，諸如三氟甲磺酸酯、甲磺酸酯或鹵素。
在步驟1中，使喹唑啉酮與R12-LG反應(yīng)而得到N-取代的喹唑啉。
在步驟2中，使N-取代的喹唑啉酮與R9-LG反應(yīng)。
可以使用各種溶劑、操作條件和堿且易于由本領(lǐng)域技術(shù)人員確定。例如但不限于可以用于氫化鈉或碳酸銫作為堿的在二甲基甲酰胺作為溶劑中的反應(yīng)。
上述過程中的步驟2也可以應(yīng)用于(I)通式的化合物，其中Y是O或S。
上述過程中的步驟1也可以應(yīng)用于(I)通式的化合物，其中X是O或S。
方案K反應(yīng)流程11 在反應(yīng)流程11中，X1、X2、X3、X4、R9和A如發(fā)明概述中所定義且LG是離去基團(tuán)，諸如三氟甲磺酸酯、甲磺酸酯或鹵素。
在步驟1中，使喹唑啉酮與對(duì)甲氧基芐基氯(PMB)反應(yīng)?？梢允褂闷渌Ｗo(hù)基?？梢允褂酶鞣N溶劑、操作條件和堿且易于由本領(lǐng)域技術(shù)人員確定。例如但不限于可以用于碳酸銫作為堿的在二甲基甲酰胺作為溶劑中的反應(yīng)。
在步驟2中，使保護(hù)的喹唑啉酮與R9-LG反應(yīng)。可以使用各種溶劑、操作條件和堿且易于由本領(lǐng)域技術(shù)人員確定。例如但不限于可以用于氫化鈉作為堿的在二甲基甲酰胺作為溶劑中的反應(yīng)。
在步驟3中，用TFA處理N1-PMB保護(hù)的喹唑啉酮除去保護(hù)基。可以使用其它保護(hù)基和脫保護(hù)條件。
方案L反應(yīng)流程12 在反應(yīng)流程12中，X2、X3、X4以及A和Y如發(fā)明概述中所定義，R是烷基或C(＝O)-烷基且LG是離去基團(tuán)。
在步驟1中，在諸如二氯甲烷這樣的溶劑中用三溴化硼使原料甲氧基衍生物脫甲基化。在步驟2中在有諸如碳酸鉀、碳酸銫或氫化鈉這樣的堿存在的情況下和如二甲基甲酰胺這樣的溶劑中用諸如烷基鹵、?；u等這樣的親電子試劑處理所得的酚中間體。
合成實(shí)施例實(shí)施例1-100說明了本發(fā)明通式(I)的特定活性化合物的合成方法，但并不限于它們。
在下列實(shí)驗(yàn)方案中，除非另有說明，使用400MHz NMR儀器獲得質(zhì)子NMR數(shù)據(jù)。
實(shí)施例1螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮X1＝CH，X2＝CH，X3＝CH，X4＝CH，A＝環(huán)己基，X＝NH，Z＝O，Y＝NH按照方案A制備標(biāo)題化合物。在100℃和攪拌條件下將苯基脲(13.6g，0.1mol)逐步加入到多磷酸(100g)溶液中。在脲完全溶解后，向該熱混合物中逐滴加入環(huán)己酮(10.3mL，0.1mol)。在100-120℃下將該混合物攪拌至反應(yīng)完全并傾入冷水。過濾沉淀、用冷水洗滌、溶于熱乙醇并用NH4OH溶液中和。加入水制成50％乙醇/水溶液并過濾沉淀、用水洗滌并干燥。通過在乙醇中結(jié)晶純化粗物質(zhì)。得到標(biāo)題化合物、為白色粉末。熔點(diǎn)(mp)＝224-226℃。
1H NMR[(CD3)2SO]δ9.11(br s，1H，NH)，7.24(d，J＝7.6Hz，1H)，7.09(t，J＝7.9Hz，1H)，6.88(t，J＝7.6Hz，1H)，6.78(d，J＝7.9Hz，1H)，6.74(br s，1H，NH)，1.79-1.63(m，7H)，1.50(m，2H)，)，1.20(m，1H).
實(shí)施例26’-甲氧基螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮X1＝CH，X2＝C-O-CH3，X3＝CH，X4＝CH，A＝環(huán)己基，X＝NH，Z＝O，Y＝NH按照方案A、使用4-甲氧基苯基脲(30g，0.18mol)和環(huán)己酮(18.6mL，0.18mol)在多磷酸(200mL)中制備標(biāo)題化合物。過濾沉淀、用冷水洗滌、溶于熱乙醇并用NH4OH溶液中和。加入水制成50％乙醇/水溶液并過濾沉淀、用水洗滌并干燥。通過在乙醇中結(jié)晶純化粗物質(zhì)。得到標(biāo)題化合物、為白色粉末(8.2g，產(chǎn)率18％)。熔點(diǎn)mp＝233-235℃。
1H NMR[(CD3)2SO]δ8.94(br s，1H，NH)，6.80(br s，1H)，6.72(m，2H)，6.61(m，1H)，3.69(s，3H)，1.76-1.47(m，9H)，1.23(m，1H).
實(shí)施例3螺[環(huán)庚烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮X1＝CH，X2＝CH，X3＝CH，X4＝CH，A＝環(huán)庚基，X＝NH，Z＝O，Y＝NH按照方案A、使用苯基脲(27.2g，0.2mol)和環(huán)庚酮(23.5mL，0.2mol)在多磷酸(200mL)中制備標(biāo)題化合物。過濾沉淀、用冷水洗滌、溶于熱乙醇并用NH4OH溶液中和。加入水制成50％乙醇/水溶液并過濾沉淀、用水洗滌并干燥。通過在乙醇中結(jié)晶純化粗物質(zhì)。得到標(biāo)題化合物、為白色粉末(14.7g，產(chǎn)率32％)。mp＝198-200℃。
1H NMR[(CD3)2SO]δ9.11(br s，1H，NH)，7.21(d，J＝7.6Hz，1H)，7.09(d，J＝7.6Hz，1H)，6.88(m，2H)，6.78(d，J＝7.9Hz，1H)，1.94-1.72(m，6H)，1.54(m，6H).
實(shí)施例47’-甲氧基螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮X1＝CH，X2＝CH，X3＝C-O-CH3，X4＝CH，A＝環(huán)己基，X＝NH，Z＝O，Y＝NH按照方案A、使用3-甲氧基苯基脲(33.2g，0.2mol)和環(huán)己酮(20.7mL，0.2mol)在多磷酸(200mL)中制備標(biāo)題化合物。過濾沉淀、用冷水洗滌、溶于熱乙醇并用NH4OH溶液中和。加入水制成50％乙醇/水溶液并過濾沉淀、用水洗滌并干燥。通過在乙醇中結(jié)晶純化粗物質(zhì)。得到標(biāo)題化合物、為白色粉末(9.8g，產(chǎn)率20％)。mp＝228-230℃。
1H NMR[(CD3)2SO]δ9.03(br s，1H，NH)，7.13(d，J＝8.5Hz，1H)，6.74(br s，1H，NH)，6.45(dd，J＝8.5，2.3Hz，1H)，6.36(d，J＝2.3Hz，1H)，3.68(s，3H)，1.78-1.59(m，7H)，1.47(m，2H)，1.20(m，1H).
實(shí)施例56’-苯基螺[環(huán)庚烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮X1＝CH，X2＝C-苯基，X3＝CH，X4＝CH，A＝環(huán)庚基，X＝NH，Z＝O，Y＝NH按照方案A、使用4-苯基-苯基脲(42.4g，0.2mol)和環(huán)庚酮(23.5mL，0.2mol)在多磷酸(400g)中制備標(biāo)題化合物。過濾沉淀、用冷水洗滌、溶于熱乙醇并用NH4OH溶液中和。加入水制成50％乙醇/水溶液并過濾沉淀、用水洗滌并干燥。通過在乙醇中結(jié)晶純化粗物質(zhì)。得到標(biāo)題化合物、為白色粉末(23.3g，產(chǎn)率38％)。mp＝180-182℃。
1H NMR[(CD3)2SO]δ9.28(br s，1H，NH)，7.59(m，2H)，7.43(m，4H)，7.30(m，1H)，7.0(br s，1H，NH)，6.88(m，1H)，2.01(m，2H)，1.89(m，2H)，1.77(m，2H)，1.58(m，6H).
實(shí)施例68’-甲氧基螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮X1＝CH，X2＝CH，X3＝CH，X4＝C-O-CH3，A＝環(huán)己基，X＝NH，Z＝O，Y＝NH
按照方案A、使用2-甲氧基苯基脲(49.8g，0.3mol)和環(huán)己酮(31mL，0.3mol)在多磷酸(600g)中制備標(biāo)題化合物。過濾沉淀、用冷水洗滌、溶于熱乙醇并用NH4OH溶液中和。加入水制成50％乙醇/水溶液并過濾沉淀、用水洗滌并干燥。通過在異丙醇中結(jié)晶純化粗物質(zhì)。得到標(biāo)題化合物、為白色粉末(48.1g，產(chǎn)率65％)。mp＝209-211℃。
1H NMR[(CD3)2SO]δ7.79(br s，1H，NH)，6.87(m，4H)，3.79(s，3H)，1.79-1.60(m，7H)，1.48(m，2H)，1.22(m，1H).
實(shí)施例78’-氯螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮X1＝CH，X2＝CH，X3＝CH，X4＝C-Cl，A＝環(huán)己基，X＝NH，Z＝O，Y＝NH按照方案A、使用2-氯苯基脲(51.15g，0.3mol)和環(huán)己酮(29.4g，0.3mol)在多磷酸(600g)中制備標(biāo)題化合物。過濾沉淀、用冷水洗滌并從乙酸乙酯中重結(jié)晶。得到標(biāo)題化合物、為橙色固體(產(chǎn)率21％)。mp＝209-211℃。
1H NMR[(CD3)2SO]δ8.42(br s，1H，NH)，7.29(d，J＝7.9Hz，2H)，7.16(br s，1H，NH)，6.95(t，J＝7.9Hz，1H)，1.81-1.61(m，7H)，1.52-1.39(m，2H)，1.25-1.22(m，1H).
實(shí)施例8和實(shí)施例97’-氯螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮(實(shí)施例8)X1＝CH，X2＝CH，X3＝C-Cl，X4＝CH，A＝環(huán)己基，X＝NH，Z＝O，Y＝NH和5’-氯螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮(實(shí)施例9)X1＝C-Cl，X2＝CH，X3＝CH，X4＝CH，A＝環(huán)己基，X＝NH，Z＝O，Y＝NH按照方案A、使用3-氯苯基脲(0.51g，3mmol)和環(huán)己酮(0.5mL，4.8mmol，1.6當(dāng)量)在多磷酸(11g)中制備標(biāo)題化合物。用CH2Cl2/MeOH(2/1)提取水層。用MgSO4干燥合并的有機(jī)提取物、過濾并在減壓條件下濃縮。通過硅膠閃式層析法(CH2Cl2/CH3CN90/10-60/40)純化殘余物，隨后在甲苯中重結(jié)晶而得到7’-氯螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮、為白色固體(110mg，產(chǎn)率15％)；mp＝254℃和5’-氯螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮、為白色固體(101mg，產(chǎn)率14％)；mp＝229℃。
1H NMR[(CD3)2SO]δ9.34(br s，1H，NH)，7.11(t，J＝8.0Hz，1H)，6.91(d，J＝8.0Hz，1H)，6.84(br s，1H，NH)，6.77(d，J＝8.0Hz，1H)，2.60(td，J＝13.0，4.0Hz，2H)，1.82(m，2H)，1.64-1.49(m，5H)，1.22(m，1H).
實(shí)施例108’-甲基螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮X1＝CH，X2＝CH，X3＝CH，X4＝C-CH3，A＝環(huán)己基，X＝NH，Z＝O，Y＝NH按照方案A、使用鄰-甲苯基脲(551mg，3.66mmol)和環(huán)己酮(430μL，4.15mmol，1.1當(dāng)量)在多磷酸(5g)中制備標(biāo)題化合物。用CH2Cl2/MeOH(2/1)提取水層。用MgSO4干燥合并的有機(jī)提取物、過濾并在減壓條件下濃縮。通過硅膠閃式層析法(CH2Cl2/MeOH99/1-90/10)純化殘余物，隨后在甲苯中重結(jié)晶而得到290mg(產(chǎn)率34％)的標(biāo)題化合物、為白色固體；mp＝204℃。
1H NMR[(CD3)2SO]δ8.32(br s，1H，NH)，7.10(d，J＝7.7Hz，1H)，6.97(d，J＝7.2Hz，1H)，7.10(m，2H)，1.82-1.61(m，7H)，1.50(m，2H)，1.23(m，1H).
實(shí)施例116’-氯螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮X1＝CH，X2＝C-Cl，X3＝CH，X4＝CH，A＝環(huán)己基，X＝NH，Z＝O，Y＝NH按照方案A、使用4-氯苯基脲(0.85g，5mmol)和環(huán)己酮(0.55mL，5.5mmol，1.1當(dāng)量)在多磷酸(29g)中制備標(biāo)題化合物。用CH2Cl2/MeOH(2/1)提取水層。用MgSO4干燥合并的有機(jī)提取物、過濾并在減壓條件下濃縮。通過硅膠閃式層析法(CH2Cl2/MeOH99/1-90/10)純化殘余物，隨后在甲苯中重結(jié)晶而得到79mg(產(chǎn)率6％)的標(biāo)題化合物、為白色固體；mp＝241℃。
1H NMR[(CD3)2SO]δ9.28(br s，1H，NH)，7.29(d，J＝2.0Hz，1H)，7.16(dd，J＝8.5，2.5Hz，1H)，6.87(br s，1H，NH)，6.81(d，J＝8.5Hz，1H)，1.76-1.60(m，7H)，1.49(m，2H)，1.25(m，1H).
實(shí)施例128’-溴螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮X1＝CH，X2＝CH，X3＝CH，X4＝C-Br，A＝環(huán)己基，X＝NH，Z＝O，Y＝NH按照方案A、使用2-溴苯基脲(1.075g，5mmol)和環(huán)己酮(0.6mL，5.8mmol，1.2當(dāng)量)在多磷酸(39g)中制備標(biāo)題化合物。用CH2Cl2/MeOH(2/1)提取水層。用MgSO4干燥合并的有機(jī)提取物、過濾并在減壓條件下濃縮。通過硅膠閃式層析法(CH2Cl2/MeOH99/1-90/10)純化殘余物，隨后在甲苯中重結(jié)晶而得到415mg(產(chǎn)率28％)的標(biāo)題化合物、為白色固體；mp＝213℃。
1H NMR[(CD3)2SO]δ7.86(br s，1H，NH)，7.45(d，J＝8.0Hz，1H)，7.32(d，J＝8.0Hz，1H)，7.17(br s，1H，NH)，6.90(t，J＝8.0Hz，1H)，1.81-1.49(m，9H)，1.23(m，1H).
實(shí)施例138’-氟螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮X1＝CH，X2＝CH，X3＝CH，X4＝C-F，A＝環(huán)己基，X＝NH，Z＝O，Y＝NH按照方案A、使用2-氟苯基脲(0.77g，5mmol)和環(huán)己酮(0.55mL，5.5mmol，1.1當(dāng)量)在多磷酸(20g)中制備標(biāo)題化合物。用CH2Cl2/MeOH(2/1)提取水層。用MgSO4干燥合并的有機(jī)提取物、過濾并在減壓條件下濃縮。通過硅膠閃式層析法(CH2Cl2/MeOH99/1-95/5)純化殘余物，隨后在甲苯中重結(jié)晶而得到272mg(產(chǎn)率23％)的標(biāo)題化合物、為白色固體；mp＝221℃。
1H NMR[(CD3)2SO]δ9.12(br s，1H，NH)，7.11(d，J＝7.8Hz，1H)，7.05(m，1H)，6.94(br s，1H，NH)，6.90(m，1H)，1.81-1.61(m，7H)，1.50(m，2H)，1.25(m，1H).
實(shí)施例146’-甲基螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮X1＝CH，X2＝C-CH3，X3＝CH，X4＝CH，A＝環(huán)己基，X＝NH，Z＝O，Y＝NH
按照方案A、使用4-甲基苯基脲(1.5g，10mmol)和環(huán)己酮(1.1mL，11mmol，1.1當(dāng)量)在多磷酸(38g)中制備標(biāo)題化合物。用CH2Cl2/MeOH(2/1)提取水層。用MgSO4干燥合并的有機(jī)提取物、過濾并在減壓條件下濃縮。通過硅膠閃式層析法(CH2Cl2/MeOH99/1-90/10)純化殘余物，隨后在甲苯中重結(jié)晶而得到405mg(產(chǎn)率18％)的標(biāo)題化合物、為白色固體；mp＝229℃。
1H NMR[(CD3)2SO]δ9.01(br s，1H，NH)，7.05(s，1H)，6.91(d，J＝8.0Hz，1H)，6.68-6.66(m，2H)，2.22(s，3H)，1.76-1.61(m，7H)，1.50(m，2H)，1.23(m，1H).
實(shí)施例155’，8’-二氯螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮X1＝C-Cl，X2＝CH，X3＝CH，X4＝C-Cl，A＝環(huán)己基，X＝NH，Z＝O，Y＝NH按照方案A、使用2，5-二氯苯基脲(0.615g，3mmol)和環(huán)己酮(0.50mL，5mmol，1.6當(dāng)量)在多磷酸(15g)中制備標(biāo)題化合物。用CH2Cl2/MeOH(2/1)提取水層。用MgSO4干燥合并的有機(jī)提取物、過濾并在減壓條件下濃縮。通過硅膠閃式層析法(CH2Cl2/MeOH99/1-92/8)純化殘余物，隨后在甲苯中重結(jié)晶而得到56mg(產(chǎn)率7％)的標(biāo)題化合物、為白色固體；mp＝243℃。
1H NMR[(CD3)2SO]δ8.35(br s，1H，NH)，7.35(d，J＝8.5Hz，1H)，7.21(br s，1H，NH)，7.01(d，J＝9.0Hz，1H)，2.50(ddd，J＝13.5，13.5，4.5Hz，2H)，1.83(m，2H)，1.68-1.51(m，5H)，1.24(m，1H).
實(shí)施例16和實(shí)施例176’，7’-二氯螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮(實(shí)施例16)X1＝CH，X2＝C-Cl，X3＝C-Cl，X4＝CH，A＝環(huán)己基，X＝NH，Z＝O，Y＝NH和5’，6’-二氯螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮(實(shí)施例17)X1＝C-Cl，X2＝C-Cl，X3＝CH，X4＝CH，A＝環(huán)己基，X＝NH，Z＝O，Y＝NH
按照方案A、使用3，4-二氯苯基脲(0.61g，3mmol)和環(huán)己酮(0.50mL，5mmol，1.6當(dāng)量)在多磷酸(16g)中制備標(biāo)題化合物。用CH2Cl2/MeOH(2/1)提取水層。用MgSO4干燥合并的有機(jī)提取物、過濾并在減壓條件下濃縮。通過硅膠閃式層析法(CH2Cl2/CH3CN90/10-60/40)純化殘余物，隨后在甲苯中重結(jié)晶而得到6’，7’-二氯螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮(55mg，產(chǎn)率6％)、為白色固體；mp＝269℃；1H NMR[(CD3)2SO]δ9.40(br s，1H，NH)，7.51(s，1H)，7.03(br s，1H，NH)，6.98(s，1H)，1.75-1.59(m，7H)，1.48(m，2H)，1.24(m，1H).
和5’，6’-二氯螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮(26mg，產(chǎn)率3％)、為白色固體；mp＝240℃；1H NMR[(CD3)2SO]δ9.47(br s，1H，NH)，7.43(d，J＝8.5Hz，1H)，6.91(br s，1H，NH)，6.81(d，J＝9.0Hz，1H)，2.64(ddd，J＝13.4，13.4，4.4Hz，2H)，1.83(m，2H)，1.65-1.53(m，5H)，1.26(m，1H).
實(shí)施例186’-苯基螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮X1＝CH，X2＝C-苯基，X3＝CH，X4＝CH，A＝環(huán)己基，X＝NH，Z＝O，Y＝NH按照方案A、使用4-苯基-苯基脲(0.67g，3.15mmol)和環(huán)己酮(0.50mL，5mmol，1.6當(dāng)量)在多磷酸(16g)中制備標(biāo)題化合物。用CH2Cl2/MeOH(2/1)提取水層。用MgSO4干燥合并的有機(jī)提取物、過濾并在減壓條件下濃縮。通過硅膠閃式層析法(CH2Cl2/MeOH99/1-90/10)純化殘余物，隨后在甲苯中重結(jié)晶而得到410mg(產(chǎn)率13％)、為白色固體；mp＝213℃。
1H NMR[(CD3)2SO]δ9.25(br s，1H，NH)，7.62(d，J＝7.4Hz，2H)，7.52(d，J＝1.6Hz，1H)，7.42(m，3H)，7.30(t，J＝7.3Hz，1H)，6.88(d，J＝8.2Hz，1H)，6.83(br s，1H，NH)，1.84-1.79(m，6H)，1.63(m，1H)，1.53(m，2H)，1.30(m，1H).
實(shí)施例198’-碘螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮X1＝CH，X2＝CH，X3＝CH，X4＝C-I，A＝環(huán)己基，X＝NH，Z＝O，Y＝NH
按照方案A、使用2-碘苯基脲(2g，7.6mmol)和環(huán)己酮(1mL，9.6mmol，1.25當(dāng)量)在多磷酸(25g)中制備標(biāo)題化合物。用CH2Cl2/MeOH(2/1)提取水層。用MgSO4干燥合并的有機(jī)提取物、過濾并在減壓條件下濃縮。通過硅膠閃式層析法(CH2Cl2/MeOH99/1-90/10)純化殘余物，隨后在甲苯中重結(jié)晶而得到80mg(產(chǎn)率3％)的標(biāo)題化合物、為白色固體；mp＝256℃。
1H NMR[(CD3)2SO]δ9.26(br s，1H，NH)，7.52(m，1H)，7.44(dd，J＝8.3，1.6Hz，1H)，6.87(br s，1H，NH)，6.62(d，J＝8.3Hz，1H)，1.78-1.62(m，7H)，1.54(m，2H)，1.26(m，1H).
實(shí)施例208’-溴螺[環(huán)丁烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮X1＝CH，X2＝CH，X3＝CH，X4＝C-Br，A＝環(huán)丁基，X＝NH，Z＝O，Y＝NH按照方案A、使用2-溴苯基脲(0.6g，2.8mmol)和環(huán)丁酮(0.25mL，3.35mmol，1.2當(dāng)量)在多磷酸(22g)中制備標(biāo)題化合物。用CH2Cl2/MeOH(2/1)提取水層。用MgSO4干燥合并的有機(jī)提取物、過濾并在減壓條件下濃縮。通過硅膠閃式層析法(CH2Cl2/MeOH99/1-90/10)純化粗物質(zhì)并用二異丙基醚洗滌所得粉末。得到標(biāo)題化合物、為白色粉末(0.03g，產(chǎn)率4％)；mp＝203-205℃。
1H NMR[(CD3)2SO]δ7.93(br s，1H，NH)，7.80(br s，1H，NH)，7.50(d，J＝7.7Hz，1H)，7.47(d，J＝7.7Hz，1H)，6.95(t，J＝7.7Hz，1H)，2.46-2.39(m，4H)，1.86(m，2H).
實(shí)施例218’-溴螺[環(huán)庚烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮X1＝CH，X2＝CH，X3＝CH，X4＝C-Br，A＝環(huán)庚基，X＝NH，Z＝O，Y＝NH按照方案A、使用2-溴苯基脲(0.6g，2.8mmol)和環(huán)庚酮(0.5mL，4.2mmol，1.5當(dāng)量)在多磷酸(22g)中制備標(biāo)題化合物。用CH2Cl2/MeOH(2/1)提取水層。用MgSO4干燥合并的有機(jī)提取物、過濾并在減壓條件下濃縮。通過硅膠閃式層析法(CH2Cl2/MeOH99/1-90/10)純化粗物質(zhì)并用二異丙基醚洗滌所得粉末。得到標(biāo)題化合物、為白色粉末(0.12g，產(chǎn)率14％)；mp＝215-217℃。
1H NMR[(CD3)2SO]δ7.87(br s，1H，NH)，7.44(d，J＝7.8Hz，1H)，7.31(br s，1H，NH)，7.28(d，J＝7.8Hz，1H)，6.90(t，J＝7.8Hz，1H)，1.96-1.84(m，4H)，1.76-1.71(m，2H)，1.56(m，6H).
實(shí)施例228’-溴-4-甲基螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮X1＝CH，X2＝CH，X3＝CH，X4＝C-Br，A＝4-甲基-環(huán)己基，X＝NH，Z＝O，Y＝NH按照方案A、使用2-溴苯基脲(0.6g，2.8mmol)和4-甲基環(huán)己酮(0.41mL，3.35mmol，1.2當(dāng)量)在多磷酸(22g)中制備標(biāo)題化合物。用CH2Cl2/MeOH(2/1)提取水層。用MgSO4干燥合并的有機(jī)提取物、過濾并在減壓條件下濃縮。通過硅膠閃式層析法(CH2Cl2/MeOH99/1-90/10)純化粗物質(zhì)并用二異丙基醚洗滌所得粉末。得到標(biāo)題化合物、為白色粉末(0.11g，產(chǎn)率11％)；mp＝187-189℃。
1H NMR[(CD3)2SO]δ7.85(br s，1H，NH)，7.44(d，J＝7.8Hz，1H)，7.31(d，J＝7.8Hz，1H)，7.14(br s，1H，NH)，6.89(t，J＝7.8Hz，1H)，1.75(m，4H)，1.56-1.43(m，5H)，)，1.85(d，J＝6.2Hz，3H).
實(shí)施例238’-溴螺[二環(huán)[3，2，1]辛烷-2-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮X1＝CH，X2＝CH，X3＝CH，X4＝C-Br，A＝二環(huán)[3，2，1]辛烷，X＝NH，Z＝O，Y＝NH按照方案A、使用2-溴苯基脲(0.6g，2.8mmol)和二環(huán)[3.2.1]辛-2-酮(0.55g，4.47mmol，1.6當(dāng)量)在多磷酸(22g)中制備標(biāo)題化合物。用CH2Cl2/MeOH(2/1)提取水層。用MgSO4干燥合并的有機(jī)提取物、過濾并在減壓條件下濃縮。通過硅膠閃式層析法(CH2Cl2/MeOH99/1-90/10)純化粗物質(zhì)并用二異丙基醚洗滌所得粉末。得到標(biāo)題化合物、為白色粉末(0.003g，產(chǎn)率1％)；mp＝276-278℃。
1H NMR[(CD3)2SO]δ7.92(br s，1H，NH)，7.48(d，J＝7.7Hz，1H)，7.42(br s，1H，NH)，7.39(d，J＝7.7Hz，1H)，6.92(t，J＝7.7Hz，1H)，2.33(td，J＝13.8，5.7Hz，1H)，2.15-2.10(m，3H)，1.98(d，J＝11.5Hz，1H)，1.58-1.52(m，2H)，1.37-1.28(m，4H)，1.18(m，1H).
實(shí)施例246’，8’-二氯螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮X1＝CH，X2＝C-I，X3＝CH，X4＝C-Cl，A＝環(huán)己基，X＝NH，Z＝O，Y＝NH在60℃下將實(shí)施例7(100.2mg，0.4mmol)溶于二甲基甲酰胺(2mL)所得到的溶液用N-氯琥珀酰亞胺(80mg，0.6mmol，1.5當(dāng)量)處理過夜。然后通過硅膠閃式層析法(CH2Cl2/MeOH100/0-90/10)和反相HPLC(C18柱，梯度乙腈水溶液50/50-95∶5)純化該反應(yīng)混合物而得到標(biāo)題化合物、為白色固體(產(chǎn)率48％)。mp＝245℃。
1H NMR[(CDCl3]δ7.26(m，1H)，7.19(br s，1H，NH)，7.10(m，1H)，5.80(br s，1H，NH)，1.97(m，2H)，1.82-1.57(m，7H)，1.29(m，1H).
實(shí)施例258’-氯-6’-碘螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮X1＝CH，X2＝C-I，X3＝CH，X4＝C-Cl，A＝環(huán)己基，X＝NH，Z＝O，Y＝NH向?qū)嵤├?(5g，20mmol)溶于三氟乙酸(25mL)所得到的溶液中依次加入N-碘琥珀酰亞胺(6g，22mmol，1.1當(dāng)量)和硫酸(4mL)。將所得溶液加熱至55℃過夜、在減壓條件下濃縮、溶于二氯甲烷并用水洗滌兩次。將該反應(yīng)混合物濃縮并通過硅膠閃式層析法純化(CH2Cl2/MeOH97/3)而得到4.5g(產(chǎn)率73％)的標(biāo)題化合物、為淡黃色固體。mp＝261℃。
1H NMR[(CD3)2SO]δ8.64(br s，1H，NH)，7.64(d，J＝2.0Hz，1H)，7.56(d，J＝1.0Hz，1H)，7.22(br s，1H，NH)，1.76-1.59(m，7H)，1.49(m，2H)，1.25(m，1H).
實(shí)施例268’-氯-6’-苯基螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮
X1＝CH，X2＝C-苯基，X3＝CH，X4＝C-Cl，A＝環(huán)己基，X＝NH，Z＝O，Y＝NH在60℃下將實(shí)施例18(232mg，0.79mmol)溶于二甲基甲酰胺(4mL)所得到的溶液用N-氯琥珀酰亞胺(80mg，0.6mmol，1.5當(dāng)量)處理過夜。然后通過硅膠閃式層析法(CH2Cl2/MeOH99/1-90/10)純化該反應(yīng)混合物而得到標(biāo)題化合物、為白色固體(產(chǎn)率41％)。mp＝226℃。
1H NMR[(CD3)2SO]δ8.50(br s，1H，NH)，7.68(d，J＝7.3Hz，2H)，7.60(s，1H)，7.56(s，1H)，7.44(t，J＝7.1Hz，2H)，7.34(m，1H)，7.15(br s，1H，NH)，1.88-1.22(m，10H).
實(shí)施例278’-氯-6’-甲氧基螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮X1＝CH，X2＝C-O-CH3，X3＝CH，X4＝C-Cl，A＝環(huán)己基，X＝NH，Z＝O，Y＝NH在60℃下將實(shí)施例2(500mg，2.03mmol)溶于二甲基甲酰胺(10mL)所得到的溶液用N-氯琥珀酰亞胺(300mg，2.24mmol，1.1當(dāng)量)處理過夜。然后通過硅膠閃式層析法(CH2Cl2/MeOH99/1-90/10)純化該反應(yīng)混合物，隨后在甲苯中重結(jié)晶而得到76mg(產(chǎn)率13％)的標(biāo)題化合物、為白色固體。mp＝226℃。
1H NMR[(CD3)2SO]δ8.20(br s，1H，NH)，6.96(br s，1H，NH)，6.92(m，1H)，6.87(m，1H)，3.73(s，3H)，1.72-1.61(m，7H)，1.62(m，2H)，1.26(m，1H).
實(shí)施例288’-氯-6’-苯基螺[環(huán)庚烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮X1＝CH，X2＝C-苯基，X3＝CH，X4＝C-Cl，A＝環(huán)庚基，X＝NH，Z＝O，Y＝NH在60℃下將實(shí)施例5(150mg，0.49mmol)溶于二甲基甲酰胺(2mL)所得到的溶液用N-氯琥珀酰亞胺(75mg，0.56mmol，1.1當(dāng)量)處理過夜。然后通過硅膠閃式層析法(CH2Cl2/MeOH99/1-90/10)純化該反應(yīng)混合物而得到158mg(產(chǎn)率95％)的標(biāo)題化合物、為淡黃色固體。mp＝201℃。
1H NMR[(CDCl3]δ7.51-7.41(m，6H)，7.36(m，2H)，5.90(br s，1H，NH)，2.75-2.01(m，4H)，1.77-1.43(m，8H).
實(shí)施例298’-氯-6’-甲基螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮X1＝CH，X2＝C-CH3，X3＝CH，X4＝C-Cl，A＝環(huán)己基，X＝NH，Z＝O，Y＝NH在60℃下將實(shí)施例14(350mg，1.51mmol)溶于二甲基甲酰胺(7mL)所得到的溶液用N-氯琥珀酰亞胺(305mg，2.3mmol，1.5當(dāng)量)處理過夜。然后通過硅膠閃式層析法(CH2Cl2/MeOH99/1-90/10)純化該反應(yīng)混合物。將所得固體與甲醇-起研磨而得到標(biāo)題化合物、為白色固體(產(chǎn)率28％)。mp＝266℃。
1H NMR[(CD3)2SO]δ8.23(br s，1H，NH)，7.11(m，2H)，7.03(br s，1H，NH)，2.23(s，3H)，1.77-1.61(m，7H)，1.51(m，2H)，1.25(m，1H).
實(shí)施例308’-氯-6’-(3-吡啶基)螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮X1＝CH，X2＝C-(3-吡啶基)，X3＝CH，X4＝C-Cl，A＝環(huán)己基，X＝NH，Z＝O，Y＝NH向?qū)嵤├?5(0.5g，1.4mmol)溶于二甲基甲酰胺(5mL)所得到的混懸液中依次加入3-吡啶基硼酸(0.22g，1.7mmol，1.2當(dāng)量)和2M碳酸鉀水溶液(1.5mL)。通過使氮?dú)獍l(fā)泡30分鐘給該混合物脫氣并加入四三苯膦鈀(60mg，0.05mmol，0.04當(dāng)量)。在加熱至90℃下過夜后，在減壓條件下濃縮該混合物、與水一起研磨并過濾。將所得固體與乙酸乙酯一起研磨、過濾并通過硅膠閃式層析法純化(CH2Cl2/EtOAc80/20-50/50)而得到140mg(產(chǎn)率30％)的標(biāo)題化合物、為白色固體。mp＝246℃。
1H NMR[(CD3)2SO]δ8.93(br s，1H，NH)，8.55(m，2H)，8.10(m，1H)，7.71(d，J＝1.5Hz，1H)，7.65(d，J＝1.5Hz，1H)，7.45(dd，J＝8.0，5.0Hz，1H)，7.19(br s，1H，NH)，1.91-1.77(m，6H)，1.63(m，1H)，1.54(m，2H)，1.32(m，1H).
實(shí)施例318’-氯-6’-(4-吡啶基)螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮X1＝CH，X2＝C-(4-吡啶基)，X3＝CH，X4＝C-Cl，A＝環(huán)己基，X＝NH，Z＝O，Y＝NH向?qū)嵤├?5(0.5g，1.4mmol)溶于二甲基甲酰胺(5mL)所得到的混懸液中依次加入4-吡啶基硼酸(0.22g，1.7mmol，1.2當(dāng)量)和2M碳酸鉀水溶液(1.5mL)。通過通過使氮?dú)獍l(fā)泡30分鐘給該混合物脫氣并加入四三苯膦鈀(60mg，0.05mmol，0.04當(dāng)量)。在加熱至90℃下過夜后，在減壓條件下濃縮該混合物、用水和乙酸乙酯洗滌、然后通過硅膠閃式層析法純化(CH2Cl2/EtOAc80/20-CH2Cl2/MeOH97/3)而得到40mg(產(chǎn)率10％)的標(biāo)題化合物、為白色固體。mp＝320-321℃。
1H NMR[(CD3)2SO]δ8.64(br s，1H，NH)，8.59(d，J＝6.0Hz，2H)，7.80-7.72(m，4H)，7.22(br s，1H，NH)，1.99-1.77(m，6H)，1.65(m，1H)，1.54(m，2H)，1.31(m，1H).
實(shí)施例326’-(4-羧基苯基)-8’-氯螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮X1＝CH，X2＝C-(4-羧基苯基)，X3＝CH，X4＝C-Cl，A＝環(huán)己基，X＝NH，Z＝O，Y＝NH向?qū)嵤├?5(1g，2.8mmol)溶于二甲基甲酰胺(10mL)所得到的混懸液中依次加入4-羧基苯基硼酸(0.55g，3.35mmol，1.2當(dāng)量)和2M碳酸鉀水溶液(3mL)。通過通過使氮?dú)獍l(fā)泡30分鐘給該混合物脫氣并加入四三苯膦鈀(120mg，0.1mmol，0.04當(dāng)量)。在加熱至90℃下4小時(shí)后，在減壓條件下濃縮該混合物、溶于乙酸乙酯并用水洗滌。將水層酸化至pH2并用乙酸乙酯提取。在減壓條件下將有機(jī)層濃縮至其體積的三分之一并過濾。將所得固體通過硅膠閃式層析法純化(CH2Cl2/MeOH97/3-95/5)而得到250mg(產(chǎn)率40％)的標(biāo)題化合物、為白色固體。mp＝309℃。
1H NMR[(CD3)2SO]δ12.95(br s，1H，OH)，8.58(br s，1H，NH)，7.98(d，J＝8.5Hz，2H)，7.83(d，J＝8.5Hz，2H)，7.70(d，J＝1.5Hz，1H)，7.65(s，1H)，7.20(brs，1H，NH)，1.93-1.78(m，6H)，1.64(m，1H)，1.54(m，2H)，1.32(m，1H).
實(shí)施例336’-(3-羧基苯基)-8’-氯螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮X1＝CH，X2＝C-(3-羧基苯基)，X3＝CH，X4＝C-Cl，A＝環(huán)己基，X＝NH，Z＝O，Y＝NH向?qū)嵤├?5(1g，2.8mmol)溶于二甲基甲酰胺(10mL)所得到的混懸液中依次加入3-羧基苯基硼酸(0.55g，3.35mmol，1.2當(dāng)量)和2M碳酸鉀水溶液(3mL)。通過通過使氮?dú)獍l(fā)泡30分鐘給該混合物脫氣并加入四三苯膦鈀(120mg，0.1mmol，0.04當(dāng)量)。在加熱至回流狀態(tài)下過夜后，在減壓條件下濃縮該混合物、溶于二氯甲烷并用水洗滌。將水層酸化至pH 1并過濾而得到330mg(產(chǎn)率58％)的標(biāo)題化合物、為白色固體。mp＝300℃。
1H NMR[(CD3)2SO]δ13.10(br s，1H，OH)，8.54(br s，1H，NH)，8.14(s，1H)，7.92(t，J＝7.5Hz，2H)，7.64(d，J＝1.5Hz，1H)，7.59-7.55(m，2H)，7.17(br s，1H，NH)，1.89-1.78(m，6H)，1.64(m，1H)，1.55(m，2H)，1.32(m，1H).
實(shí)施例348’-氯-6’-(1H-吲哚-5-基)螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮X1＝CH，X2＝C-吲哚-5-基，X3＝CH，X4＝C-Cl，A＝環(huán)己基，X＝NH，Z＝O，Y＝NH向?qū)嵤├?5(0.5g，1.4mmol)溶于二甲基甲酰胺(5mL)所得到的混懸液中依次加入5-吲哚基硼酸(0.26g，1.6mmol，1.2當(dāng)量)和2M碳酸鉀水溶液(1.5mL)。通過通過使氮?dú)獍l(fā)泡30分鐘給該混合物脫氣并加入四三苯膦鈀(60mg，0.05mmol，0.04當(dāng)量)。在加熱至80℃下過夜后，在減壓條件下濃縮該混合物、溶于乙酸乙酯并用水洗滌三次。然后通過硅膠閃式層析法純化殘余物(CH2Cl2/EtOAc80/20)而得到210mg(產(chǎn)率44％)的標(biāo)題化合物、為白色固體。mp＝257℃。
1H NMR[(CD3)2SO]δ11.12(br s，1H，NH)，8.40(br s，1H，NH)，7.83(s，1H)，7.56(m，2H)，7.44(d，J＝8.0Hz，1H)，7.39-7.36(m，2H)，7.11(s，1H)，6.47(br s，1H，NH)，1.89-1.78(m，6H)，1.64(m，1H)，1.55(m，2H)，1.32(m，1H).
實(shí)施例358’-氯-6’-(2-吡啶基)螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮X1＝CH，X2＝C-(2-吡啶基)，X3＝CH，X4＝C-Cl，A＝環(huán)己基，X＝NH，Z＝O，Y＝NH向?qū)嵤├?5(0.5g，1.3mmol)溶于四氫呋喃(5mL)所得到的溶液中加入2-吡啶基溴化鋅溶于四氫呋喃(60μL，30mmol，23當(dāng)量)所的0.5M溶液。通過使氮?dú)獍l(fā)泡30分鐘給該混合物脫氣并加入四(三苯膦)鈀(60mg，0.05mmol，0.04當(dāng)量)。在回流4小時(shí)后，再加入四(三苯膦)鈀(100mg)和甲苯(5mL)。在加熱至90℃下過夜后，將該混合物用二氯甲烷稀釋并用水洗滌三次。在減壓條件下濃縮有機(jī)層并通過硅膠閃式層析法純化(CH2Cl2/EtOAc90/10)而得到50mg(產(chǎn)率2％)的標(biāo)題化合物、為固體。mp＝251℃。
1H NMR[(CD3)2SO]δ8.64(br s，1H，NH)，7.45(dd，J＝5.0，1.0Hz，1H)，8.04-8.01(m，3H)，7.85(td，J＝7.5，2.0Hz，1H)，7.32(m，1H)，7.21(br s，1H，NH)，1.89-1.83(m，6H)，1.66(m，1H)，1.56(m，2H)，1.32(m，1H).
實(shí)施例368’-氯-6’-(3-二甲氨基-丙-1-炔基)螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮X1＝CH，X2＝C-(3-二甲氨基丙-1-炔基)，X3＝CH，X4＝C-Cl，A＝環(huán)己基，X＝NH，Z＝O，Y＝NH向?qū)嵤├?5(0.5g，1.4mmol)溶于吡咯烷(10mL)所得到的混懸液中依次加入1-二甲氨基-2-丙炔(0.170mL，1.6mmol，1.2當(dāng)量)、甲苯(10mL)和四(三苯膦)鈀(80mg，0.07mmol，0.05當(dāng)量)。在加熱至45℃下過夜后，將該混合物過濾、用乙酸乙酯稀釋并用1M鹽酸水溶液洗滌兩次。將水層堿化至pH9并用乙酸乙酯提取兩次。將合并的提取物用硫酸鈉干燥、在減壓條件下濃縮并得到60mg(產(chǎn)率13％)的標(biāo)題化合物、為淡黃色固體。mp＝208℃。
1H NMR[(CD3)2SO]δ8.63(br s，1H，NH)，7.37(d，J＝1.5Hz，1H)，7.34(s，1 H)，7.19(br s，1H，NH)，3.43(s，2H)，2.24(s，6H)，1.81-1.72(m，6H)，1.62(m，1H)，1.50(m，2H)，1.27(m，1H).
實(shí)施例378’-氯-6’-(3-甲氨基-丙-1-炔基)螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮X1＝CH，X2＝C-(3-甲氨基丙-1-炔基)，X3＝CH，X4＝C-Cl，A＝環(huán)己基，X＝NH，Z＝O，Y＝NH向?qū)嵤├?5(0.2g，0.5mmol)溶于二甲基甲酰胺(3mL)所得到的混懸液中依次加入N-甲基炔丙基胺(0.1mL，1mmol，2當(dāng)量)和三乙胺(1mL，7mmol，14當(dāng)量)。通過使氮?dú)獍l(fā)泡30分鐘給該混合物脫氣并加入四(三苯膦)鈀(20mg，0.025mmol，0.05當(dāng)量)和碘化銅(1)(20mg，0.1mmol，0.02當(dāng)量)。在加熱至80℃下過夜后，將該混合物用二氯甲烷稀釋并用水洗滌三次。將有機(jī)層用硫酸鈉干燥、過濾、在減壓條件下濃縮并通過硅膠閃式層析法純化(CH2Cl2/MeOH98/2-CH2Cl2/MeOH/NH4OH96/3/1)而得到40mg(產(chǎn)率25％)的標(biāo)題化合物、為固體。mp＝188℃。
1H NMR[(CD3)2SO]δ8.62(br s，1H，NH)，7.33(s，1H)，7.32(s，1H)，7.19(br s，1H，NH)，3.50(br s，2H)，2.35(br s，3H)，1.76-1.73(m，6H)，1.61(m，1H)，1.50(m，2H)，1.26(m，1H).
實(shí)施例388’-氯-6’-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)苯基]螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮
X1＝CH，X2＝C-(4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)苯基)，X3＝CH，X4＝C-Cl，A＝環(huán)己基，X＝NH，Z＝O，Y＝NH向?qū)嵤├?2(100mg，0.27mmol)溶于甲苯(3mL)所得到的混懸液中加入亞硫酰氯(0.03mL，0.4mmol，1.5當(dāng)量)。將所得混合物加熱至回流狀態(tài)下2小時(shí)，然后在減壓條件下濃縮并溶于甲苯。向所得固體的甲苯(2mL)溶液中加入三乙胺(0.1mL，0.54mmol，2當(dāng)量)和1-甲基哌嗪(0.04mL，0.32mmol，1.2當(dāng)量)。在攪拌過夜后，將該混合物用二氯甲烷稀釋并用水洗滌兩次。將有機(jī)層在減壓條件下濃縮并通過硅膠閃式層析法純化(CH2Cl2/MeOH97/3)而得到20mg(產(chǎn)率16％)的標(biāo)題化合物、為白色固體。mp＝277℃。
1H NMR[(CD3)2SO]δ8.55(br s，1H，NH)，7.80(d，J＝8.0Hz，2H)，7.67(s，1H)，7.61(s，1H)，7.50(d，J＝8.0Hz，2H)，7.18(br s，1H，NH)，3.80(br m，4H)，3.08(br m，4H)，2.67(br s，3H)，1.91-1.72(m，6H)，1.65(m，1H)，1.54(m，2H)，1.31(m，1H).
實(shí)施例398’-氯-6’-[4-(3-N-二甲氨基-丙基甲酰胺)苯基]-螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮X1＝CH，X2＝C-[4-(3-N-二甲氨基-丙基甲酰胺)苯基]，X3＝CH，X4＝C-Cl，A＝環(huán)己基，X＝NH，Z＝O，Y＝NH向?qū)嵤├?2(122mg，0.33mmol)溶于甲苯(3mL)所得到的混懸液中加入亞硫酰氯(0.03mL，0.4mmol，1.5當(dāng)量)。將所得混合物加熱至回流狀態(tài)下過夜，然后在減壓條件下濃縮。向所得固體的甲苯(2mL)溶液中加入三乙胺(0.1mL，0.54mmol，1.6當(dāng)量)和3-二甲氨基丙胺(0.037mL，0.26mmol，0.8當(dāng)量)。在攪拌4小時(shí)后，將該混合物用二氯甲烷稀釋并用水和1N鹽酸水溶液洗滌兩次。將水層堿化至pH9并用二氯甲烷提取兩次。將合并的提取物在減壓條件下濃縮而得到40mg(產(chǎn)率34％)的標(biāo)題化合物、為白色固體。mp＝232℃。1H NMR[(CD3)2SO]δ8.59-8.55(m，2H)，7.90(d，J＝8.5Hz，2H)，7.79(d，J＝8.5Hz，2H)，7.68(d，J＝1.5Hz，1H)，7.63(s，1H)，7.18(brs，1H，NH)，3.29(m，2H)，2.26(t，J＝7.0Hz，2H)，2.14(s，6H)，1.92-1.77(m，6H)，1.67(m，3H)，1.54(m，2H)，1.32(m，1H).
實(shí)施例408’-氯-6’-[4-(2-N-二甲氨基-乙基甲酰胺)苯基]螺-[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮X1＝CH，X2＝C-[4-(2-N-二甲氨基-乙基甲酰胺)苯基]，X3＝CH，X4＝C-Cl，A＝環(huán)己基，X＝NH，Z＝O，Y＝NH向?qū)嵤├?2(150mg，0.4mmol)溶于甲苯(3mL)所得到的混懸液中加入亞硫酰氯(0.03mL，0.41mmol，1.0當(dāng)量)。將所得混合物加熱至回流狀態(tài)下3小時(shí)，然后在減壓條件下濃縮。向所得固體的甲苯(3mL)溶液中加入三乙胺(0.14mL，0.8mmol，2當(dāng)量)和2-二甲氨基乙胺(0.04mL，0.32mmol，0.8當(dāng)量)。在攪拌過夜后，將該混合物濃縮、用二氯甲烷稀釋并用水和1N鹽酸水溶液洗滌兩次。將水層堿化至pH 9并用二氯甲烷提取兩次。將合并的有機(jī)提取物在減壓條件下濃縮而得到100mg(產(chǎn)率56％)的標(biāo)題化合物、為白色固體。mp＝234℃。
1H NMR[(CD3)2SO]δ8.54(br s，1H，NH)，8.44(t，J＝5.5Hz，1H)，7.91(d，J＝8.5Hz，2H)，7.79(d，J＝8.5Hz，2H)，7.69(d，J＝1.5Hz，1H)，7.63(d，J＝1.5Hz，1H)，7.18(br s，1H，NH)，3.37(q，J＝6.5Hz，2H)，2.45(t，J＝6.5Hz，2H)，2.22(s，6H)，1.90-1.74(m，6H)，1.65(m，1H)，1.54(m，2H)，1.32(m，1H).
實(shí)施例418’-氯-6’-[3-(3-N-二甲氨基-丙基甲酰胺)苯基]螺[-環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮X1＝CH，X2＝C-[3-(3-N-二甲氨基-丙基甲酰胺)苯基]，X3＝CH，X4＝C-Cl，A＝環(huán)己基，X＝NH，Z＝O，Y＝NH向?qū)嵤├?3(100mg，0.27mmol)溶于甲苯(10mL)所得到的混懸液中加入亞硫酰氯(0.1mL，1.3mmol，5當(dāng)量)。將所得混合物加熱至回流狀態(tài)下2小時(shí)，然后在減壓條件下濃縮。向所得固體的甲苯(10mL)溶液中加入三乙胺(0.1mL，0.54mmol，2當(dāng)量)和3-二甲氨基丙胺(0.03mL，0.21mmol，0.8當(dāng)量)。在攪拌3小時(shí)后，將該混合物濃縮、用二氯甲烷稀釋并用水和1N鹽酸水溶液洗滌兩次。將水層用乙酸乙酯洗滌、堿化至pH9并用二氯甲烷提取兩次。將合并的有機(jī)提取物在減壓條件下濃縮而得到30mg(產(chǎn)率30％)的標(biāo)題化合物、為白色固體。mp＝208℃。
1H NMR[(CD3)2SO]δ8.60(m，1H)，8.54(br s，1H，NH)，8.03(br s，1H，NH)，7.83(d，J＝7.5Hz，1H)，7.78(d，J＝8.0Hz，1H)，7.69(d，J＝1.5Hz，1H)，7.60(s，1H)，7.52(t，J＝7.5Hz，1H)，7.17(br s，1H，NH)，3.29(m，2H)，2.27(t，J＝7.0Hz，2H)，2.14(s，6H)，1.85-1.78(m，6H)，1.67(m，3H)，1.55(m，2H)，1.30(m，1H).
實(shí)施例428’-氯-6’-[3-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基]螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮X1＝CH，X2＝C-[3-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基]，X3＝CH，X4＝C-Cl，A＝環(huán)己基，X＝NH，Z＝O，Y＝NH向?qū)嵤├?3(100mg，0.27mmol)溶于甲苯(5mL)所得到的混懸液中加入亞硫酰氯(0.03mL，0.4mmol，1.5當(dāng)量)。將所得混合物加熱至回流狀態(tài)下3小時(shí)，然后在減壓條件下濃縮兩次，然后轉(zhuǎn)入甲苯中。向所得固體的甲苯(5mL)溶液中加入三乙胺(0.1mL，0.54mmol，2當(dāng)量)和1-甲基哌嗪(0.024mL，0.21mmol，0.8當(dāng)量)。在攪拌過夜后，將該混合物用二氯甲烷稀釋并用水洗滌兩次。將有機(jī)層在減壓條件下濃縮、溶于乙酸乙酯并用1N鹽酸水溶液洗滌。將水層用乙酸乙酯洗滌、堿化至pH9并用二氯甲烷提取兩次。將合并的有機(jī)提取物在減壓條件下濃縮而得到60mg(產(chǎn)率61％)的標(biāo)題化合物、為白色固體。mp＝207℃。
1H NMR[(CD3)2SO]δ8.52(br s，1H，NH)，7.76(d，J＝8.0Hz，1H)，7.67(s，1H)，7.65(d，J＝1.5Hz，1H)，7.58(d，J＝1.5Hz，1H)，7.50(t，J＝7.5Hz，1H)，7.32(d，J＝7.5Hz，1H)，7.16(br s，1H，NH)，3.64(br m，4H)，2.32(br m，4H)，2.20(s，3H)，1.89-1.77(m，6H)，1.64(m，1H)，1.53(m，2H)，1.32(m，1H).
實(shí)施例438’-氯-6’-[3-(2-N-二甲氨基-乙基甲酰胺)苯基]螺-[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮X1＝CH，X2＝C-[3-(2-N-二甲氨基-乙基甲酰胺)苯基]，X3＝CH，X4＝C-Cl，A＝環(huán)己基，X＝NH，Z＝O，Y＝NH向?qū)嵤├?3(100mg，0.27mmol)溶于甲苯(10mL)所得到的混懸液中加入亞硫酰氯(0.1mL，1.3mmol，5當(dāng)量)。將所得混合物加熱至回流狀態(tài)下2小時(shí)，然后在減壓條件下濃縮。向所得固體的甲苯(10mL)溶液中加入三乙胺(0.1mL，0.54mmol，2當(dāng)量)和2-甲氨基乙胺(0.024mL，0.21mmol，0.8當(dāng)量)。在攪拌3小時(shí)后，將該混合物濃縮、用二氯甲烷稀釋并用水和1N鹽酸水溶液洗滌兩次。將水層用乙酸乙酯洗滌、堿化至pH 9并用二氯甲烷提取兩次。將合并的有機(jī)提取物在減壓條件下濃縮而得到40mg(產(chǎn)率40％)的標(biāo)題化合物、為白色固體。mp＝225℃。
1H NMR[(CD3)2SO]δ8.55(br s，1H，NH)，8.51(t，J＝5.5Hz，1H)，8.05(br s，1H，NH)，7.84(d，J＝7.5Hz，1H)，7.79(d，J＝8.0Hz，1H)，7.70(d，J＝2.0Hz，1H)，7.59(d，J＝2.0Hz，1H)，7.52(t，J＝7.5Hz，1H)，7.18(br s，1H，NH)，3.39(q，J＝6.5Hz，2H)，2.42(t，J＝6.5Hz，2H)，2.19(s，6H)，1.89-1.78(m，6H)，1.65(m，1H)，1.54(m，2H)，1.31(m，1H).
實(shí)施例448’-氯螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-硫酮X1＝CH，X2＝CH，X3＝CH，X4＝C-Cl，A＝環(huán)己基，X＝NH，Z＝S，Y＝NHa)2’，8’-二氯螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉](中間體1)的制備在95℃下將實(shí)施例7(51mg，2mmol)溶于含有Na2CO3(32mg，3mmol)的磷酰氯(10mL)所得到的溶液加熱5小時(shí)。在冷卻至室溫后，在減壓條件下除去磷酰氯。不用純化而將該粗產(chǎn)物用于下一步驟。
1H NMR[(CD3)2SO]δ8.31(br s，1H，NH)，7.28(d，J＝7.8Hz，1H)，7.23(d，J＝7.8Hz，1H)，7.04(t，J＝7.8Hz，1H)，1.89-1.61(m，7H)，1.51-1.48(m，2H)，1.28-1.24(m，1H).
b)實(shí)施例44的制備將2’，8’-二氯螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉](2mmol)和硫脲(88mg，10.4mmol)的溶液加熱至回流狀態(tài)下過夜、冷卻至室溫并濃縮。將該物質(zhì)溶于EtOAc并依次用飽和NaHCO3水溶液和飽和NaCl水溶液洗滌。將有機(jī)提取物用Na2SO4干燥、過濾并濃縮。通過硅膠閃式層析法純化粗物質(zhì)(環(huán)己烷/EtOAc95/5)而得到標(biāo)題化合物、為白色固體(288mg，54％)。mp＝209-211℃。
1H NMR[(CD3)2SO]δ9.15(br s，1H，NH)，8.69(br s，1H，NH)，7.39(d，J＝7.9Hz，1H)，7.35(d，J＝7.9Hz，1H)，7.09(t，J＝7.9Hz，1H)，1.85-1.51(m，9H)，1.26(m，1H).
實(shí)施例458’-氯-2’-氰基亞氨基螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]X1＝CH，X2＝CH，X3＝CH，X4＝C-Cl，A＝環(huán)己基，X＝NH，Z1＝NH-CN，Y＝N將2’，8’-二氯螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉](2mmol)和氨腈(3g)加熱至60℃下過夜。將該混合物冷卻至室溫并加入水。將該水溶液用CH2Cl2提取。將有機(jī)提取物用飽和NaCl水溶液洗滌、用Na2SO4干燥、過濾并濃縮。通過硅膠閃式層析法純化粗物質(zhì)(環(huán)己烷/EtOAc90/10)而得到標(biāo)題化合物、為白色固體(260mg，23％)。mp＝193-195℃。
1H NMR[(CD3)2SO]δ9.45(br s，1H，NH)，8.05(br s，1H，NH)，7.42(d，J＝7.8Hz，1H)，7.37(d，J＝7.8Hz，1H)，7.13(t，J＝7.8Hz，1H)，1.81-1.57(m，9H)，1.28(m，1H).
實(shí)施例468’-氯-2’-甲氧基亞氨基螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)-喹唑啉]X1＝CH，X2＝CH，X3＝CH，X4＝C-Cl，A＝環(huán)己基，X＝NH，Z1＝N-O-CH3，Y＝NH將2’，8’-二氯螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉](2mmol)溶于EtOH(10mL)所得到的溶液加入到甲氧基胺鹽酸鹽(1mg，11.9mmol)和三乙胺(1.67mL，11.9mmol)溶于EtOH(3mL)所得到的溶液中并加熱至回流狀態(tài)下過夜、冷卻至室溫并濃縮。將該物質(zhì)溶于EtOAc并依次用飽和NaHCO3水溶液和飽和NaCl水溶液洗滌。將有機(jī)提取物用MgSO4干燥、過濾并濃縮。通過硅膠閃式層析法純化粗物質(zhì)(環(huán)己烷/EtOAc80/20-環(huán)己烷/EtOAc/MeOH80/20/1)而得到標(biāo)題化合物、為白色固體(120mg，22％)。mp＝113-115℃。
1H NMR[(CD3)2SO]δ8.17(br s，0.4H，NH)，7.64(br s，0.6H，NH)，7.33(d，J＝8.0Hz，0.6H)，7.27(d，J＝8.0Hz，0.6H)，7.25(d，J＝7.5Hz，0.4H)，7.22(d，J＝7.5Hz，0.4H)，6.94(t，J＝8.0Hz，0.6H)，6.87(t，J＝7.5Hz，0.4H)，6.17(br s，0.6H，NH)，5.77(br s，0.4H，NH)，1.70(m，7H)，1.48(m，2H)，1.28(m，1H).
實(shí)施例478’-氯-2’-二甲氨基螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)-喹唑啉]X1＝CH，X2＝CH，X3＝CH，X4＝C-Cl，A＝環(huán)己基，X＝NH，Z1＝N(CH3)2，Y＝N在密封管內(nèi)將2’，8’-二氯螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉](2mmol)溶于二甲胺(2M乙醇溶液)(3mL，6mmol)加熱至140℃下過夜、冷卻至室溫并濃縮。將該物質(zhì)溶于CH2Cl2并依次用飽和NaHCO3水溶液和飽和NaCl水溶液洗滌。將有機(jī)提取物用MgSO4干燥、過濾并濃縮。通過硅膠閃式層析法純化粗物質(zhì)(環(huán)己烷/EtOAc/NH3(28％水溶液)70/30/1)而得到標(biāo)題化合物、為白色固體(95mg，17％)。mp＝173-175℃。
1H NMR[(CD3)2SO]δ7.14(d，J＝7.8Hz，1H)，7.04(d，J＝7.8Hz，1H)，6.73(t，J＝7.8Hz，1H)，5.84(br s，1H，NH)，3.0(s，6H)，1.73-1.53-(m，9H)，1.29-1.17(m，1H).
實(shí)施例488’-氯-1’-甲基螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮X1＝CH，X2＝CH，X3＝CH，X4＝C-Cl，A＝環(huán)己基，X＝NH，Z＝O，Y＝N-CH3在N2環(huán)境中向攪拌的實(shí)施例7(150mg，0.59mmol)溶于二甲基甲酰胺(10mL)所得到的溶液中加入氫化鈉(50％的脂肪溶液，35.4mg，0.73mmol)。將該混合物攪拌至氫氣停止放出并加入甲基碘(40μl，0.65mmol)。在室溫下將該混合物攪拌過夜。在除去溶劑后，將該物質(zhì)溶于CH2Cl2、用飽和NaCl水溶液洗滌、用Na2SO4干燥、過濾并濃縮。通過硅膠閃式層析法純化粗物質(zhì)(環(huán)己烷/EtOAc 90/10)而得到標(biāo)題化合物、為白色固體(55mg，43％)。mp＝163-165℃。
1H NMR[(CD3)2SO]δ7.34(d，J＝7.8Hz，1H)，7.31(d，J＝7.8Hz，1H)，7.08(t，J＝7.8Hz，1H)，6.94(br s，1H，NH)，3.37(s，3H)，1.80-1.62(m，7H)，1.53(m，2H)，1.19(m，1H).
實(shí)施例498’-氯-1’-(乙氧基羰基甲基)螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)-喹唑啉]-2’(1’H)-酮X1＝CH，X2＝CH，X3＝CH，X4＝C-Cl，A＝環(huán)己基，X＝NH，Z＝O，Y＝N-(乙氧基羰基甲基)在N2環(huán)境中向攪拌的實(shí)施例7(500mg，2mmol)溶于二甲基甲酰胺(10mL)所得到的溶液中加入氫化鈉(50％的脂肪溶液，96mg，2mmol)。將該混合物攪拌至氫氣停止放出并加入溴乙酸乙酯(0.77mL，7mmol)。在80℃下將該混合物攪拌過夜。在減壓條件下除去溶劑后，將該物質(zhì)溶于CH2Cl2、用飽和NaCl水溶液洗滌、用Na2SO4干燥、過濾并濃縮。通過硅膠閃式層析法純化粗物質(zhì)(環(huán)己烷/EtOAc/甲苯70/30/100)而得到標(biāo)題化合物、為白色固體(50mg，7％)。mp＝140-142℃。
1H NMR[(CD3)2SO]δ7.35(d，J＝8.0Hz，1H)，7.32(d，J＝8.0Hz，1H)，7.23(brs，1H，NH)，7.07(t，J＝8.0Hz，1H)，4.71(s，2H)，4.09(q，J＝7.5Hz，2H)，1.95-1.92(m，2H)，1.78-1.62(m，5H)，1.54-1.51(m，2H)，1.23(m，1H)，1.15(t，J＝7.5Hz，3H).
實(shí)施例508’-氯-3’-甲基螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮X1＝CH，X2＝CH，X3＝CH，X4＝C-Cl，A＝環(huán)己基，X＝N-CH3，Z＝O，Y＝NH
8’-氯-1’-(4-甲氧基芐基)螺[環(huán)已烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮(中間體2)的制備在室溫下將實(shí)施例7(5g，19.9mmol)、碳酸銫(7.8g，23.9mmol)和4-甲氧基芐基氯(2.9mL，21.93mmol)溶于二甲基甲酰胺(250mL)所得到的溶液攪拌3天。濃縮該混合物。將殘余物溶于CH2Cl2、用飽和NaCl水溶液洗滌、用Na2SO4干燥、過濾并濃縮。加入AcOEt并過濾出沉淀而得到標(biāo)題化合物、為白色固體(6.33g，86％)。
1H NMR[(CD3)2SO]δ7.33(d，J＝7.8Hz，1H)，7.26(d，J＝7.8Hz，1H)，7.06(m，3H)，6.77(d，J＝8.7Hz，2H)，5.25(s，2H)，3.66(s，3H)，1.67-1.47(m，5H)，1.40-1.27(m，4H)，1.13(m，1H).
8’-氯-3’-甲基-1’-(4-甲氧基芐基)螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮(中間體3)的制備在N2環(huán)境中向攪拌的8’-氯-1’-(4-甲氧基芐基)螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮(260mg，0.7mmol)溶于二甲基甲酰胺(15mL)所得到的溶液中加入氫化鈉(50％的脂肪溶液，48mg，1mmol)。將該混合物攪拌至氫氣停止放出并加入甲基碘(60μl，0.96mmol)。在室溫下將該混合物攪拌過夜。在除去溶劑后，將該物質(zhì)溶于CH2Cl2、用飽和NaCl水溶液洗滌、用Na2SO4干燥、過濾并濃縮。通過硅膠閃式層析法純化粗物質(zhì)(環(huán)己烷/EtOAc/28％氨水90/10/1)而得到標(biāo)題化合物、為白色固體(190mg，70％)。
1H NMR[(CD3)2SO]δ7.45(d，J＝7.9Hz，1H)，7.40(d，J＝7.9Hz，1H)，7.12(t，J＝7.9Hz，1H)，7.07(d，J＝8.2Hz，2H)，6.79(d，J＝8.2Hz，2H)，5.25(s，2H)，3.67(s，3H)，2.85(s，3H)，1.66-1.35(m，10H).
實(shí)施例50的制備向在-10℃下冷卻的8’-氯-3’-甲基-1’-(4-甲氧基芐基)螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮(180mg，0.47mmol)溶于CH2Cl2(4mL)所得到的溶液中逐滴加入三氟乙酸(4mL)。將該混合物在-10℃下攪拌1小時(shí)并在室溫下攪拌20分鐘。將該混合物傾入飽和NaHCO3水溶液并用CH2Cl2提取。將有機(jī)提取物用飽和NaCl水溶液洗滌、用MgSO4干燥、過濾并濃縮。通過硅膠閃式層析法純化粗物質(zhì)(環(huán)己烷/EtOAc/NH3(28％水溶液)90/10/1-70/30/1)而得到標(biāo)題化合物、為白色固體(21mg，17％)。mp＝135-137℃。
1H NMR[(CD3)2SO]δ8.80(br s，1H，NH)，7.46(d，J＝7.7Hz，1H)，7.29(d，J＝7.7Hz，1H)，7.00(t，J＝7.7Hz，1H)，2.96(s，3H)，1.96(m，4H)，1.66(m，2H)，1.56-1.39(m，4H).
實(shí)施例518’-氯-6’-[4-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-羰基)苯基]螺[-環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮X1＝CH，X2＝C-[4-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-羰基)苯基]，X3＝CH，X4＝C-Cl，A＝環(huán)己基，X＝NH，Z＝O，Y＝NH向?qū)嵤├?2(185mg，0.5mmol)溶于甲苯(10mL)所得到的混懸液中加入亞硫酰氯(0.19mL，1.9mmol，5當(dāng)量)。將所得混合物加熱至回流狀態(tài)下2小時(shí)、然后在減壓條件下濃縮。向所得固體的甲苯(4mL)溶液中加入三乙胺(0.15mL，1mmol，2當(dāng)量)和2-(1-哌嗪基)嘧啶(100mg，0.6mmol，1.2當(dāng)量)。在加熱至80℃下1小時(shí)后，將該混合物用二氯甲烷稀釋并用水洗滌。在減壓條件下濃縮有機(jī)層并通過硅膠閃式層析法純化所得固體(CH2Cl2/MeOH97/3)而得到210mg(產(chǎn)率81％)的標(biāo)題化合物、為白色固體。mp＝271℃。
1H NMR[(CD3)2SO]δ8.30(br s，1H，NH)，8.15(d，J＝4.5Hz，2H)，7.55(d，J＝8.0Hz，2H)，7.44(s，1H)，7.39(s，1H)，7.27(d，J＝8.5Hz，2H)，6.94(br s，1H，NH)，6.43(t，J＝4.5Hz，1H)，3.57-3.27(m，8H)，1.69-1.54(m，6H)，1.41(m，1H)，1.30(m，2H)，1.07(m，1H).
實(shí)施例528’-氯-6’-[4-(4-(2-嗎啉-4-基-乙基)-哌嗪-1-羰基)-苯基]螺[-環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮X1＝CH，X2＝C-[4-(4-(2-嗎啉-4-基-乙基)-哌嗪-1-羰基)-苯基]，X3＝CH，X4＝C-Cl，A＝環(huán)己基，X＝NH，Z＝O，Y＝NH向?qū)嵤├?2(150mg，0.4mmol)溶于甲苯(2mL)所得到的混懸液中加入亞硫酰氯(0.06mL，0.8mmol，2當(dāng)量)。將所得混合物加熱至回流狀態(tài)下2小時(shí)、然后在減壓條件下濃縮。向所得固體的甲苯(2mL)溶液中加入三乙胺(0.11mL，0.8mmol，2當(dāng)量)和1-[2-(嗎啉-4-基)-乙基]-哌嗪(64mg，0.3mmol，0.8當(dāng)量)。在攪拌2小時(shí)后，將該混合物用二氯甲烷稀釋、用水洗滌并用1M氫氧化鈉水溶液洗滌。將有機(jī)層用硫酸鈉干燥、在減壓條件下濃縮并將所得固體與乙酸乙酯/甲醇-起研磨而得到106mg(產(chǎn)率50％)的標(biāo)題化合物、為白色固體。mp＝264℃。
1H NMR[(CD3)2SO]δ8.53(br s，1H，NH)，7.75(m，2H)，7.65(s，1H)，7.60(s，1H)，7.43(m，2H)，7.17(br s，1H，NH)，3.53(m，8H)，2.50-2.36(m，12H)，1.84-1.78(m，6H)，1.63(m，1H)，1.56(m，2H)，1.29(m，1H).
實(shí)施例538’-氯-6’-[4-(4-(2-嗎啉-4-基-2-氧-乙基)-哌嗪-1-羰基)-苯基]螺[-環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮X1＝CH，X2＝C-[4-(4-(2-嗎啉-4-基-2-氧-乙基)-哌嗪-1-羰基)-苯基]，X3＝CH，X4＝C-Cl，A＝環(huán)己基，X＝NH，Z＝O，Y＝NH向?qū)嵤├?2(150mg，0.4mmol)溶于甲苯(2mL)所得到的混懸液中加入亞硫酰氯(0.06mL，0.8mmol，2當(dāng)量)。將所得混合物加熱至回流狀態(tài)下3小時(shí)、然后在減壓條件下濃縮。向所得固體的甲苯(2mL)溶液中加入三乙胺(0.11mL，0.8mmol，2當(dāng)量)和4-[2-(哌嗪-1-基)-乙?；鵠-嗎啉(130mg，0.6mmol，1.5當(dāng)量)。在攪拌過夜后，將該混合物用二氯甲烷稀釋、用水洗滌并用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。將有機(jī)層用硫酸鈉干燥、在減壓條件下濃縮并將所得固體與乙酸乙酯/甲醇一起研磨而得到0.1g(產(chǎn)率45％)的標(biāo)題化合物、為白色固體。mp＝239℃。
1H NMR[(CD3)2SO]δ8.53(br s，1H，NH)，7.74(d，J＝8.0Hz，2H)，7.66(s，1H)，7.60(s，1H)，7.44(d，J＝8.0Hz，2H)，7.17(br s，1H，NH)，3.58-3.22(m，14H)，2.50(m，4H)，1.88-1.79(m，6H)，1.64(m，1H)，1.55(m，2H)，1.30(m，1H).
實(shí)施例548’-氯-6’-[4-(4-(2-羥基-乙氧基)-乙基)-哌嗪-1-羰基)-苯基]螺[-環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮X1＝CH，X2＝C[4-(4-(2-羥基-乙氧基)-乙基)-哌嗪-1-羰基)-苯基]，X3＝CH，X4＝C-Cl，A＝環(huán)己基，X＝NH，Z＝O，Y＝NH向?qū)嵤├?2(150mg，0.4mmol)溶于甲苯(2mL)所得到的混懸液中加入亞硫酰氯(0.06mL，0.8mmol，2當(dāng)量)。將所得混合物加熱至回流狀態(tài)下3小時(shí)、然后在減壓條件下濃縮。向所得固體的甲苯(2mL)溶液中加入三乙胺(O.11mL，0.8mmol，2當(dāng)量)和1-羥基乙基乙氧基哌嗪(77mg，0.4mmol，1.1當(dāng)量)。在攪拌2小時(shí)后，將該混合物用二氯甲烷稀釋并用水洗滌且用1M氫氧化鈉水溶液洗滌。將有機(jī)層用硫酸鈉干燥、在減壓條件下濃縮而得到0.06g(產(chǎn)率29％)的標(biāo)題化合物、為白色固體。mp＝100℃。
1H NMR[(CD3)2SO]δ8.53(br s，1H，NH)，7.75(d，J＝8.0Hz，2H)，7.65(s，1H)，7.60(s，1H)，7.43(d，J＝8.0Hz，2H)，7.17(br s，1H，NH)，4.58(br s，1H)，3.59-3.39(m，10H)，2.45(m，6H)，1.88-1.77(m，6H)，1.64(m，1H)，1.54(m，2H)，1.30(m，1H).
實(shí)施例559’-氯螺[環(huán)己烷-1-5’-(5’，10’-二氫)]-咪唑并[2，1-b]喹唑啉通式(I)，X1＝CH，X2＝CH，X3＝CH，X4＝C-Cl，A＝環(huán)己基，X-Z＝NCH＝CHNH，Y＝NH8’-氯-2’-(2，2-二甲氧基-乙基氨基)螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’4’-二氫)喹唑啉](中間體4)的制備將實(shí)施例7(1.34mmol，0.5g)溶于含有Na2CO3(21mg，2mmol)的磷酰氯(7mL)所得到的溶液加熱至95℃下4小時(shí)。在冷卻至室溫后，在減壓條件下除去磷酰氯。將殘余物溶于EtOH(10mL)，加入氨基乙醛二甲基乙縮醛(1mL，8.04mmol)并將所得混合物回流過夜。加入CH2Cl2和飽和NaHCO3水溶液。分離各層、將水層用CH2Cl2提取三次。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌、用Na2SO4干燥并濃縮。通過硅膠閃式層析法純化粗物質(zhì)(環(huán)己烷/EtOAc/MeOH80/20/5)而得到0.43g(96％)的中間體4。
1H NMR[(CD3)2SO]δ7.12(d，J＝7.5Hz，1H)，7.04(d，J＝7.5Hz，1H)，6.70(t，J＝7.5Hz，1H)，6.46(br s，1H)，6.08(br s，1H)，4.48(t，J＝5.3Hz，1H)，3.41(t，J＝5.3Hz，2H)，3.32(m，6H)，1.72-1.56(m，9H)，1.22(m，1H).
實(shí)施例55的制備將中間體4(0.436g，1.29mmol)溶于異丙醇(10mL)和3M HCl水溶液(4mL)的混合物所得到的溶液回流過夜。使該反應(yīng)混合物冷卻至室溫、在減壓條件下濃縮并溶于CH2Cl2和飽和NaHCO3水溶液。分離各層、將水層用CH2Cl2提取三次。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌、用Na2SO4干燥并濃縮。使粗物質(zhì)在EtOAc中重結(jié)晶而得到標(biāo)題化合物，為白色固體(0.07g，23％)(純度＝95.4％)。mp＝197-199℃。
1H NMR[(CD3)2SO]δ9.58(br s，1H)，7.52(m，1H)，7.34(d，J＝7.7Hz，1H)，7.23(d，J＝1.5Hz，1H)，6.92(t，J＝7.7Hz，1H)，6.71(d，J＝1.5Hz，1H)，2.03(m，4H)，1.37-1.45(m，6H).
實(shí)施例569’-氯螺[環(huán)己烷-1-5’-(5’，10’-二氫)]-[1，2，4]三唑并[3，4-b]喹唑啉通式(I)，X1＝CH，X2＝CH，X3＝CH，X4＝C-Cl，A＝環(huán)己基，X-ZNCH＝NN，Y＝NH8’-氯螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)-喹唑啉-2’-基]-肼的制備將實(shí)施例7(1.8mmol，0.45g)溶于含有Na2CO3(0.28g，2.7mmol)的磷酰氯(9mL)所得到的溶液加熱至95℃下4小時(shí)。在冷卻至室溫后，在減壓條件下除去磷酰氯。將殘余物溶于EtOH(10mL)，加入肼(35％wt水溶液，2mL)并將所得混合物回流過夜。加入CH2Cl2和飽和NaHCO3水溶液。分離各層、將水層用CH2Cl2提取三次。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌、用Na2SO4干燥并濃縮。不用進(jìn)一步純化而將粗物質(zhì)(0.43g，91％)用于下一步。
1H NMR[(CD3)2SO]δ7.12(d，1H)，7.08(m，1H)，6.75(t，1H)，1.83-1.60(m，7H)，1.47(m，2H).1.25(m，1H).
實(shí)施例56的制備將8’-氯螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)-喹唑啉-2’-基]-肼(0.58g，2.19mmol)、原甲酸三乙酯(1.82mL，10.95mmol)和H2SO4(0.05mL)溶于丁醇(20mL)所得到的溶液回流24小時(shí)。使該反應(yīng)混合物冷卻至室溫、在減壓條件下濃縮并溶于CH2Cl2和飽和NaHCO3水溶液的混合物。分離各層、將水層用CH2Cl2提取三次。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌、用Na2SO4干燥并濃縮。使粗物質(zhì)在EtOAc中重結(jié)晶而得到標(biāo)題化合物、為白色固體(0.13g，21％)(純度＝96.6％)。mp＝237-239℃。
1H NMR[(CD3)2SO]δ9.99(br s，1H)，8.72(s，1H)，7.55(dd，J＝7.9，1.0Hz，1H)，7.37(dd，J＝7.9，1.0Hz，1H)，6.97(t，J＝7.9Hz，1H)，2.07(m，4H)，1.72(m，5H)，1.53(m，1H).
實(shí)施例579’-氯螺[環(huán)己烷-1-5’-(4’，5’-二氫)]-[1，2，4]三唑并[4，3a]喹唑啉通式(I)，X1＝CH，X2＝CH，X3＝CH，X4＝C-Cl，A＝環(huán)己基，X＝NH，Y-ZNCH＝NN向8’-氯螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)-喹唑啉-2’-基]-肼(0.35g，1.32mmol)和原甲酸三乙酯(1.2mL，7.22mmol)溶于CHCl3(16mL)所得到的溶液中加入H2SO4(0.04mL)。將該混合物在室溫下攪拌3小時(shí)、在減壓條件下濃縮并溶于CH2Cl2和飽和NaHCO3水溶液的混合物。分離各層、將水層用CH2Cl2提取三次。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌、用Na2SO4干燥并濃縮。將殘余物溶于丁醇(10mL)并回流過夜。在反應(yīng)完全后，在減壓條件下蒸發(fā)溶劑而得到9’-氯螺[環(huán)己烷-1-5’-(4’，5’-二氫)]-[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹唑啉和9’-氯螺[環(huán)己烷-1-5’-(5’，10’-二氫)]-[1，2，4]三唑并[3，4-b]喹唑啉的混合物、比例為88/12。在CH2Cl2中結(jié)晶而得到標(biāo)題化合物、為白色粉末(0.045g，43％)。(純度＝97.2％)mp＝285-287℃。
1H NMR[(CD3)2SO]δ9.14(s，1H)，7.55(m，2H)，7.46(s，1H)，7.35(t，J＝8.0Hz，1H)，1.85-1.64(m，7H)，1.50(m，2H)，1.23(m，1H).
實(shí)施例58螺[環(huán)己烷-1-9’-(8’，9’-二氫)-吡唑并[4’，3’-f]喹唑啉]-7’(6H)-酮通式(I)X1-X2＝C-CHNNH-C，X3＝CH，X4＝CH，A＝環(huán)己基，X＝NH，Z＝O，Y＝NH按照方案A、使用(N-(1H-吲唑-5-基)脲(1g，5.67mmol)、多磷酸(20g)和環(huán)己酮(0.9mL，1.5當(dāng)量)制備標(biāo)題化合物。通過硅膠閃式層析法純化粗產(chǎn)物(CH2Cl2/MeOH99/01-97/3)，隨后在甲苯中重結(jié)晶而得到標(biāo)題化合物、為白色固體(14mg，產(chǎn)率1％)(純度98.8％)。
1H NMR[(CD3)2SO]δ12.97(br s，1H，NH)，8.98(br s，1H，NH)，8.16(s，1H)，7.33(d，J＝8.5Hz，1H)，6.88(d，J＝9.0Hz，1H)，6.70(br s，1H，NH)，2.33-2.20(m，2H)，1.89-1.78(m，4H)，1.68-1.41(m，4H).
實(shí)施例598’-氯-5’-甲氧基螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮通式(I)X1＝C-OCH3，X2＝CH，X3＝CH，X4＝C-Cl，A＝環(huán)己基，X＝NH，Z＝O，Y＝NH(2-氯-5-甲氧基-苯基)-脲(中間體5)的制備在室溫下將2-氯-5-甲氧基苯胺(5g，25.76mmol)和氰酸鉀(5.22g，64.41mmol)溶于乙酸(125mL)與水(12.5mL)的混合物所得到的溶液攪拌過夜。蒸發(fā)溶劑并將殘余物溶于CH2Cl2與飽和NaHCO3水溶液的混合物。分離各層、將水層用CH2Cl2提取三次。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌、用Na2SO4干燥并濃縮。通過硅膠閃式層析法純化粗物質(zhì)(環(huán)己烷/EtOAc/MeOH80/20/2)而得到2.06g(40％)的中間體5。
1H NMR[(CD3)2SO]δ7.97(br s，1H，NH)，7.85(d，J＝3.0Hz，1H)，7.27(d，J＝9.0Hz，1H)，6.54(dd，J＝9.0，3.0Hz，1H)，6.4(br s，2H)，3.71(s，3H).
實(shí)施例59的制備按照方案A、使用中間體5(1g，4.98mmol)、多磷酸(15g)和環(huán)己酮(0.88mL，7.47mmol)制備實(shí)施例59。在反應(yīng)完全后，加入冰，過濾沉淀并用冷水洗滌。使殘余物在乙醇中重結(jié)晶而得到標(biāo)題化合物、為白色粉末(0.6g，產(chǎn)率78％)(純度99.54％)mp＝228.5-230.5℃。
1H NMR[(CD3)2SO]δ7.93(br s，1H，NH)，7.27(d，J＝8.9Hz，1H)，7.00(br s，1H，NH)，6.65(d，J＝8.9Hz，1H)，3.79(s，3H)，2.45-2.38(m，2H)，1.84-1.74(m，2H)，1.63-1.56(m，3H)，1.46(m，2H)，1.23-1.13(m，1H).
實(shí)施例605’，8’-二氟螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮通式(I)X1＝C-F，X2＝CH，X3＝CH，X4＝C-F，A＝環(huán)己基，X＝NH，Z＝O，Y＝NH2，5-二氟苯基脲(中間體6)的制備在0℃下向2，5-二氟苯基異氰酸酯(1g，6.45mmol)溶于四氫呋喃(50mL)所得到的溶液中加入28％的氨水溶液(30mL)。將該混合物攪拌1小時(shí)，使溫度升至室溫、然后在減壓條件下濃縮、溶于水并過濾。將該固體用水并用乙醚洗滌兩次、然后在65℃和減壓條件下干燥而得到740mg(67％)的中間體6。
1H NMR[(CD3)2SO]δ8.53(br s，1H，NH)，8.02(m，1H)，7.21(m，1H)，6.72(m，1H)，6.29(br s，2H，NH2).
實(shí)施例60的制備按照方案A、使用中間體6(740mg，4.3mmol)、多磷酸(20g)和環(huán)己酮(0.70mL，6.75mmol)制備標(biāo)題化合物。通過硅膠閃式層析法純化粗產(chǎn)物(CH2Cl2/MeOH100/0-95/5)接著用甲苯重結(jié)晶而得到標(biāo)題化合物、為白色固體(28mg，產(chǎn)率3％)(純度99％)mp＝194-195℃。
1H NMR[(CD3)2SO]δ9.26(br s，1H，NH)，7.13(m，1H)，7.05(br s，1H，NH)，6.71(m，1H)，2.01(m，2H)，1.86-1.75(m，4H)，1.64(m，1H)，1.49(m，2H)，1.18(m，1H).
實(shí)施例618’-氯-5’-甲基螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮通式(I)X1＝C-CH3，X2＝CH，X3＝CH，X4＝C-Cl，A＝環(huán)己基，X＝NH，Z＝O，Y＝NH(2-氯-5-甲基-苯基)脲(中間體7)的制備在室溫下和4小時(shí)過程中攪拌2-氯-5-甲基苯胺(10g，70.6mmol)和氰酸鉀(14.3g，176mmol)溶于乙酸(340mL)與水(34mL)的混合物所得到的溶液。蒸發(fā)溶劑并將殘余物溶于CH2Cl2與飽和NaHCO3水溶液的混合物。過濾沉淀、用二氯甲烷洗滌并在真空中干燥而得到12.6g(97％)的中間體7。
1H NMR[(CD3)2SO]δ8.05(s，1H，NH)，7.96(s，1H)，7.23(d，1H)，6.75(d，1H)，6.37(br s，2H)，2.24(s，3H).
實(shí)施例61的制備按照方案A、使用中間體7(12.6g，68.2mmol)、多磷酸(150g)和環(huán)己酮(8.5mL，81.9mmol)制備標(biāo)題化合物、在反應(yīng)完全后，將該混合物傾入冰和水且攪拌45分鐘。過濾沉淀并用冷水洗滌、用乙醚洗滌并在真空中干燥而得到3.1g的標(biāo)題產(chǎn)物。使該殘余物(100mg)在乙醇中重結(jié)晶而得到標(biāo)題化合物、為白色粉末(0.06g，產(chǎn)率17％)(使用HPLC得到的純度99.9％)。
1H NMR[(CD3)2SO]δ8.02(br s，1H，NH)，7.20(d，J＝8.04Hz，1H)，6.89(br s，1H，NH)，6.57(d，J＝8.03Hz，1H)，2.47(s，3H)，2.02-2.18(m，2H)，1.70-1.90(m，4H)，1.62-1.70(m，1H)，1.1.48-1.60(m，2H)，1.20-1.35(m，1H).
實(shí)施例628’-氯-6’-(嗎啉-4-基)甲基螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮通式(I)X1＝CH，X2＝C-CH2-嗎啉基，X3＝CH，X4＝C-Cl，A＝環(huán)己基，X＝NH，Z＝O，Y＝NH按照方案E制備標(biāo)題化合物。向攪拌的實(shí)施例7(1g，4mmol)溶于冰醋酸(15mL)所得到的溶液中依次加入三噁烷(0.55g，6mmol，1.5當(dāng)量)和48％的氫溴酸水溶液(5mL)。將該混合物加熱至95℃下過夜、傾在冰上。過濾沉淀、用水且然后用乙醚洗滌兩次而得到1.39g的8’-氯-6’-溴甲基螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1H)-酮、為白色固體。將這種溴甲基衍生物粗品(150mg，0.43mmol)用嗎啉(0.100mL，1.1mmol，2.6當(dāng)量)的DMF(3mL)溶液處理過夜。將該混合物在減壓條件下濃縮、溶于乙酸乙酯、用1N HCl水溶液提取。將水層用乙酸乙酯洗滌兩次、堿化至pH9并用乙酸乙酯提取三次。將合并的有機(jī)層用水和鹽水洗滌三次并在減壓條件下濃縮。通過在甲苯中重結(jié)晶純化粗物質(zhì)而得到標(biāo)題化合物(102mg，68％)(純度97％)、為白色固體。mp＝223℃。
1H NMR[(CD3)2SO]δ8.33(br s，1H，NH)，7.21(s，1H)，7.18(s，1H)，7.08(br s，1H，NH)，3.56(m，4H)，3.39(s，2H)，2.32(m，4H)，1.84-1.49(m，9H)，1.25(m，1H).
實(shí)施例638’-氯-5’-羥基螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮通式(I)X1＝C-OH，X2＝CH，X3＝CH，X4＝C-Cl，A＝環(huán)己基，X＝NH，Z＝O，Y＝NH按照方案L制備標(biāo)題化合物。在0℃下向攪拌的實(shí)施例59(0.83g，2.95mmol)溶于CH2Cl2(100mL)所得到的溶液中加入三溴化硼(1N的CH2Cl2溶液，21.8mL，21.8mmol)。將該混合物在室溫下攪拌48小時(shí)、傾入飽和NaHCO3水溶液并用CH2Cl2提取。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌、用Na2SO4干燥、過濾并濃縮。通過在Et2O中沉淀純化粗物質(zhì)而得到標(biāo)題化合物、為白色固體(0.25g，32％)。(純度97.6％)。mp＝252-254℃。
1H NMR[(CD3)2SO]δ9.90(br s，1H)，7.75(br s，1H)，7.08(d，J＝8.7Hz，1H)，6.97(br s，1H，NH)，6.43(d，J＝8.7Hz，1H)，2.58-2.54(m，2H)，1.83-1.72(m，2H)，1.62-1.53(m，3H)，1.46(m，2H)，1.24-1.07(m，1H).
實(shí)施例648’-氯-5’-羥基-6’-碘-螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮X1＝C-OH，X2＝C-I，X3＝CH，X4＝C-Cl，A＝環(huán)己基，X＝NH，Z＝O，Y＝NH在0-5℃下和10分鐘內(nèi)向攪拌的實(shí)施例63(10g，37.5mmol)溶于三氟乙酸(150mL)所得到的混懸液中分部分加入N-碘琥珀酰亞胺(9.47g，41.2mmol)。在0-5℃下將該反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)。將該混合物傾在水(700mL)與冰(300mL)的混合物上。將所得棕色固體過濾并用水(250mL)、隨后用庚烷(4×40mL)洗滌。將該固體在濾墊上濾干(pulled dry)2小時(shí)，然后在二氯甲烷(30mL)和甲醇(5mL)的混合物中攪拌成淤漿。過濾深粉色沉淀并用二氯甲烷(3×20mL)洗滌而得到標(biāo)題化合物(12.2g，31.0mmol，83％)。
1H NMR[(CD3)2SO]δ9.10(s，1H)，8.25(s，1H)，7.81(s，1H)，7.18(s，1H)，2.70(m，2H)，1.95(m，2H)，1.75(m，3H)，1.60(m，2H)，1.28(m，1H).
實(shí)施例658’-氯-6’-碘-5’-甲氧基-螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮通式(I)X1＝C-OCH3，X2＝C-I，X3-CH，X4＝C-Cl，A＝環(huán)己基，X＝NH，Z＝O，Y＝NH在20-25℃下向攪拌的實(shí)施例64(16.27g，41.4mmol)溶于DMF(325mL)所得到的混懸液中加入DBU(7.5mL，50.1mmol)，隨后加入甲基碘(6.8mL，109mmol)。將該反應(yīng)混合物攪拌3小時(shí)。將該混合物傾入水(1625mL)并將所得固體過濾且用水(500mL)、隨后用庚烷(2×150mL)洗滌。將該固體在含有10％甲醇(100mL)的乙酸乙酯中攪拌10分鐘。過濾沉淀并用EtOAc(25mL)、TBME(10mL)洗滌且在50℃下的真空中干燥而得到標(biāo)題化合物、為淡黃褐色固體(14.4g，35.5mmol，86％)。
1H NMR[CDCl3]δ7.67(s，1H)，7.18(s，1H)，5.68(s，1H)，3.83(s，3H)，2.23(td，J＝13.6，4.5，2H)，1.90(m，2H)，1.70(m，3H)，1.51(m，2H)，1.25(m，1H).
實(shí)施例668’-氯-6’-氰基-5’-甲氧基-螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮通式(I)X1＝C-OCH3，X2＝C-CN，X3＝CH，X4＝C-Cl，A＝環(huán)己基，X＝NH，Z＝O，Y＝NH在18-20℃下向攪拌的實(shí)施例65(3g，7.38mmol)溶于NMP(60mL)所得到的溶液中加入氰化銅(I)(555mg，6.2mmol)。將該混合物加熱至150℃下4天、用冰/水(300mL)使其驟冷并過濾出粗產(chǎn)物。將該粗產(chǎn)物溶于EtOAc(500mL)并用33％NH3(水溶液)溶液(2×200mL)洗滌。將有機(jī)層進(jìn)一步用鹽水(2×100mL)和水(2×100mL)洗滌并用MgSO4干燥、過濾并在40℃下的真空中濃縮而得到粗產(chǎn)物(1.2g，3.92mmol)。通過制備型HPLC純化粗產(chǎn)物(650mg，2.12mmol)而得到標(biāo)題化合物、為淡黃色固體(97mg，3.27mmol，4％)(純度96％)。
1H NMR(360MHz，d6-DMSO)δ1.29-1.43(m，1H)，1.50-1.70(m，2H)，1.73-1.95(m，5H)，2.25(ddd，J＝4.5，13.5 & 13.5Hz，2H)，4.17(s，3H)，5.62-5.68(br s，1H)，7.25-7.29(br s，1H)，7.54(s，1H).
實(shí)施例678’-氯-5’-[2-(4-嗎啉代)乙氧基]螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮通式(I)X1＝C-OCH2CH2-(4-嗎啉基)，X2＝CH，X3＝CH，X4＝C-Cl，A＝環(huán)己基，X＝NH，Z＝O，Y＝NH按照方案L制備標(biāo)題化合物。在氮?dú)猸h(huán)境中和18-20℃下向攪拌的實(shí)施例63(1g，3.93mmol)溶于DMF(30mL)所得到的溶液中加入60％的氫化鈉分散液(0.16g，3.93mmol)。將該混合物攪拌15分鐘，此后加入4-(2-氯乙基)嗎啉(0.59g，3.93mmol)。然后將該混合物加熱至100℃下1.5小時(shí)。在冷卻至室溫后，將該反應(yīng)混合物加入到水(300mL)中。將所得固體過濾并用水(50mL)洗滌。將粗固體在45℃下的真空中干燥且隨后通過柱層析法純化(硅膠60g，用5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫)而得到標(biāo)題化合物(0.48g，1.23mmol，32％)、在50℃下的真空中干燥后為霜樣固體。(純度96.9％)1H NMR(360MHz，CDCl3)δ7.20(d，J＝8.8Hz，1H)，7.04(s，1H)，6.50(d，J＝8.8Hz，1H)，5.65(s，1H)，4.10(t，J＝5.5Hz，2H)，3.73(t，J＝4.5Hz，4H)，2.84(t，J＝5.5Hz，2H)，2.68(td，J＝13.5，4.5Hz，2H)，2.56(t，J＝4.5Hz，4H)，1.74(m，5H)，1.56(m，2H)，1.32(m，1H).
實(shí)施例688’-氯-5’-[2-二甲氨基乙氧基]螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮通式(I)X1＝C-OCH2CH2N(CH3)2，X2＝CH，X3＝CH，X4＝C-Cl，A＝環(huán)己基，X＝NH，Z＝O，Y＝NH在18-20℃下向攪拌的實(shí)施例63(6g，22.5mmol)溶于DMF(20mL)所得到的溶液中加入碳酸鉀溶液(2M，9.42mL，18.84mmol)，隨后加入2-二甲基-氨基乙基氯化物鹽酸鹽(2M，37.7mL，75.4mmol)。將該混合物加熱至100℃下18小時(shí)并冷卻至18-20℃。將該反應(yīng)混合物加入到水(1.5L)中并用EtOAc(2×1L)提取。將合并的有機(jī)層再次用水(1L)洗滌并分離。將合并的有機(jī)部分用MgSO4干燥、過濾并在40℃下的真空中濃縮而得到粗物質(zhì)(4.7g，13.9mmol)。通過TBME洗滌(60mL)和DCM(200mL)中的活性炭(5g)處理并通過柱層析法(硅膠；梯度洗脫，100％EtOAc-50％的DCM溶液至EtOAc∶DCM∶MeOH；2∶10∶1)來純化粗產(chǎn)物而得到標(biāo)題化合物、為淡黃色固體(2.34g，6.93mmol，31％)(純度99％)1H NMR(360MHz，d6-DMSO)δ1.21-1.33(m，1H)，1.40-1.55(m，2H)，1.60-1.72(m，5H)，2.29(s，6H)，2.57(ddd，J＝4.5，13.5，13.5Hz，2H)，2.72(t，J＝6.1Hz，2H)，4.02(t，J＝6.1Hz，2H)，5.48-5.54(br s，1H)，6.45(d，J＝9.0Hz，1H)，6.92-6.97(br s，1H)，7.14(d，J＝9.0Hz，1H)；實(shí)施例698’-氯-5’-(2-氨基乙氧基)-螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮通式(I)X1＝C-OCH2CH2NH2，X2＝CH，X3＝CH，X4＝C-Cl，A＝環(huán)己基，X＝NH，Z＝O，Y＝NH8’-氯-5’-(2-甲磺?；已趸?-螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮(中間體8)的制備在0-5℃下向攪拌的實(shí)施例78(5g，1.61mmol)和三乙胺(1.95g，1.93mmol)溶于二氯甲烷(200mL)所得到的溶液中加入甲磺酰氯(2.21g，1.93mmol)溶于二氯甲烷(10mL)所得到的溶液。將該反應(yīng)混合物在20-25℃下攪拌5小時(shí)。將該混合物用水(2×100mL)洗滌并將有機(jī)相用硫酸鎂干燥。過濾并在40℃下的真空中濃縮而得到中間體8、為灰白色固體(5.4g，1.39mmol，86％)。
1H NMR[CDCl3]δ7.13(d，J＝9.1Hz，1H)，6.99(s，1H)，6.38(d，J＝9.1Hz，1H)，5.60(s，1H)，4.53(m，2H)，4.20(m，2H)，3.00(s，3H)，2.47(td，J＝13.6，4.5Hz，2H)，1.59-1.78(m，5H)，1.48(m，2H)，1.28(m，1H).
實(shí)施例69的制備在70℃下的密封壓力容器中將中間體8(1.0g，2.57mmol)與氨的乙醇(40mL)溶液一起攪拌21小時(shí)。通過在40℃下的真空中蒸發(fā)除去乙醇而得到淡黃褐色固體殘余物(0.81g)。加入2N-鹽酸(40mL)(不發(fā)生溶解)，用2N-氫氧化鈉將該酸性含水混懸液處理至pH12。將該含水混合物用含有10％甲醇的乙酸乙酯提取兩次(45mL和80mL)。將合并的乙酸乙酯用水(50mL)洗滌一次、用硫酸鎂干燥、過濾并在40℃下的真空中濃縮至小體積(10mL)。過濾出黃白色固體并用乙酸乙酯(5mL)洗滌。通過柱層析法純化該粗胺(硅膠20g，用20％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫)而得到標(biāo)題化合物、在50℃下的真空中干燥后為灰白色固體。(0.30g，0.97mmol，38％)(純度98.7％)。
1H NMR[(CD3)2SO]δ7.80(br s，1H)，7.10(d，J＝8.8Hz，1H)，6.90(s，1H)，6.48(d，J＝8.8Hz，1H)，3.78(t，J＝5.6，2H)，2.78(t，J＝5.6，2H)，2.40(m，2H)，1.65(m，2H)，1.25 to 1.51(m，7H)，1.01(m，1H)；實(shí)施例708’-氯-5’-[2-(甲基氨基)乙氧基]-螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮通式(I)X1＝C-OCH2CH2NHCH3，X2＝CH，X3＝CH，X4＝C-Cl，A＝環(huán)己基，X＝NH，Z＝O，Y＝NH在70℃下將中間體8(0.4g，1.03mmol)與甲胺的乙醇(27mL)溶液一起攪拌7小時(shí)。通過在40℃下的真空中蒸發(fā)除去乙醇并使殘余物分配在水(25mL)與乙酸乙酯(50mL)之間，加入2M-氫氧化鈉(2mL)以確保pH≥12。將乙酸乙酯層用水(15mL)洗滌一次、用硫酸鎂干燥、過濾并在40℃下的真空中濃縮至得到粉紅色殘余物。通過柱層析法純化該粗胺(硅膠20g，用4％三乙胺和16％甲醇的乙酸乙酯溶液洗脫)而得到標(biāo)題化合物(0.23g，0.71mmol，69％)、在50℃下的真空中干燥后為灰白色固體。(純度99％)。
1H NMR(d6DMSO)δ1.21(m，1H)，1.54(m，2H)，1.68(m，3H)，1.85(m，2H)，2.41(s，3H)，2.58(m，2H)，2.95(t，J＝5.7Hz，2H)，4.08(t，J＝5.7Hz，2H)，6.70(d，J＝8.9Hz，1H)，7.12(s，1H)，7.31(d，J＝8.9Hz，1H)，8.02(s，1H).
實(shí)施例718’-氯-5’-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮通式(I)X1＝C-OCH2CH2OCH2CH2NH2，X2＝CH，X3＝CH，X4＝C-Cl，A＝環(huán)己基，X＝NH，Z＝O，Y＝NH在室溫下向攪拌的實(shí)施例63(1.07g，4.0mmol)溶于DMF(20mL)所得到的溶液中加入碳酸鉀(1.22g，8.8mmol)和2-[2-(2-氯乙氧基)乙基]-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮(1.22g，4.8mmol)。將該混合物在100℃下加熱8小時(shí)。再加入碳酸鉀(1.22g)和2-[2-(2-氯乙氧基)乙基]-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮(1.22g)并將該攪拌的混合物在100℃下再加熱9小時(shí)。在冷卻至18-20℃后，將該反應(yīng)混合物加入到水(200ml)中，過濾，用水(50ml)洗滌。通過柱層析法純化該固體(硅膠50g，用5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫)而得到苯鄰二甲酰亞胺中間體(1.0g，2.06mmol，52％)、為粉紅色玻璃狀固體。向攪拌的苯鄰二甲酰亞胺中間體(0.9g，1.86mmol)溶于乙醇(23mL)所得到的混懸液中加入肼水合物(0.28mL，5.64mmol)。將該混合物在60℃下加熱4小時(shí)。加入2M-鹽酸(36mL)并將該反應(yīng)體系在回流狀態(tài)下加熱1.25小時(shí)。冷卻至18-20℃而得到一種固體，將其通過過濾分離并用水(10mL)洗滌。通過添加2M-氫氧化鈉(2mL)將濾液的pH調(diào)節(jié)至14，粗胺沉淀并過濾且用水(10mL)和TBME(10mL)洗滌。通過柱層析法純化該胺(硅膠20g，用4％三乙胺和16％甲醇的乙酸乙酯溶液洗脫)而得到標(biāo)題化合物(0.43g，1.21mmol，65％)、在50℃下的真空中干燥后為白色固體。(純度98％)1H NMR(360MHz，d6DMSO)δ1.40(m，1H)，1.65(m，2H)，1.75(m，3H)，2.00(m，2H)，2.77(m，2H)，2.87(t，J＝5.9Hz，2H)，3.65(t，J＝5.9Hz，2H)，3.95(m，2H)，4.29(m，2H)，6.81(d，J＝9.0Hz，1H)，7.22(s，1H)，7.44(d，J＝9.0Hz，1H)，8.13(s，1H).
實(shí)施例728’-氯-5’-[3-二甲氨基丙氧基]螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮通式(I)X1＝C-OCH2CH2CH2N(CH3)2，X2＝CH，X3＝CH，X4＝C-Cl，A＝環(huán)己基，X＝NH，Z＝O，Y＝NH在18-20℃下向攪拌的實(shí)施例63(1.5g，5.63mmol)溶于DMF(20mL)所得到的溶液中加入碳酸鉀(2M，9.42mL，18.84mmol)溶液，隨后加入3-二甲基-氨基丙基氯化物鹽酸鹽(1.02g，6.45mmol)。將該混合物加熱至100℃下18小時(shí)。然后將其加入到水(400mL)中并用EtOAc(2×400mL)提取。將合并的有機(jī)層再次用水(300mL)洗滌并分離。用MgSO4干燥、在40℃下的真空中濃縮而得到粗物質(zhì)(1.27g，3.61mmol)。通過在DCM(120mL)中用活性炭(1g)處理并通過柱層析法(硅膠；梯度洗脫，100％EtOAc-50％的DCM溶液-EtOAc∶DCM∶MeOH；2∶10∶1)純化粗產(chǎn)物而得到所需產(chǎn)物、為灰白色固體(305mg，0.87mmol，15％)(純度99％)1H NMR(360MHz，d6-DMSO)δ1.40-1.53(m，1H)，1.65-1.78(m，2H)，1.85-2.0(m，5H)，2.2(m，J＝7.3，6.3Hz，2H)，2.45(s，6H)，2.67(t，J＝7.3Hz，2H)，2.75(ddd，J＝4.6，13.6 & 13.6Hz，2H)，4.22(t，J＝6.3Hz，2H)，5.71-5.75(br s，1H)，6.68(d，J＝9.1Hz，1H)，7.16-7.20(br s，1H)，7.35(d，J＝9.1Hz，1H).
實(shí)施例738’-氯-5’-乙氧基羰基甲氧基螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮通式(I)X1＝C-OCH2CO2CH2CH3，X2＝CH，X3＝CH，X4＝C-Cl，A＝環(huán)己基，X＝NH，Z＝O，Y＝NH按照方案L制備標(biāo)題化合物。在18-20℃下向攪拌的實(shí)施例63(0.5g，1.96mmol)溶于DMF(10mL)所得到的溶液中加入碳酸鉀(0.6g，4.31mmol)和溴乙酸乙酯(0.36g，2.16mmol)。將該混合物在100℃下加熱1.5小時(shí)、冷卻至室溫且然后加入水(100mL)。將所得固體過濾并用水(50mL)和庚烷(20mL)洗滌。在50℃下的真空中干燥而得到標(biāo)題化合物(0.6g，1.7mmol，87％)、為灰白色固體。
1H NMR(360MHz，CDCl3)δ7.2(d，J＝9.1Hz，1H)，7.03(s，1H)，6.37(d，J＝9.1Hz，1H)，5.60(s，1H)，4.64(s，2H)，4.30(q，J＝7.3Hz，2H)，2.70(td，J＝13.2，4.1Hz，2H)，1.80(m，4H)，1.55(m，3H)，1.45(m，1H)，1.35(t，J＝7.3Hz，3H).
實(shí)施例745’-羧基甲氧基-8’-氯-螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮通式(I)X1＝C-OCH2CO2H，X2＝CH，X3＝CH，X4＝C-Cl，A＝環(huán)己基，X＝NH，Z＝O，Y＝NH在室溫下將氫氧化鉀(0.32g，5.65mmol)溶于水(1.1mL)所得到的溶液加入到實(shí)施例73的粗品(0.4g，1.13mmol)溶于THF(30mL)所得到的攪拌混懸液中。將該混合物攪拌24小時(shí)，此后通過在40℃下的真空中蒸發(fā)除去THF。向殘余物中加入水(20mL)并將該混合物用乙酸乙酯(10mL)洗滌一次。用濃鹽酸將該水溶液酸化至pH1而得到灰白色固體。將該固體過濾并用水(10mL)和庚烷(5mL)洗滌。通過柱層析法純化該固體(硅膠10g，用10％乙酸的乙酸乙酯溶液洗脫)而得到標(biāo)題化合物(0.15g，0.46mmol，41％)、在50℃下的真空中干燥后為灰白色固體。(純度98.9％)mp＝284-286℃。
1H NMR[(CD3)2SO]δ13.05(br s，1H)，7.95(br s，1H)，7.24(d，J＝9.0Hz，1H)，6.99(br s，1H，NH)，6.54(d，J＝9.0Hz，1H)，4.69(s，2H)，2.61(m，2H)，1.77(m，2H)，1.55(m，3H)，1.45(m，2H)，1.30(m，1H).
實(shí)施例755’-羧基丙氧基-8’-氯-螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮通式(I)X1＝C-OCH2CH2CH2CO2H，X2＝CH，X3＝CH，X4＝C-Cl，A＝環(huán)己基，X＝NH，Z＝O，Y＝NH在18-20℃下向攪拌的實(shí)施例63(1.07g，4mmol)溶于DMF(20mL)所得到的溶液中加入碳酸鉀(1.22g，8.8mmol)和4-溴丁酸乙酯(0.82g，4.2mmol)。將該混合物在100℃下加熱2小時(shí)、冷卻至室溫并加入水(200mL)。將該混合物用乙酸乙酯提取(2×200mL)。將合并的提取物用水(100mL)洗滌、用硫酸鎂干燥并在50℃下的真空中蒸發(fā)而得到固體殘余物。將該殘余物與庚烷(10mL)一起研磨而得到中間體乙酯(1.27g，3.33mmol，84％)、在50℃下的真空中干燥為粉紅色固體。
1H NMR(360MHz，CDCl3)δ1.11(t+m，4H)，1.38(m，2H)，1.58(m，5H)，2.01(m，2H)，2.38(m，4H)，3.87(t，J＝5.7Hz，2H)，4.01(q，J＝6.3Hz，2H)，5.46(s，1H)，6.32(d，J＝8.1Hz，1H)，6.87(s，1H)，7.02(d，J＝8.1Hz，1H).
在18-20℃下向所述乙酯(0.9g，2.36mmol)溶于二噁烷(6mL)所得到的攪拌混懸液中加入6N-鹽酸(10mL)。將該混合物在回流狀態(tài)下攪拌2.5小時(shí)。在冷卻至18-20℃下后，將該固體過濾并用水(50mL)和TBME(5mL)洗滌。將該固體與TBME(30mL)一起研磨而得到標(biāo)題化合物(0.64g，1.79mmol，76％)、在50℃下的真空中干燥后為灰白色固體。(純度98％)。
1H NMR(360MHz，d6DMSO)δ1.03(m，1H)，1.34(m，2H)，1.47(m，3H)，1.68(m，2H)，1.80(m，2H)，2.30(m，4H)，3.87(t，J＝6.3Hz，2H)，6.40(d，J＝9.0Hz，1H)，6.90(s，1H)，7.11(d，J＝9.0Hz，1H)，7.80(s，1H)，12.05(br s，1H).
實(shí)施例768’-氯-5’-(3-磺基丙氧基)-螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮通式(I)X1＝C-OCH2CH2CH2SO3H，X2＝CH，X3＝CH，X4＝C-Cl，A＝環(huán)己基，X＝NH，Z＝O，Y＝NH按照方案L制備標(biāo)題化合物。在18-20℃下向攪拌的實(shí)施例63(1g，3.93mmol)溶于DMF(20mL)所得到的溶液中加入碳酸鉀(1.19g，8.65mmol)，隨后加入3-溴丙磺酸鈉(0.97g，4.32mmol)。將該混合物在100℃下加熱6小時(shí)、冷卻至室溫且然后加入水(300mL)。用濃鹽酸將所得溶液酸化至pH1。將該含水混合物用乙酸乙酯洗滌并在70℃下的真空中蒸發(fā)至干。將殘余物用將所得固體過濾并用TBME(200mL)處理并過濾少量的白色固體且棄去。從濾液中潷析出TBME而分離淡黃色不溶性油狀物。通過在70℃下的真空中進(jìn)一步蒸發(fā)而從該油狀物中除去剩余的DMF。將所得的膠狀物與乙腈(10mL)一起研磨而得到標(biāo)題化合物(0.11g，0.28mmol，7％)、在50℃下的真空中干燥為白色固體。(純度＝99.7％)1H NMR(360MHz，(CD3)2SO)δ8.27(br s，1H)，7.95(s，1H)，7.25(d，J＝8.6Hz，1H)，7.04(s，1H)，6.63(d，J＝8.6Hz，1H)，4.09(t，J＝6.5Hz，2H)，2.64(t，J＝7.5Hz，2H)，2.58(m，2H)，2.08(m，2H)，1.80(br m，2H)，1.60(br m，3H)，1.38(br d，J＝12.6Hz，2H)，1.22(m，1H).
實(shí)施例778’-氯-5’-[2-(四氫-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮通式(I)X1＝C-OCH2CH2O-(四氫-吡喃-2-基)，X2＝CH，X3＝CH，X4＝C-Cl，A＝環(huán)己基，X＝NH，Z＝O，Y＝NH按照方案L制備標(biāo)題化合物。在18-20℃下向攪拌的實(shí)施例63(0.5g，1.96mmol)溶于DMF(10mL)所得到的溶液中加入碳酸鉀(0.6g，4.31mmol)，隨后加入2-(2-溴乙氧基)四氫-2H-吡喃(0.45g，2.16mmol)。將該混合物在100℃下加熱3.2小時(shí)、冷卻至室溫且然后加入水(100mL)。將所得固體過濾并用水(50mL)、隨后用庚烷(20mL)洗滌。在50℃下的真空中干燥而得到標(biāo)題化合物(0.69g，1.75mmol，90％)、為灰白色固體。
1H NMR(360MHz，(CD3)2SO)δ7.94(s，1H)，7.21(d，J＝8.9Hz，1H)，6.99(s，1H)，6.59(d，J＝8.9Hz，1H)，4.68(m，1H)，4.08(m，2H)，3.92(m，1H)，3.70(m，2H)，3.41(m，1H)，2.56(td，J＝13.6，4.1Hz，2H)，1.33-1.84(m，13H)，1.19(m，1H)，實(shí)施例788’-氯-5’-(2-羥基-乙氧基)-螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮通式(I)X1＝C-OCH2CH2OH，X2＝CH，X3＝CH，X4＝C-Cl，A＝環(huán)己基，X＝NH，Z＝O，Y＝NH將實(shí)施例77(0.69g，1.75mmol)在THF(20mL)與水(4mL)的混合物中攪拌。加入濃鹽酸(0.4mL)并在室溫下將該混合物攪拌24小時(shí)，然后在回流狀態(tài)下加熱2小時(shí)。通過在40℃下的真空中蒸發(fā)除去THF并使殘余物分配在水(25mL)與乙酸乙酯(40mL)之間。分離水相并用乙酸乙酯(20mL)提取。將合并的提取物用水(20mL)洗滌、用MgSO4干燥并在40℃下的真空中濃縮而得到標(biāo)題化合物(0.32g，1.03mmol，59％)、在50℃下的真空中干燥后為霜樣固體。(純度＝95.7％)mp＝176-178℃。
1H NMR[(CD3)2SO]δ7.89(br s，1H)，7.23(d，J＝9.0Hz，1H)，6.98(br s，1H，NH)，6.63(d，J＝9.0Hz，1H)，4.81(t，J＝5Hz，2H)，4.00(t，J＝5Hz，2H)，3.76(q，J＝5Hz，2H)，2.58(m，2H)，1.77(m，2H)，1.53(m，3H)，1.45(m，2H)，1.30(m，1H).
實(shí)施例798’-氯-5’-(5-乙氧基羰基-呋喃-2-基甲氧基)-螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮通式(I)X1＝C-OCH2-(5-乙氧基羰基-呋喃-2-基)，X2＝CH，X3＝CH，X4＝C-Cl，A＝環(huán)己基，X＝NH，Z＝O，Y＝NH按照方案L制備標(biāo)題化合物。在18-20℃下向攪拌的實(shí)施例63(0.5g，1.87mmol)和碘化鈉(0.14g，1.87mmol)溶于DMF(10mL)所得到的溶液中加入碳酸鉀(0.258g，0.95mmol)和5-氯甲基-呋喃-2-甲酸乙酯(0.29mL，1.87mmol)。將該混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。在反應(yīng)完全后，在減壓條件下蒸發(fā)溶劑并加入水與EtOAc的混合物。分離各層、用EtOAc將水層洗滌三次。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌、用Na2SO4干燥、過濾并濃縮。通過柱層析法純化該固體(硅膠10g，用CH2Cl2/MeOH99/1-98/2洗脫)而得到標(biāo)題化合物(0.75g，96％)、在50℃下的真空中干燥后為白色固體。
1H NMR[(CD3)2SO]δ7.98(br s，1H，NH)，7.30-7.28(m，2H)，7.01(br s，1H，NH)，6.80-6.76(m，2H)，5.2(s，2H)，4.28(q，J＝7.0Hz，2H)，2.43-2.4(m，2H)，1.75-1.72(m，2H)，1.56-1.53(m，3H)，1.40(m，2H)，1.28(t，J＝7.0Hz，3H)，0.97(m，1H).
實(shí)施例808’-氯-5’-(5-羧基-呋喃-2-基甲氧基)-螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮通式(I)X1＝C-OCH2-(5-羧基-呋喃-2-基)，Xx＝CH，X3＝CH，X4＝C-Cl，A＝環(huán)己基，X＝NH，Z＝O，Y＝NH在室溫下將氫氧化鋰一水合物(0.85g，20mmol)溶于水(1.35mL)、EtOH(11mL)和MeOH(67mL)所得到的溶液加入到攪拌的實(shí)施例79粗品(0.6g，1.43mmol)溶于CH2Cl2(17mL)所得到的混懸液中。將該混合物攪拌48小時(shí)，此后通過在40℃下的真空中蒸發(fā)除去溶劑。向殘余物中加入水并用濃HCl水溶液酸化該混合物且用CH2Cl2提取。將合并的有機(jī)層用Na2SO4干燥、過濾并濃縮。通過柱層析法純化該固體(硅膠5g，用CH2Cl2/MeOH70/30洗脫)而得到標(biāo)題化合物(0.05g，9％)、在50℃下的真空中干燥后為白色固體。(純度98％)1H NMR[(CD3)2SO]δ13.10(s，1H)，7.96(br s，1H，NH)，7.29(d，J＝9.1Hz，1H)，7.12(br s，1H，NH)，6.99(s，1H)，6.79(d，J＝9.1Hz，1H)，6.70(br s，1H)，5.15(s，2H)，2.43-2.40(m，2H)，1.70(m，2H)，1.55-1.52(m，3H)，1.40(m，2H)，0.98-1.00(m，1H).
實(shí)施例818’-氯-5’-氰基甲氧基螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮通式(I)X1＝C-OCH2CN，X2＝CH，X3＝CH，X4＝C-Cl，A＝環(huán)己基，X＝NH，Z＝O，Y＝NH按照方案L制備標(biāo)題化合物。在18-20℃下向攪拌的實(shí)施例6 3(2g，7.85mmol)溶于DMF(30mL)所得到的溶液中加入碳酸鉀(2.39g，17.3mmol)，隨后加入溴乙腈(1.04g，8.64mmol)。將該混合物在100℃下攪拌2小時(shí)、冷卻至18-20℃并加入水(300mL)。將所得固體過濾并用水(60mL)洗滌。在50℃下的真空中干燥而得到標(biāo)題化合物(2.35g)。通過柱層析法純化粗產(chǎn)物(硅膠70g，用10％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫)而得到標(biāo)題化合物(1.72g，5.6mmol，72％)、在50℃下的真空中干燥后為淡黃褐色固體。
(純度＝97％)mp＝193-195℃。
1H NMR[(CD3)2SO]δ8.12(br s，1H)，7.36(d，J＝9.0Hz，1H)，7.07(br s，1H，NH)，6.75(d，J＝9.0Hz，1H)，5.24(s，2H)，2.34(m，2H)，1.80(m，2H)，1.63(m，3H)，1.47(m，2H)，1.20(m，1H).
實(shí)施例828’-氯-5’-(1H-四唑-5-基甲氧基)-螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮通式(I)X1＝C-OCH2-(1H-四唑-5-基)，X2＝CH，X3＝CH，X4＝C-Cl，A＝環(huán)己基，X＝NH，Z＝O，Y＝NH將實(shí)施例81(0.05g，0.16mmol)、三甲基錫疊氮化物(0.05mL，0.179mmol)和甲苯(2mL)混合并在氮?dú)庵谢亓?5小時(shí)。加入10MNaOH(0.02mL，0.2mmol)并將該混合物在室溫下攪拌過夜。除去上層、向殘余物中加入己烷、將所得混合物攪拌30分鐘、除去己烷。將該操作步驟重復(fù)三次并加入EtOAc，過濾沉淀并用EtOAc洗滌。將殘余物溶于CH2Cl2和1M HCl(1mL，1mmol)并在減壓條件下濃縮。將沉淀依次用水和MeOH洗滌并得到標(biāo)題化合物(0.04g，71％)、為白色粉末(純度＝98.1％)mp＝287-289℃。
1H NMR[(CD3)2SO]δ8.02(br s，1H)，7.34(d，J＝8.9Hz，1H)，7.01(br s，1H)，6.82(d，J＝8.9Hz，1H)，5.47(s，2H)，2.35(m，2H)，1.73(m，2H)，1.50(m，3H)，1.36(m，2H)，0.88(m，1H).
實(shí)施例838’-氯-5’-(5-羥基-[1，2，4]噁二唑-3-基甲氧基)-螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮通式(I)X1＝COCH2-(5-羥基-[1，2，4]噁二唑-3-基)，X2＝CH，X3＝CH，X4＝C-Cl，A＝環(huán)己基，X＝NH，Z＝O，Y＝NH8’-氯-5’-(N-羥基甲亞氨?；?carbamimidoyl)甲氧基)-螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮(中間體9)的制備向?qū)嵤├?1(0.6g，1.96mmol)和羥基胺鹽酸鹽(0.186g，2.94mmol)溶于乙醇(7mL)所得到的混合物中加入溶于最少量水的氫氧化鈉(0.114g，2.85mmol)。將該反應(yīng)混合物加熱至回流狀態(tài)下24小時(shí)、同時(shí)攪拌。在冷卻后，在減壓條件下濃縮溶劑。將殘余物溶于CH2Cl2、過濾沉淀、用CH2Cl2洗滌并在45℃的真空中干燥，定量得到中間體9。
1H NMR[(CD3)2SO]δ9.34(br s，1H，OH)，7.94(br s，1H，NH)，7.73(d，J＝9.0Hz，1H)，6.98(br s，1H，NH)，6.70(d，J＝9.0Hz，1H)，5.61(s，2H)，4.40(br s，2H，NH2)，2.58-2.54(m，2H)，1.83-1.72(m，2H)，1.62-1.53(m，3H)，1.46(m，2H)，1.24-1.07(m，1H).
實(shí)施例83的制備向中間體9(0.3g，0.885mmol)和氯甲酸乙酯(0.13mL，1.3mmol)溶于無水CHCl3(4mL)所得到的混合物中加入三乙胺(0.22mL，1.6mmol)。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌5小時(shí)。在反應(yīng)完全后，過濾沉淀而得到(乙氧基羰基)氧基]氨基中間體(0.275mg，76％)，不用進(jìn)一步純化而將其直接用于下一步。
1H NMR[(CD3)2SO]δ7.98(br s，1H，NH)，7.30(d，J＝9.0Hz，1H)，6.98(br s，1H，NH)，6.78(br s，2H，NH2)，6.70(d，J＝9.0Hz，1H)，4.48(s，2H)，4.20(q，J＝7.7Hz，2H)，2.58-2.54(m，2H)，1.83-1.72(m，2H)，1.62-1.53(m，3H)，1.46(m，2H)，1.28-1.20(m，1H)，1.23(t，J＝7.7Hz，3H).
將[(乙氧基羰基)氧基]氨基中間體(0.275g，0.67mmol)和1，8-二氮雜二環(huán)[5，4，0]十一-7-烯(0.4mL，2.67mmol)溶于CH3CN(4mL)所得到的混合物回流24小時(shí)、同時(shí)攪拌。將該反應(yīng)混合物在減壓條件下濃縮并溶于CH2Cl2與1M HCl水溶液的混合物。分離各層并用CH2Cl2將水層提取三次。將合并的有機(jī)層用Na2SO4干燥、過濾并濃縮至得到標(biāo)題化合物(0.17g，70％)、在50℃下的真空中干燥后為白色固體。
1H NMR[(CD3)2SO]δ12.86(br s，1H)，8.04(br s，1H)，7.32(d，J＝9.0Hz，1H)，7.03(br s，1H)，6.72(d，J＝9.0Hz，1H)，5.07(s，2H)，2.42-2.36(m，2H)，1.78-1.74(m，2H)，1.59-1.56(m，3H)，1.44(m，2H)，1.11(m，1H).
實(shí)施例848’-氯-6’-碘-5’-[2-二甲氨基-乙氧基]螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮通式(I)X1＝C-OCH2CH2N(CH3)2，X2＝C-l，X3＝CH，X4＝C-Cl，A＝環(huán)己基，X＝NH，Z＝O，Y＝NH按照方案L制備標(biāo)題化合物。向攪拌的實(shí)施例68(1.5g，4.44mmol)溶于三氟乙酸(15mL)所得到的溶液中依次加入N-碘琥珀酰亞胺(1.1g，4.89mmol，1.1當(dāng)量)和硫酸(4mL)。將所得溶液攪拌4小時(shí)且然后加入乙酸乙酯和水。分離有機(jī)層。將水層用乙酸乙酯洗滌兩次、用30％氫氧化鈉水溶液堿化至pH9、然后用乙酸酯提取三次。將合并的有機(jī)提取物用水、鹽水洗滌并在減壓條件下濃縮而得到1.95g(95％)的標(biāo)題化合物、為白色固體。(純度99％)1H NMR(CDCl3)δ7.71(s，1H)，7.06(br s，1H)，5.43(br s，1H)，4.06(t，J＝6.0Hz，2H)，2.82(t，J＝6.0Hz，2H)，2.36(s，6H)，2.34(m，2H)，1.93(m，2H)，1.80-1.71(m，3H)，1.59-1.50(m，2H)，1.33(m，1H).
實(shí)施例85
6’-(4-羧基苯基)-8’-氯-5’-甲氧基螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮通式(I)X1＝C-OCH3，X2＝C-(4-羧基苯基)，X3＝CH，X4＝C-Cl，A＝環(huán)己基，X＝NH，Z＝O，Y＝NH按照方案G制備標(biāo)題化合物。在18-20℃下和N2環(huán)境中向攪拌的實(shí)施例65(7g，17.2mmol)溶于DMF(84mL)所得到的溶液中加入4-羧基苯基-硼酸(343mg，20.64mmol)和碳酸鉀(2M，34mL，68mmol)。在通過用N2發(fā)泡而使該混合物脫氣后，加入四(三苯膦)鈀(1.33g，1.147mmol)。將該溶液加熱至100℃下18小時(shí)。然后向其中加入水(1L)和EtOAc(1L)。沉淀所需產(chǎn)物并通過過濾收集而得到粗產(chǎn)物(3.5g，51％)。分離含水濾液并用濃HCl(20mL)酸化至pH1。通過過濾收集白色固體(2.7g，39％)。合并粗產(chǎn)物并通過柱層析法純化(硅膠80g；梯度洗脫，20％DCM的EtOAc溶液-50％DCM的MeOH溶液)而得到標(biāo)題化合物(1.77g，4.41mmol，18％)、為灰白色固體。(純度＝99.4％)mp＝309-311℃。
1H NMR[(CD3)2SO]δ8.27(s，1H)，7.98(d，J＝8.0Hz，2H)，7.50(d，J＝8.0Hz，2H)，7.29(s，1H)，6.98(s，1H)，3.18(s，3H)，2.25(m，2H)，1.80(m，4H)，1.61(m，1H)，1.48(m，2H)，1.19(m，1H).
實(shí)施例866’-(3-羧基苯基)-8’-氯-5’-甲氧基螺[環(huán)己烷-1 4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮通式(I)X1＝C-OCH3，X2＝C-(3-羧基苯基)，X3＝CH，X4＝C-Cl，A＝環(huán)己基，X＝NH，Z＝O，Y＝NH按照方案G制備標(biāo)題化合物。在18-20℃下和N2環(huán)境中向攪拌的實(shí)施例65(1.75g，4.30mmol)溶于DMF(30mL)所得到的溶液中加入3-羧基苯基-硼酸(0.86g，5.18mmol)和碳酸鉀(2M，8.5mL，17mmol)的溶液。將該混合物通過用N2發(fā)泡而脫氣2小時(shí)并加入四(三苯膦)鈀(331mg，0.286mmol)。將該溶液加熱至100℃下24小時(shí)并冷卻至18-20℃。將該反應(yīng)混合物加入到水(200mL)和EtOAc(300mL)中。沉淀所需產(chǎn)物并通過過濾收集、在40℃下的真空中干燥而得到標(biāo)題化合物(567mg，1.42mmol，33％)、為淡棕色固體。(純度＝96％)1H NMR((CD3)2SO)δ13.06(br s，1H)，8.30(br s，1H)，8.04(s，1H)，7.94(d，J＝8.1Hz，1H)，7.74(d，J＝8.0Hz，1H)，7.58(t，J＝8.0Hz，1H)，7.34(s，1H)，7.01(br s，1H)，3.21(s，3H)，2.30(m，2H)，1.87-1.78(m，4H)，1.67-1.64(m，1H)，1.53-1.50(m，2H)，1.24(m，1H).
實(shí)施例878’-氯-6’-[2-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)苯基]螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮通式(I)X1＝CH，X2＝C-(2-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)苯基)，X3＝CH，X4＝C-Cl，A＝環(huán)己基，X＝NH，Z＝O，Y＝NH(2-溴-苯基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮(中間體10)的制備向2-溴苯甲?；?2g，9mmol)溶于甲苯(30mL)所得到的溶液中加入N-甲基哌嗪(2mL，18mmol，2當(dāng)量)。將所得混合物攪拌過夜。過濾沉淀并在減壓條件下濃縮濾液。將殘余物溶于二氯甲烷、用水洗滌。在減壓條件下濃縮有機(jī)層而得到2g(產(chǎn)率77％)的中間體10。
1H NMR[CDCl3]δ7.60(m，1H)，7.35(m，1H)，7.20(m，2H)，3.90-3.80(m，2H)，3.40-3.20(m，2H)，2.60-2.40(m，3H)，2.30(s，3H)，2.30-2.25(m，1H).
實(shí)施例87的制備向?qū)嵤├?5(200mg，0.5mmol)溶于二甲基甲酰胺(6mL)所得到的混懸液中依次加入乙酸鈉(130mg，1.6mmol，3當(dāng)量)和雙(頻哪醇(pinacolato))二硼(152mg，0.6mmol)。通過使氮?dú)獍l(fā)泡給該混合物脫氣并加入四(三苯膦)鈀(30mg，0.026mmol，0.05當(dāng)量)。將所得混合物加熱至45℃下過夜并加熱至90℃下2小時(shí)、在減壓條件下濃縮。將殘余物溶于二氯甲烷、用水洗滌一次。將有機(jī)層用硫酸鈉干燥、在減壓條件下濃縮并通過硅膠閃式層析法純化(庚烷/乙酸乙酯80/20)，用鹽酸(1N)的甲醇溶液水解所得固體并在減壓條件下濃縮而得到400mg(產(chǎn)率66％)的硼酸。向該硼酸粗品(40mg，0.14mmol)溶于二甲基甲酰胺(2mL)所得到的混懸液中依次加入中間體10(46mg，0.16mmol，1.2當(dāng)量)和2M碳酸鉀水溶液(0.2mL，0.4mmol，3當(dāng)量)。通過使氮?dú)獍l(fā)泡給該混合物脫氣并加入四(三苯膦)鈀(8mg，0.007mmol，0.05當(dāng)量)。在加熱至90℃下3小時(shí)后，在減壓條件下濃縮該混合物、溶于乙酸乙酯并用水洗滌。將有機(jī)層用HCl(1N)洗滌三次。將水層堿化至pH 9并用二氯甲烷提取三次。在減壓條件下濃縮有機(jī)層，使所得固體在甲苯/甲醇中結(jié)晶而得到10mg(產(chǎn)率16％)的標(biāo)題化合物、為白色固體。mp＝250℃1H NMR[(CD3)2SO]δ8.58(br s，1H，NH)，7.50-7.49(m，2H)，7.43(m，1H)，7.33-7.28(m，3H)，7.18(br s，1H，NH)，3.70(m，1H)，3.20(m，1H)，2.95(m，1H)，2.78(m，1H)，2.38(m，1H)，2.10(m，1H)，1.98(s，3H)，1.86-1.75(m，6H)，1.62-1.48(m，4H)，1.24-1.16(m，2H).
實(shí)施例888’-氯-6’-[2-甲基-4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)苯基]螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮通式(I)X1＝CH，X2＝C-(2-甲基-4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)苯基)，X3＝CH，X4＝C-Cl，A＝環(huán)己基，X＝NH，Z＝O，Y＝NH(4-溴-3-甲基-苯基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮(中間體11)的制備向4-溴-3-甲基苯甲?；?0.5g，2mmol)溶于甲苯(6mL)所得到的溶液中加入N-甲基哌嗪(0.5mL，4mmol，2當(dāng)量)。將所得混合物攪拌過夜。過濾沉淀并在減壓條件下濃縮濾液。將殘余物溶于乙酸乙酯并用水洗滌。將有機(jī)層用硫酸鈉干燥、在減壓條件下濃縮而得到0.2g(產(chǎn)率34％)的中間體11。
實(shí)施例88的制備向?qū)嵤├?5(1g，2.5mmol)溶于二甲基甲酰胺(25mL)所得到的混懸液中依次加入乙酸鈉(650mg，8mmol，3當(dāng)量)和雙(頻哪醇(pinacolato))二硼(760mg，3mmol，1.2當(dāng)量)。通過使氮?dú)獍l(fā)泡給該混合物脫氣并加入四(三苯膦)鈀(150mg，0.13mmol，0.05當(dāng)量)。將所得混合物加熱至45℃下過夜，然后再加入雙(頻哪醇(pinacolato))二硼(635mg，2.5mmol，1當(dāng)量)和四(三苯膦)鈀(100mg，0.087mmol，0.035當(dāng)量)。將該混合物加熱至90℃下過夜并在減壓條件下濃縮。將殘余物溶于乙酸乙酯、用水洗滌一次。將有機(jī)層在減壓條件下濃縮并用乙酸乙酯洗滌而得到0.7g(產(chǎn)率78％)的硼酸酯。向該硼酸酯(200mg，0.5mmol)溶于二甲基甲酰胺(3mL)所得到的混懸液中依次加入中間體11(200mg，0.7mmol，1.4當(dāng)量)和乙酸鈉(123mg，1.5mmo l，3當(dāng)量)。通過使氮?dú)獍l(fā)泡給該混合物脫氣并加入四(三苯膦)鈀(29mg，0.025mmol，0.05當(dāng)量)。在加熱至90℃下過夜后，在減壓條件下濃縮該混合物、溶于二氯甲烷并用水洗滌。將有機(jī)層在減壓條件下濃縮并通過硅膠閃式層析法純化(二氯甲烷/甲醇97/3-95/5)且使所得固體在甲苯/甲醇中結(jié)晶而得到10mg(產(chǎn)率6％)的標(biāo)題化合物、為白色固體。mp＝184℃1H NMR[(CD3)2SO]δ8.50(br s，1H，NH)，7.30-7.23(m，5H)，7.15(br s，1H，NH)，3.60-3.37(m，4H)，2.33-2.27(m，7H)，2.20(s，3H)，1.78(m，6H)，1.62(m，1H)，1.5(m，2H)，1.24(m，1H).
實(shí)施例898’-氯-6’-[4-(哌嗪-1-羰基)苯基]螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮通式(I)X1＝CH，X2＝C-(4-(哌嗪-1-羰基)苯基)，X3＝CH，X4＝C-Cl，A＝環(huán)己基，X＝NH，Z＝O，Y＝NH向?qū)嵤├?2(400mg，1.08mmol)溶于甲苯(4mL)所得到的混懸液中加入亞硫酰氯(0.2mL，2.16mmol，2當(dāng)量)。將所得混合物加熱至回流狀態(tài)下3小時(shí)，然后在減壓條件下濃縮并溶于THF(8mL)。向0.135M的酰氯溶于THF(4mL，0.54mmol)所得到的溶液中加入三乙胺(0.1mL，0.15mmol，3當(dāng)量)和哌嗪(70mg，0.81mmol，1.5當(dāng)量)。在攪拌2天后，將該混合物濃縮、溶于二氯甲烷、用水洗滌并用1N HCl水溶液提取。將水層用二氯甲烷洗滌兩次、堿化至pH9并用二氯甲烷提取三次。將合并的有機(jī)提取物在減壓條件下濃縮并通過硅膠閃式層析法純化(CH2Cl2/MeOH99/1-95/5)而得到181mg(產(chǎn)率75％)的標(biāo)題化合物、為白色固體。
1H NMR[(CD3)2SO]δ8.54(br s，1H，NH)，7.78(d，J＝8.5Hz，2H)，7.66(s，1H)，7.63(s，1H)，7.48(d，J＝8.0Hz，2H)，7.17(br s，1H，NH)，3.57(br m，4H)，2.96(br m，4H)，1.88-1.77(m，6H)，1.64(m，1H)，1.54(m，2H)，1.28(m，1H).
實(shí)施例908’-氯-6’-[4-氨基甲?；?苯基]螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮通式(I)X1＝CH，X2＝C-(4-氨基甲?；?苯基)，X3＝CH，X4＝C-Cl，A＝環(huán)己基，X＝NH，Z＝O，Y＝NH向?qū)嵤├?2(1g，2.7mmol)溶于甲苯(10mL)所得到的混懸液中加入亞硫酰氯(0.4mL，5.4mmol，2當(dāng)量)。將所得混合物加熱至回流狀態(tài)下過夜。通過過濾分離沉淀、用甲苯洗滌并在減壓條件下干燥至得到0.9g(產(chǎn)率90％)的酰氯。向酰氯(100mg，0.25mmol)溶于甲苯(2mL)所得到的混懸液中加入0.5M氨溶于二噁烷(1mL，0.5mmol，2當(dāng)量)所得到的溶液。將該混合物攪拌過夜并在減壓條件下濃縮。將殘余物溶于二氯甲烷并用水洗滌。在減壓條件下濃縮有機(jī)層并通過硅膠閃式層析法純化所得固體(二氯甲烷/甲醇97/3)而得到10mg(產(chǎn)率66％)的標(biāo)題化合物、為白色固體。mp＝327℃1H NMR[(CD3)2SO]δ8.55(br s，1H，NH)，8.02(br s，1H，NH)，7.95-7.93(d，J＝8.5Hz，2H)，7.80-7.77(d，J＝8.5Hz，2H)，7.69(s，1H)，7.63(s，1H)，7.36(br s，1H，NH)，7.17(br s，1H，NH)，1.92-1.77(m，6H)，1.66-1.63(m，1H)，1.55-1.53(m，2H)，1.32-1.23(m，1H)，實(shí)施例918’-氯-6’-[4-((1-甲基-哌嗪-4-基)-哌嗪-1-羰基)苯基]螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮通式(I)X1＝CH，X2＝C-(4-((1-甲基-哌嗪-4-基)-哌嗪-1-羰基)苯基)，X3＝CH，X4＝C-Cl，A＝環(huán)己基，X＝NH，Z＝O，Y＝NH
向?qū)嵤├?2(150mg，0.4mmol)溶于甲苯(2mL)所得到的混懸液中加入亞硫酰氯(0.06mL，0.8mmol，2當(dāng)量)。將所得混合物加熱至回流狀態(tài)下3小時(shí)且然后在減壓條件下濃縮。將所得固體加入到1-(N-甲基-哌嗪-4-基)哌嗪(100mg，0.6mmol，1.5當(dāng)量)和三乙胺(0.1mL，0.8mmol，2當(dāng)量)溶于甲苯(2mL)所得到的溶液中。在攪拌過夜后，將該混合物用二氯甲烷稀釋并用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。將有機(jī)層在減壓條件下濃縮。將所得固體用乙酸乙酯/甲醇洗滌并在乙酸乙酯/甲醇中結(jié)晶而得到70mg(產(chǎn)率33％)的標(biāo)題化合物、為白色固體。mp＝181℃。
1H NMR[(CD3)2SO]δ8.53(br s，1H，NH)，7.75(d，J＝8Hz，2H)，7.65(s，1H)，7.60(s，1H)，7.43(d，J＝8Hz，2H)，7.17(br s，1H，NH)，3.59-3.31(br m，7H)，2.78-2.75(m，2H)，2.16-2.12(m，4H)，1.88-1.29(m，17H).
實(shí)施例928’-氯-5’-甲氧基-6’-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)苯基]螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮通式(I)X1＝C-OCH3，X2＝C-(4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)苯基)，X3＝CH，X4＝C-Cl，A＝環(huán)己基，X＝NH，Z＝O，Y＝NH在18-20℃下向攪拌的實(shí)施例85(1g，2.55mmol)溶于DCM(15mL)所得到的溶液中加入亞硫酰氯(0.6g，5mmol)和DMF(0.8mL)的溶液。將該混合物在18-20℃下攪拌2小時(shí)。將所得混合物在55℃下的真空中濃縮。向該中間體中加入甲苯(10mL)并在55℃下的真空中濃縮。(重復(fù)該步驟以確保除去所有未反應(yīng)的亞硫酰氯。)。將這種粗中間體溶于甲苯(10mL)并加入N-甲基哌嗪(0.5g，5mmol)。將該反應(yīng)體系在18-20℃下攪拌15小時(shí)并在55℃下的真空中濃縮。通過柱層析法純化粗產(chǎn)物(硅膠35g；60％ EtOAc的MeOH溶液)而得到標(biāo)題化合物、為淡棕色固體(170mg，0.35mmol，14％)(純度95％)。
1H NMR[(CD3)2SO]δ1.25(m，1H)，1.54(m，2H)，1.68(m，1H)，1.83(m，4H)，2.22(s，3H)，2.32(m，6H)，3.25(s，3H)，3.36-3.40(br s，2H)，3.56-3.70(br s，2H)，7.05-7.09(br s，1H)，7.36(s，1H)，7.47(d，J＝8.3Hz，2H)，7.58(d，J＝8.3Hz，2H)，8.36-8.40(br s，1H).
實(shí)施例938-氯-5-甲氧基螺[4H-苯并[d][1，3]噁嗪-2-基胺-4-4’-(四氫-吡喃-4’-基)]通式(III)，X1＝C-OCH3，X2＝CH，X3＝CH，X4＝C-Cl，A＝四氫-吡喃-4-基，X＝O，Z1＝NH2，Y＝NN-(2-氯-5-甲氧基-苯基)-2，2-二甲基-丙酰胺(中間體12)的制備在0℃下和氮?dú)猸h(huán)境中向2-氯-5-甲氧基苯胺鹽酸鹽(8g，41.1mmol)和三乙胺(12.6mL，90.42mmol)溶于CH2Cl2(200mL)所得到的溶液中逐滴加入新戊酰氯(5.57mL，45.22mmol)。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。將該混合物傾入飽和NaHCO3水溶液并用CH2Cl2提取。將有機(jī)提取物用飽和NaCl水溶液洗滌、用Na2SO4干燥、過濾并濃縮。通過硅膠閃式層析法純化粗物質(zhì)(環(huán)己烷/EtOAc98/2)而得到中間體12、為粉紅色油狀物(7.54g，76％)。
1H NMR[CDCl3]δ8.15(d，J＝3.0Hz，1H)，8.0(br s，1H)，7.17(d，J＝9.0Hz，1H)，6.57(dd，J＝9.0，3.0Hz，1H)，3.79(s，3H)，1.33(s，9H).
N-[6-氯-2-(4-羥基-四氫-吡喃-4-基)-3-甲氧基-苯基]-2，2-二甲基-丙酰胺(中間體13)的制備在-20℃下和氮?dú)猸h(huán)境中向攪拌的中間體12(1g，4.13mmol)溶于THF(25mL)所得到的溶液中逐滴加入正丁基鋰(2.5M的己烷溶液，4.13mL，10.34mmol)。將該反應(yīng)混合物在-10℃下攪拌4小時(shí)并在-10℃下逐滴加入正丁基鋰(2.5M的己烷溶液，4.13mL，10.34mmol)。將該混合物進(jìn)一步攪拌7小時(shí)并在0℃下逐滴加入四氫吡喃-4-酮。將該混合物在室溫下攪拌過夜、傾入水并用EtOAc提取。將有機(jī)提取物用飽和NaCl水溶液洗滌、用Na2SO4干燥、過濾并濃縮。通過在EtOAc中沉淀純化粗物質(zhì)而得到中間體13、為白色粉末(0.25g，18％)。
1H NMR[CDCl3]δ8.08(br s，1H，NH)，7.32(d，J＝8.5Hz，1H)，6.82(d，J＝8.5Hz，1H)，3.95(t，J＝11.5Hz，2H)，3.84(s，3H)，3.79(m，2H)，3.35(m，1H，OH)，2.86(m，1H)，2.33(m，1H)，1.84(m，2H)，1.33(s，9H).
6-氯-2-(3，6-二氫-2H-吡喃-4-基)-3-甲氧基-苯胺(中間體14)的制備在100℃下將中間體13(0.365g，1.06mmol)和氫氧化鉀(0.24g，4.27mmol)溶于甘醇(glycol)(0.5mL)所得到的溶液攪拌過夜。將該反應(yīng)混合物傾入水并用CH2Cl2提取三次。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌、用Na2SO4干燥并濃縮。通過閃式層析法純化粗產(chǎn)物(洗脫劑環(huán)己烷/EtOAc90/10)而得到標(biāo)題化合物(0.187g，73％)、為白色固體。
1H NMR[CDCl3]δ7.09(d，J＝9.0Hz，1H)，6.24(d，J＝9.0Hz，1H)，5.71(m，1H)，4.29(m，2H)，4.20(m，2H)，3.92(m，2H)，3.73(s，3H)，2.29(m，2H).-脲(中間體15)的制備在室溫下將中間體14(0.187g，0.78mmol)和氰酸鉀(0.15g，1.95mmol)溶于乙酸(5mL)與水(0.5mL)的混合物所得到的溶液攪拌過夜。蒸發(fā)溶劑并將殘余物溶于CH2Cl2與飽和NaHCO3水溶液的混合物。分離各層、用CH2Cl2將水層提取三次。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌、用Na2SO4干燥并濃縮至得到0.15g(68％)的粗中間體15。
1H NMR[(CD3)2SO]δ7.51(br s，1H)，7.32(d，J＝8.5Hz，1H)，6.89(d，J＝8.5Hz，1H)，5.75(br s，2H)，5.49(m，1H)，4.12(m，2H)，3.74(m，5H)，2.16(m，2H).
8-氯-5-甲氧基螺[4H-苯并[d][1，3]噁嗪-2-基胺-4-4’-(3’-碘-四氫-吡喃-4’-基)](中間體16)的制備在室溫下將碘(0.23g，0.9mmol)和碘化鈉(0.2g，1.35mmol)溶于NaHCO3水溶液(10％)(3mL)所得到的溶液逐滴加入到攪拌的中間體15粗品(0.128g，0.45mmol)溶于CH2Cl2(5mL)所得到的溶液中。再經(jīng)過3小時(shí)后，將該反應(yīng)混合物用少量Na2S2O3處理。分離各層并用CH2Cl2將水層提取三次。將合并的有機(jī)層用Na2SO4干燥、過濾并濃縮。該粗物質(zhì)在Et2O中沉淀而得到中間體16(0.1g，56％)、在50℃下的真空中干燥后為白色固體。
1H NMR[(CD3)2SO]δ7.26(d，J＝8.8Hz，1H)，7.17(br s，2H)，6.59(d，J＝8.8Hz，1H)，4.47(m，1H)，4.25(dd，J＝10.3，2.0Hz，1H)，3.97(m，1H)，3.82-3.79(m，2H)，3.75(s，3H)，3.70-3.62(m，1H)，1.81(d，J＝14.6Hz，1H).
實(shí)施例93的制備在氬氣環(huán)境中向中間體16(100mg，0.24mmol)和AIBN(0.02g，0.12mmol)溶于甲苯(4mL)所得到的混合物中加入三丁基氫化錫(0.08mL，0.29mmol)。將該反應(yīng)混合物加熱至80℃下10小時(shí)。在反應(yīng)完全后，在減壓條件下濃縮該混合物，將殘余物溶于CH3CN并用己烷洗滌三次。通過閃式層析法純化粗產(chǎn)物(洗脫劑CH2Cl2/MeOH95/5)而得到標(biāo)題化合物(31mg，46％)、為白色固體。
1H NMR[CDCl3]δ7.22(d，J＝9.0Hz，1H)，6.48(d，J＝9.0Hz，1H)，5.29(br s，2H)，3.88-3.85(m，4H)，3.80(s，3H)，2.81-2.73(m，2H)，1.81(d，J＝14Hz，2H).
實(shí)施例948’-三氟甲基螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮通式(I)X1＝CH，X2＝CH；X3＝CH，X4＝C-CF3，A＝環(huán)己基，X＝NH，Z＝O，Y＝NH按照方案A、使用2-三氟甲基苯基脲(500mg，2.45mmol)、多磷酸(3g)和環(huán)己酮(0.3mL，2.89mmol)制備標(biāo)題化合物。通過硅膠閃式層析法(己烷/EtOAc100/0-50/50)、隨后通過反相C18柱層析法(水/乙腈90/10-0/100)純化粗產(chǎn)物而得到標(biāo)題化合物(13mg，產(chǎn)率2％)。
1H NMR[CDCl3]δ7.46(m，2H)，7.07(m，1H)，7.01(br s，1H，NH)，5.60(br s，1H，NH)，2.00(m，2H)，1.83-1.57(m，7H)，1.30(m，1H).
實(shí)施例958’-氯-6’-氰基甲基螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮通式(I)X1＝CH，X2＝C-CH2CN，X3＝CH，X4＝C-Cl，A＝環(huán)己基，X＝NH，Z＝O，Y＝NH按照方案E制備標(biāo)題化合物。向攪拌的實(shí)施例7(1g，4mmol)溶于冰醋酸(15mL)所得到的溶液中依次加入三噁烷(0.55g，6mmol，1.5當(dāng)量)和48％的氫溴酸水溶液(5mL)。將該混合物加熱至95℃下過夜、傾在冰上。過濾沉淀、用水且然后用乙醚洗滌兩次而得到1.39g的8’-氯-6’-溴甲基螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1H)-酮、為白色固體。將這種溴甲基衍生物粗品(256mg，74mmol)用氰化鈉(40mg，82mmol，1.1當(dāng)量)的DMF(10mL)溶液處理并加熱至60℃下2小時(shí)。將該混合物在減壓條件下濃縮、溶于水、用CH2Cl2提取兩次、用Na2SO4干燥、過濾并在減壓條件下濃縮。通過硅膠閃式層析法將粗物質(zhì)純化兩次(CH2Cl2/MeOH99/1，隨后是環(huán)己烷/EtOAc60/40+2％ NH4OH)而得到標(biāo)題化合物(60mg，28％)(純度95％)、為白色固體。mp＝239℃1H NMR[(CD3)2SO]δ8.50(br s，1H，NH)，7.30-7.29(d，2H)，7.15(br s，1H，NH)，3.94(s，2H)，1.81-1.68(m，7H)，1.54-1.50(m，2H)，1.25(m，1H).
實(shí)施例968’-氯-5’-(3-二甲氨基-2-羥基-丙氧基)-螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮X1＝C-OCH2CH(OH)CH2N(CH3)2，X2＝CH，X3＝CH，X4＝C-Cl，A＝環(huán)己基，X＝NH，Z＝O，Y＝NH8’-氯-5’-(環(huán)氧乙烷-2-基甲氧基)-螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮(中間體17)的制備在18-20℃下向攪拌的實(shí)施例63(5g，18.75mmol)溶于DMF(80mL)所得到的溶液中加入無水碳酸鉀(6.5g，46.9mmol)，隨后一次加入表溴醇(epibromohydrin)(2.83g，20.6mmol)。將該混合物加熱至80℃下2小時(shí)且然后加熱至90℃下2小時(shí)。將該粗混合物用水(800ml)驟冷并用EtOAc(2×1L)提取。將有機(jī)層用無水MgSO4干燥、過濾并在40℃下的真空中濃縮而得到粗產(chǎn)物(3.4g，產(chǎn)率57％)。使該粗產(chǎn)物進(jìn)行柱層析(硅膠100g，用30％-50％EtOAc的庚烷溶液洗脫)而得到中間體17(2.7g，產(chǎn)率45％)、在45℃下的真空中干燥后為白色固體。(純度98.9％)。
1H NMR[CDCl3]δ6.96(d，J＝8.8Hz，1H)，6.76-6.79(br s，1H)，6.24(d，J＝8.8Hz，1H)，5.30-5.35(br s，1H)，4.09(dd，J＝2.8，10.9Hz，1H)，3.67(dd，J＝6.3，10.9Hz，1H)，3.16(m，1H)，2.73(dd，J＝4.3，4.8Hz，1H)，2.53(dd，J＝2.5，4.8Hz，1H)，2.28-2.38(m，2H)，1.45-1.61(m，5H)，1.23-1.36(m，2H)，1.04-1.15(m，1H).
實(shí)施例96的制備在18-20℃下向攪拌的二甲胺溶于EtOH(17mL，5.6M，95.2mmol)所得到的溶液中一次加入中間體17(730mg，2.26mmol)。將該混合物加熱至40℃下2.6小時(shí)。將該固體過濾、用EtOH(40mL)洗滌并在40℃下的真空中干燥而得到所需產(chǎn)物、為白色固體(515mg，1.40mmol，62％)(純度99％)。
1H NMR[(CD3)2SO]δ7.10(d，J＝9.0Hz，1H)，6.90-6.94(br s，1H)，6.42(d，J＝9.0Hz，1H)，5.44-5.50(br s，1H)，3.99(m，1H)，3.91(m，2H)，3.50-3.54(br s，1 H)，2.52(m，3H)，2.33(dd，J＝12.1，3.5Hz，1H)，2.27，(s，6H)，1.59-1.76(m，5H)，1.38-1.52(m，2H)，1.18-1.30(m，1H).
實(shí)施例978’-氯-5’-(3-甲基氨基-2-羥基-丙氧基)-螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮X1＝C-OCH2CH(OH)CH2NHCH3，X2＝CH，X3＝CH，X4＝C-Cl，A＝環(huán)己基，X＝NH，Z＝O，Y＝NH在18-20℃下向攪拌的甲胺溶于EtOH(12mL，8M，96mmol)所得到的溶液中一次加入中間體17(500mg，1.55mmol)。將該混合物加熱至40℃下2小時(shí)。再加入另一部分甲胺的EtOH(10mL，8M，80mmol)溶液并將該反應(yīng)體系在40℃下再加熱20分鐘。將該混合物在40℃下的真空中濃縮并加入TBME(30mL)。過濾形成的白色固體(390mg，1.1mmol)而得到粗產(chǎn)物(390mg，1.1mmol)。將該物質(zhì)溶于DCM(20mL)并在有活性炭(2g)存在的情況下加熱至35℃下10分鐘。將該混懸液通過C鹽墊過濾、用DCM(20mL)洗滌并在40℃下的真空中濃縮而得到標(biāo)題化合物、為白色固體(200mg，產(chǎn)率36％)(純度97.3％)。
1H NMR[(CD3)2SO]δ7.21(d，J＝9.0Hz，1H)，7.00-7.06(br s，1H)，6.54(d，J＝9.0Hz，1H)，5.55-5.59(br s，1H)，4.04(m，2H)，4.13(m，1H)，2.90(dd，J＝3.8，12.0Hz，1H)，2.80(dd，J＝8.4，12.0Hz，1H)，2.60(m，2H)，2.54(s，3H)，2.05-2.25(br s，2H)，1.70-1.88(m，5H)，1.48-1.63(m，2H)，1.25-1.38(m，1H).
實(shí)施例988’-氯-5’-[2-(乙氧基羰基甲基-氨基)-乙氧基]-螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮X1＝C-OCH2CH2NHCH2COOCH2CH3，X2＝CH，X3＝CH，X4＝C-Cl，A＝環(huán)己基，X＝NH，Z＝O，Y＝NH向攪拌的中間體8(2.0g，5.14mmol)溶于乙腈(28mL)所得到的混懸液中加入甘氨酸乙酯(3.72g，3.6mmol)溶于乙腈(12mL)所得到的溶液。將該混合物在回流狀態(tài)下攪拌24小時(shí)。在40℃下的真空中濃縮而得到橙色油狀物(5g)，使其進(jìn)行柱層析(硅膠110g，用50％-100％EtOAc的庚烷溶液洗脫，隨后用90％EtOAc的DCM溶液洗脫)而得到標(biāo)題化合物(450mg，產(chǎn)率22％)、在45℃下的真空中干燥后為白色固體。
1H NMR[(CD3)2SO]δ7.94-7.98(br s，1H)，7.24(d，J＝9.0Hz，1H)，7.01-7.05(brs，1H)，6.62(d，J＝9.0Hz，1H)，4.08(t，J＝7.1Hz，2H)，4.01(t，J＝5.6Hz，2H)，3.41(s，2H)，2.95(t，J＝5.6Hz，2H)，2.45-2.55(m，2H)，2.12(br s，1H)，1.70-1.85(m，2H)，1.52-1.63(m，3H)，1.40-1.49(m，2H)，1.21-1.25(m，1H)，1.18(t，J＝7.1Hz，3H).
實(shí)施例998’-氯-5’-[2-(羧基甲基-氨基)-乙氧基]-螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮鹽酸鹽X1＝C-OCH2CH2NHCH2COOH，X2＝CH，X3＝CH，X4＝C-C1，A＝環(huán)己基，X＝NH，Z＝O，Y＝NH在18-20℃下向攪拌的實(shí)施例98(600mg，1.52mmol)溶于1，4-二噁烷(8mL)所得到的溶液中加入HCl溶液(6N，10.5mL)。將該反應(yīng)混合物加熱至90℃下2小時(shí)，然后將該體系用水(100mL)驟冷并用DCM(200mL)洗滌。濃縮水層并在60℃下的真空中干燥而得到標(biāo)題化合物(614mg，產(chǎn)率99.9％)、為白色固體(純度95.9％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.07(d，J＝9.1Hz，1H)，6.56(d，J＝9.1Hz，1H)，4.17(t，J＝5.6Hz，2H)，3.86(s，2H)，3.39(t，J＝5.6Hz，2H)，2.24-2.34(m，2H)，1.40-1.60(m，7H)，1.15-1.26(m，1H).
生物結(jié)果磷酸二酯酶7和其它磷酸二酯酶的體外抑制通過測(cè)定化合物的IC50(抑制所述酶活性達(dá)50％所必需的濃度)來評(píng)價(jià)本發(fā)明化合物抑制環(huán)核苷酸磷酸二酯酶的能力。
克隆PDE3A3、PDE4D3、PDE7A1并使用桿狀病毒表達(dá)系統(tǒng)在昆蟲細(xì)胞Sf21中表達(dá)并且直接將細(xì)胞培養(yǎng)物上清液用作酶源。PDE1和PDE5的來源是人類細(xì)胞系(分別為TPH1人單核細(xì)胞和MCF7白種人乳腺癌)。
按照Lavan B.E.，Lakey T.，Houslay M.D.在《生化藥理學(xué)》(Biochemical Pharmacology)，1989，38(22)，4123-4136中采用的方法在陰離子交換柱(Mono Q)上得到部分純化的它們。
然后按照W.J.Thompson等在1979《環(huán)核苷酸研究進(jìn)展》(Advances in Cyclic Nucleotide Research)，第10卷69-92，G.Brooker等編輯，Raven Press，NY中采用的方法對(duì)各種類型的PDE測(cè)定了酶活性。所用的底物對(duì)PDE 1和PDE 5而言是cGMP且對(duì)PDE 3、PDE4和PDE 7而言是cAMP。就PDE 1、PDE 3和PDE 5而言，底物濃度為0.2μM；就PDE 4而言，底物濃度為0.25μM；而就PDE 7而言，底物濃度為50nM。
就PDE 1、PDE 3和PDE 5而言，在1小時(shí)后酶反應(yīng)終止，而就PDE4和PDE 7而言在10分鐘后酶反應(yīng)終止。
為了測(cè)定本發(fā)明化合物的IC50，就PDE 4和PDE 7而言，在0.02nM-100nM的8-11個(gè)濃度下、而就PDE 1、3和5而言，在0.1μM-30μM的至少6個(gè)濃度下測(cè)試本發(fā)明的化合物。
對(duì)本發(fā)明的某些化合物測(cè)定IC50(μM)且實(shí)施例1-99中大部分化合物的IC50在0.008μM-18μM之間。
將一些最具活性的化合物的活性概括在下表中
這些結(jié)果表明本發(fā)明的化合物在低級(jí)濃度下抑制PDE7，其中某些IC50值低于100nM。使用其它PDE(1、3、4和5)進(jìn)行本試驗(yàn)得到的結(jié)果證實(shí)IC50值通常高于1μM乃至10μM。
這一結(jié)果證實(shí)本發(fā)明的化合物是強(qiáng)和選擇性的PDE7抑制劑。
權(quán)利要求
1.具有下列通式(I)、(II)或(III)的化合物或其互變異構(gòu)形式、其外消旋形式或其異構(gòu)體及其藥物上可接受的衍生物 其中a)X1、X2、X3和X4相同或不同且選自-N，條件是基團(tuán)X1、X2、X3和X4中不超過兩個(gè)同時(shí)代表氮原子；或-C-R1，其中R1選自-Q1；或-低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基或低級(jí)炔基，這些基團(tuán)未被取代或被一個(gè)或幾個(gè)基團(tuán)Q2取代；-基團(tuán)X5-R5，其中，-X5選自-單鍵；-低級(jí)亞烷基、低級(jí)亞鏈烯基或低級(jí)亞炔基，它們?nèi)芜x地被1個(gè)或2個(gè)選自O(shè)、S、S(＝O)、SO2或N的雜原子打斷，這些基團(tuán)中的碳原子未被取代或被一個(gè)或幾個(gè)相同或不同的選自SR6、OR6、NR6R7、＝O、＝S或＝N-R6的基團(tuán)取代，其中R6和R7相同或不同且選自氫或低級(jí)烷基；且-R5選自芳基、雜芳基、任選地被C(＝O)或被1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)選自O(shè)、S、S(＝O)、SO2或N的雜原子打斷的環(huán)烷基、任選地被C(＝O)或被1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)選自O(shè)、S、S(＝O)、SO2或N的雜原子打斷的環(huán)烯基，或雙環(huán)基，這些基團(tuán)未被取代或被一個(gè)或幾個(gè)選自Q3、雜芳基或任選地被Q3取代的低級(jí)烷基的基團(tuán)取代；其中Q1、Q2、Q3相同或不同且選自-氫、鹵素、CN、NO2、SO3H、P(＝O)(OH)2；-OR2、OC(＝O)R2、C(＝O)OR2、SR2、S(＝O)R2、C(＝O)-NH-SO2-CH3、NR3R4、Q-R2、Q-NR3R4、NR2-Q-NR3R4或NR3-Q-R2，其中Q選自C(＝NR)、C(＝O)、C(＝S)或SO2，R選自氫、CN、SO2NH2或低級(jí)烷基且R2、R3和R4相同或不同且選自-氫；-任選地被下列基團(tuán)打斷的低級(jí)烷基C(＝O)、Q4-芳基、Q4-雜芳基、任選地被C(＝O)或1個(gè)或2個(gè)選自O(shè)、S、S(＝O)、SO2或N的雜原子打斷的Q4-環(huán)烷基或任選地被C(＝O)或1個(gè)或2個(gè)選自O(shè)、S、S(＝O)、SO2或N的雜原子打斷的Q4-環(huán)烯基，其中-Q4選自(CH2)n、被選自O(shè)、S或N的一個(gè)雜原子打斷的低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基或低級(jí)炔基，這些基團(tuán)任選地被低級(jí)烷基、OR’或NR’R”取代，其中R’和R”相同或不同且選自氫或低級(jí)烷基；-n是選自0、1、2、3或4的整數(shù)；這些基團(tuán)未被取代或被一個(gè)或幾個(gè)選自低級(jí)烷基、鹵素、CN、CH3、SO3H、SO2CH3、C(＝O)-NH-SO2-CH3、CF3、OR6、COOR6、C(＝O)R6，NR6R7、NR6C(＝O)R7、C(＝O)NR6R7或SO2NR6R7的基團(tuán)取代，其中R6和R7相同或不同且選自氫或任選地被一個(gè)或兩個(gè)選自O(shè)R、COOR或NRR8的基團(tuán)取代的低級(jí)烷基，其中R和R8是氫或低級(jí)烷基；且-R6和R7和/或R3和R4與它們所連接的氮原子一起可以形成4-到8-元雜環(huán)，該雜環(huán)可以含有一個(gè)或兩個(gè)選自O(shè)、S、S(＝O)、SO2或N的雜原子且可以被下列基團(tuán)取代-(CH2)n-Q5，其中n是選自0、1、2和3的整數(shù)且Q5是4-到8-元雜環(huán)，該雜環(huán)可以含有一個(gè)或兩個(gè)選自O(shè)、S或N的雜原子且可以被低級(jí)烷基取代；或-任選地被OR’、NR’R”、C(＝O)NR’R”或COOR’取代的低級(jí)烷基，其中R’和R”相同或不同且選自-H；或-任選地被OR或COOR取代的低級(jí)烷基，其中R是氫或低級(jí)烷基；且R’和R”與它們所連接的氮原子一起可以形成4-到8-元雜環(huán)，該雜環(huán)可以含有一個(gè)或兩個(gè)選自O(shè)、S或N的雜原子；或-當(dāng)X1和X2均代表C-R1時(shí)，2個(gè)取代基R1可以與它們所連接的碳原子一起形成含有氮原子和任選地選自O(shè)、S或N的第二個(gè)雜原子的5-元雜環(huán)；b)X是O或NR9，其中R9選自-氫、CN、OH、NH2；-低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基或低級(jí)炔基，這些基團(tuán)未被取代或被任選地被1個(gè)或2個(gè)選自O(shè)、S、S(＝O)、SO2或N的雜原子打斷的環(huán)烷基、任選地被1個(gè)或2個(gè)選自O(shè)、S、S(＝O)、SO2或N的雜原子打斷的環(huán)烯基、芳基、雜芳基、OR10、COOR10或NR10R11取代，其中R10和R11相同或不同且選自氫或低級(jí)烷基；c)Y選自O(shè)、S或N-R12，其中R12選自-氫、CN、OH、NH2；-低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基或低級(jí)炔基，這些基團(tuán)未被取代或被任選地被1個(gè)或2個(gè)選自O(shè)、S、S(＝O)、SO2或N的雜原子打斷的環(huán)烷基、任選地被1個(gè)或2個(gè)選自O(shè)、S、S(＝O)、SO2或N的雜原子打斷的環(huán)烯基、芳基、雜芳基、OR10、COOR10或NR10R11取代，其中R10和R11相同或不同且選自氫或低級(jí)烷基；d)Z選自CH-NO2、O、S或NR13，其中R13選自-氫、CN、OH、NH2、芳基、雜芳基、任選地被1個(gè)或幾個(gè)選自O(shè)、S、S(＝O)、SO2或N的雜原子打斷的環(huán)烷基、任選地被1個(gè)或幾個(gè)選自O(shè)、S、S(＝O)、SO2或N的雜原子打斷的環(huán)烯基、C(＝O)R14、C(＝O)NR14R15、OR14；或-未被取代或被一個(gè)或幾個(gè)相同或不同且選自O(shè)R14、COOR10或NR14R15的基團(tuán)取代的低級(jí)烷基；R14和R15獨(dú)立地選自氫或低級(jí)烷基或R14和R15與它們所連接的氮原子一起可以形成4-到8-元雜環(huán)，該雜環(huán)可以含有一個(gè)或兩個(gè)選自O(shè)、S或N的雜原子且可以被低級(jí)烷基取代；或-當(dāng)Y是N-R12且Z是N-R13時(shí)，可以彼此形成-CH＝N-基團(tuán)或-C＝C-基團(tuán)；-當(dāng)X是N-R9且Z是N-R13時(shí)，R9和R13可以彼此形成-CH＝N-基團(tuán)或-C＝C-基團(tuán)；e)Z1選自H、CH3或NR16R17，其中R16和R17相同或不同且選自-氫、CN、芳基、雜芳基、任選地被一個(gè)或幾個(gè)選自O(shè)、S、S(＝O)、SO2或N的雜原子打斷的環(huán)烷基、任選地被一個(gè)或幾個(gè)選自O(shè)、S、S(＝O)、SO2或N的雜原子打斷的環(huán)烯基、C(＝O)R14、C(＝O)NR14R15、OR14取代；或-未被取代或被一個(gè)或幾個(gè)選自O(shè)R14、COOR14或NR14R15的基團(tuán)取代的低級(jí)烷基；R14和R15選自氫或低級(jí)烷基；且R14和R15和/或R16和R17與它們所連接的氮原子一起可以形成4-到8-元雜環(huán)，該雜環(huán)可以含有一個(gè)或兩個(gè)選自O(shè)、S或N的雜原子且可以被低級(jí)烷基取代；f)A是選自下列的環(huán) 或， 其中-A1、A2、A4、A5和A6相同或不同且選自O(shè)、S、C、C(＝O)、SO、SO2或N-R18，其中R18選自-氫、芳基、雜芳基、任選地被一個(gè)或幾個(gè)選自O(shè)、S、S(＝O)、SO2或N的雜原子打斷的環(huán)烷基、任選地被一個(gè)或幾個(gè)選自O(shè)、S、S(＝O)、SO2或N的雜原子打斷的環(huán)烯基；-未被取代或被下列基團(tuán)取代的低級(jí)烷基芳基、雜芳基、任選地被一個(gè)或幾個(gè)選自O(shè)、S、S(＝O)、SO2或N的雜原子打斷的環(huán)烷基、任選地被一個(gè)或幾個(gè)選自O(shè)、S、S(＝O)、SO2或N的雜原子打斷的環(huán)烯基、CN、NR19R20、C(＝O)NR19R20、OR19、C(＝O)R19或C(＝O)OR19，其中R19和R20相同或不同且選自氫或低級(jí)烷基；-A3選自O(shè)、S、C、C(＝O)、SO或SO2，或當(dāng)A1和/或A2是C(＝O)或當(dāng)Y是O或S時(shí)，A3是N-R18，其中R18如上述所定義；-*代表A環(huán)與含有X和/或Y的骨架環(huán)之間共有的碳原子；-A環(huán)上的各碳原子未被取代或被1個(gè)或2個(gè)相同或不同的選自下列基團(tuán)的基團(tuán)所取代被OR21、NR21R22、COOR21或CONR21R22任選取代的低級(jí)烷基、低級(jí)鹵代烷基、CN、F、＝O、SO2NR19R20、OR19、SR19、C(＝O)OR19、C(＝O)NR19R20或NR19R20，其中R19和R20相同或不同且選自氫或任選地被OR21、NR21R22、COOR21或CONR21R22取代的低級(jí)烷基，其中R21和R22相同或不同且選自氫或低級(jí)烷基；且R19和R20和/或R21和R22與它們所連接的氮原子一起可以形成4-到8-元雜環(huán)；-A環(huán)上不相鄰的2個(gè)原子可以通過可以被1個(gè)選自O(shè)、S或N的雜原子打斷的2個(gè)、3個(gè)或4個(gè)碳原子鏈連接；條件是-A1、A2、A3、A4、A5和A6基團(tuán)中的不超過兩個(gè)基團(tuán)同時(shí)代表雜原子；-A環(huán)不含2個(gè)以上sp2雜化狀態(tài)下的碳原子；-當(dāng)X是O時(shí)，X2不是C-R1，其中R1是-被CN或被CN和CH3取代的噻吩基；-被CN、Cl、NO2或CN和F取代的苯基；-Br；-F。
2.權(quán)利要求1的通式(II)或(III)的化合物，其中a)X1、X2和X3相同或不同且是C-R1，其中R1選自-氫、鹵素、CN、SO3H、NO2、CF3、OR2、SR2、NR2R3、COR2、COOR2、CONR2R3、SO2CH3、SO2NR2R3，其中R2和R3相同或不同且選自氫或任選地被鹵素、CN、SO3H、OR6、COOR6、NR6R7、SO2NR6R7或C(＝O)NR6R7取代的低級(jí)烷基，其中R6和R7相同或不同且選自氫或低級(jí)烷基；且R6和R7與它們所連接的氮原子一起可以形成4-到8-元雜環(huán)；-低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基或低級(jí)炔基，這些基團(tuán)未被取代或被1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)選自鹵素、CN、OR2、COOR2、NR3R4、SO2NR3R4或C(＝O)NR3R4的基團(tuán)取代，其中R2、R3和R4相同或不同且選自氫或低級(jí)烷基；且R3和R4與它們所連接的氮原子一起可以形成4-到8-元雜環(huán)；-基團(tuán)X5-R5，其中-X5選自低級(jí)亞烷基或單鍵，且-R5選自苯基、吡啶基或吲哚基；這些基團(tuán)未被取代或被一個(gè)或幾個(gè)選自Q3、雜芳基或任選地被Q3取代的低級(jí)烷基的基團(tuán)取代，其中Q3選自-鹵素，CN、SO3H、NO2、CF3、OR2、OC(＝O)R2、C(＝O)R2、C(＝O)OR2、NH-C(＝O)R2、NR3R4、SO2NR3R4或C(＝O)NR3R4，其中R2、R3和R4相同或不同且選自-氫、未被取代或被一個(gè)或幾個(gè)選自鹵素、OR6、COOR6或NR6R7的基團(tuán)取代的低級(jí)烷基，R6和R7相同或不同且選自氫或低級(jí)烷基；且-R6和R7和/或R3和R4與它們所連接的氮原子可以形成4-到8-元雜環(huán)，該雜環(huán)可以含有一個(gè)或兩個(gè)選自O(shè)、S或N的雜原子且可以被下列基團(tuán)取代-4-到8-元雜環(huán)，它可以含有一個(gè)或兩個(gè)選自O(shè)、S或N的雜原子且可以被低級(jí)烷基取代；或-任選地被OR’、NR’R”、C(＝O)NR’R”或COOR’取代的低級(jí)烷基，其中R’和R”相同或不同且選自-H；或-任選地被OR或COOR取代的低級(jí)烷基，其中R是氫或低級(jí)烷基；且R’和R”與它們所連接的氮原子一起可以形成4-到8-元雜環(huán)，它可以含有一個(gè)或兩個(gè)選自O(shè)、S或N的雜原子；b)X4是C-R1，其中R1選自氫、鹵素、CN、NO2、SO2CH3、SO3H、CH3、CF3、OR2、SR2、NR2R3、COOR2、CONR2R3或SO2NR2R3，其中R2和R3相同或不同且選自氫或低級(jí)烷基；c)X是NH；d)Y是NH；e)Z1選自NR16R17，其中R16和R17相同或不同且選自-氫、CN、C(＝O)R14、(C＝O)NR14R15、OR14；-未被取代或被一個(gè)或幾個(gè)選自O(shè)R14或NR14R15的基團(tuán)取代的低級(jí)烷基，R14和R15選自氫或低級(jí)烷基；且R14和R15和/或R16和R17與它們所連接的氮原子一起可以形成4-到8-元雜環(huán)，該雜環(huán)可以含有一個(gè)或兩個(gè)選自O(shè)、S或N的雜原子且可以被低級(jí)烷基取代；f)A是選自下列的環(huán) 或 其中-A1、A2、A3、A4和A5相同或不同且選自-未被取代或被1個(gè)或2個(gè)相同或不同的選自低級(jí)烷基、OH或F的基團(tuán)取代的碳原子；或-氧原子；-*代表在A環(huán)與含有X和/或Y的骨架環(huán)之間共有的碳原子；-A環(huán)上不相鄰的2個(gè)原子可以通過2個(gè)、3個(gè)或4個(gè)碳原子鏈連接；條件是-基團(tuán)A1、A2A3、A4和A5中不超過一個(gè)同時(shí)代表氧原子。
3.通式(I)的化合物，其中X1、X2、X3、X4、X、Y、Z和A如權(quán)利要求1中所定義。
4.權(quán)利要求3的通式(I)的化合物，其中a)X1、X2和X3相同或不同且是C-R1，其中R1選自-氫、鹵素、CN、SO3H、NO2、CF3、OR2、SR2、NR2R3、COR2、COOR2、CONR2R3、SO2CH3、SO2NR2R3，其中R2和R3相同或不同且選自氫或任選地被鹵素、CN、OR6、COOR6、NR6R7、SO2NR6R7或C(＝O)NR6R7取代的低級(jí)烷基，其中R6和R7相同或不同且選自氫或低級(jí)烷基；且R6和R7與它們所連接的氮原子一起可以形成4-到8-元雜環(huán)；-低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基或低級(jí)炔基，這些基團(tuán)未被取代或被1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)選自鹵素、CN、SO3H、OR2、COOR2、NR3R4、SO2NR3R4或C(＝O)NR3R4的基團(tuán)取代，其中R2、R3和R4相同或不同且選自氫或低級(jí)烷基；且R3和R4與它們所連接的氮原子一起可以形成4-到8-元雜環(huán)；-基團(tuán)X5-R5，其中-X5選自低級(jí)亞烷基或單鍵，且-R5選自苯基、吡啶基或吲哚基，這些基團(tuán)未被取代或被1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)選自Q3、雜芳基或任選地被Q3取代的低級(jí)烷基的基團(tuán)取代，其中Q3選自-鹵素，CN、SO3H、NO2、CF3、OR2、OC(＝O)R2、C(＝O)R2、C(＝O)OR2、NH-C(＝O)R2、NR3R4、SO2NR3R4或C(＝O)NR3R4，其中R2、R3和R4相同或不同且選自-氫、未被取代或被一個(gè)或幾個(gè)選自鹵素、OR6、COOR6或NR6R7的基團(tuán)取代的低級(jí)烷基，其中R6和R7相同或不同且選自氫或低級(jí)烷基；且-R6和R7和/或R3和R4與它們所連接的氮原子可以形成4-到8-元雜環(huán)，該雜環(huán)可以含有一個(gè)或兩個(gè)選自O(shè)、S或N的雜原子且可以被下列基團(tuán)取代-4-到8-元雜環(huán)，它可以含有一個(gè)或兩個(gè)選自O(shè)、S或N的雜原子且可以被低級(jí)烷基取代；或-任選地被OR’、NR’R”、C(＝O)NR’R”或COOR’取代的低級(jí)烷基，其中R’和R”相同或不同且選自-H；或-任選地被OR或COOR取代的低級(jí)烷基，其中R是氫或低級(jí)烷基；且R’和R”與它們所連接的氮原子一起可以形成4-到8-元雜環(huán)，它可以含有一個(gè)或兩個(gè)選自O(shè)、S或N的雜原子；b)X4是C-R1，其中R1選自氫、鹵素、CN、NO2、SO2CH3、SO3H、CH3、CF3、OR2、SR2、NR2R3、COOR2、CONR2R3或SO2NR2R3，其中R2和R3相同或不同且選自氫或低級(jí)烷基；c)X是NH；d)Y是NH；e)Z選自O(shè)、S或NR13，其中R13是氫或CN；f)A是選自下列的環(huán) 或， 其中-A1、A2、A3、A4和A5相同或不同且選自-未被取代或被1個(gè)或2個(gè)相同或不同的選自低級(jí)烷基、OH或F的基團(tuán)取代的碳原子；或-氧原子；-*代表在A環(huán)與含有X和/或Y的骨架環(huán)之間共有的碳原子；-A環(huán)上不相鄰的2個(gè)原子可以通過2個(gè)、3個(gè)或4個(gè)碳原子鏈連接；條件是-基團(tuán)A1、A2、A3、A4和A5中不超過一個(gè)同時(shí)代表氧原子。
5.權(quán)利要求1的通式(I)的化合物，其中X1、X2、X3和X4相同或不同且是C-R1，其中R1選自-Q1；或-低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基或低級(jí)炔基，這些基團(tuán)未被取代或被1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)基團(tuán)Q2取代；-基團(tuán)X5-R5，其中-X5選自-單鍵；-任選地被選自O(shè)、S或N的1個(gè)雜原子打斷的低級(jí)亞烷基；-R5選自芳基、雜芳基、任選地被C(＝O)或被1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)選自O(shè)、S、S(＝O)、SO2或N的雜原子打斷的環(huán)烷基、任選地被C(＝O)或被1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)選自O(shè)、S、S(＝O)、SO2或N的雜原子打斷的環(huán)烯基，或雙環(huán)基，這些基團(tuán)未被取代或被1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)選自Q3、雜芳基或任選地被Q3取代的低級(jí)烷基取代；其中Q1、Q2、Q3相同或不同且選自-氫、鹵素、CN、NO2、SO3H；-OR2、OC(＝O)R2、C(＝O)OR2、SR2、S(＝O)R2、C(＝O)-NH-SO2-CH3、NR3R4、Q-R2、Q-NR3R4、NR2-Q-NR3R4或NR3-Q-R2，其中Q選自C(＝NR)、C(＝O)、C(＝S)或SO2，R選自氫或低級(jí)烷基且R2、R3和R4相同或不同且選自-氫；-任選地被下列基團(tuán)打斷的低級(jí)烷基C(＝O)、Q4-芳基、Q4-雜芳基、任選地被C(＝O)或被1個(gè)或2個(gè)選自O(shè)、S、S(＝O)、SO2或N的雜原子打斷的Q4-環(huán)烷基或任選地被C(＝O)或被1個(gè)或2個(gè)選自O(shè)、S、S(＝O)、SO2或N的雜原子打斷的Q4-環(huán)烯基，其中-Q4選自(CH2)n，被一個(gè)選自O(shè)、S或N的雜原子打斷的低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基或低級(jí)炔基，這些基團(tuán)任選地被低級(jí)烷基、OR’或NR’R”取代，其中R’和R”相同或不同且選自氫或低級(jí)烷基；-n是0、1、2、3或4的整數(shù)；-這些基團(tuán)未被取代或被1個(gè)或2個(gè)選自低級(jí)烷基、鹵素、CN、CH3、SO3H、SO2CH3、CF3、C(＝O)NH-SO2CH3、OR6、COOR6、C(＝O)R6、NR6R7、C(＝O)NR6R7或SO2NR6R7的基團(tuán)取代，其中R6和R7相同或不同且選自氫或任選地被一個(gè)或兩個(gè)選自烷基OR、COOR或NRR8的基團(tuán)取代，其中R和R8是氫或低級(jí)烷基；且-R6和R7和/或R3和R4與它們所連接的氮原子-起可以形成4-到8-元雜環(huán)，該雜環(huán)可以含有一個(gè)或兩個(gè)選自O(shè)、S、S(＝O)、SO2或N的雜原子且可以被下列基團(tuán)取代-(CH2)n-Q5，其中n是選自0、1、2和3的整數(shù)且Q5是可以含有一個(gè)或兩個(gè)選自O(shè)、S或N的雜原子且可以被低級(jí)烷基取代的4-到8-元雜環(huán)；或-任選地被OR’、NR’R”、C(＝O)NR’R”或COOR’取代的低級(jí)烷基，其中R’和R”相同或不同且選自-H；或-任選地被OR或COOR取代的低級(jí)烷基，其中R是氫或低級(jí)烷基；且R’和R”與它們所連接的氮原子一起可以形成4-到8-元雜環(huán)，它可以含有一個(gè)或兩個(gè)選自O(shè)、S或N的雜原子。
6.權(quán)利要求5的通式(I)的化合物，其中X1、X2、X3和X4相同或不同且是C-R1，其中R1選自-Q1；或-低級(jí)烷基或低級(jí)炔基，這些基團(tuán)未被取代或被1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)氟原子、OR3、COOR3或NR3R4取代，其中R3和R4相同或不同且選自氫或低級(jí)烷基；R3和R4與它們所連接的氮原子還可以形成6-元雜環(huán)，它可以含有一個(gè)或兩個(gè)選自O(shè)或N的雜原子；-基團(tuán)X5-R5，其中X5是單鍵且R5選自芳基、雜芳基或雙環(huán)基，這些基團(tuán)未被取代或被1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)選自Q3的基團(tuán)取代；其中Q1和Q3相同或不同且選自-氫、鹵素、CN、低級(jí)烷基；-OR2、OC(＝O)R2、NR3R4、C(＝O)NR3R4或SO2NR3R4，其中R2、R3和R4相同或不同且選自-氫；-低級(jí)烷基、Q4-雜芳基，其中的Q4選自被選自O(shè)、S或N的一個(gè)雜原子打斷的低級(jí)烷基和(CH2)n，其中n是0、1、2或3的整數(shù)；這些基團(tuán)未被取代或被1個(gè)或2個(gè)選自低級(jí)烷基、CN、SO3H、C(＝O)-NH-SO2-CH3、OR6、COOR6或NR6R7的基團(tuán)取代，其中R6和R7相同或不同且選自氫或任選地被一個(gè)或兩個(gè)選自O(shè)R、COOR或NRR8取代的低級(jí)烷基，其中R和R8是氫或低級(jí)烷基；且-R6和R7和/或R3和R4與它們所連接的氮原子一起可以形成4-到6-元雜環(huán)，該雜環(huán)可以含有一個(gè)或兩個(gè)選自O(shè)或N的雜原子且可以被下列基團(tuán)取代-6-元雜環(huán)，它可以含有一個(gè)或兩個(gè)選自O(shè)或N的雜原子且可以被低級(jí)烷基取代；或-任選地被OR’、NR’R”、C(＝O)NR’R”或COOR’取代的低級(jí)烷基，其中R’和R”相同或不同且選自-H；或-任選地被OR或COOR取代的低級(jí)烷基，其中R是氫或低級(jí)烷基；且R’和R”與它們所連接的氮原子-起可以形成6-元雜環(huán)，它可以含有一個(gè)或兩個(gè)選自O(shè)或N的雜原子。
7.權(quán)利要求5的通式(I)的化合物，其中X1是C-R1，其中R1選自-氫、鹵素、OR2、COR2、COOR2、CONR2R3，其中R2和R3相同或不同且選自-氫；-低級(jí)烷基、Q4-芳基、Q4-雜芳基、任選地被C(＝O)或被1個(gè)或2個(gè)選自O(shè)、S或N的雜原子打斷的Q4-環(huán)烷基或任選地被C(＝O)或被1個(gè)或2個(gè)選自O(shè)、S或N的雜原子打斷的Q4-環(huán)烯基，其中-Q4選自(CH2)n、被選自O(shè)、S或N的一個(gè)雜原子打斷的低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基或低級(jí)炔基；-n是選自O(shè)、1、2或3的整數(shù)；這些基團(tuán)未被取代或被低級(jí)烷基、CN、OR6、SO3H、C(＝O)-NH-SO2-CH3、CONR6R7、COOR6、COR6或NR6R7取代，且其中R6和R7相同或不同且選自氫或任選地被NH2、COOH、OH取代的低級(jí)烷基；R6和R7與它們所連接的氮原子一起可以形成4-到8-元雜環(huán)，該雜環(huán)可以含有一個(gè)或兩個(gè)選自O(shè)、S或N的雜原子且可以被下列基團(tuán)取代-(CH2)n-Q5，其中n是0、1、2和3的整數(shù)且Q5是可以含有一個(gè)或兩個(gè)選自O(shè)、S或N的雜原子且可以被低級(jí)烷基取代的4-到8-元雜環(huán)，或-COR’或任選地被OR’、NR’R”、C(＝O)NR’R”或COOR’取代的低級(jí)烷基，其中R’和R”相同或不同且選自氫或低級(jí)烷基；-任選地被CN、SO3H、OR3、NR3R4、COOR3或CONR3R4取代的低級(jí)烷基，其中R3和R4相同或不同且選自-氫和-任選地被OH、COOH或NH2取代的低級(jí)烷基；-基團(tuán)X5-R5，其中X5是任選地被選自O(shè)和N的雜原子打斷的低級(jí)亞烷基且R5選自芳基、雜芳基、任選地被C(＝O)或被1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)選自O(shè)、S或N的雜原子打斷的環(huán)烷基和選地被C(＝O)或被1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)選自O(shè)、S或N的雜原子打斷的環(huán)烯基，這些基團(tuán)是未被取代或取代的OR3或COOR3，其中R3選自氫和低級(jí)烷基；R3和R4與它們所連接的氮原子一起可以形成4-到6-元雜環(huán)，該雜環(huán)可以含有一個(gè)或兩個(gè)選自O(shè)或N的雜原子且可以被下列基團(tuán)取代-(CH2)n-Q5，其中n是0、1、2和3的整數(shù)且Q5是可以含有一個(gè)或兩個(gè)選自O(shè)、S或N的雜原子且可以被低級(jí)烷基取代的4-到8-元雜環(huán)；或-COR’或任選地被OR’、NR’R”、C(＝O)NR’R”或COOR’取代的低級(jí)烷基，其中R’和R”相同或不同且選自氫或低級(jí)烷基。
8.權(quán)利要求5的通式(I)的化合物，其中X1是C-R1，其中R1選自氫、鹵素或OR2，其中R2選自-氫；-未被取代或被CN、C(＝O)-NH-SO2-CH3、OR6、SO3H、COOR6orNR6R7取代的低級(jí)烷基；-Q4-噁二唑、Q4-四唑、Q4-嗎啉、Q4-呋喃、Q4-異噁唑，其中Q4選自被選自O(shè)、S或N的一個(gè)雜原子打斷的低級(jí)烷基和(CH2)n，其中n是選自1和2的整數(shù)；這些基團(tuán)未被取代或被CH3、OR6或COOR6取代，其中R6和R7相同或不同且選自氫或任選地被NH2或COOH取代的低級(jí)烷基。
9.權(quán)利要求5、7和8中任意一項(xiàng)的通式(I)的化合物，其中X2是C-R1，其中R1是X5-R5，其中-X5是單鍵；-R5是苯基或吡啶基；-上述基團(tuán)任選地被低級(jí)烷基取代；和-上述基團(tuán)被C(＝O)NR3R4取代，其中R3和R4與它們所連接的氮原子一起形成4-到8-元雜環(huán)，該雜環(huán)可以含有一個(gè)或兩個(gè)選自O(shè)、S、S(＝O)、SO2或N的雜原子且可以被下列基團(tuán)取代-可以含有一個(gè)或兩個(gè)選自O(shè)、S或N的雜原子且可以被低級(jí)烷基取代的4-到8-元雜環(huán)；或-任選地被OR’、NR’R”、C(＝O)NR’R”或COOR’取代的低級(jí)烷基，其中R’和R”相同或不同且選自-H；或-任選地被OR或COOR取代的低級(jí)烷基，其中R是氫或低級(jí)烷基；且R’和R”與它們所連接的氮原子一起可以形成可以含有一個(gè)或兩個(gè)選自O(shè)、S或N的雜原子的4-到8-元雜環(huán)。
10.權(quán)利要求5-9中任意一項(xiàng)的通式(I)的化合物，其中X1、X2、X3和X4之一是C-R1，其中R1是氫，而其它基團(tuán)相同或不同且是C-R1，其中R1不是氫。
11.權(quán)利要求10的通式(I)的化合物，其中X3是C-R1，其中R1是氫。
12.權(quán)利要求5-10中任意一項(xiàng)的通式(I)的化合物，其中X3是C-R1，其中R1選自-氫或鹵素；或-X5-R5，其中R5是單鍵且R5是任選地被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)基團(tuán)取代的芳基或雜芳基，所述的基團(tuán)相同或不同且選自鹵素、CN、CF3、SO2Me、OR2、COOR2、NR2R3、SO2NR2R3和CONR2R3，其中R2和R3相同或不同且選自氫或低級(jí)烷基。
13.權(quán)利要求12的通式(I)的化合物，其中X3是C-R1，其中R1選自氫或鹵素。
14.權(quán)利要求5-13中任意一項(xiàng)的通式(I)的化合物，其中X4是C-R1，其中R1選自-氫、鹵素、CF3、O-低級(jí)烷基、COOR2；或-任選地被OR2、COOR2或SO2NR2R3取代的低級(jí)烷基，其中R2和R3相同或不同且選自氫或低級(jí)烷基。
15.權(quán)利要求5-14中任意一項(xiàng)的通式(I)的化合物，其中X是NH。
16.權(quán)利要求5-15中任意一項(xiàng)的通式(I)的化合物，其中Y是NH。
17.權(quán)利要求5-16中任意一項(xiàng)的通式(I)的化合物，其中Z是O或N-CN。
18.權(quán)利要求5-17中任意一項(xiàng)的通式(I)的化合物，其中Z是O。
19.權(quán)利要求5-18中任意一項(xiàng)的通式(I)的化合物，其中A選自任選地被C(＝O)或O打斷的且未被取代或被CH3、OH或OCH3取代的環(huán)己基或環(huán)庚基。
20.權(quán)利要求5-19中任意一項(xiàng)的通式(I)的化合物，其中A選自未被取代的環(huán)己基或環(huán)庚基。
21.權(quán)利要求1-20中任意一項(xiàng)的通式(I)、(II)或(III)的化合物，其中當(dāng)X2是C-R1且R1是X5-R5時(shí)，X5不是單鍵。
22.選自下列化合物組成的組的化合物螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；6’-甲氧基螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；螺[環(huán)庚烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；7’-甲氧基螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；6’-苯基螺[環(huán)庚烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-甲氧基螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-氯螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；7’-氯螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮，5’-氯螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-甲基螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；6’-氯螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-溴螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-氟螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；6’-甲基螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；5’，8’-二氯螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；6’，7’-二氯螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；5’，6’-二氯螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；6’-苯基螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-碘螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-溴螺[環(huán)丁烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-溴螺[環(huán)庚烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-溴-4-甲基螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-溴螺[雙環(huán)[3，2，1]辛烷-2-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；6’，8’-二氯螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-氯-6’-碘螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-氯-6’-甲氧基螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-氯-6’-苯基螺[環(huán)庚烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-氯-6’-苯基螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-氯-6’-甲基螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-氯-6’-(3-吡啶基)螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-氯-6’-(4-吡啶基)螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；6’-(4-羧基苯基)-8’-氯螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)-喹唑啉]-2’(1’H)-酮；6’-(3-羧基苯基)-8’-氯螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)-喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-氯-6’-(1H-吲哚-5-基)螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)-喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-氯-6’-(2-吡啶基)螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-氯-6’-(3-二甲氨基-丙-1-炔基)螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)-喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-氯-6’-(3-甲氨基-丙-1-炔基)螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-氯-6’-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)苯基]螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-氯-6’-[4-(3-N-二甲氨基-丙基甲酰胺)苯基]-螺-[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-氯-6’-[4-(2-N-二甲氨基-乙基甲酰胺)苯基]-螺-[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-氯-6’-[3-(3-N-二甲氨基-丙基甲酰胺)苯基]-螺-[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-氯-6’-[3-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基]螺-[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-氯-6’-[3-(2-N-二甲氨基-乙基甲酰胺)苯基]螺-[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-氯螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-硫酮；8’-氯-2’-氰基亞氨基螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉；8’-氯-2’-甲氧基亞氨基螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉；8’-氯-2’-二甲氨基螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]；8’-氯-1’-甲基螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-氯-1’-(乙氧基羰基甲基)螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)-喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-氯-3’-甲基螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-氯-6’-[4-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-羰基)苯基]螺[-環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-氯-6’-[4-(4-(2-嗎啉-4-基-乙基)-哌嗪-1-羰基)-苯基]螺[-環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-氯-6’-[4-(4-(2-嗎啉-4-基-2-氧-乙基)-哌嗪-1-羰基)-苯基]螺[-環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-氯-6’-[4-(4-(2-羥基-乙氧基)-乙基)-哌嗪-1-羰基)-苯基]螺[-環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；9’-氯螺[環(huán)己烷-1-5’-(5’，10’-二氫)]-咪唑并[2，1-b]喹唑啉；9’-氯螺[環(huán)己烷-1-5’-(5’，10’-二氫)]-[1，2，4]三唑并[3，4-b]喹唑啉；9’-氯螺[環(huán)己烷-1-5’-(4’，5’-二氫)]-[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹唑啉；螺[環(huán)己烷-1-9’-(8’，9’-二氫)-吡唑并[4’，3’-f]喹唑啉]-7’(6’H)-酮；8’-氯-5’-甲氧基螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；5’，8’-二氟螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-氯-5’-甲基螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-氯-6’-(嗎啉-4-基)甲基螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-氯-5’-羥基螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-氯-5’-羥基-6’-碘-螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-氯-6’-碘-5’-甲氧基-螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-氯-6’-氰基-5’-甲氧基-螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-氯-5’-[2-(4-嗎啉代)乙氧基]螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-氯-5’-[2-二甲氨基乙氧基]螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-氯-5’-(2-氨基乙氧基)-螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-氯-5’-[2-(甲氨基)乙氧基]-螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-氯-5’-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-氯-5’-[3-二甲氨基丙氧基]螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-氯-5’-乙氧基羰基甲氧基螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；5’-羧基甲氧基-8’-氯-螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；5’-羧基丙氧基-8’-氯-螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-氯-5’-(3-磺基丙氧基)-螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-氯-5’-[2-(四氫-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-氯-5’-(2-羥基-乙氧基)-螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-氯-5’-(5-乙氧基羰基-呋喃-2-基甲氧基)-螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4_二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-氯-5’-(5-羧基-呋喃-2-基甲氧基)-螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-氯-5’-氰基甲氧基螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-氯-5’-(1H-四唑-5-基甲氧基)-螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-氯-5’-(5-羥基-[1，2，4]噁二唑-3-基甲氧基)-螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-氯-6’-碘-5’-[2-二甲氨基-乙氧基]螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；6’-(4-羧基苯基)-8’-氯-5’-甲氧基螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；6’-(3-羧基苯基)-8’-氯-5’-甲氧基螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’ H)-酮；8’-氯-6’-[2-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)苯基]螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-氯-6’-[2-甲基-4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)苯基]螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-氯-6’-[4-(哌嗪-1-羰基)苯基]螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-氯-6’-[4-氨基甲?；?苯基]螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-氯-6’-[4-((1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-羰基)苯基]螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-氯-5’-甲氧基-6’-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)苯基]螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8-氯-5-甲氧基螺[4H-苯并[d][1，3]噁嗪-2-基胺-4-4’-(四氫-吡喃-4’-基)]；8’-三氟甲基螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-氯-6’-氰基甲基螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-氯-5’-(3-二甲氨基-2-羥基-丙氧基)-螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-氯-5’-(3-甲氨基-2-羥基-丙氧基)-螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-氯-5’-[2-(乙氧基羰基甲基-氨基)-乙氧基]-螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-氯-5’-[2-(羧基甲基-氨基)-乙氧基]-螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮鹽酸鹽；8’-氯-5’-(2-甲磺酰氨基-2-氧-乙氧基)-螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-氯-5’-(2-[(5-甲基-異噁唑-3-基甲基)-氨基]乙氧基)-螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮。
23.選自下列化合物組成的組的化合物8’-溴螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；5’，8’-二氯螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-溴螺[環(huán)庚烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-氯-6’-甲氧基螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-氯-6’-苯基螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-氯-6’-(3-吡啶基)螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-氯-6’-(4-吡啶基)螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；6’-(4-羧基苯基)-8’-氯螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)-喹唑啉]-2’(1’H)-酮；6’-(3-羧基苯基)-8’-氯螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)-喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-氯-6’-(1H-吲哚-5-基)螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)-喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-氯-6’-(2-吡啶基)螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-氯-6’-(3-二甲氨基-丙-1-炔基)螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)-喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-氯-6’-(3-甲氨基-丙-1-炔基)螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-氯-6’-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)苯基]螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-氯-6’-[4-(3-N-二甲氨基-丙基甲酰胺)苯基]-螺-[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-氯-6’-[4-(2-N-二甲氨基-乙基甲酰胺)苯基]-螺-[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-(1’H)-酮；8’-氯-6’-[3-(3-N-二甲氨基-丙基甲酰胺)苯基]-螺-[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-氯-6’-[3-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基]螺-[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-氯-6’-[3-(2-N-二甲氨基-乙基甲酰胺)苯基]螺-[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-氯-6’-[4-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-羰基)苯基]螺[-環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-氯-6’-[4-(4-(2-嗎啉-4-基-乙基)-哌嗪-1-羰基)-苯基]螺[-環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-氯-6’-[4-(4-(2-嗎啉-4-基-2-氧-乙基)-哌嗪-1-羰基)-苯基]螺[-環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-氯-6’-[4-(4-(2-羥基-乙氧基)-乙基)-哌嗪-1-羰基)-苯基]螺[-環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-氯-5’-甲氧基螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-氯-5’-甲基螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-氯-5’-羥基螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-氯-6’-氰基-5’-甲氧基-螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-氯-5’-[2-(4-嗎啉代)乙氧基]螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；5’-羧基甲氧基-8’-氯-螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；5’-羧基丙氧基-8’-氯-螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-氯-5’-(3-磺基丙氧基)-螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-氯-5’-(2-羥基-乙氧基)-螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-氯-5’-(5-乙氧基羰基-呋喃-2-基甲氧基)-螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-氯-5’-(5-羧基-呋喃-2-基甲氧基)-螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-氯-5’-氰基甲氧基螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-氯-5’-(1H-四唑-5-基甲氧基)-螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-氯-5’-(5-羥基-[1，2，4]噁二唑-3-基甲氧基)-螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；6’-(4-羧基苯基)-8’-氯-5’-甲氧基螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；6’-(3-羧基苯基)-8’-氯-5’-甲氧基螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-氯-6’-[2-甲基-4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)苯基]螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-氯-6’-[4-(哌嗪-1-羰基)苯基]螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-氯-6’-[4-氨基甲?；?苯基]螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-氯-6’-[4-((1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-羰基)苯基]螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；和8’-氯-5’-[2-(羧基甲基-氨基)-乙氧基]-螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮鹽酸鹽；8’-氯-5’-(2-甲磺酰氨基-2-氧-乙氧基)-螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；8’-氯-5’-(2-[(5-甲基-異噁唑-3-基甲基)-氨基]乙氧基)-螺[環(huán)己烷-1-4’-(3’，4’-二氫)喹唑啉]-2’(1’H)-酮。
24.權(quán)利要求1-23中任意一項(xiàng)的化合物，用作藥物。
25.包括權(quán)利要求1-23中任意一項(xiàng)的化合物與適宜載體的藥物組合物。
26.通式(I)、(II)或(III)的化合物、其互變異構(gòu)形式、其外消旋形式或其異構(gòu)體及其藥物上可接受的衍生物在制備用于預(yù)防或治療與采用PDE7抑制劑療法相關(guān)的疾病的藥物中的應(yīng)用 其中a)X1、X2、X3和X4相同或不同且選自-N，條件是基團(tuán)X1、X2、X3和X4中不超過兩個(gè)同時(shí)代表氮原子；或-C-R1，其中R1選自-Q1；或-低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基或低級(jí)炔基，這些基團(tuán)未被取代或被一個(gè)或幾個(gè)基團(tuán)Q2取代；-基團(tuán)X5-R5，其中-X5選自-單鍵；-低級(jí)亞烷基、低級(jí)亞鏈烯基或低級(jí)亞炔基，它們?nèi)芜x地被1個(gè)或2個(gè)選自O(shè)、S、S(＝O)、SO2或N的雜原子打斷，這些基團(tuán)中的碳原子未被取代或被一個(gè)或幾個(gè)相同或不同的選自SR6、OR6、NR6R7、＝O、＝S或＝N-R6的基團(tuán)取代，其中R6和R7相同或不同且選自氫或低級(jí)烷基；且-R5選自芳基、雜芳基、任選地被C(＝O)或被1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)選自O(shè)、S、S(＝O)、SO2或N的雜原子打斷的環(huán)烷基、任選地被C(＝O)或被1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)選自O(shè)、S、S(＝O)、SO2或N的雜原子打斷的環(huán)烯基或雙環(huán)基，這些基團(tuán)未被取代或被一個(gè)或幾個(gè)選自Q3、雜芳基或任選地被Q3取代的低級(jí)烷基的基團(tuán)取代；其中Q1、Q2、Q3相同或不同且選自-氫、鹵素、CN、NO2、SO3H、P(＝O)(OH)2；-OR2、OC(＝O)R2、C(＝O)OR2、SR2、S(＝O)R2、C(＝O)-NH-SO2-CH3、NR3R4、Q-R2、Q-NR3R4、NR2-Q-NR3R4或NR3-Q-R2，其中Q選自C(＝NR)、C(＝O)、C(＝S)或SO2，R選自氫、CN、SO2NH2或低級(jí)烷基且R2、R3和R4相同或不同且選自-氫；-任選地被下列基團(tuán)打斷的低級(jí)烷基C(＝O)、Q4-芳基、Q4-雜芳基、任選地被C(＝O)或1個(gè)或2個(gè)選自O(shè)、S、S(＝O)、SO2或N的雜原子打斷的Q4-環(huán)烷基或任選地被C(＝O)或1個(gè)或2個(gè)選自O(shè)、S、S(＝O)、SO2或N的雜原子打斷的Q4-環(huán)烯基，其中-Q4選自(CH2)n、被選自O(shè)、S或N的一個(gè)雜原子打斷的低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基或低級(jí)炔基，這些基團(tuán)任選地被低級(jí)烷基、OR’或NR’R”取代，其中R’和R”相同或不同且選自氫或低級(jí)烷基；-n是選自0、1、2、3或4的整數(shù)；這些基團(tuán)未被取代或被一個(gè)或幾個(gè)選自低級(jí)烷基、鹵素、CN、CH3、SO3H、SO2CH3、C(＝O)-NH-SO2-CH3、CF3、OR6、COOR6、C(＝O)R6，NR6R7、NR6C(＝O)R7、C(＝O)NR6R7或SO2NR6R7的基團(tuán)取代，其中R6和R7相同或不同且選自氫或任選地被一個(gè)或兩個(gè)選自O(shè)R、COOR或NRR8的基團(tuán)取代的低級(jí)烷基，其中R和R8是氫或低級(jí)烷基；且-R6和R7和/或R3和R4與它們所連接的氮原子一起可以形成4-到8-元雜環(huán)，該雜環(huán)可以含有一個(gè)或兩個(gè)選自O(shè)、S、S(＝O)、SO2或N的雜原子且可以被下列基團(tuán)取代-(CH2)n-Q5，其中n是選自0、1、2和3的整數(shù)且Q5是4-到8-元雜環(huán)，該雜環(huán)可以含有一個(gè)或兩個(gè)選自O(shè)、S或N的雜原子且可以被低級(jí)烷基取代；或-任選地被OR’、NR’R”、C(＝O)NR’R”或COOR’取代的低級(jí)烷基，其中R’和R”相同或不同且選自-H；或-任選地被OR或COOR取代的低級(jí)烷基，其中R是氫或低級(jí)烷基；且R’和R”與它們所連接的氮原子一起可以形成4-到8-元雜環(huán)，該雜環(huán)可以含有一個(gè)或兩個(gè)選自O(shè)、S或N的雜原子；或-當(dāng)X1和X2均代表C-R1時(shí)，2個(gè)取代基R1可以與它們所連接的碳原子一起形成含有氮原子和任選地選自O(shè)、S或N的第二個(gè)雜原子的5-元雜環(huán)；b)X是O或NR9，其中R9選自-氫、CN、OH、NH2；-低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基或低級(jí)炔基，這些基團(tuán)未被取代或被任選地被1個(gè)或2個(gè)選自O(shè)、S、S(＝O)、SO2或N的雜原子打斷的環(huán)烷基、任選地被1個(gè)或2個(gè)選自O(shè)、S、S(＝O)、SO2或N的雜原子打斷的環(huán)烯基、芳基、雜芳基、OR10、COOR10或NR10R11取代，其中R10和R11相同或不同且選自氫或低級(jí)烷基；c)Y選自O(shè)、S或N-R12，其中R選自-氫、CN、OH、NH2；-低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基或低級(jí)炔基，這些基團(tuán)未被取代或被任選地被1個(gè)或2個(gè)選自O(shè)、S、S(＝O)、SO2或N的雜原子打斷的環(huán)烷基、任選地被1個(gè)或2個(gè)選自O(shè)、S、S(＝O)、SO2或N的雜原子打斷的環(huán)烯基、芳基、雜芳基、OR10、COOR10或NR10R11取代，其中R10和R11相同或不同且選自氫或低級(jí)烷基；d)Z選自CH-NO2、O、S或NR13，其中R13選自-氫、CN、OH、NH2、芳基、雜芳基、任選地被一個(gè)或幾個(gè)選自O(shè)、S、S(＝O)、SO2或N的雜原子打斷的環(huán)烷基、任選地被一個(gè)或幾個(gè)選自O(shè)、S、S(＝O)、SO2或N的雜原子打斷的環(huán)烯基、C(＝O)R14、C(＝O)NR14R15、OR14；或-未被取代或被一個(gè)或幾個(gè)相同或不同且選自O(shè)R14、COOR10或NR14R15的基團(tuán)取代的低級(jí)烷基；R14和R15獨(dú)立地選自氫或低級(jí)烷基或R14和R15與它們所連接的氮原子一起可以形成4-到8-元雜環(huán)，該雜環(huán)可以含有一個(gè)或兩個(gè)選自O(shè)、S或N的雜原子且可以被低級(jí)烷基取代；或-當(dāng)Y是N-R12且Z是N-R13時(shí)，R12和R13可以彼此形成-CH＝N-基團(tuán)或-C＝C-基團(tuán)；-當(dāng)X是N-R9且Z是N-R13時(shí)，R9和R13可以彼此形成-CH＝N-基團(tuán)或-C＝C-基團(tuán)；e)Z1選自H、CH3或NR16R17，其中R16和R17相同或不同且選自-氫、CN、芳基、雜芳基、任選地被一個(gè)或幾個(gè)選自O(shè)、S、S(＝O)、SO2或N的雜原子打斷的環(huán)烷基、任選地被一個(gè)或幾個(gè)選自O(shè)、S、S(＝O)、SO2或N的雜原子打斷的環(huán)烯基、C(＝O)R14、C(＝O)NR14R15、OR14；或-未被取代或被一個(gè)或幾個(gè)選自O(shè)R14、COOR14或NR14R15的基團(tuán)取代的低級(jí)烷基；R14和R15選自氫或低級(jí)烷基；且R14和R15和/或R16和R17與它們所連接的氮原子一起可以形成4一到8-元雜環(huán)，該雜環(huán)可以含有一個(gè)或兩個(gè)選自O(shè)、S或N的雜原子且可以被低級(jí)烷基取代；f)A是選自下列的環(huán) 或， 其中-A1、A2、A3、A4、A5和A6相同或不同且選自O(shè)、S、C、C(＝O)、SO、SO2或N-R18，其中R18選自-氫、芳基、雜芳基、任選地被一個(gè)或幾個(gè)選自O(shè)、S、S(＝O)、SO2或N的雜原子打斷的環(huán)烷基、任選地被一個(gè)或幾個(gè)選自O(shè)、S、S(＝O)、SO2或N的雜原子打斷的環(huán)烯基；-未被取代或被下列基團(tuán)取代的低級(jí)烷基芳基、雜芳基、任選地被一個(gè)或幾個(gè)選自O(shè)、S、S(＝O)、SO2或N的雜原子打斷的環(huán)烷基、任選地被一個(gè)或幾個(gè)選自O(shè)、S、S(＝O)、SO2或N的雜原子打斷的環(huán)烯基、CN、NR19R20、C(＝O)NR19R20、OR19、C(＝O)R19或C(＝O)OR19，其中R19和R20相同或不同且選自氫或低級(jí)烷基；-*代表A環(huán)與含有X和/或Y的骨架環(huán)之間共有的碳原子；-A環(huán)上的各碳原子未被取代或被1個(gè)或2個(gè)相同或不同的基團(tuán)取代，所述的基團(tuán)選自任選地被OR21、NR21R22、COOR21或CONR21R22取代的低級(jí)烷基、低級(jí)鹵代烷基、CN、F、＝O、SO2NR19R20、OR19、SR19、C(＝O)OR19、C(＝O)NR19R20或NR19R20，其中R19和R20相同或不同且選自氫或任選地被OR21、NR21R22、COOR21或CONR21R22取代的低級(jí)烷基；其中R21和R22相同或不同且選自氫或低級(jí)烷基；且R19和R20和/或R21和R22與它們所連接的氮原子一起可以形成4-到8-元雜環(huán)；-A環(huán)上不相鄰的2個(gè)原子可以通過可以被1個(gè)選自O(shè)、S或N的雜原子打斷的2個(gè)、3個(gè)或4個(gè)碳原子鏈連接；條件是-A1、A2、A3、A4、A5和A6基團(tuán)中不超過兩個(gè)基團(tuán)同時(shí)代表雜原子。
27.權(quán)利要求26的應(yīng)用，其中所述的化合物是通式(I)的化合物，其中X1、X2、X3、X4、X、Y、Z和A如權(quán)利要求25中所定義。
28.權(quán)利要求1-23中任意一項(xiàng)的化合物在制備用于預(yù)防或治療與采用PDE7抑制劑療法相關(guān)的疾病的藥物中的應(yīng)用。
29.權(quán)利要求26-28中任意一項(xiàng)的應(yīng)用，其中所述的疾病選自T-細(xì)胞相關(guān)疾病、自身免疫病、骨關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、骨質(zhì)疏松、慢性阻塞性肺病、哮喘、癌癥、獲得性免疫缺陷綜合征、過敏性或炎性腸疾病。
30.與采用PDE7抑制劑療法相關(guān)的疾病的預(yù)防或治療方法，該方法包括根據(jù)哺乳動(dòng)物的需要對(duì)其給予有效量的權(quán)利要求1-23中任意一項(xiàng)的化合物。
31.權(quán)利要求30的方法，其中所述的疾病選自T-細(xì)胞相關(guān)疾病、自身免疫病、骨關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、骨質(zhì)疏松、慢性阻塞性肺病、哮喘、癌癥、獲得性免疫缺陷綜合征、過敏性或炎性腸疾病。
32.權(quán)利要求1的通式(I)化合物的制備方法，其中Y是N-R12，X是N-R9且Z是O，該方法包括下列步驟使具有下列通式的取代脲 其中X1、X2、X3、X4、R9和R12如權(quán)利要求1中所定義；與通式的環(huán)酮反應(yīng)。 其中A如權(quán)利要求1中所定義；從而得到所述的通式(I)的化合物；并且，分離所述的通式(I)的化合物。
33.權(quán)利要求1的通式(I)化合物的制備方法，其中X1、X2、X3、X4、A和R9如權(quán)利要求1中所定義且Y是O、S或NH，所述的方法包括下列步驟(1)使化合物(2a) 其中X1、X2、X3、X4如權(quán)利要求1中所定義且Y是O、S或NH；與其中P為保護(hù)基團(tuán)并且LG為離去基團(tuán)的基團(tuán)P-LG反應(yīng)而得到化合物(2b) (2)使化合物(2b)與R是低級(jí)烷基的R-Li反應(yīng)且然后與具有下列通式的酮反應(yīng) 其中A如權(quán)利要求1中所定義，從而得到化合物(2c) (3)在還原條件、酸性條件或堿性條件下除去保護(hù)基P而得到化合物(2d) (4)使化合物(2d)與基團(tuán)O＝C＝N-R9反應(yīng)，其中R9如權(quán)利要求1中所定義，從而得到化合物(2e) (5)使化合物(2e)與酸反應(yīng)而得到通式(I)的化合物；(6)分離所述的通式(I)的化合物。
全文摘要
本發(fā)明提供了屬于PDE7抑制劑的具有下列通式(I)、(II)和(III)的化合物及其制備方法及其在治療與采用PDE7抑制劑的療法相關(guān)的疾病中的應(yīng)用，其中X
文檔編號(hào)C07D487/12GK1498212SQ02806971
公開日2004年5月19日 申請(qǐng)日期2002年3月18日 優(yōu)先權(quán)日2001年3月21日
發(fā)明者P·貝爾納代利, P 貝爾納代利, P·杜克羅特, 寺尢, E·羅蒂瓦, 僂, F·韋爾涅 申請(qǐng)人:沃尼爾·朗伯有限責(zé)任公司, 沃尼爾 朗伯有限責(zé)任公司