專利名稱：：含衍自杜鵑花科植物的物質(zhì)和乳酸菌生長因子的,用于泌尿生殖系統(tǒng)和腸道疾病的組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及用于預(yù)防和/或治療泌尿生殖疾病和腸道疾病的組合物。
背景技術(shù)：
：在溫血動物的泌尿生殖道和腸道中，布滿了復(fù)雜的微觀生態(tài)系統(tǒng)。數(shù)以兆計的微生物中有數(shù)以百計的物種，它們占據(jù)著哺乳動物的泌尿生殖道和腸道，影響并維持著消化和泌尿功能。占據(jù)這些部位的微生物有潛在的致病菌，如大腸桿菌、腸道球菌、念珠菌、加德納菌(gardnerella)、克雷伯氏菌(klebsiella)和梭狀芽胞桿菌，也有較不致病的菌如乳桿菌和雙歧桿菌。這種精巧的菌群平衡狀態(tài)的失衡，在病因?qū)W上與多種泌尿生殖疾病和/或腸胃道疾病是緊密相關(guān)的；這種失衡還造成了致病菌種繁殖并占據(jù)優(yōu)勢。因此，建立和維持這種精巧的菌群平衡，對于維持最佳健康狀態(tài)是至關(guān)重要的。一種建立或維持身體的菌群方法是促進乳酸菌(如乳桿菌或雙歧桿菌)的生長。例如，在1992年4月4日授予Bruce等人的加拿大專利1,298,556,1993年5月27日出版的Reid等人的PCT申請WO93/09793中，已提出用生長因子來治療泌尿生殖道和腸道疾病。理想狀態(tài)下，這些生長因子選擇性地給乳酸菌提供持續(xù)生長所需的養(yǎng)分和環(huán)境。然而，盡管有這種選擇性，其他營養(yǎng)源仍然可以被致病菌利用。此外，生長基質(zhì)不能提供抗有害菌的直接活性。因此，盡管有了這類方案，仍需要改良的、含有乳酸菌生長因子的泌尿生殖道和胃腸道組合物。本發(fā)明人已發(fā)現(xiàn)，將杜鵑花科植物或提取物與乳桿菌和/或雙歧桿菌摻合而得的組合物，是通過改變病原體與細胞組織的相互作用而治療和/或預(yù)防泌尿生殖道和腸道疾病的更好的組合物。最近研究還揭示了這些提取物在治療泌尿道感染方面的價值。研究人員已觀察到，越桔屬的多個品種(如蔓越桔(cranberry)和烏飯樹(blueberry))含有一種高分子化合物，該化合物會抑制常見泌尿道病原體(如大腸桿菌)粘附于泌尿道的感染位點。OfekI等人，“蔓越桔和烏飯樹汁的抗大腸桿菌粘附素活性”(Anti-EscherichiacoliAdhesinActivityofCranberryandBlueberryJuices)，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》(NEng.JMed),1991；324；1599。出乎意料地是，本發(fā)明的組合物能提供更好的、更有利于乳酸菌定居的環(huán)境。因此，本發(fā)明的一個目的是在泌尿生殖道和腸道中促進乳酸菌生長所需的健康環(huán)境。本發(fā)明的另一目的是提供改良的組合物，它含有乳酸菌所需的生長因子。本發(fā)明的另一目的是提供用于補充飲食的組合物。本發(fā)明的另一目的是提供一種陰道使用的局部用的組合物。本發(fā)明的又一目的是提供有效預(yù)防和/或治療泌尿生殖系統(tǒng)和腸道疾病的組合物和方法。通過下面的描述，這些及其他目的會變得很清楚。發(fā)明概述本發(fā)明涉及治療或預(yù)防泌尿生殖系統(tǒng)和腸道疾病的組合物，它包括a．)至少一種杜鵑花科植物品種或其提取物；和b．)有效量的有利于乳酸菌生長的生長因子(growthfactor)，它選自下組糖原、鼠李糖、神經(jīng)節(jié)苷脂、水楊苷、寡糖、半乳糖、乳果糖(1actulose)、甲基-α-D-甘露糖苷、ρ-硝基苯酚-α-D-甘露糖苷、麥芽糖、糊精、葡聚糖、果聚糖、唾液酸、乙酰葡糖胺、酵母提取物、胨、角蛋白、植物(vegetable)、大豆、月桂酸、甘油磷酸酯、以及它們的混合物。如本文所用，術(shù)語“泌尿生殖道和腸道組合物”指在常規(guī)使用過程中被含在口腔中、或吞咽、或局部施用而提供泌尿生殖道和/或腸道內(nèi)活性的產(chǎn)品。如本文所用，術(shù)語“泌尿生殖道”指與尿液產(chǎn)生和排泌以及與生殖有關(guān)的器官系統(tǒng)。如本文所用，術(shù)語“腸道(的)”指腸的，或與腸有關(guān)。本文中使用的所有百分比和比例都按重量計，除非另外說明。而且，本文中所有的測量都是在25℃進行的，除非另外說明。發(fā)明詳述在下面段落中描述本發(fā)明的組合物必要組份和任選組份。必要組份杜鵑花科植物或提取物由約110個屬和4000個種所組成的杜鵑花(歐石南)科，是杜鵑花目中最主要的科，包括了眾多不同的產(chǎn)果的灌木和常綠植物。在杜鵑花科下的屬包括越桔屬(Vaccinium)、熊果屬(Arctostaphylos)、白珠樹屬(Gaultheria)、和無藥芒屬(Gaylussacia)。熊果屬包括諸如平鋪白珠樹(checkerberry)和熊果(Uvaursi)之類的物種。其他可食用的果子，如匍匐白珠樹或moxie梅(moxieplum)屬于白珠樹屬。黑果木是無藥芒屬中熟知的物種。因其果實而聞名的越桔屬，包括某些最常見的漿果，其中包括烏飯樹(如V.australe)、蔓越桔(如V.macrocarpon)和歐洲越桔(如V.myrtillus)。如本文所有，術(shù)語“漿果”指莓子、核果、梅子等果子。大腸桿菌粘附作用主要是由微生物翹起的毛發(fā)狀的菌毛(或菌發(fā))上的粘附素造成。這些粘附素被分為MS(甘露糖敏感型)和MR(甘露糖耐受型)。與大多數(shù)果子相似，杜鵑花科果子含有果糖，這是MS粘附素的抑制物。然而，最近揭示，杜鵑花科物種植物或提取物中還含有一種未被鑒別出的、不可透析的聚合化合物，該化合物可抑制與導(dǎo)致腎盂腎炎的(pyelonephritogenic)大腸桿菌菌株相關(guān)的MR粘附素。根據(jù)在越桔屬物種中的研究，已發(fā)現(xiàn)這種未被鑒別出的聚合化合物可抑制尿液和糞便的大腸桿菌分離株，其中尿道分離株被抑制的程度更大。Ofek,I.等人，“蔓越桔和烏飯樹汁的抗大腸桿菌粘附素的活性”，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》(NEng.JMed),1991；324；1599。還報道，攝入大量的蔓越桔果汁增加了尿液中馬尿酸的含量(一天增加數(shù)克)。這種馬尿酸排泌增加伴隨著尿液pH的小幅下降。體內(nèi)試驗已表明，馬尿酸在pH5.0時，對于常見的尿道病原體有抑菌作用，但該作用當(dāng)尿液pH上升時則顯著下降Papas,N.P.等人＂蔓越桔汁在治療尿道感染中的作用＂(CranberryJuiceIntheTreatmentofUrinaryTractInfection),SouthwesternMedicin,47:No.1(1996年1月)。本發(fā)明的杜鵑花科物種可有效地抗其他致病菌(如綠膿假單胞菌)，這公開于美國專利No.5,474,774中，該文獻全部在此引用作為參考；沒有觀察到對乳桿菌粘附于細胞的粘附素有作用。不受任何理論的限制，據(jù)信由杜鵑花科植物或提取物造成的病原體抑制作用可導(dǎo)致致病相互作用的減少，從而給乳桿菌提供更有利，拮抗性更少的環(huán)境，以便開始粘附并維持粘附。如本文所用，術(shù)語“抗粘附活性”指能有效地抑制致病微生物粘附于泌尿生殖道和/或腸道的上皮或粘膜層的一定數(shù)量。可用于本發(fā)明組合物的植物或提取物來自杜鵑花科中范圍廣大的各屬，其中包括但并不限于越桔屬(Vaccinium)、熊果屬(Arctostaphylos)、白珠樹屬(Gaultheria)、和無藥芒屬(Gaylussacia)。優(yōu)選的物種包括V.australe、傘房花越桔(V.corymbosum)、V.occidentale、卵葉越桔(V.ovatum)、黑果越桔(V.myrtillus)、小葉越桔(V.parvifolium)、篤斯(V.uliginosum)、V.macrocarpon、V.oxycoccus、V.erythrocarpum、越桔(V.vitis-idaea)、V.australe、V.macrocarpon。最優(yōu)選用于本發(fā)明的越桔屬物種是V.australe、V.macrocarpon和黑果越桔。還可以使用杜鵑花科植物和/或提取物的混合物。本發(fā)明的植物或提取物宜為濃縮的，其比例為將至少約4磅植物提濃物或提取物濃縮為1磅濃縮物，更佳地將約為4-50磅植物濃縮物或提取物濃縮為1磅濃縮物。每個單位劑量中杜鵑花科提取物的濃度至少10毫克，較佳地約為100毫克-18克，最佳地約為250毫克-4克。每個劑量產(chǎn)品中所含的提取物數(shù)量，可根據(jù)劑型調(diào)節(jié)。例如，用于飲用混合物的粉末形式中的提取物數(shù)量可達到每個劑量18克之內(nèi)，而用于可吞咽膠囊的數(shù)量在約4克之內(nèi)。杜鵑花科植物或提取物的優(yōu)選水平，可使泌尿生殖道和/或腸道液中上述未鑒定的、不可透析的聚合化合物的濃度約為12-25微克/毫升。而且，本發(fā)明的植物或提取物宜保持超過其總含酸量的2.5％和超過其苯甲酸含量約0.1％。選擇這一水平以提供所需程度的抗粘附素活性，該水平也可根據(jù)需要進行改變。蔓越桔和蔓越桔提取物可用于治療和/或預(yù)防尿道感染，還可以用作陰道除臭劑。乳酸菌生長因子本發(fā)明組合物中還摻有有助于乳酸菌生長的生長因子(growthfactor)?！坝兄谌樗峋L的生長因子”在本文中指，為促進產(chǎn)乳酸菌生長提供必需的食物和/或能量來源的營養(yǎng)源或培養(yǎng)基。生長因子最好選擇性地確立和維持乳酸菌的生長，最好是對乳桿菌和/或雙歧桿菌的生長，但是不促使病原菌的過度生長。當(dāng)生長因子包含可發(fā)酵的糖、胨、肉浸膏或酵母提取物時，細菌和/或菌落生長所必需的各種營養(yǎng)需求一般能夠得以滿足。補充以西紅柿汁、錳、乙酸鹽和油酸酯，特別是吐溫80，對于大多數(shù)菌種來說具有刺激生長作用或者甚至是必需的，所以，大多數(shù)MRS培養(yǎng)基中包含以上成分。適應(yīng)特殊基質(zhì)的乳酸菌可能需要特殊的生長因子。合適用于本發(fā)明的的生長因子可選自下組糖原；D-甘露糖；甘露醇；七葉靈；乳糖；蔗糖；海藻糖；D-蜜三糖；龍膽二糖；葡糖酸鹽；鼠李糖；神經(jīng)節(jié)苷脂；水楊苷；寡糖；半乳糖；乳果糖(lactulose)；甲基-α-D-甘露糖苷；ρ-硝基苯酚-α-D-甘露糖苷；麥芽糖；糊精；麥芽糊精；葡聚糖；果聚糖；唾液酸；乙酰葡糖胺；酵母提取物；蛋白質(zhì)類物質(zhì)如胨、角蛋白；植物(vegetable)；大豆(soy)和不飽和脂肪酸如月桂酸，磷壁酸如脂磷壁酸，以及以甘油磷酸酯或β-甘油磷酸酯為例的酯類。纖維或車前草(psyllium)之類的可發(fā)酵基質(zhì)，和諸如瓜爾樹膠和黃蓍膠之類的樹膠一樣，也可以用于本發(fā)明。當(dāng)用于陰道時，還可摻入諸如果糖和葡萄糖之類的單糖以及乳清蛋白。生長因子最好選自鼠李糖、寡糖和糖原。更好的是，本發(fā)明的生長因子是寡糖，例如但不限于，寡聚半乳糖、大豆寡聚糖和寡聚果糖。除了作為碳源之外，寡糖還具有生物粘附性，這有助于固定這些生長因子的位置，以便于被乳酸菌所利用。最適合在此使用的是寡聚果糖。例如乳桿菌和雙歧桿菌的乳酸菌部分利用寡聚果糖作為能源，即通過發(fā)酵將其轉(zhuǎn)化成乳酸或乳酸與乙酸和CO2的混合物。由這一糖發(fā)酵產(chǎn)生的乳酸和其它脂肪酸起著維持低pH的作用，低pH是防止病原菌集結(jié)的重要調(diào)控機制之一。從化學(xué)上說，寡聚果糖是菊糖的寡糖部分。它由GFn和Fn型分子(G=葡萄糖；F=果糖；n=果糖基團的數(shù)量)按約2∶1的比例由β(2,1)鍵連接而成，n=2-6，平均聚合度為4。菊糖是用熱水從菊苣根中萃取得到的，由GFn型分子構(gòu)成，n高達60，平均聚合度為10。適合用于本發(fā)明的寡聚果糖可以也可以不以非果糖基單元代替其果糖基末端單元。這對其它寡糖的糖基(osyl)末端單元也一樣。非果糖基單元包括，但不限于，多元醇，例如木糖醇、甘露醇和山梨醇。最適合用于本發(fā)明組合物的寡聚果糖是菊糖或寡果糖。也可以使用以上營養(yǎng)素的混合物。在不受任何理論限制下，據(jù)信，隨著攝入，生長因子會增加乳桿菌和/或雙歧桿菌的數(shù)量從而取代上皮表面的病原性微生物。乳桿菌和/或雙歧桿菌數(shù)量的增加競爭性地驅(qū)除病原菌，使得后者被取代和排泄；結(jié)果是宿主病原菌的全面減少。而且，由于陰道感染通常被認為是由病原菌從直腸向陰道遷移造成的，所以，隨著遷移性病原菌數(shù)量的減少，入侵陰道的病原菌數(shù)量也減少了。在每單位劑量的本發(fā)明組合物中，生長因子的含量以約5％至75％為宜，約20％至70％更好，約30％至65％則最好。任選組份乳桿菌或雙歧桿菌的菌種本發(fā)明的一種任選組份是乳桿菌或雙歧桿菌的活菌落。乳桿菌屬的細菌的特征是桿形、革蘭氏陽性和不形成孢子的細菌。在乳桿菌科中，乳桿菌屬寄居在動物和人的泌尿生殖道和胃腸道中，它們是產(chǎn)乳酸的細菌組中的主要成員。在商業(yè)上，各種不同的乳桿菌屬物種被用于生產(chǎn)酸奶、奶酪、和酸乳。乳桿菌還在生產(chǎn)發(fā)酵蔬菜制品(如酸菜和泡菜)、飲料(如啤酒、酒和果汁)、酵頭面包和某些香腸等方面起作用。適用于本發(fā)明的乳桿菌物種是這樣的細菌，它們(1)輕易粘附于哺乳動物泌尿生殖道或胃腸道的上皮細胞；(2)產(chǎn)生過氧化氫；(3)促使低pH值；并產(chǎn)生細菌素。如本文所用，“細菌素”指由細菌合成的蛋白質(zhì)類型的殺細菌物質(zhì)，這些物質(zhì)只有狹窄的活性范圍，只抑制相同或緊密相關(guān)物種的菌株。細菌素似乎能夠?qū)е氯〈蛞种破渌毦纳L，因此對于生長于雌性生殖道生態(tài)系統(tǒng)中的微生物而言是有利的。優(yōu)選的乳桿菌屬物種包括嗜酸乳桿菌(L.acidophilus)、L.johnsomii、L.catenaforme、短乳桿菌(L.brevis)、L.bulgaricus、乳酸乳桿菌(L.lactis)、L.reuterii、L.gasseri、瑞士乳桿菌(L.helveticus)、干酪乳桿菌(L.casei)、胚芽乳桿菌(L.plantarum)、戴爾布呂克氏乳桿菌(L.delbrueckii)、嗜熱乳桿菌(L.thermophills)、L.jensenii、L.crispatus、L.rogosae和發(fā)酵乳桿菌(L.fermentum)。最優(yōu)選用于本發(fā)明組合物的乳桿菌物種是嗜酸乳桿菌、干酪乳桿菌、L.crispatus、發(fā)酵乳桿菌、和胚芽乳桿菌。較佳地，本發(fā)明的乳桿菌屬物種是產(chǎn)過氧化氫的，例如嗜酸乳桿菌(L.acidophilus)、L.catenaforme、干酪乳桿菌(L.casei)、L.crispatus、戴爾布呂克氏乳桿菌(L.delbrueckii)、L.jensenii、L.rogosae?？紤]到的粘附性能，發(fā)酵乳桿菌(L.fermentum)、L.gasseri和胚芽乳桿菌(L.plantarum)也是優(yōu)選用于本發(fā)明的。也寄居在哺乳動物的泌尿生殖道和胃腸道中并可用于本發(fā)明組合物的是雙歧桿菌屬的物種(放線菌科)。雙歧桿菌物種是非耐酸(non-acid-fast)的、非能動型(nonmotile)的、革蘭氏陰性桿菌。產(chǎn)乳酸和乙酸的雙歧桿菌還被認為是哺乳動物泌尿生殖道和腸道菌群的重要調(diào)控者。適用于本發(fā)明組合物的物種包括(但并不限于)B.longum、B.Breve、雙叉乳桿菌(LactobacillusBifidus)和雙叉乳桿菌的賓夕法尼亞亞種(LactobacillusBifidussubsppennsylvanicus)。優(yōu)選用于本發(fā)明組合物的是B.Bifidum，最優(yōu)選的是B.Bifidumsubsppennsylvanicus。還可使用乳桿菌和/或雙歧桿菌的混合物。上述的任何物種可以購得，也可以通過實驗室培養(yǎng)而獲得。乳桿菌和/或雙歧桿菌的濃度為每個單位劑量至少103個細胞，較佳地濃度為每個單位劑量約104-1012個細胞，最佳地濃度為每個單位劑量約106-1010細胞。如本文所用，術(shù)語“單位劑量”指物理上獨立的單元，適合作為單元劑型給哺乳動物使用，每個這種單元含有經(jīng)計算可產(chǎn)生所需治療效果的預(yù)定數(shù)量的活性成分和藥學(xué)上可接受的載體。濃度水平可加以選擇，以提供所需程度的泌尿生殖道和胃腸道活性，該濃度也可按需要改變。在室溫下和制造過程中，乳桿菌的活力會減低4-6倍，因此根據(jù)制造條件，可加入過量的乳桿菌以維持每個最終單位劑型中有足夠數(shù)目的活微生物?；蛘?，在數(shù)值用其他測量值表示(例如用總蛋白濃度表示)時，可給病人施用相當(dāng)于這些濃度的微生物。緩沖劑本發(fā)明組合物中還可以含有緩沖劑。對于口服組合物，可以將pH緩沖至酸性來改善口味。對于用于陰道的產(chǎn)品，適合用作本發(fā)明組合物中的緩沖劑是能夠維持3.0-5.5的泌尿生殖系統(tǒng)pH值的那些種類。任何溫和的藥學(xué)上可接受的酸，除了在此公開的杜鵑花科中的那些，都可以使用。合適的酸包括硼酸，或有機酸，例如奎尼酸、丙酸、蘋果酸、丙酮酸、馬尿酸、酒石酸，山梨酸、苯甲酸、乳酸、抗壞血酸、檸檬酸或乙酸，并與其相應(yīng)的鈉鹽或其它藥學(xué)上可接受的鹽組合(直至達到所需的pH)。在使用緩沖劑時，本發(fā)明組合物最好緩沖至pH約3.5至5.0，約3.7至4.7更好，而且最好使用乳酸與乳酸鈉，或者乳酸/乳酸鈉和苯甲酸的組合，或者乳酸/乳酸鈉與丙酸的組合。其它植物提取物其它治療性和/或藥用植物或提取物也可以加在本發(fā)明組合物中。這類植物或提取物包括松果菊屬、蔥屬、bucha、刺柏屬、人參屬、蒜素、小球藻、藻素等。也可以使用以上其它植物或提取物的混合物。營養(yǎng)添加劑本發(fā)明組合物中還可以加入營養(yǎng)添加劑。這類添加劑包括(但不限于)不同于前文提及的生長因子的蛋白質(zhì)和糖；維生素如煙酸、泛酸和核黃素；礦物質(zhì)如錳；植化物質(zhì)(phytochemical)；氨基酸如絲氨酸、谷氨酰胺、甲硫氨酸、甘氨酸、半胱氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、蘇氨酸、纈氨酸。藥物活性成分本發(fā)明組合物還可以與藥物活性成分合用。藥物活性成分最好選自鎮(zhèn)痛劑和/或胃腸道藥物中至少一種。本發(fā)明優(yōu)選的鎮(zhèn)痛劑包括例如對乙酰氨基酚、乙酰水楊酸、吲哚美辛和布洛芬的光學(xué)活性異構(gòu)體或外消旋體、萘普生、氟比洛芬、卡洛芬、噻洛芬酸、環(huán)洛芬、酮洛芬、酮咯酸、依托度酸、吲哚美辛、舒林酸、非諾洛芬、雙氯芬酸、吡羅昔康、芐達明(benzydomine)、萘丁美酮，其藥學(xué)上可接受的鹽，以及它們的混合物。本發(fā)明優(yōu)選的胃腸道藥物包括抗膽堿藥，其中包括阿托品、克利溴銨(clidinium)和雙環(huán)維林；抗酸藥，包括氫氧化鋁、堿式水楊酸鉍、堿式檸檬酸鉍、二甲硅油、碳酸鈣和水化鋁酸鎂；H2受體拮抗劑，包括西咪替丁、法莫替丁、尼扎替丁和雷尼替??；緩瀉劑，包括多庫酯鈉、酚酞和鼠李蒽吩(casanthrol)；胃保護劑，包括硫糖鋁和硫糖鋁濕凝膠；胃動力藥，包括甲氧氯普胺和西沙吡利；質(zhì)子泵抑制劑，包括奧美拉唑，和止瀉藥，包括地芬諾酯、白陶土果膠、綠坡縷石(attapulgite)和洛哌丁胺。載體物質(zhì)本發(fā)明組合物可以加到許多載體中，載體主要取決于組合物的最終用途。這些載體包括口服的和局部使用的組合物。它們可以是完全惰性的，或者包含或就是其它活性成分，但是載體必需與在此公開的組合物相容?！跋嗳菪浴痹诖酥?，載體組份可以與本發(fā)明組份以及載體組份彼此之間相互混合，混合方式不會發(fā)生在一般使用情況下明顯降低組合物活性的相互作用。當(dāng)然，載體物質(zhì)必須具有足夠高的純度和足夠低的毒性，使得它們適合用于被接受治療的人。較好的是，本發(fā)明組合物約含0.01％至99.99％一種或多種載體物質(zhì)。適合本發(fā)明組合物局部給藥的載體包括栓劑、陰道片劑或膠囊、陰道栓劑、乳膏劑、灌洗用溶液、乳劑、泡沫劑、肥皂、凝膠、搽劑、油劑和軟膏劑。乳膏劑、凝膠劑和其它基礎(chǔ)制劑，可以用于將本發(fā)明組合物局部使用于例如生殖器部位，它們是利用制備半固體組合物的常規(guī)方法制備的，使用的賦形劑包括例如凡士林、石蠟、凡士林油、植物油、動物油、固體和液體的合成甘油酯、蠟、羊毛脂、羊毛醇(lanolinalcohols)、山梨酯、脂肪醇、液體/固體聚乙二醇、丙二醇、聚乙烯、淀粉、丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、纖維素和羧基乙烯基聚合物的衍生物。陰道栓劑、一般栓劑、陰道膠囊或片劑和泡騰片也可以用作本發(fā)明的局部使用中。陰道栓劑與一般栓劑類似，呈卵形，主要使用的賦形劑是半合成的甘油酯和聚乙二醇，還有可選性的乳化劑和表面活性劑。陰道膠囊是凝膠狀的藥袋或藥囊，其中是進一步分開的懸浮液，后者通常是無水的，而且含有液態(tài)石蠟、凡士林、植物油和半合成油和增稠劑。形狀適合于陰道的應(yīng)用的片劑，含有作為主要賦形劑的乳糖、淀粉、聚乙烯基吡咯烷酮、纖維素衍生物、硬脂酸鎂、乙二醇。泡騰片含有為了發(fā)生泡騰而產(chǎn)生二氧化碳所必需的化學(xué)組份(即碳酸氫鈉加檸檬酸或酒石酸)。本發(fā)明組合物還可以加到紡織布或無紡布中并通過后者局部使用，后者例如紙巾、擦手紙、衛(wèi)生棉、褲襯、綿墊、尿片、失禁癥護理產(chǎn)品等。在此，較好的是使用無紡布。適合使用本發(fā)明組合物的無紡布可參見在此參考的Thaman等的美國專利4,891,227。口服劑型也可以作為本發(fā)明的載體。這些劑型中含有適合給人或較低級動物口服的相容性固體或液態(tài)填料稀釋劑或膠囊化物質(zhì)?？诜簯B(tài)劑型可包含將本發(fā)明組合物溶解或懸浮在可飲用的液體中，例如無菌水或蒸溜水中?；蛘?，液體或無水口服劑型包含含有所述劑型的腸衣膠囊。合適的形式包括乳劑、懸浮劑、溶液劑、糖漿和酏劑，其中含有本領(lǐng)域常用的惰性稀釋劑，例如純水、糖、多糖、硅膠、明膠或醇。這些惰性稀釋劑不積極參與本發(fā)明的治療性作用。除了惰性稀釋劑之外，這類組合物還可以含有潤濕劑、乳化劑、懸浮劑、和其它治療性活性成分。有關(guān)液體和液體樣劑型的更為詳細的說明可參見在此參考的《雷明頓藥物科學(xué)》第17版，Mack出版公司，Easton,Pa(1990)，第1519-1544頁。片劑可以是壓制片、模制片、研磨片、或多層壓制片，其中含有合適的粘合劑、潤滑劑、稀釋劑、崩解劑和引流劑。片劑可以是腸衣片、膜衣片或糖衣片。還可以包含蛋白質(zhì)樣包衣組份。為了用于改善胃腸道疾病，這類組份可以含有支鏈氨基酸被修飾的蛋白。例如，在氨基酸乙基L-亮氨酸(16.1份)、乙基L-異亮氨酸(7.4份)、乙基L-纈氨酸(10.2份)、鹽酸半胱氨酸(1.5份)和碳酸鈉(26份)存在下，在水中在40℃用木瓜蛋白酶處理乳清粉末20分鐘，來制造含10％游離氨基酸和43％支鏈氨基酸的包被粉末。支鏈氨基酸修飾的粉末可以與脂肪、糊精、鹽、維生素等混合制成片劑。片劑包衣物質(zhì)的其它例子有可改善片劑口感的沸石和粘土。沸石已被用作牲畜用細菌性飼料的包衣。例如，在畜牧業(yè)中，富馬酸硫粘菌素被溶解在甲醇中，以絲光沸石或淀粉作為載體，干燥并進一步與載體預(yù)混合成緩釋型包衣顆粒劑。片劑包衣物質(zhì)的其它例子還包括復(fù)雜的糖和內(nèi)含復(fù)合物。也可以使用軟性或硬性明膠膠囊。較好的是，明膠外殼基本上是透明的，這樣可以改善膠囊的外觀。軟性或硬性明膠客通常含有明膠、增塑劑和水。用于制造這類膠囊的起始明膠物質(zhì)通常來自膠原物質(zhì)的部分水解。適合制造膠囊的明膠可以向SigmaChemicalCompany,St.Louis,Mo.購買。為了形成明膠殼，可加入一種或多種增塑劑。可用于本發(fā)明的增塑劑包括甘油、山梨糖醇酐、山梨醇或類似的低分子量多元醇，及它們的混合物。制造固體口服劑型的技術(shù)和配方可參見在此參考的“固體口服劑型”《現(xiàn)代藥學(xué)》(“SolidOralDosageForms”ModernPharmaceutics)第7卷，(Banker和Rhodes編輯)，359-427(1979)。制造片劑(壓制和模制)、膠囊(軟性和硬性)、含片和丸劑的技術(shù)和配方可參見在此參考的《雷明頓藥物科學(xué)》(ArtherOsol編輯),1553-1593(1980)和Borkan等的1990年6月19日的美國專利4,935,243。用于配制口服劑型的藥學(xué)上可接受的載體和賦形劑的具體例子可參見在此參考的1975年9月2日Robert的美國專利3,903,297?；蛘?，本發(fā)明組合物可以制成含于冷凍干燥或低溫干燥的片劑中。冷凍干燥或低溫干燥可以通過將干燥的組合物形成開放性骨架網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)而有助于組合物的崩解。在大多數(shù)情況中，這樣可造成水性介質(zhì)的快速浸潤，促進產(chǎn)品的及時傳遞。合適的冷凍干燥方法是本領(lǐng)域熟知而且常用的。任何合適的常規(guī)冷凍干燥方法均可使用。較好的方法之一是快速冷凍組合物然后干燥至最終含水量約為2％至5％。合適的冷凍干燥和生產(chǎn)方法可參見在此參考的1987年2月17日Davies的美國專利4,642,903,1990年8月7日Blank等的美國專利4,946,684，1981年12月15日和1983年2月1日Gregory等的美國專利4,303,502和4,371,516，和1993年2月23日Iles等的美國專利5,188,825。同樣，本發(fā)明組合物也可以真空干燥。真空干燥包括在高于組合物皺縮(collapse)溫度的溫度下至少部分干燥組合物。相反，冷凍干燥涉及在低于組合物皺縮溫度的溫度下干燥組合物。任何合適的真空干燥方法均可使用。合適的真空干燥方法可參見在此參考的1994年3月29日Pebley等的美國專利5,298,261。另一種可用于本發(fā)明的制片技術(shù)是JanssenPharmaceuticaInc.開放的液/液萃取，其商品名為QuicksolvTM。在此參考的美國專利5,215,756對此技術(shù)進行了全面的說明。本發(fā)明組合物還可以包含制藥行業(yè)熟知的其它可選組份，各自的相應(yīng)含量也是公知的，這類組份例如用于使最終成品可口和美觀的天然或人造甜味劑、調(diào)味劑、色素、香精、緩沖劑等，用于延長保存期的例如丁羥基茴香醚或丁羥基甲苯的抗氧化劑和例如對羥基苯甲酸甲酯或丙酯、山梨酸鉀或苯甲酸鈉等防腐劑。優(yōu)選的可選組份還包括咖啡因。本領(lǐng)域一般技術(shù)人員通過常規(guī)實驗很容易意識到或確定其它合適的組份、稀釋劑和劑型。而且，各種組合物的給藥可以通過本領(lǐng)域一般技術(shù)人員熟知的標(biāo)準方法進行。實施例以下實施例進一步說明了本發(fā)明范圍內(nèi)的實施方式。這些實施例僅以說明為目的，而不應(yīng)被理解成是對本發(fā)明的限定，因為可能有許多改變也在以上所述的本發(fā)明的精神和范圍之內(nèi)。實施例Ⅰ利用常規(guī)混合方法和制片技術(shù)混合以下組份，從而制成本發(fā)明的片劑。成分％(重量)蔓越桔濃縮提取物17.600％寡聚果糖156.3400％乙基纖維素，100cps(5％乙醇溶液)9.900％淀粉11.230％滑石粉4.230％硬脂酸0.700％1可作為NutraFloraFOS形式，從GoldenTechnologiesCompany,Inc.購得蔓越桔提取物和寡聚果糖，用5％乙基纖維素的乙醇溶液制成顆粒。然后顆粒通過12目的篩，并在120°F干燥。向干燥的顆粒加入硬脂酸。顆?；旌衔锿ㄟ^20目的篩。在過篩后的顆粒中加入淀粉和滑石粉，混合至均勻。再利用常規(guī)壓片技術(shù)將形成的顆?；旌衔飰浩?。實施例Ⅱ利用常規(guī)混合技術(shù)混合以下組份，制成本發(fā)明的膠囊。成分％(重量)蔓越桔濃縮提取物35.000％寡聚果糖135.000％Avicel226.300％AcDiSol33.700％1可作為NutraFloraFOS形式從GoldenTechnologiesCompany,Inc.購得2微晶纖維素的商品名，是一種高純化的顆粒狀的纖維素3交聯(lián)型羧甲基纖維素鈉的品名在V-混合器中將蔓越桔提取物、寡聚果糖、Avicel和AcDiSol混合均勻。然后將形成的混合物的單位劑量裝入大小合適的硬明膠膠囊中。實施例Ⅲ利用常規(guī)混合技術(shù)混合以下組份，制成本發(fā)明的局部使用凝膠劑。成分％(重量)蔓越桔濃縮提取物0.50％寡聚果糖16.00％聚丙烯酰胺和C13-14異鏈烷烴和Laureth-724.00％PPG-14丁基醚8.00％純水余量1作為NutraFloraFOS，從GoldenTechnologiesCompany,Inc.購得2作為Speigel，從SeppicCoporation購得在一大小合適的容器中加入水。在中速(300rpm)攪拌的同時，在水中加入聚丙烯酰胺和C13-14異鏈烷烴和Lauteth-7，形成水相。將PPG-14丁基醚置于另一容器中，并加蓋。使用Lightnin三葉攪拌器在PPG-14丁基醚中加入蔓越桔提取物和寡聚果糖，并低速(100rpm)攪拌直至蔓越桔提取物和寡聚果糖溶解。PPG-14丁基醚緩慢加入水相形成凝膠。形成的凝膠以中速攪拌至均勻。此外，上述的組合物還可含有生長因子，如糖原、鼠李糖、寡糖、乳果糖、甲基-α-D-甘露糖苷、ρ-硝基苯酚-α-D-甘露糖苷、麥芽糖、糊精、果聚糖、乙酰葡糖胺、氨基酸、蛋白質(zhì)類物質(zhì)如胨、角蛋白、植物(vegetable)、大豆、甘油磷酸酯、以及它們的混合物。本領(lǐng)域技術(shù)人員會很快意識到其他合適的成分、稀釋劑和劑型(或用常規(guī)試驗輕易地加以確認)，它們都也可被加入到上述組合物中，而不脫離本發(fā)明范圍也不違背本發(fā)明精神。盡管本發(fā)明是結(jié)合優(yōu)選實施例進行描述的，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員會意識到，還可以以分開施用此處所述的組份的方式來實施本發(fā)明，這仍在本發(fā)明范圍和精神之內(nèi)。權(quán)利要求1．一種用于治療泌尿生殖系統(tǒng)和腸道疾病的組合物，其特征在于，它包含a．)至少一種杜鵑花科植物品種或其提取物；和b．)有效量的有利于乳酸菌生長的生長因子，它選自下組糖原、鼠李糖、神經(jīng)節(jié)苷脂、水楊苷、寡糖、半乳糖、乳果糖、甲基-α-D-甘露糖苷、ρ-硝基苯酚-α-D-甘露糖苷、麥芽糖、糊精、葡聚糖、果聚糖、唾液酸、乙酰葡糖胺、酵母提取物、胨、角蛋白、植物、大豆、月桂酸、甘油磷酸酯、以及它們的混合物。2．根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，它還包含選自下組的至少一種細菌的活培養(yǎng)物乳桿菌、雙歧桿菌和它們的混合物。3．根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的組合物，其特征在于，生長因子是選自下組的寡糖寡聚半乳糖、大豆寡糖、寡聚果糖及它們的混合物。4．根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項所述的組合物，其特征在于，植物或提取物是來自下列屬的物種越桔屬(Vaccinium)、熊果屬(Arctostaphylos)，以及它們的混合物。5．根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項所述的組合物，其特征在于，它還包含選自松果菊屬、蔥屬、bucha、刺柏屬、人參屬、蒜素、小球藻、藻素及其混合物的其它植物提取物，和/或選自蛋白質(zhì)、糖類維生素、礦物質(zhì)、氨基酸、植化物質(zhì)及其混合物的營養(yǎng)添加劑，和/或選自鎮(zhèn)痛劑、胃腸道藥及其混合物的藥學(xué)活性成分。6．根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項所述的組合物，其特征在于，它還包含選自片劑、錠劑、口服液、懸浮劑、膠囊、明膠膠囊的載體。7．一種治療泌尿生殖系統(tǒng)疾病的局部使用組合物，其特征在于，它包含a．)至少一種杜鵑花科植物品種或其提取物；和b．)有效量的有利于乳酸菌生長的生長因子，它選自下組糖原、鼠李糖、寡糖、乳果糖、甲基-α-D-甘露糖苷、ρ-硝基苯酚-α-D-甘露糖苷、麥芽糖、糊精、果聚糖、乙酰葡糖胺、蛋白質(zhì)類物質(zhì)如胨、角蛋白、植物、大豆、甘油磷酸酯、以及它們的混合物。8．根據(jù)權(quán)利要求7所述的組合物，其特征在于，生長因子是選自下組的寡糖寡聚半乳糖、大豆寡糖、寡聚果糖及它們的混合物。9．根據(jù)權(quán)利要求7或8所述的組合物，其特征在于，還含有緩沖劑，并且組合物的pH值被緩沖在約3.5-5。10．根據(jù)權(quán)利要求7、8或9所述的組合物，它還包含選自下組的載體栓劑、陰道片劑、陰道錠劑、陰道明膠膠囊、乳膏劑、凝膠劑、軟膏劑、洗液、灌洗劑、粘膜灌洗劑、紙巾、擦手紙、褲襯、衛(wèi)生棉、綿墊、尿片和失禁癥護理產(chǎn)品。全文摘要本申請涉及用于預(yù)防和/或治療泌尿生殖系統(tǒng)和腸道疾病的組合物,它包含:有效量的至少一種杜鵑花科植物品種或其提取物;和有效量的有利于乳酸菌生長的選自下組的生長因子:糖原、鼠李糖、神經(jīng)節(jié)苷脂、水楊苷、寡糖、半乳糖、乳果糖、甲基－α－D－甘露糖苷、ρ－硝基苯酚－α－D－甘露糖苷、麥芽糖、糊精、葡聚糖、果聚糖、唾液酸、乙酰葡糖胺、酵母提取物、胨、角蛋白、植物、大豆、月桂酸、甘油磷酸酯、以及它們的混合物。文檔編號A61P15/00GK1211189SQ97192256公開日1999年3月17日申請日期1997年2月6日優(yōu)先權(quán)日1996年2月14日發(fā)明者A·M·卡雷拉,P·J·薩格爾申請人:普羅克特和甘保爾公司