專利名稱:噻吩并三唑并二氮雜增加載脂蛋白a-i含量的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域:
本發(fā)明基于發(fā)現(xiàn)了化合物9-甲基-4-苯基-6H-噻吩并[3,2-f]-s-三唑并[4,3-a][1,4]二氮雜(下稱化合物C)新的生理性質(zhì)。
在美國(guó)專利4 155 913中描述了化合物C及其制劑。該專利中也描述了化合物C的類似物并包括證實(shí)這些類似物之一的抗驚厥和肌肉松馳活性的數(shù)據(jù)。
現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)化合物C對(duì)增加血漿載脂蛋白A-I(apo A-I)有活性。載脂蛋白A-I是血漿高密度脂蛋白(HDL)的主要蛋白組分。目前已知HDL的低血漿含量與冠心病(CAD)的發(fā)病率增長(zhǎng)有關(guān)。其同樣適用于載脂蛋白A-I的低血漿含量和載脂蛋白B(apo B)的高血漿含量;J.of Biol.Chem.2646488-6494,1989;Mayo Clin.Proc.61313-320,1986;NewEngland J.of Medicine325373-381,1991;Am.J.Cardiol.691015-1021,1992;J.Am.College Cardiol.19792-802,1992。
一方面,本發(fā)明涉及化合物C在制備治療和預(yù)防由血漿載脂蛋白A-I含量較低引起的疾病的藥物方面的用途。這類疾病的例子是上述提到的CAD,多數(shù)是心肌梗死和動(dòng)脈粥樣硬化。
另一方面,本發(fā)明涉及提高血漿載脂蛋白A-I含量的藥物,它含有化合物C作活性成分,以及這種藥物的制備方法,它包括把化合物C和如果必要的話,一種或多種其它對(duì)治療有價(jià)值的物質(zhì)制成一種蓋倫制劑形式。
又一方面,本發(fā)明涉及一種增加哺乳動(dòng)物特別是人的血漿載脂蛋白A-I含量的方法,它包括服用有效量的化合物C。
用常規(guī)方法能夠證實(shí)化合物C對(duì)載脂蛋白A-I的血漿含量的活性。例如,給倉(cāng)鼠飼喂富含可可果的飲食。用十只作對(duì)照和五只作藥物治療動(dòng)物。以每天30mg/kg劑量把與食物混合過(guò)的化合物C給倉(cāng)鼠10天。按照J(rèn).LipidRes.361567-1585,1995中所述進(jìn)行該試驗(yàn)。對(duì)各載脂蛋白A-I、載脂蛋白B和三甘油酯的血漿參數(shù)來(lái)說(shuō),在第1天和第10天測(cè)定的平均濃度(g/L或mg/dl)如下
*與第1天相比有顯著性差異(p<0.05成對(duì)的t-試驗(yàn))**與第1天相比沒(méi)有顯著性差異結(jié)果表明服用化合物C導(dǎo)致比對(duì)照組載脂蛋白A-I的含量增高而對(duì)載脂蛋白B和三甘油酯的含量沒(méi)有影響。
服用化合物C不能誘發(fā)任何明顯的副作用。動(dòng)物保持健康,活潑并保持正常速率的飲食和生長(zhǎng)而沒(méi)有任何鎮(zhèn)靜癥狀。
在藥物制劑中化合物C能夠用作活性成分。該藥物制劑是以如片劑、包衣片、糖衣丸、硬和軟的明膠膠囊、溶液、乳濁液或懸浮液的形式口服給藥。該活性成分能夠與藥理學(xué)上惰性、無(wú)機(jī)或有機(jī)載體混合來(lái)制備成這類制劑。乳糖、玉米淀粉、滑石、硬脂酸或其鹽能夠用作例如片劑、包衣片、糖衣丸和硬明膠膠囊的載體。對(duì)軟膠囊的合適載體是例如植物油、蠟類或脂肪類;但是一般根據(jù)活性成分的性質(zhì),軟明膠膠囊中不需要載體。對(duì)制備溶液和糖漿的適當(dāng)載體例如水、蔗糖、轉(zhuǎn)化糖和葡萄糖。該藥物制劑也能夠含有防腐劑、增溶劑、穩(wěn)定劑、濕潤(rùn)劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、調(diào)味劑、改變滲透壓的鹽、緩沖液、包衣劑或抗氧化劑。它們也能包括其它對(duì)治療有價(jià)值的物質(zhì)。
如前所述,化合物C能夠用于控制或預(yù)防象動(dòng)脈粥樣硬化和CAD特別是心肌梗死的疾病。劑量能夠在較寬范圍內(nèi)變化,當(dāng)然要適合每個(gè)特殊情況中的個(gè)體需要。一般,每天口服劑量大約10mg到大約1g,優(yōu)選大約100到大約500mg是足夠的。每天劑量可以分一次、兩次或三次的單一劑量如與食物一起服用。一個(gè)單一劑型包括大約10到500mg的化合物C。
一個(gè)硬明膠膠囊包括例如30、60、125、250或500mg的化合物C和細(xì)結(jié)晶乳糖至最終填充重量為580-590mg。
權(quán)利要求
1.化合物9-甲基-4-苯基-6H-噻吩并[3,2-f]-s-三唑并[4,3-a][1,4]二氮雜在制備治療和預(yù)防由血漿載脂蛋白A-I含量較低引起的疾病的藥物方面的用途。
2.一種提高血漿載脂蛋白A-I含量的藥劑,它含有9-甲基-4-苯基-6H-噻吩并[3,2-f]-s-三唑并[4,3-a][1,4]二氮雜作活性成分。
3.一種增加哺乳動(dòng)物血漿載脂蛋白A-I含量的方法,它包括服用有效量的9-甲基-4-苯基-6H-噻吩并[3,2-f]-s-三唑并[4,3-a][1,4]二氮雜。
全文摘要
化合物9-甲基-4-苯基-6H-噻吩并[3,2-f]-s-三唑并[4,3-a][1,4]二氮雜 在制備治療和預(yù)防由血漿載脂蛋白A-Ⅰ含量較低引起的疾病的藥物方面的用途。
文檔編號(hào)A61P9/00GK1195989SQ96196835
公開日1998年10月14日 申請(qǐng)日期1996年8月30日 優(yōu)先權(quán)日1995年9月9日
發(fā)明者H·肯彭 申請(qǐng)人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司