專利名稱：帕羅西汀控釋組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含有帕羅西汀或其藥學(xué)上適用鹽的制劑，以及它在治療和/或預(yù)防某些疾病中的應(yīng)用。
美國專利No.4,007,196特別敘述了通常稱為帕羅西汀的化合物。該化合物是選擇性的5-羥色胺再吸收抑制劑(SSRI)，目前在世界范圍內(nèi)作為治療和/或預(yù)防抑郁癥銷售。
目前唯一銷售的帕羅西汀鹽酸鹽制劑是吞服片劑。
現(xiàn)已令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，含有帕羅西汀的控釋(controlled release)和延時釋放(delayed release)制劑可以意想不到地減少由于吞服片劑產(chǎn)生的副作用。
因此，本發(fā)明提供了含有帕羅西汀或其藥學(xué)上適用鹽的控釋或延時釋放制劑。
另一方面，本發(fā)明提供了含有SSRI的控釋或延時釋放制劑。除了帕羅西汀以外，SSRI的實(shí)例包括氟西汀(美國專利No.4,314,081)、氟伏沙明(美國專利No.4,085,225)和舍曲林(美國專利No.4,536,518)。
所謂控釋制劑是指與即時釋放(immediate release)制劑(如常用的吞服片或膠囊)相比，其中活性物質(zhì)從該劑型的釋放變得更慢的一種制劑技術(shù)。
所謂延時釋放制劑是指與通常即時釋放制劑相比，其中活性物質(zhì)從該劑型釋放發(fā)生在更遲時間的一種制劑技術(shù)。從延時釋放制劑中接著發(fā)生的活性物質(zhì)的釋放也可以按以上所述進(jìn)行控制。
適合于含有帕羅西汀和其他5-羥色胺再吸收抑制劑(SSRI)的控釋制劑的實(shí)例已在下述文獻(xiàn)中敘述Sustained Release Medications，Chemical Technology ReviewNo.177，由J.C.Johnson編著，Noyes Data Corporation 1980。
Controlled Drug Delivery，F(xiàn)undamentals and Applications，第2版，由J.R.Robinson，V.H.L.Lee編著，Mercel Dekkes Inc.紐約1987。
適合于含有帕羅西汀和其他5-羥色胺再吸收抑制劑(SSRI)的延時釋放制劑的實(shí)例已在下述文獻(xiàn)中敘述。
Remington’s Pharmaceutical Scierces第16版，Mack PublishingCompany 1980，由A.Osol編著。
所述控釋制劑最好配制成使活性物質(zhì)(如帕羅西汀)占優(yōu)勢地在其通過胃和小腸時進(jìn)行釋放，而延時釋放制劑最好配制成避免在胃中釋放活性物質(zhì)(如帕羅西汀)，并且使活性物質(zhì)(如帕羅西汀)占優(yōu)勢地在其通過小腸時進(jìn)行釋放。
所述制劑最好配制成使活性物質(zhì)主要在服用后1～3小時釋放。
合適的小腸是十二指腸，回腸或空腸(jejunem)。
從本發(fā)明制劑獲益最大的是已知口服吞服片引起惡心的患者。
優(yōu)選的制劑主要是腸溶衣片劑或膠囊劑、蠟或聚合物包衣片劑或膠囊劑或定時釋放(time-release)基質(zhì)，或它們的合并物。
尤其優(yōu)選的制劑已在美國專利No.5,102,666中敘述。
因此本發(fā)明的一個具體的內(nèi)容是提供一聚合的控釋組合物，該組合物含有在選自SSRI如帕羅西汀的活性劑存在下通過下述(1)和(2)相互作用而形成的反應(yīng)復(fù)合物(1)聚卡波非鈣(CalciumPolycarbophil)成分，它是水可膨脹但不可溶解的纖維狀交聯(lián)的羧基官能的聚合物，該聚合物含有(a)其中至少約80％含有至少一個羧基官能度的許多重復(fù)的單元，以及(b)約0.05～1.5交聯(lián)劑，其中實(shí)質(zhì)上沒有聚合鏈烯基聚醚，所述百分比分別是以未聚合的重復(fù)單元和交聯(lián)劑的重量為基準(zhǔn)，(2)水。存在的聚卡波非鈣的量約占0.1～99％(按重量計)，例如占約10％。存在的活性劑的量約占0.0001～65％(按重量計)，例如占約5～20％。存在的水的量約占5～200％(按重量計)，例如約占5～10％。上述相互作用是在pH約3～10，例如6～7下進(jìn)行的。聚卡波非鈣原本以含有約5～25％鈣的鈣鹽的形式存在。
此外，尤其優(yōu)選的制劑在美國專利No.5,422,123中已有敘述。
因此，本發(fā)明又一具體方面是提供活性物質(zhì)是SSRI(如帕羅西汀)的控釋系統(tǒng)，它包括(a)含有有效劑量的活性物質(zhì)并具有確定幾何形狀的沉積片芯(deposit-core)，以及(b)應(yīng)用于所述沉積片芯的承載座(support-platform)，其中所述沉積片芯至少含有活性物質(zhì)，以及至少一個選自以下一組的成分(1)一種與水或含水液體接觸即膨脹的聚合材料和一種可凝膠的聚合材料，其中該可膨脹的聚合材料與該可凝膠的聚合材料的比例為1∶9～9∶1，以及(2)具有膨脹和凝膠性質(zhì)的單一聚合材料，其中承載座為一彈性載體，它應(yīng)用于所述沉積片芯，結(jié)果它部分地覆蓋該沉積片芯的表面，并且由于沉積片芯的水合作用隨之變化，在含水液體中慢慢地可溶和/或可凝膠。所述承載座可以包括聚合物如羥丙基甲基纖維素、增塑劑如甘油酯、粘合劑如聚乙烯吡咯烷酮、親水劑如乳糖和硅膠、和/或疏水劑如硬脂酸鎂和甘油酯類。聚合物可以占承載座重量30～90％，例如占約35～40％。增塑劑至少可以占承載座重量2％，例如占約15～20％。粘合劑，親水劑和疏水劑通常約占承載座重量50％，例如占約40～50％。
適用于本發(fā)明的帕羅西汀為游離堿或其藥學(xué)上適用的鹽的形式。帕羅西汀為鹽酸鹽半水合物形式更為合適。
帕羅西汀鹽酸鹽半水合物可以按照美國專利No.4,721,723中一般概述的方法進(jìn)行制備。
控釋或延時釋放劑型的帕羅西汀可用于治療和預(yù)防下述疾病酒精中毒焦慮抑郁癥強(qiáng)迫觀念與行為的疾病驚恐癥慢生疼痛肥胖老年性癡呆偏頭痛食欲過盛厭食社交恐怖癥經(jīng)前期綜合癥青春期抑郁癥拔毛發(fā)癖精神抑郁癥藥物濫用上述疾病后面統(tǒng)稱為“疾病”。
本發(fā)明提供了治療和/或預(yù)防所述疾病的方法，該方法是給需要的患者服用治療有效劑量和/或預(yù)防劑量的含有帕羅西汀或其藥學(xué)上適用鹽的控釋或延時釋放制劑。
本發(fā)明還提供了應(yīng)用含有帕羅西汀或其藥學(xué)上適用鹽的控釋或延時釋放制劑制備治療和/或預(yù)防上述疾病的藥物。
本發(fā)明也提供了用于治療和/或預(yù)防所述疾病的藥用組合物，該組合物包括含有帕羅西汀或其藥學(xué)上適用鹽的控釋或延時釋放制劑。
下面的實(shí)施例詳敘本發(fā)明實(shí)施例1(親水基質(zhì))內(nèi)顆粒 ％w/w帕羅西汀鹽酸鹽11.45Methocel E5 1.25乳糖 12.3外顆粒Methocel K 100LV 30.0乳糖 44.0硬脂酸鎂 1.0總計 100.0實(shí)施例2(親水基質(zhì))內(nèi)顆粒 ％w/w帕羅西汀鹽酸鹽11.45Methocel E5 1.25乳糖 12.3外顆粒Methocel K 100LV 27.5Methocel K 4M 7.5乳糖 39.0硬脂酸鎂 1.0總計 100.0實(shí)施例3(在直接釋放片芯上pH敏感的包衣)片芯 ％w/w帕羅西汀鹽酸鹽 11.45乳糖 64.05微晶纖維素 20.0淀粉羥基乙酸鈉 4.0硬脂酸鎂0.5總計 100.0片劑包衣(應(yīng)用片芯重量的約6～10％) ％w/w羥丙基甲基纖維素90.0三乙酸甘油酯10.0實(shí)施例4(在即時釋放片芯上有pH敏感的包衣)片芯 同實(shí)施例3片劑包衣(應(yīng)用片芯重量的約6～10％) ％w/w鄰苯二甲酸乙酸纖維素 90.0鄰苯二甲酸二乙酯 10.0實(shí)施例5(在即時釋放片芯上控釋包衣)片芯 同實(shí)施例3片劑包衣(應(yīng)用片芯重量的約5～12％) ％w/wEudragit RS 100 86.0鄰苯二甲酸二丁酯 10.0滑石 4.0FD & C Yellow No.60.01實(shí)施例6(在控釋片芯上有pH敏感的包衣)片芯 同實(shí)施例3片劑包衣同實(shí)施例3實(shí)施例7(微囊控釋包衣微球)小丸 ％w/w(約)丸模 30帕羅西汀鹽酸鹽40明膠 8乳糖 20滑石 2包衣 ％w/w單硬脂酸甘油酯36.6二硬脂酸甘油酯53.4白蠟 10.0實(shí)施例8(控釋雙層片劑)有效層成分 mg/片 作用帕羅西汀鹽酸鹽 22.89*活性成分Methocel K4M 15.00水凝膠聚合物乳糖一水合物 62.0 親水劑聚乙烯吡咯烷酮 3.0 粘合劑硬脂酸鎂1.0 疏水劑Syloid 244 1.0 親水劑承載座成分 mg/片作用Compritol 888 15.04增塑劑乳糖一水合物 29.32親水劑聚乙烯吡咯烷酮4.0 粘合劑硬脂酸鎂 1.52 疏水劑Methocel E5 29.32水凝膠聚合物氧化鐵0.08 著色劑總片重 184.89mg*相當(dāng)于20mg帕羅西汀游離堿。
每層的粉末混合物用高強(qiáng)力混合機(jī)/制粒機(jī)進(jìn)行濕法制顆粒并在流化床干燥器中干燥。在Maresty三重壓片機(jī)上壓制雙層片。實(shí)施例9(腸溶包衣的聚卡波非鈣制劑)片芯成分 mg/片 作用帕羅西汀鹽酸鹽22.89*活性成分聚卡波非鈣20.00 基質(zhì)乳糖(無水) 146.11 親水劑/稀釋劑聚乙烯吡咯烷酮10.0 粘合劑硬脂酸鎂 1.0 疏水劑/潤滑劑水**0.024 制粒液體腸溶包衣成分 mg/片作用Eudragit 22.19聚合物滑 1.53 潤滑劑檸檬酸三乙酯 1.00 增塑劑水**24.6 稀釋劑薄膜包衣Opadry pink 10.5 薄膜包衣水**94.5 稀釋劑拋光包衣Opadry clear 0.750水**29.3 稀釋劑*相當(dāng)于20mg帕羅西汀游離堿**在操作中除去。
用高強(qiáng)力混合機(jī)/制粒機(jī)將片芯成分用濕法制顆粒，并在流化床干燥器中干燥。然后加入硬脂酸鎂，將混合物在低切力混合機(jī)中混合。然后將混合物用B型旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)壓片。用Accela cota進(jìn)行包衣。實(shí)施例10(控釋雙層片劑)活性層成分mg/片作用帕羅西汀鹽酸鹽22.89*活性成分Methocel K4M 20.00 水凝膠聚合物乳糖一水合物 60.0 親水劑聚乙烯吡咯烷酮 5.0 粘合劑硬脂酸鎂 1.0 疏水劑Syloid 244 1.0 親水劑承載座成分 mg/片作用Compritol 888 14.72增塑劑乳糖一水合物 30.60親水劑聚乙烯吡咯烷酮 2.80粘合劑硬脂酸鎂 0.80疏水劑Methocel E5 30.60水凝膠聚合物Syloid 244 0.40親水劑氧化鐵 0.08著色劑總片重 189.89mg*相當(dāng)于20mg帕羅西汀游離堿制法用實(shí)施例8實(shí)施例11(控釋雙層片劑)活性層成分 mg/片 作用帕羅西汀鹽酸鹽22.89*活性成分Methocel K4M 15.00 水凝膠聚合物乳糖一水合物 63.31 親水劑聚乙烯吡咯烷酮 2.0 粘合劑硬脂酸鎂 1.0 疏水劑Syloid 2440.40 親水劑承載座 同實(shí)施例10總片重 184.60mg*相當(dāng)于20mg帕羅西汀游離堿制法同實(shí)施例8。實(shí)施例12(腸溶包衣控釋雙層片劑)活性層成分 mg/片 作用帕羅西汀鹽酸鹽28.61*活性成分Methocel K4M 18.75 水凝膠聚合物乳糖一水合物 79.14 親水劑聚乙烯吡咯烷酮 2.50 粘合劑硬脂酸鎂 1.25 疏水劑Syloid 244 0.50 親水劑承載座成分mg/片作用Compritol 888 15.04 增塑劑乳糖一水合物 30.50 親水劑聚乙烯吡咯烷酮 4.00 粘合劑硬脂酸鎂0.80 疏水劑Methocel E529.32 水凝膠聚合物Syloid 244 0.32 親水劑氧化鐵 0.02 著色劑腸溶包衣成分 mg/片作用Eudragit 13.27聚合物滑石 3.31潤滑劑檸檬酸三乙酯 1.33增塑劑水**36.25稀釋劑總片重 228.66mg*相當(dāng)于25mg帕羅西汀游離堿**在操作中除去。
制法同實(shí)施例9。實(shí)施例13胃腸忍耐性研究本研究的試驗設(shè)計概述如下受試者正常的健康志愿者設(shè)計 平行對照組、安慰劑對照、雙盲試驗治療分組 (a)安慰劑，(b)即時釋放帕羅西汀，(c)實(shí)施例8制劑，(d)具有腸溶包衣的實(shí)施例8制劑劑量 90mg每天一次，連續(xù)3天受試者數(shù)目可評價的452例(隨機(jī)選取488名，可試驗的485名)進(jìn)行該項試驗以比較惡心、嘔吐和腹瀉的發(fā)病率，嚴(yán)重程度和持續(xù)的時間(理論上講，因為已知帕羅西汀對胃腸道是促運(yùn)動的，如果控釋制劑減慢了對帕羅西汀的吸收，那么可能會增加發(fā)病率)。
每次早晨給藥時和最后一次給藥后24小時評定不良反應(yīng)(AE)的情況。研究者和受試者用日記卡詳細(xì)記錄，將不良反應(yīng)嚴(yán)重程度進(jìn)行分類，以便盡可能使交叉的所有6個中心點(diǎn)標(biāo)準(zhǔn)化。
485名可試驗的受試者中，18名(3.7％)被停止服藥，其中17名是因為不良的反應(yīng)。在退出試驗的當(dāng)天，有惡心/嘔吐的受試者(b)組比(c)組和(d)組更為普遍。
惡心/嘔吐和腹瀉的發(fā)病率見下表
(b) (c) (d)安慰劑惡心的發(fā)病率59％49％39％13％腹瀉的發(fā)病率15％21％20％7％對于以上述劑量連續(xù)3天給藥的志愿者，(b)組和安慰劑組惡心的發(fā)病率與預(yù)計的分別為約25％和5％的比例相比約有增加。惡心總的發(fā)病率(c)組和(d)組均低于(b)組。惡心的嚴(yán)重程度也降低了，如下表所示。惡心嚴(yán)重程度(b) (c) (d)安慰劑無 50(41％) 63(52％)74(61％) 104(87％)輕微 45(37％)40(33％)30(25％)16(13％)中等 21(17％)17(14％)15(12％) 0(0％)嚴(yán)重 6(5％) 1(1％) 3(2％) 0(0％)腹瀉的嚴(yán)重程度見下表腹瀉嚴(yán)重程度(b) (c) (d) 安慰劑無 104(85％)95(79％)97(80％) 112(93％)輕微 16(13％)16(13％)16(13％) 8(7％)中等 1(1％) 8(7％) 9(7％) 0(0％)嚴(yán)重 1(1％) 2(2％) 0(0％) 0(0％)總之，與(b)組相比，看來(c)組惡心發(fā)病率和由于不良反應(yīng)退出試驗的比例均有下降的趨勢，但是用統(tǒng)計學(xué)中心差顯著性處理(statistically significant treatment-by-centre difference)，結(jié)果的分析是復(fù)雜的。(d)組顯示出減半的退出試驗比例，并且惡心發(fā)病率降低20％(按比例降低33％)。此外，在(c)組和(d)組中報告惡心癥狀的受試者，其惡心的嚴(yán)重程度也有下降。相對于(b)組，(c)組和(d)組腹瀉的發(fā)病率都有增加，但是這僅限于增加報告有中等程度腹瀉的受試者人數(shù)，而嚴(yán)重腹瀉者的人數(shù)并未增加。
權(quán)利要求
1.含有選擇性的5-羥色胺再吸收抑制劑的控釋或延時釋放制劑。
2.權(quán)利要求1所述的制劑，其中選擇性的5-羥色胺再吸收抑制劑為帕羅西汀或其藥學(xué)上適用的鹽。
3.權(quán)利要求1或2所述的制劑，它包括腸溶包衣片劑或膠囊劑、蠟或聚合物包衣的片劑或膠囊劑或定時釋放基質(zhì)，或它們的組合。
4.任一項上述權(quán)利要求所述的制劑，它是一聚合的控釋組合物，該組合物含有在選自選擇性的5-羥色胺再吸收抑制劑的活性劑存在下通過下述(1)和(2)相互作用而形成的反應(yīng)復(fù)合物(1)聚卡波非鈣，它是水可膨脹但不可溶解的、纖維狀交聯(lián)的羧基官能的聚合物，該聚合物含有(a)其中至少約80％含有至少一個羧基官能度的許多重復(fù)的單元，以及(b)約0.05～1.5％的交聯(lián)劑，其中實(shí)質(zhì)上沒有聚合鏈烯基聚醚，所述百分比分別是以未聚合的重復(fù)單元和交聯(lián)劑的重量為基準(zhǔn)，(2)水。
5.權(quán)利要求1～3中任何一項所述的制劑，該制劑是活性物質(zhì)為選擇性的5-羥色胺再吸收抑制劑的控釋系統(tǒng)，它包括(a)含有有效劑量的活性物質(zhì)并具有確定幾何形狀的沉積片芯，以及(b)應(yīng)用于所述沉積片芯的承載座，其中所述沉積片芯至少含有活性物質(zhì)，以及至少一個選自以下一組的成分(1)一種與水或含水液體接觸即膨脹的聚合材料和一種可凝膠的聚合材料，其中該可膨脹的聚合材料與該可凝膠的聚合材料的比例為1∶9～9∶1，以及(2)具有膨脹和凝膠性質(zhì)的單一的聚合材料，并且其中承載座為一彈性載體，它應(yīng)用于所述沉積片芯，結(jié)果它部分地覆蓋該沉積片心的表面，并且由于沉積片芯的水合作用隨之變化，在含水液體中慢慢地可溶和/或慢慢地可凝膠。
6.治療和/或預(yù)防所述疾病的方法，該方法包括給需要的患者施用治療有效劑量和/或預(yù)防劑量的上述任一項權(quán)利要求所述的控釋或延時釋放制劑。
7.權(quán)利要求1～5中任何一項所述控釋或延時釋放制劑在制備治療和/或預(yù)防所述疾病的藥物中的應(yīng)用。
8.制備權(quán)利要求1～5中任何一項所述制劑的方法，該方法包括按需要的比例混合各個成分。
全文摘要
含有經(jīng)選擇的5－羥色胺再吸收抑制劑(SSRI)如帕羅西汀的控釋或延時釋放制劑。
文檔編號A61K9/50GK1195986SQ96196819
公開日1998年10月14日 申請日期1996年7月19日 優(yōu)先權(quán)日1995年7月20日
發(fā)明者G·S·勒安納德, D·P·艾德勒爾 申請人:史密絲克萊恩比徹姆有限公司