專利名稱：：治療糖尿病的藥用組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明是涉及一種治療糖尿病的組合物，制造此組合物的方法，以及含有適用于治療糖尿病的活性成份的一種藥盒。發(fā)明的背景糖尿病折磨著相當(dāng)多的人，大約有5％，但糖尿病治療則仍有許多待改進之處。對患I型糖尿病的病人胰島素是絕對需要的。胰島素通常是注射給藥，需要用平衡的飲食和運動協(xié)調(diào)，并必須小心監(jiān)察。對患II型糖尿病的人(占整個糖尿病病人的90％以上)，宜減少體重，但這又是常常難以達到的，需要口服降血糖藥或胰島素。雖然經(jīng)這些努力，糖尿病的并發(fā)癥如致盲、腎臟衰退、神經(jīng)受損、動脈粥樣硬化等，仍要付巨大的代價。在近四十年內(nèi)治療糖尿病的唯一新的藥物類型是α-糖苷酶抑制劑，它們對飯后葡萄糖水平有適度的效果，但有胃腸道失調(diào)和腸胃氣脹的副作用，其他藥劑如游離脂肪酸抑制劑尚在試驗中。發(fā)明的概要本發(fā)明涉及一種治療糖尿病的藥用組合物及制造此組合物的方法。我們發(fā)現(xiàn)含有軟毛獨活(Heracleumlanatum)植物的提取物及楊屬的一種群的植物提取物的組成物示有治療糖尿病的效果。軟毛獨活是一種傘形科的藥草，俗稱牛防風(fēng)(cowparsnip)。楊屬屬于楊柳科(Salicaceae)，包括許多樹種和灌木種，分布全球，主要分布在北溫帶或北極區(qū)，優(yōu)選的一種是曲木拉楊(Populustremuloides)，俗稱顫楊(quakingaspen，tremblingaspen)或金楊(goldenaspen)。有許多類型的茶劑是由天然物制造的，如銀杏、柿及松。但用植物材料軟毛獨活及一楊屬植物制造的藥用組合物則是從來未知的。該組合物未見列于具體列舉的草藥醫(yī)用綱要或美國土人草藥藥品書中。此外，軟毛獨活過去未列入草藥藥物，而楊屬植物的樹皮曾有說用于治療胃不舒服，故這一組合物的治療糖尿病效果是頗令人意外的。發(fā)明的詳細(xì)描述本發(fā)明涉及一種治療糖尿病的方法，用飲服一種由軟毛獨活和一種楊屬植物的提取物的茶劑，在本發(fā)明的最佳的實施例中，楊屬植物是用曲木拉楊。本發(fā)明也涉及一種由軟毛獨活細(xì)胞和楊屬植物細(xì)胞優(yōu)選是曲木拉楊細(xì)胞的提取物的組成物。本發(fā)明還涉及一種生產(chǎn)治療糖尿病的藥物的方法，包括將軟毛獨活植物材料和楊屬植物混和于一溶液中，較好是一個加熱的溶液如茶劑。本發(fā)明也包括一含有軟毛獨活和一種楊屬植物的干物的藥盒，也可以包括至少下列各物之一種一個濾器或類似物，一個量度草藥提取物量的器皿，一個測定水量的器皿，和一個作泡制及/或飲用茶劑的杯子或容器。在這里用的干物通常是指將新鮮植物或植物某些部分加熱至水份全部除去后的殘留物質(zhì)，干物的主要組分通常包括，但不限于，細(xì)胞膜多糖及木質(zhì)素，以及原生質(zhì)組分，例如蛋白質(zhì)、類脂、氨基酸、有機酸以及某些作離子存在但不構(gòu)成有機化合物的主要部分(尤其如鉀)的元素。這里用的從軟毛獨活得來的物質(zhì)是指從該植物在任何生長時期任何部分得來的物質(zhì)。實施例的材料包括但不限于該植物的某一部分，例如種子、樹皮、根、嫩苗、花及葉；植物蛋白質(zhì)；植物碳水化合物；以及上述各部的部分或提取物。在本發(fā)明的較佳實施例中，材料是從軟毛獨活植物的種子長出地面部分及莖所得的干物，或從其種子及/或莖所得到的提取物。在本發(fā)明的最佳實施中，干物是從成熟的長出地面的部分或種子莢得到的。如上所述，這里用的從楊屬植物得到的物質(zhì)指從該樹在任何生長期任何部分得來的物質(zhì)。實施例的楊屬植物的種類包括但不限于披針葉楊，銀白楊，狹葉楊，脂楊，三角楊，大齒楊，異葉楊，沙琴立依楊(populussargenrii)，曲木拉楊及曲立柯卡派楊(populustricocarpa)。在本發(fā)明的較佳實施例中，材料是如上述的干物，從葉或葉提取物最好是從幼樹(樹齡小于約15年)得來。在本發(fā)明的最佳實施例中，干物從曲木拉楊的葉子得來。按照本發(fā)明，組合物可以以幾種形式提供，包括但不限于袋茶，或疏松的干物于藥片或膠囊中。例如，要想把此組合物配于茶劑中，此組合物可以以疏松干物形式或收集于過濾袋中，例如茶袋中。如想把組合物配于提取物中，則組合物可以以固體、帶粘的液體、糖漿狀、滋補品、濃縮液或罐裝飲料形式。此組合物可以是熱的或冷的形式。在本發(fā)明的一個實施例中，水溶液提取物可以經(jīng)將活性成分或干物于一液體中提濃，再將此液體蒸發(fā)形成提取物配方。按照本發(fā)明，此藥用組合物可用任何適用的方式將組合物的有效組分的有效劑量給藥。服用組合物的實施例方法包括，但不限于飲或吞服一溶液如茶劑；干物的粉碎混合物如粉末或顆粒，置于一膠囊中或壓成片等等；干物的粉碎混合物作為粉末，可直接口服或經(jīng)鼻吸入，飲或吞服植物材料的固體或液體提取物；以及飲或吞服配于茶劑或飲料或類似物的此植物材料的固體或液體提取物。按照本發(fā)明，此草藥藥物可以將上述的干物泡制制得，在水中泡足夠時間使成“茶劑”。通常泡制約20分鐘可完成，但本發(fā)明不限于泡制時間的多少。按照本發(fā)明，此草藥藥物也可以通過在有機溶劑或相似物中提取活性成份而制得。例如，干物如葉子，可揉碎，然后浸泡于有機溶劑中，包括但不限于乙醚、乙醇、氯仿、己烷、丙酮及相似物。然后將提取物中的溶劑除去，留下活性成份可置于如上所述的片子、膠囊、滋補品或其他形式中。按照本發(fā)明，組合物可包括一種或多種其他成份。實施例的附加成份包括但不限于維生素如維生素A、C和K，著色劑、礦物質(zhì)、甜味劑如葡萄糖或果糖，或人造甜味劑或香味劑，包括但不限于薄荷、茉莉、漿果提取物，柑桔提取物，及其他天然或人造香味劑。按照本發(fā)明，此組合物可以用任何給藥次數(shù)、劑量或服用任何長時期，對治療糖尿病是有效的。例如服用本組合物以在第一星期連續(xù)4天飲一杯茶劑，在第二星期再服4天，是有效的。按照本發(fā)明，此藥用組合物也可由包括預(yù)先確定量的軟毛獨活植物材料制備，較好是從種子長出地面的部分及莖的干材料，和預(yù)先確定量的楊屬植物材料，較好是葉的干材料，最好是曲木拉楊的葉，并將二者植物材料混和。隨意地，可以將此混合物浸泡一預(yù)定的時間，如2至4小時，在10℃至約20℃，以除去或減少任何不良?xì)馕痘虿涣嘉兜?，諸如有時因單寧的存在而引起的。進行這一步最好是在加壓下進行，如在一壓力釜中進行。此混合物，經(jīng)過或不經(jīng)過上述的隨意的一步，可以加上浸泡一預(yù)定的時間，例如通常是2至4小時，然后將此混合物加熱約5分鐘至數(shù)小時，溫度可高至130℃。這一步的另一實施例，可以將混合物置于水蒸氣下經(jīng)一預(yù)定時間以生成茶劑或提取物。一個本專業(yè)熟練技術(shù)人員會知道，變化加工的條件，即如加熱、時間、或壓力，會影響產(chǎn)物。例如，將混合物加熱時間較長會生成固體或半固體的此混合物的提取物，將混合物短時間加熱可生成可吸收的茶劑。實施例例1.草藥藥物是取二種草藥用水泡1～2小時便制成“茶劑”，病人服用此茶劑在第1個星期連服4天，再在第二個星期再連服4天。在本研究項目的第一階段，有9個病人。其中一些人給了此藥茶，另一些人給了商品茶混和物作為安慰劑。對病人不告知是給的那一種茶劑。在詳盡的記錄飲食歷史后，在進入研究前對病人要求對他們進行血糖檢查一個星期，每天檢查四次，并要求維持他們的習(xí)慣飲食，活動及糖尿病藥物。然后注意并給茶劑4天，如果出現(xiàn)低血糖值，其所用的糖尿病藥物劑量減少。在下一星期再服4天茶劑，再跟蹤下二個即4個星期，再記錄飲食以及其體重，糖尿病藥物以及一般健康愉快感，并記錄任何不良的付反應(yīng)，結(jié)果見表。表1是飲服藥茶的病人的數(shù)據(jù)，表2是服用安慰劑的病人的數(shù)據(jù)。表中↓表示降低，↑表示增加，→表示到，GI為胃腸，DM為糖尿病，Postbrk為早餐后，URTI為上呼吸道感染，4u為4單位。小結(jié)接受藥茶的5個病人中的4個與服藥前相比，對葡萄糖控制有改善，如從維持低血糖水平，減少藥物劑量或二者兼有可顯示出來。第5個病人胰島素量降低到1/3以上，掩蓋了藥茶對葡萄糖控制任何可能性的改善。5個病人中的4個也有減少糖尿病藥物的用藥劑量，而接受安慰劑的病人無一減少糖尿病藥物用量，然而4個中的2個在其葡萄糖控制方面有改善，在隨訪4個星期后，服藥茶的5個病人中的3個保持其改善狀況，而僅有1個對照的病人還改善了葡萄糖控制。表1接受藥茶的病人在研究項目A末期的評價<p>例2.隨著第1個研究項目所得的令人鼓舞的結(jié)果，并為了減少在第1個研究項目中的結(jié)果可能由于病人覺得服了藥茶或安慰劑后有某些想法而致不準(zhǔn)確，本發(fā)明設(shè)計了第2個研究項目。在此研究項目中，病人間很少有接觸，并防止了知道服的是哪種茶。研究中11個病人是新人。安慰劑仍是市售茶的混和物。對病人上了一次知識課，然后服了4天安慰劑或藥茶，在下一星期又服了4天藥茶。在此研究前，對病人監(jiān)測其葡萄糖一天4次經(jīng)1星期，并繼續(xù)在研究過程中及在研究后4個星期檢測葡萄糖。對一般健康快感，糖尿病藥物，以及作為平均血糖的測量，HbAlc也作了評估。結(jié)果顯示于下面二個表，表3及表4中是分別服用藥茶和安慰劑的病人。小結(jié)在此研究過程之末，服藥茶的7個人中的4個示有葡萄糖水平獲得改善，4個病人減少了其糖尿病藥物，無一人增加其糖尿病藥物。測量平均血糖HbAlc也有4人有所改善。在服用安慰劑的一組中，5人中的3個人示有一些改善，3個人降低其糖尿病藥物，但有1人不得不增加其藥物。在隨訪中，給以藥茶的7個病人中的5個人糖血癥狀況有改善，但給安慰劑的5個人中只有1個人示有繼續(xù)改善。這樣，雖然在這階段研究的效果不引人注意，在病人服用藥茶的期間其不斷的改善是戲劇性的，應(yīng)給與進一步的研究。表3在第2個研究項目末期服用藥茶的病人的評價<p>表4在第2個研究項目末期未接受藥茶的病人的評價</tables>例3.抗糖尿病草藥提取物的制備1.所用的二種組分是干的軟毛獨活種子長出地面的部分及莖和曲木拉楊的干葉。2.二種干的組分以1∶1的比例混和，雖然我們相信3∶1至1∶3的比例混合物也是有效的。3.制備提取物時，至少10克1∶1的草藥混合物在約1升的水中煮沸約20分鐘，所生成的茶劑可服用作非胰島素依賴性的糖尿病及胰島素依賴性的糖尿病的治療用(雖然在后一情況中需要的胰島素減少了，但不是排除)雖然10g作為最少量，通常用20g用于臨床研究。用量大于20克僅導(dǎo)致更有效的提取物。4.劑量的安排可以有各種變化，我們發(fā)現(xiàn)，每天一劑服4～8英兩藥茶，共2個4天(中間相隔4天)對改進糖尿病控制至少1個月是有效的(如研究所示)，未經(jīng)對照研究顯示甚至到6個月仍有效。我們發(fā)現(xiàn)一天服4～8英兩藥茶服2星期也是有效的。這也能改善糖尿病控制1至6個月。我們相信每天服用此劑量顯得太強烈了，但如用較低劑量是可接受的。5.盡管劑量和劑量按排有如上情況，最終臨床效果是服藥持續(xù)時間和提取物效力二者的結(jié)合結(jié)果，效力增加則持續(xù)時期減少，反之亦然。例4.藥茶混合物的制備在第1個實驗中，9.8g藥茶混合物用500ml沸水提取20分鐘，濾出溶液，并凍干得2.14g固體提取物。此固體提取物(1g/Kg體重)及葡萄糖(1.5g/Kg體重)同時用胃管給藥于一7星期老的雄性Wistar大白鼠，禁食17小時后給藥。取血樣分析葡萄糖及游離脂肪酸(FFA)濃度。此研究的結(jié)果顯示草藥混合物減低峰值葡萄糖濃度，但與對照物比較在較后時刻葡萄糖持續(xù)升高。這些性質(zhì)在抗糖尿病藥物中是需要的，因為理論上食后葡萄糖高水平要避免，并且反應(yīng)于進餐得到更持續(xù)不變的血糖。這樣，在后者情況，回跳低血糖機會較少。在第二個同樣的實驗中，用一不同批號的草藥提取物，得到相同的結(jié)果。故草藥混合物的效果是一致和可重復(fù)的。在例4中所得提取物對各種酶的效果進行了試驗。在這些研究中，在含有已知可專一抑制相應(yīng)酶的物質(zhì)的草藥混合物的存在下或在對照粉末的存在下測試了專一底物的降解。草藥的濃度能抑制酶活性50％以上的示于表5的中間一項，這些數(shù)據(jù)表明草藥混合物對醛糖還原酶有明顯抑制作用。這一發(fā)現(xiàn)表明醛糖還原酶可能部分對某些糖尿病并發(fā)癥例如糖尿病性神經(jīng)瘤是要負(fù)責(zé)的，這也表明，草藥提取物的作用機制可能與阿卡波糖的作用機制不同，后者是商業(yè)上開發(fā)出的最新抗糖尿病產(chǎn)物。表5加拿大草藥混合物提取物對醛糖還原酶，麥芽糖酶，蔗糖酶，α-淀粉酶，α-糖苷酶，脯氨酸肽鏈內(nèi)切酶，酪氨酸酶的抑制效果<>例5.體外毒性試驗第3系列試驗著眼于體外毒性方面。結(jié)果在表6中列出，表明此草藥提取物對這些細(xì)胞無明顯的劑量依賴毒性，確證對人類服用相對安全。表6.加拿大草藥混合提取物對KB細(xì)胞的細(xì)胞毒性<>例6.草藥混合提取物對血漿葡萄糖及游離脂肪酸的影響加拿大草藥混合提取物的制備9.8g例4中的草藥混合物(加拿大草藥混合提取物)在500ml沸水中萃取20分鐘↓過濾↓濃縮至1/3↓凍干↓2.14g加拿大草藥混合提取物實驗A體內(nèi)實驗草藥混合提取物對預(yù)先給了葡萄糖的大白鼠的血漿葡萄糖及游離脂肪酸濃度的影響草藥混合提取物(1g/Kg)及葡萄糖(1.5g/Kg)同時經(jīng)胃管喂給禁食17小時后的雄性Wistar大白鼠(生了7星期)。從尾靜脈取血樣，用酶法測定葡萄糖及游離脂肪酸濃度。-○--△--●--▲-每一點代表平均±S.EP＜0.05，p＜0.01，用不配對的t-試驗與對照物做比較。實驗B草藥混合提取物對預(yù)先給了葡萄糖的大白鼠的血漿葡萄糖及游離脂肪酸濃度的影響草藥混合提取物(1g/Kg)及葡萄糖(1.5g/Kg)同時經(jīng)胃管喂給禁食17小時后的雄性Wistar大白鼠(生了7星期)，從尾靜脈取血樣，用酶法測定葡萄糖及游離脂肪酸濃度。-○--△--●--▲-每一點代表平均±S.E.P＜0.05，P＜0.01，用不配對的t-試驗與對照物做比較。雖然本發(fā)明已用最佳實施例描述來說明，但它不限于這些實施例。特別是在前述說明觀點之下，可以由本專業(yè)熟練技術(shù)人員所做的實施例，例證和修改仍應(yīng)包括在本發(fā)明之內(nèi)。因此下列權(quán)利要求是企圖覆蓋那些可以包括在本發(fā)明的精神及范圍之內(nèi)的任何別的實施例，例證，修改或同等物，如權(quán)利要求所限定的。權(quán)利要求1.一種治療糖尿病的方法，包括服用有效量的從軟毛獨活來的植物材料和從一種楊屬植物來的植物材料。2.權(quán)利要求1的方法，所述服用有效量的楊屬植物包括服用曲木拉楊。3.權(quán)利要求1的方法，所述服用有效量包括服用含有有效量的從軟毛獨活得來的植物材料和從一種楊屬植物得來的植物材料的溶液。4.權(quán)利要求3的方法，所述服用溶液包括服用熱的溶液。5.一種藥用組合物，包括從軟毛獨活得來的植物材料和從一種楊屬植物得來的植物材料。6.權(quán)利要求5的藥用組合物，所述的楊屬植物是指曲木拉楊。7.權(quán)利要求5的組合物，所述軟毛獨活包括種子長出地面的部分和莖。8.權(quán)利要求5的組合物，所述楊屬植物包括其葉。9.權(quán)利要求5的組合物，所述軟毛獨活和楊屬植物的比率為從約3∶1到約1∶310.權(quán)利要求9的組合物，所述比率為1∶1。11.一種生產(chǎn)治糖尿病藥物的方法，包括在溶液中將一預(yù)先確定量的軟毛獨活和一預(yù)先確定量的楊屬植物相混合，并把溶液加熱。12.一種控制在體內(nèi)的葡萄糖量的方法，包括服用有效量的從軟毛獨活來的植物材料和從一種楊屬植物來的植物材料。13.權(quán)利要求3的方法，所述服用溶液包括服用冷卻的或冷的溶液。14.權(quán)利要求12的方法，所述服用有效量的植物材料包括服用溶液、糖漿、滋補品、干物、粉末、顆粒或含有干物，粉末或顆粒的藥片或膠囊。15.權(quán)利要求5的組合物，所述組合物包括溶液、糖漿、滋補品、干物，粉末或顆粒。16.權(quán)利要求12的方法，所述服用有效量的植物材料進一步包括抑制一種酶、該酶選自于由醛糖還原酶、麥芽糖酶、蔗糖酶、α-淀粉酶、α-糖苷酶、脯氨酸肽鏈內(nèi)切酶和酪氨酸酶組成的一組酶。全文摘要本發(fā)明是用軟毛獨活植物的提取物和楊屬的一種群的植物的提取物治療糖尿病的一種方法及組合物。文檔編號A61P3/08GK1167439SQ96191332公開日1997年12月10日申請日期1996年9月4日優(yōu)先權(quán)日1995年9月6日發(fā)明者謝爾曼·瓊斯申請人:同位素技術(shù)有限公司