專利名稱：：產(chǎn)生長效局部麻醉的制劑和方法
背景技術：
：本發(fā)明涉及局部作用的藥物尤其是局部麻醉劑給藥用的可生物降解的控釋制劑，以及增加其效力和持續(xù)時間的組合物和方法。用作全身麻醉劑的化合物通過使人失去知覺來減輕痛感，局部麻醉劑則通過使機體給藥的局部區(qū)域喪失感覺來起作用。局部麻醉劑的藥效機理雖然還不很明確，但通常被認為是基于其干擾神經(jīng)沖動引發(fā)和傳遞的能力。局部麻醉劑的作用時間與其與神經(jīng)組織的實際接觸時間成正比。所以，能夠使藥物局限于神經(jīng)部位的方法或制劑將大大延長麻醉作用。所有的局部麻醉劑都是有毒性的，即潛在地存在毒性，所以，很重要的是在使用過程中考慮藥物的選擇、濃度、給藥部位和速度，以及其它因素。另一方面，局部麻醉劑必需在原位保持足夠長的時間以減輕局部疼痛。在局部麻醉劑給藥領域有幾種已知的不同裝置與制劑。例如美國專利4,725,442和4,622,219(Haynes)是有關通過聲處理法制備的外包磷脂的含甲氧氟烷的微滴，適用于給病人皮內(nèi)或靜脈注射以誘導局部麻醉作用。這類微滴據(jù)說在皮內(nèi)注射時能產(chǎn)生長期的局部麻醉作用，麻醉時間比最長效的常規(guī)局部麻醉劑(布比卡因)長得多。美國專利5,188,837(Domb)是有關一種微懸浮系統(tǒng)，其中含有表面埋有一層磷脂的脂質(zhì)微球。脂質(zhì)微球的核心是固體的待釋放物質(zhì)，或者，被分散在某種惰性載體中的待釋放物質(zhì)。待釋放物質(zhì)可以是例如非甾體抗炎化合物，局部麻醉劑，水不溶性化療劑和甾體。還有一些已知的可注射的微囊等的其他制劑。例如美國專利5,061,492是有關水溶性藥物分散在可生物降解的聚合物基質(zhì)中的可長時間釋藥的微囊，聚合物基質(zhì)由乙醇酸和乳酸的共聚物構成。微囊被制成分散在某種藥學上認可的載體中的注射劑。水溶性藥物顆粒被保留在保留藥物的物質(zhì)中，該物質(zhì)分散在分子量5,000至200,000的100/1至50/50的乳酸/乙醇酸共聚物基質(zhì)中。通過制備以藥物和保留藥物的物質(zhì)為水層，以聚合物為油層的油包水乳液，增稠，然后用水代替有機溶劑來制備注射劑。美國專利4,293,539(Ludwig等)是有關由微生物藥物分散于乳酸和乙醇酸共聚物中構成的控釋制劑。共聚物由60-95％(重量)乳酸和40-5％(重量)乙醇酸構成，分子量為6,000至35,000。有效量的共聚物制劑通過皮下注射或肌肉注射給藥。W094/05265描述了改進后的可生物降解的控釋系統(tǒng)，由加有局部麻醉劑的聚合物基質(zhì)構成，可延長局部麻醉劑的給藥時間。這種裝置的選擇以其降解特性為基礎在以兩周為宜的時間內(nèi)以一種線性的、可控的方式釋放局部麻醉劑，同時在體內(nèi)降解，半衰期少于6個月，以2周為宜，這是為了避免局部炎癥。公開內(nèi)容指出可在加有局部麻醉劑的聚合物中加入抗炎藥以減少使用膠囊包衣從而使藥物更好地到達其作用部位。被認為有用的抗炎藥物有通?？诜蜃⑸浣o藥的地塞米松、可的松、強的松等甾體及其它。已報道了幾種非糖皮質(zhì)激素可延長局部麻醉劑的作用。速釋型腎上腺素是一項已知技術，可通過誘導注射部位鄰近處的血管收縮來略微延長速釋局部麻醉劑的作用時間。但是，速釋的腎上腺素提供的藥效延長在高度血管化的組織中最多約近1小時。該方法還因為長時間阻礙血液流向局部組織而有造成壞疽的危險而受到嚴格限制。葡聚糖和堿化劑也被建議作為使局部麻醉長效的物質(zhì)，但此前已被報道對此目的無效(Bonica等，1990，“RegionalAnalgesiaWithLocalAnesthetics”THEMANAGEMENTOFPAIN，第2版，卷II，Lea&amp;Febieer出版，第94章，第1890-1892頁)。秋水仙堿利用受損傷的神經(jīng)的慢性疼痛模型系統(tǒng)已證明會抑制損傷誘導的異位神經(jīng)沖動發(fā)放(Wall等編，1995，TextbookofPain，第3版，ChurchillLivingston出版，p.94-98；Devol等，1991，AGroupReportMechanismsofneuropathicpainfollowingperipheralinjury.見BasbaumeAI等編，TOWARDSANEWPHARMACOTHERATYOFPAIN，DahlemKonferenzen，Wiley，Chichesterpp.417-440；Devor等，1985，Pain，22127-137，在128和Devor，1983，Pain，1673-86)。有研究報道曾將秋水仙堿用于治療下背疼痛，但已證明口服秋水仙堿對同一適應癥無效(Schnebel等，1988，Spine13(3)354-7)。然而，迄今還未曾獲知用秋水仙堿來延長局部麻醉作用。所以，以前不了解可將控釋局部麻醉劑和非糖皮質(zhì)激素混合或用其他方法給藥來延長局部麻醉作用的技術。發(fā)明目的及概述本發(fā)明目的之一是提供一種可生物降解的控釋劑型以在人體或動物的局部區(qū)域提供長效的局部麻醉處理。更具體地說，本發(fā)明目的之一是一種生物相容的、可生物降解的控釋形式的局部麻醉劑，它能夠延長局部麻醉作用。本發(fā)明目的之二是提供一種在所要求的處理部位延長局部麻醉劑的效果的方法，該方法安全有效，而且可有效地控制手術后的疼痛。本發(fā)明目的之三是通過局部給予本發(fā)明的局部麻醉劑之前、過程中或之后，或在浸潤、注射或植入本發(fā)明組合物之后給予增強劑來延長局部麻醉作用。根據(jù)上述及其它目的，本發(fā)明涉及可生物降解和/或可生物腐蝕的控釋制劑，該制劑用于給予能夠在體內(nèi)延長藥效的局部麻醉劑和一種藥學上認可的增強劑，該增強劑可有效地延長局部麻醉劑的藥效時間，該時間比只給予控釋形式的局部麻醉劑本身(無增強劑)長，同時還揭示了其生產(chǎn)方法?？蒯屩苿┛芍瞥绍浉?、棒狀、藥丸、微粒(例如微球和微囊)、扁球體和糊劑。較好的是，制劑的形式適于懸浮在等滲鹽水、生理緩沖液或其它被認可的給病人注射的溶液中。本發(fā)明還提供誘導局部麻醉的方法，它們通過將控釋制劑，例如以裝有緩釋形式的局部麻醉劑的可注射微球的形式植入、插入或注射入支配機體某一區(qū)域的神經(jīng)所在或鄰近位置，由此刺激機體部分區(qū)域產(chǎn)生局部麻醉效果。所以，本發(fā)明的控釋制劑必須敷用、注射、浸潤或植入在病人需要釋放局部麻醉劑的部位。本發(fā)明還涉及一種對需要手術治療的病人的處理方法，該方法包括將控釋形式的局部麻醉劑用于待麻醉部位，即手術部位的神經(jīng)周圍，并在此之前、同時和/或在此之后在大體相同部位給予前述增強劑，以達到僅用局部麻醉劑無法獲得的長效局部麻醉作用。本發(fā)明還提供控釋制劑的單位劑型，即在一容納物中的至少能在一個病人誘導和/或延長局部麻醉作用數(shù)量足夠的制劑。在一種實施方式中，單位劑型是經(jīng)滅菌和凍干的?；蛘?，將單位劑型滅菌后制備成被認為可給病人注射的溶液中的懸浮液。本發(fā)明還部分涉及提供局部麻醉作用的新制劑，它含有控釋形式的一種藥學上認可的局部麻醉劑或多種不同局部麻醉劑的混合物，所述制劑能被引入待麻醉的神經(jīng)的附近，還有有效量的增強劑，該增強劑能夠延長控釋形式的局部麻醉劑產(chǎn)生的局部麻醉作用。增強劑可以與局部麻醉劑一起包括在控釋形式中，或者，至少部分劑量的增強劑可在局部麻醉劑的同一位置的附近給藥。至少此分開給予的劑量中有一部分可在局部麻醉劑之后給予，以進一步增加局部麻醉劑作用的強度和/或時間。局部麻醉劑中一部分可以速釋的形式給予要求的部位，只要也有一部分局部麻醉劑是以控釋形式給予的。另一方面，增強劑可以與局部麻醉劑用于大體相同的位置，在相同時間，或稍后的時間，或一部分同時一部分稍后給予，只要與僅用局部麻醉劑相比能顯著延長局部麻醉劑的神經(jīng)阻滯作用。在本發(fā)明的某些優(yōu)選實施例中，局部麻醉劑用可生物降解的控釋注射微球的基質(zhì)制備。還可以將增強劑與局部麻醉劑一起加入這些基質(zhì)中。在其它實施例中，本發(fā)明涉及一種懸浮液，其中含有許多含局部麻醉劑的生物相容的可生物降解的控釋微球，和增強劑，增強劑是結合在控釋微球中的或溶解或懸浮在微球懸液中。該懸浮液適于例如通過注射來給予微球。在本發(fā)明其它實施例中，局部麻醉劑加在控釋基質(zhì)中，再在其表面涂以增強劑。在本發(fā)明其它實施例中，制劑具有局部麻醉劑內(nèi)核；內(nèi)核中的增強劑其量足以在使用環(huán)境中延長局部麻醉劑的作用，內(nèi)核上有生物相容的可生物降解的涂層，該涂層在使用環(huán)境中可使局部麻醉劑和/或增強劑緩慢釋放。在其它實施例中，部分或全部局部麻醉劑加在被包衣的基質(zhì)的外表面，而部分或全部增強劑可任意地加在內(nèi)核中，增強劑由此可在局部麻醉劑從控釋材料中分散后繼續(xù)釋放。當局部麻醉劑被外用于表皮和/或粘膜表面時，也可以在此之前、之后或同時涂敷增強劑。增強劑可以通過注射或浸潤、滴注、口服或其它方法體內(nèi)給藥以按要求延長效用。體內(nèi)給藥(如口服或靜脈注射)雖然有效，但與在局部麻醉劑附近局部使用相比需要較大的增強劑總劑量?？蒯尵植柯樽韯┛捎糜谠谛枰樽韯┽尫诺牟课蛔⑸浠蚪櫍杉佑谢虿患釉鰪妱?。這可以在手術前，手術時或在撤去(中斷)或逆轉(zhuǎn)全身麻醉之后。在一優(yōu)選實施例中，制劑被制成微球形式。可將微球制成局部麻醉劑和可生物降解控釋材料的均勻基質(zhì)，其中可加可不加增強劑。最好將微球制成適于浸潤和/或注射的大小，并且在手術前、手術時或在撤去(中斷)或逆轉(zhuǎn)全身麻醉之后在需要麻醉劑釋放的部位注射。本發(fā)明的增強劑是藥學上認可的，包括堿化劑，神經(jīng)活性甾體等非糖皮質(zhì)激素甾體，γ-氨基丁酸受體的調(diào)節(jié)劑，透細胞膜離子轉(zhuǎn)運的調(diào)節(jié)劑，解熱藥，腎上腺素受體的激動劑或拮抗劑，微管蛋白結合劑，能滲透的多糖，鉀-ATP通道的激動劑和拮抗劑，Na、K-ATP酶的抑制劑和增強劑，神經(jīng)激肽拮抗劑，磷脂酰肌醇特異性磷脂酶C(“PLC”)抑制劑，白細胞糖代謝抑制劑，抗驚厥藥，回蘇劑，鎮(zhèn)定劑，抗抑郁藥，驚厥藥，白三烯(leukotriene)和前列腺素激動劑和拮抗劑，磷酸二酯酶激動劑和抑制劑，緩釋形式的血管收縮劑，以及上述增強劑的組合物。實施例證明了局部麻醉劑的作用時間的延長，將局部麻醉劑與非糖皮質(zhì)激素類增強劑合用可進一步延長藥效。詳細說明所以，本發(fā)明提供了藥學上認可的增強劑，當在病人某部位將其與控釋劑型的局部麻醉劑合用時可顯著延長局部麻醉作用的時間。使用增強劑產(chǎn)生的增強作用不可根據(jù)控釋型局部麻醉劑的體外釋放(溶出)來估計將增強劑包含在本發(fā)明的控釋制劑中不會顯著改變或延長局部麻醉劑在體外從制劑中溶出的速率；但是，同一制劑在體內(nèi)給藥時，卻能夠在給藥部位顯著延長局部麻醉劑的作用時間。在此所述的增強劑是非糖皮質(zhì)激素類藥，可以在給予(例如涂敷，浸潤和/或注射)控釋型局部麻醉劑之前，同時或之后給予，均能在體內(nèi)顯著延長局部麻醉作用時間。增強劑可在同一控釋制劑中制成局部麻醉劑復方，或配制在單獨的控釋制劑(例如另外的可注射微球)中，或配制成非控釋制劑(即速釋制劑)。增強劑可在要求的部位注射或浸潤、植入或插入控釋型局部麻醉劑之前、同時或之后給予。在本發(fā)明涉及將增強劑和局部麻醉劑同時包含在內(nèi)的制劑的實施例中，增強劑可以以控釋形式或速釋形式包含在內(nèi)。增強劑可加在各種藥學上認可的載體中，較好的是用于控釋的載體，例如加有局部麻醉劑的控釋基質(zhì)；加入控釋裝置或制劑外的控釋涂層；或作為局部麻醉制劑外的速釋涂層。另一方面，增強劑可以控釋或速釋形式加入藥學上認可的適于浸潤或注射的水性介質(zhì)中。定義本發(fā)明的控釋制劑和方法可以與本領域已知的各種涂敷、浸潤、植入、插入或注射系統(tǒng)聯(lián)用，其中包括但不限于微粒(如微球或微囊)、凝膠、糊劑、植入棒、丸劑、片劑或纖維等(統(tǒng)稱為“基質(zhì)”)。本文中，“緩釋”和“控釋”是本領域所熟知的，可交替使用。本文中，“局部麻醉劑”指各種產(chǎn)生局部麻木和/或鎮(zhèn)痛作用的藥物。它還包括但不限于各種局部給予(例如外用或浸潤或注射)后能產(chǎn)生局部的感覺和/或運動功能完全或部分抑制的藥物。在兩種定義中，由此產(chǎn)生的局部情況也稱“局部麻醉”。可以使用的局部麻醉劑包括例如布比卡因，羅哌卡因，地布卡因，普魯卡因，氯普魯卡因，丙胺卡因，甲哌卡因，衣替卡因，丁卡因，利多卡因和賽羅卡因，以及它們具麻醉活性的衍生物、類似物和混合物。局部麻醉劑可以鹽的形式使用，例如鹽酸鹽，溴化物，乙酸鹽，檸檬酸鹽，碳酸鹽或硫酸鹽。更好的是，局部麻醉劑是游離堿形式的。游離堿的最初釋放較慢因而可避免早期局部麻醉劑在注射部位的“傾倒”。較好的局部麻醉劑包括例如布比卡因。通常體內(nèi)給藥的局部麻醉劑也可以用于給藥方法只產(chǎn)生局部而非全身作用的情況。根據(jù)本文中的定義，“局部麻醉”還包括另一類不同的藥物，不同于通常與局部麻醉性能有關的藥物，包括但不限于嗎啡，芬太尼，和例如對傷害感受途徑(傳入和/或傳出)產(chǎn)生區(qū)域性阻滯的藥物。本文中，“患者”廣義地指用本發(fā)明的組合物和方法處理的各種動物。本發(fā)明的局部麻醉劑劑型能夠?qū)θ魏涡杪樽淼膭游?，例如脊椎動物提供局部痛感阻滯。尤其是，在此公開的方法和組合物還可用于獸醫(yī)實踐和鳥和哺乳動物等的動物飼養(yǎng)，具有方便或理想的長效局部麻醉作用。在較好的實施方案中，該術語包括需要或希望長效局部麻醉的人。增強劑本發(fā)明的的增強劑是組合物或化合物，在局部麻醉部位在施用局部麻醉劑之前、同時或之后施用后可延長局部麻醉劑的作用時間和/或加強局部麻醉劑的效果。增強劑是非糖皮質(zhì)激素類藥。在一種實施方式中，增強劑是堿化劑。在此所用的堿化增強劑最好能夠使控釋型局部麻醉劑所處的介質(zhì)(例如，注射液介質(zhì)或注射部位環(huán)境)的pH提高至約6.0至約8.5，約7.5至約8.5更好。較好的是，堿化劑可以是例如碳酸鹽緩沖液，例如碳酸鈉。當然，使用其它藥學上認可的局部注射或浸潤用的堿化劑也是有效的。增強劑還包括非糖皮質(zhì)激素類甾體，例如雄激素，例如睪酮及其活性衍生物、類似物和代謝物；雌激素，例如雌二醇及其活性衍生物、類似物和代謝物；和孕激素，例如孕酮及其活性衍生物、類似物和代謝物，以及它們的混合物。在另一實施方式中，增強劑是神經(jīng)活性甾體，例如一種或多種麻醉甾體?？捎米鞅景l(fā)明增強劑的神經(jīng)活性甾體包括調(diào)節(jié)GABA受體的甾體。較好的神經(jīng)活性甾體包括例如安泰酮(althesin，二羥基孕烷二酮-21-乙酸酯及羥基-5α-孕烷二酮的復合劑)及其主要組分，alphazalone(羥基-5α-孕烷二酮)及其活性衍生物、類似物和它們的混合物，以及5α-孕烷-3α-21-二醇-20-酮(四氫脫氧皮質(zhì)甾酮或THDOC)和/或別四氫可的松(17-β構型)；和脫氫表雄酮(“DHE”)及其活性類似物、衍生物和它們的混合物。較好的是，神經(jīng)活性甾體作為添加劑存在于攜帶微球的載體中，其濃度為約0.01至約1％(重量)，最好約0.05至約0.5％(重量)。增強劑還包括非甾體類GABA受體調(diào)節(jié)劑，包括能夠強化GABA對受體的抑制作用的那些。較好的是，它們是苯二氮類，例如安定及其活性衍生物、類似物和代謝物以及它們的混合物。更好的是，安定作為添加劑存在于載體中其濃度為約0.01至約1％(重量)，最好為約0.05至約0.5％(重量)。當然，熟練技術人員會知道，苯二氮類的藥效差別很大，因而要根據(jù)相對于安定的效力來調(diào)整其它苯二氮類的濃度范圍。在本發(fā)明的其它內(nèi)容中，增強劑是離子透膜轉(zhuǎn)運的調(diào)節(jié)劑。它們可調(diào)節(jié)單價或多價金屬離子的轉(zhuǎn)運。這些藥包括例如鈉、鉀和鈣通道調(diào)節(jié)劑(例如硝苯吡啶、尼群地平，戊脈安等)。在較好的實施方式中，這類藥還包括但不限于氨基吡啶，benzamil，氯甲苯噻嗪，5，5-苯妥英，米諾地爾，四乙銨和丙戊酸。較好的是，離子轉(zhuǎn)運調(diào)節(jié)劑作為添加劑存在于攜帶微球的載體中，其濃度為約0.01至約5％(重量)，最好約0.05至約1.5％(重量)。增強劑還包括例如解熱劑，例如氨基比林，安替比林，安乃近，阿扎丙宗，保泰松及其衍生物和類似物。氨基比林在含微球的載體中的濃度約為0.01至約0.5％(重量)，最好為約0.05至約0.5％(重量)。其它較好的增強劑包括例如腎上腺素受體調(diào)節(jié)劑，例如α2受體激動劑，也可用作增強劑。例如，α2受體激動劑氯壓定可強化局部麻醉作用，但也可使用其它已知能夠根據(jù)本發(fā)明增強局部麻醉作用的α2受體調(diào)節(jié)劑。氯壓定在含微球的載體中的濃度約為0.01至約0.5％(重量)，最好約0.05至約1.0％(重量)。根據(jù)本發(fā)明，可將能夠促進細胞質(zhì)微管形成或裂解的微管蛋白結合劑用作增強劑。這類增強劑包括例如秋水仙堿和長春花生物堿(長春新堿和長春堿)及其活性衍生物、類似物、代謝物和它們的混合物。當然，有些藥物可以歸入不止一類，例如秋水仙堿又被認為是白細胞糖代謝的抑制劑。秋水仙堿在含微球的載體中的濃度約為0.01至約1.0％(重量)，最好約0.05至約0.5％(重量)。滲透性多糖也可用作增強劑。在一種較好的實施方式中，滲透性多糖為葡聚糖。更好的是，本發(fā)明的葡聚糖增強劑其分子量為20kDa至200kDa，或更大。適于在患者要求部位浸潤或注射的葡聚糖溶液最好緩沖至pH3.0至8.5，但優(yōu)選緩沖至7.0至8.5。本發(fā)明的其它較好實施方式提供了用作增強劑的鉀-ATP通道激動劑。較好的鉀-ATP通道激動劑，例如氯甲苯噻嗪及其活性衍生物、類似物、代謝物和它們的混合物可用作增強劑。鈉/鉀ATP酶抑制劑也是本發(fā)明較好的增強劑。較好的是，鈉/鉀ATP酶抑制劑是可增強局部麻醉作用的強心苷類。本發(fā)明可用的強心苷包括哇巴因，地高辛，洋地黃毒苷及其活性衍生物、類似物和代謝物和它們的混合物。此外，本發(fā)明的增強劑包括例如神經(jīng)激肽拮抗劑，例如本領域熟知的spantide和其它P物質(zhì)受體的肽抑制劑，例如在ReceptorandIonChannelNomenclatureSupplement，TrendsinPharmacologicalSciences1864-65中所開列的那些，其公開內(nèi)容在此全面引用參考。PLC抑制劑，例如1-[6-[[17-β-3-甲氧基雌甾-1，3，5(10)-三烯-17-基]氨基]己基]-1-H-吡咯-2，5-二酮，和能夠穩(wěn)定細胞膜電位的抗癲癇劑，例如苯二氮類，巴比妥類，脫氧巴比妥類，氨甲酰氮，琥珀酰亞胺類，丙戊酸，oxazalidienbiones，苯乙酰脲及其活性衍生物、類似物和代謝物，和它們的混合物。較好的抗癲癇劑類增強劑是苯妥英，最好是5，5-苯妥英。令人驚奇的是，具局部活性的血管收縮藥也具有有效的局部麻醉增強作用，其作用出乎意料地高于速釋的血管收縮藥。排除有關緩釋型血管收縮劑如何顯著延長局部麻醉作用的理論約束，血管收縮藥的持續(xù)釋放據(jù)信可產(chǎn)生可控的無毒性的血管收縮作用，這種作用降低了局部麻醉劑從被處理的組織區(qū)域被洗出的速度，從而延長了局部麻醉劑在該組織中存在有效濃度的時間。本領域已知的是，血管收縮藥，例如腎上腺素可延長局部麻醉作用最多約1小時，如果為了進一步延長局部麻醉作用而施用過量的腎上腺素或其它血管收縮藥，會損害局部血液循環(huán)以致造成組織壞死和壞疽。令人驚奇的是，控釋的血管收縮劑能夠達到安全有效的局部組織濃度，從而產(chǎn)生有效的血管收縮作用以顯著延長局部麻醉作用。更令人驚奇的是，局部循環(huán)床，即血管，在長時間內(nèi)仍保持著對血管收縮劑的應答性，例如，受體脫敏作用或平滑肌疲勞或耐受性并不影響延長作用。藥物從緩釋制劑中逐漸釋放還能夠大大減少毒性作用例如局部組織壞死的危險。作為上述增強劑，血管收縮性增強劑可以在施用局部麻醉劑之前、同時或之后施用。在本發(fā)明的一種實施方案中，至少有一部分的血管收縮劑與局部麻醉劑一起配制在緩釋制劑中。在另一實施例中，全部血管收縮劑配制在同一或另外的緩釋制劑中。應該認為，通過調(diào)節(jié)裝有血管收縮劑的微球的裝入量，技術人員可以確定施用給定劑量所需的微球數(shù)量。這樣，例如，施用預定劑量時需要的裝有約75％(重量)血管收縮劑的微球數(shù)量是裝有約45％(重量)血管收縮劑的微球數(shù)量的一半。血管收縮劑可配制在同時含局部麻醉劑例如布比卡因游離堿和血管收縮劑的緩釋微球中。血管收縮劑也可以配制成例如只含局部麻醉劑而不含血管收縮劑的緩釋微球中。在一種實施方案中，局部麻醉劑和血管收縮劑以懸浮在適于注射或浸潤的一種介質(zhì)中的分開的微球的形式，或以分開的注射用微球的形式，例如在同一部位同時施用。在另一實施例中，施用了同時含局部麻醉劑和血管收縮劑的緩釋微球后，可以再施用一次或多次這種合劑和/或單獨以局部麻醉劑和血管收縮劑為有效成份的微球。在緩釋劑型中作為增強劑的血管收縮劑包括但不限于兒茶酚胺類，例如腎上腺素、去甲腎上腺素和多巴胺，以及例如間羥胺、苯福林、甲氧明、美芬丁胺、美西麥角、麥角胺、麥角毒、雙氫麥角胺、sumatriptan及類似物，和α-1和α-2腎上腺素能激動劑，例如氯壓定、胍法辛和多巴(即二羥基苯丙氨酸)、甲基多巴、麻黃堿、苯丙胺、甲基苯丙胺、哌醋甲酯、乙基去甲腎上腺素、利他林，匹莫林和其它擬交感劑，包括上述藥物的活性代謝物、衍生物及其混合物。在更好的實施方式中，各種上述增強劑至少有部分與局部麻醉劑一起被包含在控釋制劑中，其濃度為制劑重量的約0.01至約30％。技術人員還應知道，本發(fā)明的其它增強劑還廣泛地包括了本領域已知的任何其它種類藥物。通過常規(guī)篩選法，例如下文所述的本領域熟知的動物感覺與運動定量實驗可方便地鑒別出這類增強劑。也可將本發(fā)明局部麻醉劑與至少一種本發(fā)明的血管收縮劑一起配制在可注射微球中。在另一種實施方式中，可將血管收縮劑包含在攜帶微球體的適于注射的載體中。在另一種實施方式中，還可將至少部分血管收縮劑與局部麻醉劑一起配制在例如可注射的微球之類的緩釋制劑中。在另一種實施方式中，可將至少部分血管收縮劑制備成單獨的緩釋制劑。可將血管收縮劑包含在單一或復方制劑中，其含量為制劑總重量的約0.001至約90％。最好，將血管收縮劑包含在控釋制劑中，含量為制劑總重量的約0.005至20％，約0.05至5％更好。當血管收縮劑存在于速釋劑型的注射載體中時，其含量約為可注射的載體的0.01至約5％或更多。血管收縮劑還可與局部麻醉劑成一定比例，例如布比卡因?qū)ρ苁湛s劑之比約為10∶1至20000，約100∶1至約2000∶1和約500∶1至約1500∶1更好。當然，技術人員應該知道，增強劑和局部麻醉劑的含量將隨所選藥物的效力，要求局部麻醉的深度和時間而不同。當然，技術人員應該知道，各種具體的增強劑的最佳濃度和/或用量，不論是存在于在施用局部麻醉之前、同時或之后分開施用的注射載體中，還是包含在微球制劑中，都可以進行調(diào)節(jié)以適應處理參數(shù)的改變。這種處理參數(shù)包括具體的微球制劑中的聚合物組成，具體使用的局部麻醉劑，制劑的臨床用途、局部麻醉劑處理的部位、患者類型(例如人還是動物，成人還是兒童)以及需要麻醉的感覺刺激的類型。此外，利用在動物(例如大鼠)中進行的常規(guī)篩選，如利用下文所述的熱板足退縮測試和/或運動功能測試對一定的濃度和/或用量范圍進行篩選，可方便地確定對于一給定制劑而言，特定增強劑的濃度和/或用量。本領域已知的一些方法還可用于測試在使用了本發(fā)明的局部麻醉制劑之前及之后的局部組織濃度，從微球擴散的速度和局部血流量。這類方法之一是微量透析，其綜述見T.E.Robinson等，1991，MICRODIALYSISINTHENEUROSCIENCES，Techniques，第7卷，第1章，第1-64頁?？扇缦挛暮喪鍪褂肦obinson綜述的方法。在供試動物原位設置一微量透析回路。利用泵使透析液流過透析回路。在回路的附近注射本發(fā)明的微球后，在與藥物的局部組織濃度成比例的透析液中收集釋出的藥物，例如布比卡因和血管收縮性增強劑。由此利用已知的有效藥物濃度進行適當校正，可測定有效藥物的擴散進程。對血管收縮性增強劑而言，通過標記物質(zhì)如來自微球的亞甲藍和放射性標記的白蛋白從局部組織中的清除速率，以及局部血流，可測定血管收縮作用的減小及其持續(xù)時間。利用下文所述的常規(guī)動物篩選，再根據(jù)日常臨床經(jīng)驗加以所述的進一步調(diào)整，可方便地測定人臨床使用增強劑的最佳濃度。制劑為了按要求延長局部麻醉作用時間可使用各種藥學上認可的載體或制劑，只要它們適合于在神經(jīng)附近局部植入、浸潤或注射，并能夠提供局部麻醉劑和/或增強劑的可控釋放。本領域已知的緩釋制劑具體包括包衣小丸、手術插入用或作為控釋微粒的聚合物制劑和基質(zhì)，例如適用于植入、插入或注射的微球或微囊，其中，有效治療劑的緩慢釋放是通過其從基質(zhì)中的可控擴散和/或制劑涂層的選擇性崩解或聚合物基質(zhì)的選擇性崩解。適用于使藥物向病人的局部位置可控或迅速釋放的其它制劑或載體還包括例如懸浮液、乳液、脂質(zhì)體和本領域已知的其它適用的釋藥載體或制劑。在一較好的實施例中，緩釋制劑被制備成大小分布范圍適合于局部浸潤或注射的微球?？筛淖兾⑶蚧蚱渌w粒的直徑及形狀來改變釋放特性。例如，直徑較大的微球其釋放速度慢，組織穿透性弱，而組成相同平均直徑不同的微球，如直徑較小微球體其效果則相反。此外，其它顆粒形狀，例如柱狀也可以改進釋放速度，因為相對于球形，這種不同的幾何形狀提高了表面積與固有質(zhì)量之比。可注射微球的直徑在例如約5微米至約200微米之間。在一更好的實施例中，微球的直徑約為20至120微米。有許多可生物降解的材料可用于局部麻醉劑的可控釋放。各種藥學上認可的、本領域熟練技術人員已知的可生物降解的聚合物均可使用。較好的是，可生物降解的控釋材料于體內(nèi)在少于約2年的時間內(nèi)降解，而且其中至少50％的控釋材料在約1年內(nèi)降解，6個月或以下更好。更好的是，控釋材料在1至3個月內(nèi)顯著降解，而且至少50％的材料降解為可由機體排除的無毒廢物，而100％的藥物在約2周至約2個月的時間內(nèi)釋放?？蒯尣牧献詈檬峭ㄟ^水解降解的，最好是表面腐蝕而不是整體腐蝕，這樣不僅延長了釋放還可產(chǎn)生要求的釋放速度。但是，為了在所要求的時間內(nèi)產(chǎn)生要求的可逆的局部麻醉作用，這些制劑的藥物動力學釋放曲線可能是一級、零級、雙相或多相的。控釋材料必須是生物相容的。如果是聚合物材料，利用標準技術使構成聚合物的單體和/或聚合物重結晶可加強其生物相容性?？蓪⒑线m的可生物降解聚合物用作控釋材料。這種聚合物材料可以含有聚交酯、聚乙交酯、聚(丙交酯-共-乙交酯)、聚酐、聚原酸酯、聚己內(nèi)酯、polyphosphazene，多糖、蛋白質(zhì)聚合物、多糖的可溶性衍生物、蛋白質(zhì)聚合物的可溶性衍生物、多肽、聚酯和聚原酸酯，或上述各種的混合物。多糖可以是聚-1，4-葡聚糖，例如淀粉糖原、直鏈淀粉、支鏈淀粉及其混合物?？缮锝到獾挠H水性或疏水性聚合物可以是聚1，4-葡聚糖的水溶性衍生物，包括水解的支鏈淀粉，水解的支鏈淀粉的羥烷基衍生物，例如羥乙基淀粉(HES)，羥乙基直鏈淀粉，二醛淀粉等?？捎糜诒景l(fā)明制劑中的較好的控釋材料包括聚酐類、乳酸和乙醇酸的共聚物(其中乳酸對乙醇酸之比不大于4∶1(即小于等于80％(重量)的乳酸與大于等于20％(重量)的乙醇酸))和含有催化劑或降解促進劑的聚原酸酯，例如含至少1％(重量)例如馬來酸酐之類酐類催化劑。其它有用的聚合物包括例如明膠和血纖維蛋白之類的蛋白質(zhì)聚合物和例如透明質(zhì)酸之類的多糖。由于聚乳酸在體內(nèi)降解需要至少1年，所以這種聚合物只有在要求這樣的降解速度或可接受這樣的速度時才單獨使用。可利用各種本領域熟練技術人員已知的任何方法來制備聚合物材料。例如，如果聚合物材料是乳酸和乙醇酸的共聚物，可按照美國專利4,293,539(Ludwig等)中的方法來制備，其公開內(nèi)容在此全面引用參考。簡而言之，Ludwig是通過在一種易于去除的聚合催化劑(例如DowexHCR-W2-H之類的強酸性離子交換樹脂)存在下將乳酸和乙醇酸縮合來制備這種共聚物的。催化劑的用量對聚合反應來說并不重要，但通常相對于乳酸和乙醇酸的總重為約0.01至約20份(重量)。聚合反應可以不加溶劑在約100℃至約250℃的溫度下進行約48至96小時，最好在減壓下進行以便于水和副產(chǎn)物的去除。然后過濾此熔融的反應混合物以基本去除全部催化劑，或者冷卻后將此反應混合物溶解在有機溶劑(例如二氯甲烷或丙酮)中，然后再過濾去除催化劑，由此回收共聚物。用于本發(fā)明的藥學上認可的聚酐類具有水不穩(wěn)定性酸酐鍵。藥物釋放速度可利用具體使用的聚酐聚合物及其分子量來控制。聚酐聚合物可以是支鏈或直鏈的。用于本發(fā)明的聚合物的實例有聚(乳酸)和/或聚(乙醇酸)的均聚物和共聚物，聚[二(對羧基苯氧基)丙酸酐](PCPP)、聚[二(對羧基)甲酸酐](PCPM)、寡聚不飽和脂肪酸的聚酐、由經(jīng)修飾后包含了另一個羧酸的氨基酸制備的聚酐聚合物、芳香族聚酐組合物和聚酐與其它物質(zhì)例如以脂肪酸為末端的聚酐類(如不飽和脂肪酸單體、二聚體和/或三聚體聚合而成的聚酐)的共聚物?？梢园凑彰绹鴮＠?,757,128中的方法來制備聚酐類，其公開內(nèi)容在此全面引用參考。例如，高純二羧酸單體于乙酸酐中回流轉(zhuǎn)化為混酐，將其熔融縮聚，分離，然后重結晶純化所分離的預聚物，然后在低壓下(10-4mm)利用一干冰/丙酮阱(trap)在140℃至250℃之間熔融聚合10至300分鐘，可由此合成聚酐。將可提高酐鏈間交換速度的催化劑包括在內(nèi)可制得高分子量的聚酐，催化劑為例如CaO、BaO之類的堿土金屬氧化物和CaCO3。聚原酸酯聚合物可按照在此引用參考的美國專利4,070,347中的方法來制備。還可以使用蛋白質(zhì)聚合物。蛋白質(zhì)聚合物和它們的可溶性衍生物包括凝膠化可生物降解的合成多肽，彈性蛋白，烷基化膠原，烷基化彈性蛋白等。可生物降解的合成多肽包括聚-(N-羥烷基)-L-天冬酰胺，聚-(N-羥烷基)-L-谷氨酰胺，N-羥烷基-L-天冬酰胺、N-羥烷基-L-谷氨酰胺和其它氨基酸的共聚物。提出的氨基酸包括L-丙氨酸、L-賴氨酸、L-苯丙氨酸、L-纈氨酸、L-酪氨酸等。在可生物降解聚合物為凝膠的實施例中，這樣的聚合物是一種熱凝膠化聚合物，例如BASFWyandotte的PluronicF127之類的聚環(huán)氧乙烷、聚環(huán)氧丙烷(PEO-PPO)嵌段共聚物。此時，局部麻醉制劑作為可自由流動的液體可由注射器進行注射，它在30℃以上(如注射進入病者體內(nèi)后)會迅速凝膠化。然后，凝膠化系統(tǒng)在施用部位釋放出穩(wěn)定劑量的局部麻醉劑。在其它實施例中，起著局部麻醉劑和/或增強劑載體作用的控釋材料還可以含有一種生物粘性聚合物，例如果膠(聚半乳糖醛酸)，粘多糖(透明質(zhì)酸，粘蛋白)或無毒外源凝集素，或者聚合物本身可能具生物粘性，例如聚酐或脫乙酰幾丁質(zhì)之類多糖。上述術語的定義和進一步說明是本領域所熟知的，并可以在各種標準生物化學參考書中找到，例如AlbertL.Lehninger，WorthPublishers，Inc.的“Biochemistry”和LubertStryer，W.H.FreemanandCompany的“Biochemistry”，兩書均在此參考引用。上述可生物降解的疏水性和親水性聚合物尤其適合于本發(fā)明的方法和組合物，因為其具有對人的毒性低和實際上可完全被生物降解的特點。在某些較好的實施例中，在此所述的制劑的基質(zhì)是使用可將局部麻醉劑均勻分散于制劑中的方法而不是壓模之類的方法來制造的，例如乳液制備法，溶劑鑄模，噴霧干燥或熱熔。理想的釋放特性可通過使用具有不同釋放速度的聚合物及/或不同裝量百分比的局部麻醉劑及/或增強劑的混合物來獲得，例如在1天內(nèi)、3天內(nèi)和1周內(nèi)釋放的聚合物。此外，可使用具有一種或多種不同局部麻醉劑，具有相同或不同控釋特性的微球的混合物，它具有在處理過程中產(chǎn)生不同的強度和活性譜的優(yōu)點。微球的制造方法是眾所周知的，在以下實施例中作為典型進行說明。合適的制造微球的方法實例包括溶劑蒸發(fā)，相分離和流化床涂層。在溶劑蒸發(fā)法中，如果是可溶于有機溶劑的局部麻醉劑，可如下將其加入可生物降解的聚合物中，將聚合物溶解在揮發(fā)性有機溶劑中，將藥物加入有機相，在含2％以下聚乙烯醇的水中乳化有機相，最后于真空中去除溶劑，由此形成分離的、硬化的、均一的微球。相分離微包封法適用于將水溶性藥物包封在聚合物中制備成微囊或微球。相分離涉及通過加入硅油之類的非溶劑來從有機溶劑中凝聚聚合物。在一較好的實施例中，可按照Ramstack等1995年公開的國際專利申請WO95/13799中的方法制備微球，其公開內(nèi)容在此全面參考引用。Ramstack等的方法主要產(chǎn)生第一相，該相含有有效藥物和聚合物，和第二相，該相被泵經(jīng)靜態(tài)混合器送入驟冷液中形成含有有效藥物的微粒。第一相和第二相是基本上不互溶的，第二相最好不含有可溶聚合物和有效藥物的溶劑而且含有乳化劑的水溶液。在流化床涂層法中，藥物和聚合物一起溶解在有機溶劑中。然后對溶液進行處理，例如通過Wurster空氣懸浮涂層裝置，形成最終的微球產(chǎn)物。為了制備控釋局部麻醉劑植入劑，可使用可生物降解的控釋材料?？赏ㄟ^例如壓模、注模和螺桿擠塑將局部麻醉劑加入聚合物中來制造植入劑。例如將局部麻醉劑與控釋材料混合，然后將混合物在例如壓力下擠塑制成可生物降解的纖維，由此可制造植入纖維。在某些較好的實施例中，可將增強劑加在植入劑內(nèi)或涂在植入劑的表面。在本發(fā)明的其它實施例中，控釋材料包括人造脂質(zhì)囊或脂質(zhì)體。將脂質(zhì)體用作藥物釋放系統(tǒng)是已知的，可找到有關其特性和臨床應用的全面的綜述文章；參見例如Barenholz和Amselem，“LiposomeTechnology”，第2版，G.Gregoriadis編，CRC出版社，1992；Lichtenberg和Barenholz，MethodsforBiochemicalAnalysis，33D.Glick編，1988。脂質(zhì)體的定義為由水或緩沖水溶液隔室隔升的一個或多個同心的脂質(zhì)雙層構成的結構。這些具有內(nèi)部含水隔室的空心結構其直徑可制成20nm至10μm。根據(jù)它們的最終大小和制備方法將它們分為SUV，單層小囊(0.5-50nm)；LUV，單層大囊(100nm)；REV，反相蒸發(fā)囊(0.5μm)；和MLV，多層大囊(2-10μm)。在此所述的脂質(zhì)體其大小是不同的。較好的是，脂質(zhì)體的直徑在100nm至10微米之間或以上?？墒褂迷S多脂質(zhì)材料來制成脂質(zhì)體，其中包括天然卵磷脂，例如來自雞蛋和大豆的，以及合成的卵磷脂，條件是這些脂質(zhì)材料最好是非免疫原性的而且是可生物降解的。同時，也可使用與聚合物混合而成的以脂質(zhì)為基礎的材料，例如Domb的美國專利5,188,837(在此參考引用)中所述的那些。可使用的合成卵磷脂的實例及其相應的相變溫度如下二-(十四烷酰)卵磷脂(DTPC)(23℃)，二-(十六烷酰)卵磷脂(DHPC)(41℃)及二-(十八烷酰)卵磷脂(DOPC)(55℃)。較好的是將二-(十六烷酰)卵磷脂作為唯一或主要的卵磷脂，同時可加可不加少量的二-(十八烷酰)或二-(十四烷酰)化合物?？捎玫钠渌铣陕蚜字遣伙柡偷暮铣陕蚜字?，例如，二(油酰)卵磷脂和二(亞油酰)卵磷脂。除了主要的形成脂質(zhì)體的脂質(zhì)(通常是磷脂)之外，還可以包括其它脂質(zhì)(例如占脂質(zhì)總量的5-40％w/w)，例如膽固醇或硬脂酸膽固醇酯，來調(diào)整脂質(zhì)體膜的結構，根據(jù)主要的形成脂質(zhì)體的脂質(zhì)的特性使它更具有流動性或更硬。在某些實施例中，增強劑與局部麻醉劑一起加在脂質(zhì)中。在其它較好的實施例中，含有局部麻醉劑的脂質(zhì)被分散在某種藥學上認可的水性介質(zhì)中。可將增強劑加入這種水性介質(zhì)。在另一實施例中，將局部麻醉劑劑量的一部分以速釋劑型加入水性介質(zhì)中。形成的制劑是水性懸浮液，它包括分配在游離水相和脂質(zhì)體相中的局部麻醉劑和/或增強劑。作為更好的實施方式，可將含有局部麻醉劑的脂質(zhì)體混合在水相中，其中的脂質(zhì)體含有增強劑，由此形成可在病者的待麻醉部位施用的水性藥物懸浮液。這種施用可通過注射或植入來進行。脂質(zhì)體的制備可以通過將適量的一種磷脂或混合磷脂，與其它所要求的可溶于脂質(zhì)的成份(例如膽固醇，硬脂酸膽固醇酯)溶解在合適的溶劑(如乙醇)中，然后蒸發(fā)至干。然后可加入局部麻醉劑水溶液(可含可不含增強劑)并混合，直至脂質(zhì)膜被分散。形成的懸浮液中將含有不同大小的脂質(zhì)體，如有必要可進行分級以去除大小不合要求的脂質(zhì)體。分級可用本領域熟知的凝膠柱色譜法、離心、超速離心或透析來進行。上述制備脂質(zhì)體的方法只代表了一種可能的方法。本領域熟練技術人員應該知道，有許多不同的方法可制備脂質(zhì)體，這些都應被認為包括在本發(fā)明的公開內(nèi)容中。在本發(fā)明的其它實施例中，基質(zhì)包括很多裝有局部麻醉劑(同時加有或沒有增強劑)的微囊。微囊的制備可以是，例如，將局部麻醉劑溶解或分散在有機溶劑中，并將成壁材料(聚苯乙烯，烷基纖維素，聚酯，多糖，聚碳酸酯，聚(甲基)丙烯酸酯，乙酸纖維素酯，鄰苯二甲酸羥基丙基甲基纖維素酯，二丁基氨基羥基丙醚，聚乙烯醇縮丁醛，聚乙烯醇縮甲醛，聚乙烯醇縮乙醛-二乙基氨基乙酸酯，2-甲基-5-乙烯基吡啶甲基丙烯酸酯-甲基丙烯酸共聚物，聚丙烯，氯乙烯-乙酸乙烯酯共聚物，二硬脂酸甘油酯等)溶解在該溶劑中；然后將含有局部麻醉劑和成壁材料的溶劑分散在連續(xù)相的處理介質(zhì)中，然后蒸發(fā)一部分溶劑得到懸浮液中含局部麻醉劑的微囊，最后從微囊中提取除剩余溶劑。在此參考引用的美國專利4,389,330和4,530,840中對該方法有更為詳細的說明。本發(fā)明的控釋劑型能夠較好地在局部處理部位產(chǎn)生持續(xù)的作用。例如，這樣的制劑在某部位產(chǎn)生的局部麻醉作用可持續(xù)一天，兩天，三天或更長，這將是較為理想的。由此當然可以為了達到這種要求的結果對制劑進行改變?？蓪⒂行Я康脑诖怂龅奈⑶蚣捌渌勺⑸浠|(zhì)加入某種藥學上認可的注射用溶液(例如水)或懸浮液中。最終再配成的產(chǎn)品的粘度將在對該給藥途徑來說合適的范圍內(nèi)。在某些情況中，最終再配成的產(chǎn)品的粘度可能是例如約35cps?？梢酝ㄟ^皮下或肌內(nèi)途徑給藥。但是，也可以考慮使用其它途徑，可以以任何一種本領域熟練技術人員熟知的方式將制劑用于局部位置，從而獲得局部作用?？蓪⒈景l(fā)明的基質(zhì)制劑植入處理部位。由此，可將含有局部麻醉劑的本發(fā)明制劑用于手術后疼痛的控制。局部麻醉劑在聚合物或其它控釋制劑中的加入量在0.1％(重量)至90％(重量)之間或以上，以5％(重量)至80％(重量)之間或以上為佳，更好的是65％(重量)至80％(重量)之間或以上。在一更好的實施例中，局部麻醉劑的加入量為約75％(重量)。除了調(diào)整局部麻醉劑的形式(例如是游離堿還是鹽)和生產(chǎn)方法之外，還可以通過調(diào)節(jié)加入聚合物中的藥物的百分比以及基質(zhì)或制劑的形狀來調(diào)整系統(tǒng)，以釋放特定的負荷量以及其后的維持劑量。藥物的每日釋放量正比于藥物在制劑例如基質(zhì)中的百分含量(例如，從5％至10％至20％)而增加。在較好的實施方式中，使用的是約含75％藥物的聚合物基質(zhì)或其它制劑，但也可以加入遠多于此的藥物，這取決于具體的藥物，裝置的制造和裝量方法以及聚合物。在將增強劑包括在含有局部麻醉劑的控釋基質(zhì)中時，已發(fā)現(xiàn)，有用的增強劑加入量為基質(zhì)重量的約0.001％(重量)至約30％(重量)之間，以約0.01％(重量)至5％(重量)為佳。在將增強劑包括在不含局部麻醉劑的控釋基質(zhì)中時，已發(fā)現(xiàn)，有用的增強劑加量為基質(zhì)重量的約0.001％(重量)至約90％(重量)之間或更大，以約0.001％(重量)至30％(重量)為佳，約0.01％(重量)至5％(重量)更好。在增強劑被作為(水性)注射介質(zhì)的一部分而包括在內(nèi)時，增強劑含量約為局部麻醉劑的0.01％(重量)至約15％(重量)?？蒯屛⑶蛑苿┑膭┝咳Q于施用的藥物的種類和用量，接受處理的動物和處理目的。例如，包含在本發(fā)明微球中的局部麻醉劑是布比卡因時，制劑的劑量可以是約0.5至2mg/kg體重。布比卡因的有效量，或另一局部麻醉劑足以產(chǎn)生成正比的效力的量可以是在每一要求釋放局部麻醉劑的部位注射或插入布比卡因約1至50mg。在某些較好的實施方式中，本發(fā)明控釋劑型中的布比卡因的劑量足以在釋放部位控釋至少1至4天，每日約1至4mg。由于本發(fā)明的制劑是控釋的，所以可考慮在制劑中包含比常用的速釋劑量多得多的布比卡因，例如120mg/kg或更多。在某些較好的實施方式中，含有局部麻醉劑和/或增強劑的控釋基質(zhì)在24小時后釋放約10至60％的藥物(例如局部麻醉劑)，在48小時后釋放約20至80％，72小時后約40至100％。更好的是，含有局部麻醉劑的控釋基質(zhì)在24小時后釋放約25至40％的局部麻醉劑，在48小時后釋放約40至50％，在72小時后釋放約45至55％，約280小時后累計約80至100％。為了在如本文所述在并用增強劑時獲得至少約40小時的體內(nèi)局部麻醉作用，在病者(例如人或家畜)某部位施用局部麻醉劑之前、同時或之后在同一部位附近施用增強劑。增強劑在控釋制劑中的存在并不顯著影響局部麻醉劑的體外釋放速度。在一較好的實施方式中，使用增強劑可使局部麻醉作用的持續(xù)時間與不加增強劑的相同制劑相比至少延長約15％或更多，例如約15％至約1400％，約300％至1000％或以上更好，約300％至約500％或以上還要好。由增強劑延長的局部麻醉作用持續(xù)時間為約30分鐘至約150小時或更久，以約1小時至約24小時或以上為佳，約1小時至約12小時或以上更好。加在制劑中的局部麻醉藥或其它藥物的釋放速度還取決于局部麻醉劑或其它藥物的溶解度特性。如果其它參數(shù)都不改變，其在水中的溶解度越大，在組織中的釋放速度就越快。例如，溶解度具有pH依賴性的局部麻醉劑在它們的最適pH時，釋放得較快。所以，可以通過選擇在組織中具有符合要求的溶解度(例如在組織pH下)的局部麻醉劑來優(yōu)化制劑以達到要求的局部麻醉劑釋放速度。所以，在酸性pH下更易溶的局部麻醉劑在相對酸性的組織(例如pH低于約7.2)中具有較快的釋放速度。例如，在某實施方式中，制劑在約pH6時，在48小時后，在體外至少釋放70％的局部麻醉劑，在pH7.4至8時，在48小時后至少釋放40％的局部麻醉劑。其它組合物就其釋放而言也是pH依賴性的。實施例表明，上述增強劑在體內(nèi)延長了局部麻醉劑的作用時間，但不在體外顯著改變布比卡因的釋放時程。應用可能的應用包括各種需要局部神經(jīng)阻滯的情況。這包括為了緩解疼痛及運動癥狀的局部麻醉作用和為了其它醫(yī)療目的的局部麻醉作用。本發(fā)明的制劑和方法可為胸廓造口術提供2至5天的肋間阻滯，或為胸廓治療后神經(jīng)痛提供更久的肋間阻滯，為反射性交感神經(jīng)營養(yǎng)不良提供更久的腰交感神經(jīng)阻滯，或為疝修復術提供3天的髂腹股溝/髂下腹阻滯。其它可能的應用包括產(chǎn)科或婦科手術。還有其它可能的應用，包括提供局部的暫時的交感神經(jīng)阻滯，例如阻斷交感或副交感神經(jīng)節(jié)來治療多種自律性疾病，包括循環(huán)系統(tǒng)機能障礙和心臟節(jié)律障礙。制劑還可用于治療三叉神經(jīng)痛和其它顱神經(jīng)疾病，以及用于為治療局部肌肉痙攣和眼球后病癥，例如為治療眼痛提供暫時的神經(jīng)阻滯。其它用途包括為了減少手術過程中或手術后疼痛的手術中施用，尤其是成形手術，這類手術中延長局部麻醉作用可以加強排出。這些系統(tǒng)還可以用于緩解各種形式的持續(xù)疼痛，例如術后疼痛，交感性持續(xù)疼痛或某種形式的慢性疼痛，例如與許多種癌癥相關的疼痛。這些系統(tǒng)還可以用于急性胰腺炎、腸梗阻或其它內(nèi)臟疾病患者阻滯感受傷害的途徑(傳入或傳出)。這些只是舉例，對本領域熟練的技術人員來說，其它人用及畜用用途是顯而易見的。給藥方法在一種較好的某種劑型例如微球的給藥方法中，通過注射將其施用于需要釋放局部麻醉劑的部位。微球可利用注射器或套針進行注射。藥丸和藥板可通過手術放置在需要釋放局部麻醉劑的部位?？蒯屇z、糊劑或懸浮液，包括含有微球的凝膠、糊劑或懸浮液，也可在機體的皮膚或粘膜表面外用，以獲得外用的局部麻醉作用。如下所述，本發(fā)明的微球可以單獨施用或與含有能有效地延長局部麻醉作用的劑量的非糖皮質(zhì)激素固醇增強劑的溶液合用?；蛘?，可在微球中包括能有效地延長局部麻醉作用的非糖皮質(zhì)激素類固醇增強劑。再或者，在施用控釋局部麻醉劑之前、同時或之后可以施用一種或多種增強劑，其中的增強劑配制在另外的控釋微球制劑中。增強劑的控釋速度可以與局部麻醉劑的控釋速度相同或不同。這些另外的微球可以同時在一次注射即在同一注射介質(zhì)中給藥，或在另一次注射中或不同時刻在另一次注射中給藥。在另一實施例中，已發(fā)現(xiàn)，為了重新激活初次的局部麻醉而不合用另外的局部麻醉劑，也可以在控釋局部麻醉減弱后，對要阻滯的神經(jīng)施用在可注射載體中或控釋載體中的注射液形式的另一次劑量的增強劑。可由PLGA聚合物來制備微球，例如比例為50/50，65/35或75/25的PLGA。已確定，最佳組合物是PLGA65/35。用PLGA65/35配制的微球其施用劑量為例如2至450mg微球/kg病人，微球中裝有75％(w/w)布比卡因之類的局部麻醉劑。在一較好的實施例中，劑量為5至450mg/kg。在更好的實施例中，若使用的是PLGA65/35，劑量為約10至150mg/kg。當然，本領域熟練技術人員應該知道，上述劑量是以布比卡因的強度為基礎的，確切的有效劑量將隨每一種局部麻醉劑的具體相對強度和藥物動力學而不同，而且可根據(jù)病者經(jīng)歷的不同阻滯程度方便地予以調(diào)整。在施用控釋局部麻醉劑之前、同時或之后施用上述增強劑將延長麻醉作用。上述制劑還可用于施用會產(chǎn)生給藥方式特異性阻滯的局部麻醉劑，如Schneider等在Anesthesiology，74270-281(1991)中所述，或其理化特性使它們比一次注射阻滯更適用于緩釋的局部麻醉劑，如Masters等在Soc.Neurosci.Abstr.，18200(1992)中所述，上述文獻均在此參考引用。優(yōu)選實施方式的詳細說明以下非限制性實施例說明了本發(fā)明制劑的制備方法，以及局部麻醉劑和增強劑單用及并用的效果。實施例1-3(溶劑萃取過程)在實施例1-3中，通過將布比卡因堿和聚合物溶解在乙酸乙酯中來制備布比卡因微球。聚合物是50∶50的聚(D，L)乳酸共乙醇酸，其中含50％(摩爾百分比)的丙交酯和50％(摩爾百分比)的乙交酯。然后將此分散相在攪拌下加入聚乙烯醇(PVA)的水溶液(連續(xù)相)。檢測形成的乳液中的液滴大小，這是由攪拌速度控制的。然后將乳液加入水中以萃取溶劑并使微球硬化。然后過濾此混合物，于室溫下真空干燥微球。然后篩分收集大小合乎要求的顆粒。實施例1-3的制備法均可使微球具有相對高的藥物含量。在實施例1中，理論藥物含量約為60％，微球的大小在約45至90微米之間。在實施例2中，理論藥物含量約為61％，微球的大小在約45至63微米之間。在實施例3中，理論藥物含量約為65％，微球的大小在約45至63微米之間。然后將實施例1-3的微球懸浮在合適的注射用介質(zhì)中，在這一情況中是水。然后，對微球進行體外溶出測試。使用的是利用USP/NF槳法II的自動溶出試驗法。溶出介質(zhì)為900mlTris緩沖液，其中加有0.05％十二烷基硫酸鈉，pH7.4，溫度為37℃，攪拌速度約為50rpm。加入表面活性劑是為了防止微球飄浮在溶出介質(zhì)的表面。有關這些制劑的其它信息見下文表1根據(jù)表1中的結果，在藥物含量與釋放速度之間不易得出相關性。曾預期實施例3制劑的釋放速度比實施例1的快，因為其藥物含量較高。但是，實施例3的體外釋放比預計的慢?？梢约僭O，這是因為藥物含量高使得聚合物的玻璃化溫度降低(低于約37℃)。在體內(nèi)結果中，這種情況可能存在也可能不存在。實施例4-9(噴霧干燥)在實施例4-9中，仍將實施例1-3中使用的布比卡因堿和聚合物溶解在乙酸乙酯中，但這次是通過溶液噴霧干燥來獲得微球。實施例4使用了相對高的藥物含量，實施例5則使用了相對低的藥物含量。在實施例7-9中，利用實施例1-3所用的溶劑萃取技術來制備微球，其中的藥物含量與實施例4-5相近。制劑的詳細情況見下文表2。</tables>有關實施例9，布比卡因堿在微球中的實際含量為51％，5050dl-PLGA聚合物的分子量為18,000，微球直徑約45-63微米，如實施例1-3進行的體外溶出顯示，在22小時內(nèi)釋放了61％的布比卡因。將實施例6至9中的微球懸浮在合適的注射介質(zhì)(如水)中，然后通過實施例1至3中所述的方法進行體外溶出測試。測定的是22小時的體外溶出結果。如上述各實施例測定實施例4-5和7-8的體外溶出，并與布比卡因游離堿和布比卡因鹽酸鹽劑型的溶出進行比較。與純布比卡因堿相比，實施例4-5和7-8在其溶出曲線中均顯示出明顯的延緩作用。此外，本發(fā)明的這四個實施例都表現(xiàn)出最初有少量的藥物爆發(fā)性釋放，與通過溶劑萃取法制備的實施例相比，這種效應在通過噴霧干燥制備的微球中更突出。然后比較溶劑萃取法和噴霧干燥法制備的制劑的微球的掃描電子顯微鏡照片。噴霧干燥法制得的微球比溶劑萃取法制得的小。實施例10在注射液中并用葡聚糖增強劑延長了控釋微球誘導的局部麻醉作用制備含75％(重量)布比卡因的微球。用大鼠坐骨神經(jīng)模型進行定位局部麻醉，測試由含布比卡因微球體誘導的局部麻醉持續(xù)時間，微球體由PLGA6535制備，同時給予或不給予增強劑。在此過程中，在試驗前至少一周，挑選幾組在腿縮回潛伏測試中行為表現(xiàn)正常的大鼠。潛伏測試測定的是大鼠的后爪從熱板上縮回前的時間，以秒為單位，熱板溫度設定在一安全但不舒服的溫度(56℃)。挑選出的大鼠在一側(cè)注射含有含布比卡因的微球的懸浮液和一起給予的增強劑的溶液，另一側(cè)注射對照液，由此，每只大鼠都成自身對照。注射都靠近坐骨神經(jīng)。對照液是不含增強劑的含布比卡因的微球，和不含布比卡因的微球。A.感覺測試如前所述，通過測定潛伏時間來測定感覺局部麻醉深度，潛伏期時間以秒為單位，是每一大鼠的后爪從溫度安全但不舒適的熱板上縮回之前的時間。最大坐骨神經(jīng)感覺阻滯的定義為具有約12秒或更長的潛伏期。B.運動測試對受作用的足喪失運動緊張性的表現(xiàn)進行評分，由此測定運動阻滯程度。根據(jù)目測，按照以下4級進行評分(1)正常，(2)足背屈能力完好，但在提升其尾部時的足趾伸展能力受損，(3)趾與足保持跖曲，沒有伸展能力，(4)喪失背屈能力，足趾彎曲能力、步態(tài)受損。C.實驗方案24只大鼠，各在左側(cè)或右側(cè)注射含布比卡因的控釋微球并加有葡聚糖的注射液。對側(cè)注射相同劑量的含布比卡因的微球或與葡聚糖注射液一起給予不含藥的微球。從注射時刻起測定感覺到熱板的潛伏期，直至潛伏期下降至2秒以下。對運動阻滯情況進行評分，直至運動阻滯大鼠的后爪恢復正常表現(xiàn)。每次坐骨神經(jīng)注射時所含布比卡因劑量在5至450mg/kg大鼠，或每一注射部位1.5至50mg。試驗用葡聚糖的分子量為20kDa至200kDa。含有葡聚糖的注射液被緩沖成pH7.0至8.3。D.結果與接受控釋的含布比卡因的微球但不并用葡聚糖的一側(cè)相比，并用葡聚糖增強劑的一側(cè)表現(xiàn)出明顯較長的感覺阻滯的持續(xù)時間，而且顯著提高運動阻滯的持續(xù)時間。只有葡聚糖的無藥微球不產(chǎn)生感覺阻滯。實施例11在注射液中并用堿化劑延長了控釋微球誘導的局部麻醉作用微球的制備和測試過程均如上所述。在此實驗中顯示，在注射液中并用堿化劑顯著延長了在大鼠坐骨神經(jīng)附近注射控釋布比卡因微球誘導的局部麻醉作用時間。A.實驗方案24只大鼠，均在左側(cè)或右側(cè)靠近坐骨神經(jīng)處注射含布比卡因的控釋微球在碳酸鹽緩沖液中形成的注射液。對側(cè)注射pH7.4的同劑量的含布比卡因微球，或該緩沖液與處理側(cè)相同的無藥微球。實驗注射液的pH在7.0至8.3之間。B.結果感覺和運動的局部麻醉作用持續(xù)時間顯示出明顯的正比于碳酸鹽緩沖注射液堿性的增加，pH接近8時可達到最佳效果。實施例12并用具不同藥理活性的藥物延長了控釋微球誘導的局部麻醉作用在本實施例中，對大量藥物就其延長局部麻醉作用持續(xù)時間的活性進行了測試。在坐骨神經(jīng)周圍注射裝有約75％(重量)布比卡因的微球，劑量為150mg/kg(微球重量/大鼠體重)，即約50mg/神經(jīng)。為了進行注射，間歇地以低振幅電流刺激靶神經(jīng)(利用注射針)以產(chǎn)生肢屈，從而使注射針最靠近目標神經(jīng)。為了進行注射，微球被懸浮在適于注射的載體介質(zhì)中。雖然任何一種藥學上認可的載體介質(zhì)都是可用的，但這些實驗的載體介質(zhì)是1％羧甲基纖維素鈉加1％Tween80水溶液。待測化合物以一系列濃度與含布比卡因的微球同時注射(即作為添加劑混合在載體介質(zhì)中)。結果的表示為持續(xù)時間相對于用同一動物模型獲得的未增強的持續(xù)時間的延長百分比。按照實施例10中所述的熱板足縮回法測定麻醉作用的持續(xù)時間，其為動物由最大神經(jīng)潛伏期(12秒)恢復至7秒潛伏期，即約恢復50％所需的時間。結果列于表3，其為相對于對照值的百分比。</tables></tables>*1-[6-[[17-β-3-甲氧基雌-1，3，5(10)-三烯-17-基]氨基]己基]-1-H-吡咯-2，5-二酮實施例13以腎上腺素作為增強劑使用前文實施例1-3或?qū)嵤├?-9中所述的方法，制備加有0.05％(重量)腎上腺素和不加腎上腺素的約含75％(重量)布比卡因的微球。按照實施例10中的方法，挑選出的大鼠近右側(cè)坐骨神經(jīng)處注射含布比卡因微球的懸浮液的溶液，在左側(cè)注射同時含0.05％腎上腺素的含布比卡因的微球的懸浮液的溶液。按照實施例10的A和B節(jié)，分別進行感覺和運動測試。使用實施例10的C節(jié)的實驗方法，測試了24只大鼠。與僅注射控釋的含布比卡因的微球而不注射控釋的腎上腺素的一側(cè)相比，以含布比卡因和腎上腺素的控釋微球注射的一側(cè)獲得了明顯較長時間的感覺阻滯和運動阻滯。實施例14以苯丙胺作為增強劑在根據(jù)前文實施例13進行的實驗中，以苯丙胺代替腎上腺素，各種藥物的濃度均與前文相同。與僅注射控釋的含布比卡因的微球體而不注射控釋的苯丙胺的一側(cè)相比，以含布比卡因和苯丙胺的控釋微球注射的一側(cè)獲得了明顯較長時間的感覺阻滯和運動阻滯。實施例15以麻黃堿作為增強劑使用實施例1-3或4-9中的方法，制備含約75％(重量)布比卡因和約0.05％(重量)麻黃堿的微球。此外，根據(jù)實施例1-3或4-9的方法制備含0.001，0.05和1％(重量)麻黃堿而不含布比卡因的微球。按照實施例10的方法，挑選出的大鼠近右側(cè)坐骨神經(jīng)處注射含布比卡因的微球的懸浮液的溶液，在左側(cè)注射同時含每一劑量水平的麻黃堿的微球和含布比卡因的微球的懸浮液的溶液。按照實施例10的A和B節(jié)，分別進行感覺和運動測試。使用實施例10的C節(jié)的實驗方法，測試了24只大鼠，在施用含布比卡因的微球的大致同一時間注射含三種劑量腎上腺素的腎上腺素微球(根據(jù)動物體重進行調(diào)整，使每一大鼠的微球數(shù)量相等)。與僅注射控釋的含布比卡因的微球而不注射控釋的腎上腺素的一側(cè)相比，以含布比卡因的微球和腎上腺素的微球注射的一側(cè)獲得了明顯較長時間的感覺阻滯和運動阻滯，結果顯示一隨濃度而異的量效曲線。正如可以理解的，許多藥物能夠延長局部麻醉作用的持續(xù)時間。此外，這些化合物是被作為懸浮微球的介質(zhì)中的添加劑來進行測試的。在控釋制劑中加入增強劑本身被認為通過延長增強劑在麻醉部位的存在時間而顯著延長了局部麻醉作用。上述實施例不是排他性的。對本領域的熟練技術人員來說，本發(fā)明的許多其它改變形式是顯而易見的，它們都在后文權利要求的范圍之內(nèi)。在此引用了許多公開文獻，其公開內(nèi)容均在此被全面引用。權利要求1.一種在患者中誘導持續(xù)的局部麻醉作用的制劑，包括包含局部麻醉劑和有效量的生物相容的可生物降解的控釋材料的基質(zhì)，該材料能夠延長所述局部麻醉劑從所述基質(zhì)的釋放，從而在植入或注射于患者體內(nèi)時獲得可逆的局部麻醉作用，以及無毒的增強劑，該增強劑能夠有效地延長所述局部麻醉劑的作用時間使之比不加增強劑時由基質(zhì)獲得的要長，其中所述的增強劑不是糖皮質(zhì)甾體類藥。2.根據(jù)權利要求1所述的制劑，其中所述的基質(zhì)包括微球，所述的微球被懸浮在藥學上認可的注射用介質(zhì)中。3.根據(jù)權利要求1和2所述的制劑，其中至少一部分所述的增強劑加在所述的基質(zhì)中。4.根據(jù)權利要求1和2所述的制劑，其中至少一部分所述的增強劑是速釋形式的。5.根據(jù)權利要求1所述的制劑，其中的生物相容性材料包括選自聚酐類，酸與乙醇酸的共聚物，聚乳酸，聚乙醇酸，聚酯，聚原酸酯，蛋白質(zhì)，多糖的聚合物及它們的混合物，該材料在植入患者體內(nèi)后不到2年內(nèi)至少能夠降解50％。6.根據(jù)權利要求1所述的制劑，其中基質(zhì)的形式選自板、棒、球、丸、微粒、微球、微囊、扁球和糊劑。7.根據(jù)權利要求1所述的制劑，其中局部麻醉劑以0.1％至90％(重量)的載量加入所述的控釋材料中。8.根據(jù)權利要求7所述的制劑，其中的局部麻醉劑選自布比卡因，羅哌卡因，地布卡因，衣替卡因，丁卡因，利多卡因和賽羅卡因，它們的混合物，和它們的鹽。9.根據(jù)權利要求1所述的制劑，其中的增強劑是有效量的選自下組的藥物alphaxalone(羥基-5α-孕烷二酮)、別四氫可的松、氨基比林、benzamil、氯壓定、米諾地爾、去氫表雄酮、葡聚糖、安定、氯甲苯噻嗪、哇巴因、地高辛、spantide、紫杉醇、四乙銨、丙戊酸、長春新堿、控釋形式的兒茶酚胺、1-[6-[[17-β-3-甲氧基雌-1，3，5(10)-三烯-17-基]氨基]己基]-1-H-吡咯-2，5-二酮，其活性衍生物，類似物和它們的混合物。10.根據(jù)權利要求1所述的制劑，其中至少一部分所述增強劑以約0.001％至約30％(重量)，最好以約0.005％至約15％(重量)的裝量加在所述基質(zhì)中。11.根據(jù)權利要求14所述的制劑，其中所述的增強劑能夠使局部麻醉劑的作用時間比不加增強劑的控釋局部麻醉劑誘導的局部麻醉作用時間延長約15％至約1400％。12.根據(jù)權利要求14所述的制劑，其中的增強劑是神經(jīng)活性甾體，較好的是alphaxalone(羥基-5α-孕烷二酮)和/或去氫表雄酮。13.根據(jù)權利要求21所述的制劑，其中的增強劑是分子量約20千道爾頓至約200千道爾頓的葡聚糖，而且是以0.01％至30％(重量)的裝量加在所述基質(zhì)中。14.根據(jù)權利要求1所述的制劑，其中的增強劑是有效量的藥學上認可的控釋形式的血管收縮劑。15.根據(jù)權利要求14所述的制劑，其中的血管收縮劑選自氯壓定、胍法辛、胍那芐和多巴、甲基多巴、麻黃堿、苯丙胺、甲基苯丙胺、哌醋甲酯、乙基去甲腎上腺素、利他林，匹莫林、腎上腺素、去甲腎上腺素、多巴胺，間羥胺、苯福林、甲氧明、美芬丁胺、美西麥角、麥角胺、麥角毒、雙氫麥角胺、sumatriptan及類似物，包括上述藥物的活性代謝物、衍生物及其混合物。16.一種用于患者誘導持續(xù)的局部麻醉作用的制劑，包括包含局部麻醉劑和有效量的生物相容的可生物降解的控釋材料的基質(zhì)，該材料能夠延長所述局部麻醉劑從所述基質(zhì)的釋放，從而在植入或注射于患者體內(nèi)時獲得可逆的局部麻醉作用，以及無毒的非糖皮質(zhì)激素增強劑，該增強劑能夠有效地延長所述局部麻醉劑的作用時間，所述制劑產(chǎn)生的局部麻醉劑體外釋放為24小時后約10至60％，48小時后約20至80％，72小時后約40至100％，體內(nèi)施用時，所述制劑在施用部位提供至少約24小時的可逆的局部麻醉作用。17.在患者某部位誘導持續(xù)的局部麻醉作用的控釋制劑，包括加在控釋制劑中的局部麻醉劑，制劑主要由生物相容性材料和有效量的能夠延長局部麻醉作用時間的非糖皮質(zhì)激素類增強劑構成，所述的材料在植入患者體內(nèi)6個月內(nèi)至少降解50％，其中的局部麻醉劑濃度能夠在患者體內(nèi)產(chǎn)生局部麻醉作用。18.適于在病人需要局部麻醉的部位沉積的凍干顆粒，包括包含局部麻醉劑和有效量的生物相容的可生物降解的控釋材料的基質(zhì)，該材料能夠延長所述局部麻醉劑從所述基質(zhì)的釋放，從而在植入或注射于患者體內(nèi)時獲得可逆的局部麻醉作用，還包括無毒性的非糖皮質(zhì)激素增強劑，該增強劑能夠延長所述局部麻醉劑的作用時間使之比不加增強劑時由基質(zhì)獲得的要長，其中所述的基質(zhì)是經(jīng)冷凍干燥的。19.根據(jù)權利要求18所述的凍干顆粒的單位劑型，經(jīng)滅菌后灌裝于一容器內(nèi)，容器中包含有效量的所述凍干顆粒，該量足以在所述控釋劑型懸浮于可接受的溶液中沉積在患者體內(nèi)時對至少一個患者誘導長時間的局部麻醉作用。20.根據(jù)權利要求18所述的凍干顆粒的單位劑型，其中所述凍干顆粒的量足以對至少一個患者誘導局部麻醉作用，該單位劑型是經(jīng)滅菌的，而且被密封在易于使用的容器中。全文摘要在患者體內(nèi)誘導持續(xù)的局部麻醉作用的制劑和方法，包括含局部麻醉劑和有效量的生物相容的可生物降解的控釋材料的基質(zhì)，該材料能夠延長局部麻醉劑從基質(zhì)中的釋放，從而在植入或注射入患者體內(nèi)后獲得可逆的局部麻醉作用，還包括藥學上認可的即無毒的非糖皮質(zhì)激素類增強劑，該增強劑能夠延長局部麻醉劑的作用時間使之比不加增強劑時由基質(zhì)獲得的作用要長。文檔編號A61K9/52GK1156961SQ96190640公開日1997年8月13日申請日期1996年6月7日優(yōu)先權日1995年6月9日發(fā)明者M·蔡辛,P·戈登海姆,R·薩克勒,J·蒂格納,R·M·伯奇申請人:歐羅賽鐵克股份有限公司