專利名稱：合并應用于女性避孕的具黃體酮拮抗作用和抗雌激素作用的化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及至少一種具黃體酮拮抗(PA)作用的化合物和至少一種具抗雌激素(AOE)作用的化合物的應用，它們分別以單個劑量單位內(nèi)的非排卵抑制劑用以制備女性避孕藥物。
按照本發(fā)明制備的藥物在受孕抑制的基礎(chǔ)上發(fā)揮其避孕作用，即抑制受精卵的著床于子宮粘膜，同時又不影響排卵以及月經(jīng)周期。
全世界已將口服避孕的使用已延伸為一種不容忽視的社會因素。尤其是考慮到世界人口以前所未有的快速發(fā)展，進一步發(fā)展迄今行之有效的方法以控制生育勢在必行。
近幾年來一直討論不僅在各種動物類也在人類使用競爭性黃體酮拮抗劑用于女性控制生育，正如以下所列舉的文章中所引用的，尤其是列舉使用RU486(11β-[4-(二甲基胺)苯基]-17β-羥基-17α-(1-丙炔基)雌-4，9-二烯-3-酮；EP-A-0057115)Collins等，利用RU486阻滯猴的自發(fā)性中-周期促性腺激素波動；一種黃體酮拮抗劑或興奮劑。臨床代謝雜志，631270-1276(1986)；Croxatto，H.B.等，Salvatierra 1990，周期性使用抗孕激素控制生育。第三屆國際避孕研討會，海德堡，1990年6月19-23日；Danford等，RU486對抑制排卵的避孕潛能。之III，對每周一次用藥的初步觀測。避孕，40195-200(1989)；Kekkonen等，Laehteoenmaeki P 1990用抗黃體酮制劑RU486和合成黃體制劑序列治療以干擾排卵。生育絕育，534747(1990)；Puri等，bonnet猴性腺和垂體在月經(jīng)周期的卵泡期對黃體酮拮抗劑ZK98 299的反應。避孕，39(2)227-243(1989)；Puri等，黃體酮拮抗劑ZK 98734((Z)-11β-[4-(二甲基胺)苯基]-17β-羥基-17α-(3-羥基-1-丙烯基)雌-4，9-二烯-3-酮)的避孕潛能對bonnet猴卵泡增殖、排卵和黃體功能的影響，Moudgal等編(1990)。
黃體酮拮抗劑的避孕作用一方面因其抑制排卵作用，另一方面因其直接作用于內(nèi)膜而發(fā)揮出來。
在此應提到能夠發(fā)揮抑制排卵作用的一種競爭性黃體酮拮抗劑的劑量在很大的程度上依賴于該競爭性黃體酮拮抗劑本身RU486-型黃體酮拮抗劑為微量離解的化合物，可產(chǎn)生強烈的排卵抑制作用。
奧那司酮-型黃體酮拮抗劑則為內(nèi)膜特異性(高度離解)的化合物，用高劑量時方能抑制排卵。用這種黃體酮拮抗劑長期治療可致使子宮內(nèi)膜發(fā)育遲緩，同時不影響卵巢和內(nèi)膜的周期。子宮內(nèi)膜內(nèi)出現(xiàn)子宮內(nèi)膜腺的退化和基質(zhì)增厚，從而是受精卵的著巢受到抑制(受孕抑制)。
11β-芳基-或11β，19-亞芳基-取代的甾族化合物依其強烈的黃體酮拮抗劑以及糖皮質(zhì)激素拮抗劑作用在藥理學上各不相同。因此，RU486一方面用于治療性誘導妊娠終止(與一種前列腺素合并使用的人類流產(chǎn)劑量為200-600mg；EP-A 0 139 608)，另一方面也通過其對糖皮質(zhì)激素受體的拮抗作用用于治療柯興氏綜合癥。
用于女性生育控制的競爭性黃體酮拮抗劑的另一種應用方法為所謂的”LH+2”-治療，由Swahn等[黃體早期用RU486給藥對出血模型的影響，激素參數(shù)和子宮內(nèi)膜，人類生殖，5(4)402-408(1990)]所提議，即女性月經(jīng)周期中黃體生成激素(LH)上升后2天(一般在第14，15或16天)一次性用排卵抑制劑量單位的RU486給藥(黃體避孕)。在月經(jīng)周期的這一階段，用RU486治療不會導致影響周期。在月經(jīng)周期的其它時期用藥RU486時，若劑量超過1mg/天則導致經(jīng)閉或中斷出血。當然這種方法尚無實際意義，因為如何簡單而準確地從時間上確定LH-峰一直是一個難題。
Glasier等[米非司酮(RU486)與高劑量雌激素和黃體酮相比較用于緊急性交后避孕，新英格蘭醫(yī)學雜志，3271041-1044(1992)]說明了RU486對性交后避孕的應用(緊急事后避孕)。該方法除顯示較高的效應外，還有微量的副作用。該研究中有較高百分比例的婦女出現(xiàn)月經(jīng)周期的延長。該效應原本歸結(jié)于RU486的抑制排卵作用。
所以在WO 93/23020中說明了競爭性黃體酮拮抗劑以某一劑量可以用于女性生育控制，該劑量既低于流產(chǎn)劑量又低于排卵抑制劑量。在此涉及一種通常是每周也即多次規(guī)律性地給藥的方式。
同樣地，EP-A 0 219 447說明了在婦女月經(jīng)周期的卵泡期、或者選擇性地在黃體期于4天內(nèi)每天用10-200mg劑量的黃體酮拮抗劑對于子宮內(nèi)膜的不同狀態(tài)所產(chǎn)生的影響。對內(nèi)膜所引起的改變，基于著床時間可用于試管內(nèi)授精。
Batista等[黃體酮拮抗劑RU486每日用藥可抑制豚鼠在周期中著巢。美國婦產(chǎn)科學雜志，16582-86(1991)]也說明了RU486應用于女性生育控制，即以排卵抑制劑量每天(性交前直至整個周期)服用，可以抑制豚鼠著床。
Kawano等[RU486對子宮內(nèi)膜糖代謝的影響。日本婦產(chǎn)科學雜志，411507-1511，(1989)]說明了在大鼠模型上以30mg/kg體重的劑量用RU486對子宮內(nèi)膜的糖代謝所產(chǎn)生的影響，致使成功的卵著巢受到阻擾。當然給藥時間是在妊娠的第2或4天。
激素控制著巢有種類依賴性。在迄今所有試驗過的哺乳動物身上都必須在卵巢黃體酮的存在下才能成功地著巢。性交后切除卵巢的大鼠和小鼠，用黃體酮替代，在不給予雌激素時自然不會發(fā)生著巢(Finn CA，PorterDG 卵子的著巢[第6章]和著巢的控制和蛻落反應[第8章]；Finn和Porter編，子宮，電子科學，倫敦，57-73頁；86-95)。如果給該動物種注射雌激素，則立即發(fā)生胚泡的著巢(延遲著巢模型)。這一觀察說明在黃體酮存在時，卵巢雌激素可以誘發(fā)嚙齒動物的著巢。眾所周知在豚鼠和靈長目動物卵巢雌激素對于著巢并非必需。在交配后切除其卵巢的豚鼠，只是用黃體酮替代后(無輔助雌激素治療)即可發(fā)生著巢(Deansley R在卵巢切除的豚鼠內(nèi)阻滯胚胎發(fā)展和妊娠終止黃體酮缺乏和蛻膜萎陷；繁殖生殖雜志(J Reprod Fert)28241-247)。
高劑量的雌激素拮抗劑和雌激素均可抑制大鼠和小鼠的著巢(MartinL，Cox RJ，Emmens CW黃體酮和黃體酮拮抗劑對小鼠早期妊娠的影響的進一步研究，繁殖生殖雜志，5239-247；Singh MM KambojVP用抗雌激素治療大鼠時的胚胎吸收關(guān)于黃體期著床雌激素分泌。內(nèi)分泌學雜志，126444-50)。關(guān)于雌激素拮抗劑的著巢抑制作用兼雌激素部分作用(納佛啶、星克羅曼、他莫昔芬)也有在豚鼠上試驗的報道(Wisel MS，Datta JK，Saxena RN，國際生育雜志，39156-163)。尚未明確的是，以上所列舉的雌激素拮抗劑的著巢抑制作用是否歸因于拮抗作用或許興奮作用，因為高劑量的雌激素在豚鼠也能抑制著巢。
雌激素拮抗劑(星克羅曼)應用于人類避孕同樣也已有報道說明(Nittyanand S，Kamboj VP星克羅曼避孕效能和安全側(cè)面觀。計劃生育國際學術(shù)會議，1992年11月5-8日，孟買，印度，日程安排和摘要)。自然在作用劑量下會出現(xiàn)未預料的副作用，它歸因于雌激素拮抗劑的全身性作用。用雌激素拮抗劑長期治療時可能出現(xiàn)的雌激素衍生物，起碼限制了其規(guī)律性地應用于避孕。
最后，DE-A4213005敘及芳香酶抑制劑應用于雌性育齡靈長目動物的避孕，其劑量內(nèi)雌性靈長目動物的月經(jīng)周期不受到明顯影響。芳香酶抑制劑抑制雌激素由其代謝前期的生物合成。達到避孕作用所需日劑量的最大值完全取決于所應用的芳香酶抑制劑種類。高效的芳香酶抑制劑其日劑量一般在0.05至約30mg之間。效能較低的芳香酶抑制劑的日劑量可以較高。
本發(fā)明的任務(wù)是，制備一種用于子宮內(nèi)膜避孕(抑制子宮內(nèi)膜受孕、性交后的應用、“需求丸”)的制劑，它不具備以上說列舉的副作用，同時與將相應的單個成份分開用藥時相比較，它具備較高的避孕安全性。
“需求丸”應理解為可口服應用的藥物，優(yōu)選在一次性及性交前需要時應用時，它即可抑制受孕。單獨應用競爭性黃體酮拮抗劑制備這樣一種藥劑已在尚未公開的德國專利申請書P 44 38 820.9中說明。
完成該任務(wù)的途徑是，至少一種具備黃體酮拮抗(PA)作用的化合物和至少一種具備雌激素拮抗劑(AOE)作用的化合物，分別以在單個劑量單位中的非排卵抑制劑量，共同用于制備女性避孕的藥物。
另外還發(fā)現(xiàn)黃體酮拮抗劑和雌激素拮抗劑組合劑可以協(xié)同抑制子宮內(nèi)膜增殖和分化，致使在組合物相應的劑量下單個成份的抗生育作用增強，或者，為了獲得與分開應用時單個成份的可比作用，可以將組合物中單個成份的劑量相應地降低。
藥物，它包含至少一種具備黃體酮拮抗作用的化合物和至少一種具備雌激素拮抗作用的化合物，它尤其適用于引產(chǎn)和妊娠終止以及治療婦科疾患、以及至少一種具備黃體酮拮抗作用的化合物和至少一種具備雌激素拮抗作用的化合物在制備上述藥物中的應用，均為EP-A 0 310 541的對象。
用于性交后避孕的藥物組合物，它包含一種競爭性黃體酮拮抗劑(黃體激素拮抗劑)以及一種黃體激素-和雌激素合成阻滯劑，已在美國專利4,670,426中說明?？蓱玫母偁幮渣S體酮拮抗劑的典型代表為醋酸膚輕松、去炎舒松、帶有一個環(huán)狀16，17-乙縮醛、由丙酮和11β-[4-(二甲基胺基)苯基]-17β-羥基-17α-(1-丙炔基)雌-4，9-二烯-3-酮而得的甾類(RU 38 486)和當量的衍生物。典型的含量為20和50mg之間。黃體激素-和雌激素合成阻滯劑的實例為氨基導眠能、4β，17α-二甲基-17β-羥基-3-氧代-4α，5-環(huán)氧-5α-雄烷-2α-腈、20，25-重氮膽固醇和具有相當活性的化合物，并且其劑量為300至1000mg。按照美國專利4,670,426，在性交后的第一個星期內(nèi)應盡可能早地連續(xù)3天服用該組合物；最好是將用藥延續(xù)2至6天。阻滯著床從而避孕是通過合并應用該組合物的二種成份時產(chǎn)生的協(xié)同作用而發(fā)揮效應的，并且其成功率為90％甚至更高。
另外還發(fā)現(xiàn)除黃體激素拮抗劑(競爭性黃體酮拮抗劑)以外，單純的雌激素拮抗劑例如7α-[9-[(4，4，5，5，5-五氟戊基)亞磺?；鵠壬基]雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇(ICI 182780)也可以抑制豚鼠的著巢。這一結(jié)果表明不同于迄今為止的觀點的是，雌激素也對豚鼠的著巢起著重要作用。
此外還發(fā)現(xiàn)在豚鼠著巢期前后(性交后1-7天)用黃體酮拮抗劑和雌激素拮抗劑結(jié)合治療，可令人驚異地產(chǎn)生協(xié)同效應。這一觀察表明在該動物種類中，雌激素產(chǎn)生于胚泡中。人類也存在類似的情況。
本發(fā)明的重要優(yōu)點還在于有效成分的低劑量，一方面是通過協(xié)同作用盡可能地降低單一治療所需要的作用劑量，另一方面是應用低的非抑制排卵的劑量。這樣，女性的月經(jīng)周期不會在其周期上受到擾亂(例如由排卵抑制物質(zhì)如RU 486可以引起的)，并且組織器官也不會因為不必要的大量使用競爭性黃體酮拮抗劑以及雌激素拮抗劑而增加負擔。這種黃體酮拮抗劑/雌激素拮抗劑-組合劑的應用提供了更加安全的避孕，也即有規(guī)律地服用這樣一種藥物(3至7天內(nèi)每天有規(guī)律地服用)可抑制胚泡的著床而不影響周期。此外，與周期中的服藥日無關(guān)，性交前按照需要一次性的服藥(“需求丸”)以及性交后的處理增加了避孕安全性。
通過降低雌激素拮抗劑的劑量，不必考慮雌激素的缺少。這樣可以達到雌激素拮抗劑的子宮內(nèi)膜選擇性作用，并且避免因雌激素缺少對其它器官例如骨的不良作用。
二種組合成份在新的藥物中的重量比可以在較大范圍內(nèi)變化。即可以使用同等量的PA和AOE，也可以過量使用二種成份中的任意一種。PA和AOE被合并地、分別地、同時一般以重量比為50∶1至1∶50、優(yōu)選25∶1至1∶25、尤其是10∶1至1∶10地應用。優(yōu)選PA和AOE合并于一個劑量單位內(nèi)給藥。
二種組合成份每天一次或間歇性也每3-6天一次貫穿整個周期給藥。也可以不考慮所處的月經(jīng)周期的時間，在性交前(按照需要；“需求丸”)或性交后一次性地使用。如果性交前使用，則黃體酮拮抗劑的劑量較高，當然低于排卵抑制劑量。
作為競爭性黃體酮拮抗劑，可以考慮所有的化合物，它們競爭性地阻滯黃體酮作用于黃體激素受體(黃體酮受體)而同時又沒有自身的黃體激素的激活；阻滯可以是通過所給的物質(zhì)本身或其代謝產(chǎn)物所引起。
按照本發(fā)明，競爭性黃體酮拮抗劑優(yōu)選子宮內(nèi)膜特異性的(離解的)化合物，它至多只能有較弱的抗排卵作用。也可以應用非離解的黃體酮拮抗劑，這時其劑量應在排卵抑制劑量以下。例如可以考慮以下類甾醇11β-[4-(二甲基胺基)苯基]-17β-羥基-17α-(1-丙炔基)雌-4，9-二烯-3-酮(RU 38 486)，11β-[4-(二甲基胺基)苯基[-17β-羥基-17α-(1-丙炔基)-18a-同雌-4，9-二烯-3-酮和11β-[4-(二甲基胺基)苯基]-17αβ-羥基-17aα-(1-丙炔基)-17a-同雌-4，9，16-三烯-3-酮(所有的來自EP-A 00 57 115)，17α-乙炔基-17β-羥基-11β-(4-甲氧基苯基)-雌-4，9-二烯-3-酮(類甾醇37(1981)，361-382)，11β-(4-乙?；交?-17β-羥基-17α-(1-丙炔基)雌-4，9-二烯-3-酮(EP-A 0190 759)，4’，5’-二氫-11β-[4-(二甲基胺基)苯基]-6β-甲基螺旋[雌-4，9-二烯-17β，2’(3’H)-呋喃]-3-酮，
4’，5’-二氫-11β-[4-(二甲基胺基)苯基]-7β-甲基螺旋[雌-4，9-二烯-17β，2’(3’H)-呋喃]-3-酮，11β-(4-乙?；交?-19，24-二降-17，23-環(huán)氧-17α-膽-4，9，20-三烯-3-酮(所有的來自US-A 4,386,085)，以及EP-A 0 277 676中所說明的11β-芳基-14β-雌二烯和-三烯、19，11β-搭橋的類甾醇、它為EP-A-0 283 428的主題、由EP-A-0 289 073得出的11β-芳基-6-烷基(以及6-鏈烯基或6-鏈炔基)-雌二烯和-孕二烯和由EP-A-0321 101得出的11β-芳基-7-甲基(以及7-乙基)-雌二烯以及由EP-A-0 404283已知的10β-H-類甾醇，例如(Z)-11β-[4-(二甲基胺基)苯基]-17α-(3-羥基-1-丙烯基)雌-4-烯-17β-醇。
此外，按照本發(fā)明可應用的競爭性黃體酮拮抗劑的典型代表例如為11β-[4-(二甲基胺基)苯基]-17α-羥基-17β-(3-羥基丙基)-13α-雌-4，9-二烯-3-酮(EP-A-0 1290 499)；(Z)-11β-(4-乙?；交?-17β-羥基-17α-(3-羥基-1-丙烯基)雌-4，9-二烯-3-酮(EP-A-0 190 759)；(Z)-6’-(4-氰基苯基)-9，11α-二氫-17β-羥基-17α-(3-羥基-1-丙烯基)-4’H-萘[3’，2’，1’10，9，11 ]雌-4，9(11)-二烯-3-酮和(Z)-9，11α-二氫-17β-羥基-17α-(3-羥基-1-丙烯基)-6’-(3-吡啶基)-4’H-萘[3’，2’，1’10，9，11 ]雌-4，9(11)-二烯-3-酮17α-羥基-17β-(3-羥基丙基)-11β-[4-(1-甲基乙烯基)苯基]-13α-雌-4，9-二烯-3-酮(ZK 131 535)11β-[4-(3-呋喃基)苯基]-17α-羥基-17β-(3-羥基丙基)-13α-雌-4，9-二烯-3-酮(ZK 131 695)(Z)-11β-[4-(二甲基胺基)苯基]-17β-羥基-17α-(3-羥基-1-丙烯基)雌-4-烯-3-酮(E)-1β-[H4-[[(乙酰氧)亞氨基[甲基]苯基]-17β-甲氧基-17α-(甲氧基甲基)雌-4，9-二烯-3-酮(E)-11β-[4-[[[(乙氧基羰基)氧]亞氨基[甲基]苯基]-17β-甲氧基-17α-(甲氧基甲基)雌-4，9-二烯-3-酮后者所列舉的PAs為這樣一些離解類型即在其一定的閾限劑量內(nèi)，可以觀察到子宮內(nèi)膜的改變而排卵(中央作用)未被抑制。排卵抑制劑量和流產(chǎn)劑量的商(離解因數(shù))可以作為離解的尺度。離解的PAs在本發(fā)明的范圍內(nèi)為優(yōu)選的。
列舉的PAs并非僅限于此；在所列舉發(fā)表的文章中所描述的其它競爭性黃體酮拮抗劑以及未在此列舉發(fā)表的文章中的類似物質(zhì)也同樣合適。最近還公開了非類甾醇的、在黃體酮受體上作為拮抗劑起作用的化合物(WO-A93/21145)，它們也可以用于本發(fā)明的目的。
競爭性黃體酮拮抗劑的給藥方式例如可以是區(qū)域的、局部的、腸內(nèi)的、經(jīng)皮的或者胃腸外的。用于優(yōu)選的口服給藥方式應考慮尤其是片劑、糖衣丸、膠囊、丸劑、混懸劑或溶劑，它們可以普通方式用蓋倫氏制劑中常用的輔料和載體物質(zhì)制備。適于區(qū)域性的或局部的使用方式應考慮例如陰道栓劑、陰道膠凍劑、著巢體、陰道環(huán)、子宮內(nèi)的自由釋放系統(tǒng)(IUDs)或者經(jīng)皮系統(tǒng)例如皮膚膏藥貼。
一個劑量單位包含約0.25至50mg的11β-[4-(二甲基胺基)苯基]-17α-羥基-17β-(3-羥基丙基)-13α-雌-4，9-二烯-3-酮或者一個生物當量劑量的另外一種競爭性黃體酮拮抗劑。由豚鼠的著床抑制試驗獲得(交配后處理日1-7)當量劑量。
如果按照本發(fā)明制備的藥物制劑的給藥方式為植入體、陰道環(huán)、IUD或者經(jīng)皮系統(tǒng)，則該給藥系統(tǒng)要這樣制成，使得它每天釋放的競爭性黃體酮拮抗劑的劑量在0.25至50mg的范圍內(nèi)。
按照本發(fā)明競爭性黃體酮拮抗劑的給藥劑量可以在相應的黃體酮拮抗劑的非排卵抑制劑量范圍內(nèi)以及非致流產(chǎn)劑量范圍內(nèi)。
按照本發(fā)明，作為抗雌激素作用的化合物應首先考慮雌激素拮抗劑(競爭性抗雌激素制劑)。按照本發(fā)明，雌激素拮抗劑可以由類甾醇衍生或者為非類甾醇化合物。按照本發(fā)明，雌激素拮抗劑只能為這樣一些化合物，即它們應盡可能選擇性地起作用，也即它們主要地只是抑制雌激素的作用和/或降低其濃度。
雌激素拮抗劑通過排擠受體上的雌激素而起作用。
作為雌激素拮抗劑，可以考慮具有受體上競爭性抗雌激素作用的所有常用化合物。它們可以大致以同等的劑量使用，如在商場上可獲得的雌激素拮抗劑，這就是說他莫昔芬的每日劑量約為5-100mg或者生物當量劑量的其它一種雌激素拮抗劑。
作為非類甾醇雌激素拮抗劑舉例如下(Z)-N，N-二甲基-2-[4-(1，2-二苯基-1-丁烯基)苯氧基]乙烷胺(他莫昔芬)、1-[2-[4-(3，4-二氫-6-甲氧基-2-苯基-1-萘烷基)苯氧基]乙基]吡咯烷-氫氯化物(納佛啶)、α-[4-[2-(二乙胺基)乙氧基]苯基]-4-甲氧基-α-苯基苯乙醇(Mer-25)、[6-羥基-2-(4-羥基苯基)-3-苯并噻吩基][4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲烷酮-氫氯化物(Raloxifen)、(3R-反)-3，4-二氫-2，2-二甲基-7-甲氧基-3-苯基-4-[4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯基]-2H-1-苯并吡喃(星克羅曼)、1，1，2-三苯基-丁-1-烯類型的其它化合物、尤其是二乙酸3，3′-(2-苯基-1-丁烯-1-內(nèi)鎓鹽)雙[酚]酯]癌癥研究，臨床腫瘤學期刊(1986)112，119-124頁]。
此外，以下類甾醇雌激素拮抗劑還可供考慮17α-乙炔基-11α-甲基雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇和16β-乙基雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，N-丁基-11-(3，17β-二羥雌-1，3，5(10)-三烯-7α-基)-N-甲基十一烷酸酰胺和7α-[9-[(4，4，5，5，5-五氟戊基)亞硫酰基[壬基]雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇。
按照本發(fā)明，在各種情況下優(yōu)選這樣一些雌激素拮抗劑，即其作用特別強并且盡可能選擇性地作用于子宮內(nèi)膜(例如他莫昔芬、納佛啶、7α-[9-[(4，4，5，5，5-五氟戊基)亞硫?；鵠壬基]雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇)。
在卵巢切除的、雌二醇替代的大鼠上測得子宮內(nèi)膜選擇性作用的閾限劑量。有絲分裂激活作為參數(shù)(增殖標記PCNA)。雌激素拮抗劑在某一劑量時只作用于子宮，也即抑制因雌激素誘導的子宮內(nèi)膜增殖，該劑量也可作為閾限劑量。
作為雌激素拮抗劑，按照本發(fā)明，還可以應用以與黃體酮拮抗劑結(jié)合形式的芳香酶抑制劑。芳香酶抑制劑抑制雌激素由其前體的合成。芳香酶抑制劑的實例為Atamestan＝1-甲基雄烷-1，4-二烯-3，17-二酮(DE-A 33 22285)、Pentrozol＝5-[環(huán)戊內(nèi)鎓鹽(1H-咪唑-1-基)甲基]-2-噻吩腈(EP-A 0411 735)或者4-(5，6，7，8-四氫咪唑[1，5-α]吡啶-5-基)芐腈-單氫氯化物(癌癥研究，48，834-838頁，1988)。較之芳香酶抑制劑，在各種情況下均應優(yōu)選應用雌激素拮抗劑，因為雌激素拮抗劑不影響血清雌激素濃度，因此可以避免擾亂周期。
一個AOE-劑量單位含有0.01-100mg他莫昔芬或者一個生物當量劑量的其它一種抗雌激素作用的化合物。
其劑型可以類似于黃體酮拮抗劑的劑型。
黃體酮拮抗劑-和抗雌激素作用的化合物的給藥方式可以是例如區(qū)域的、局部的、腸內(nèi)的或胃腸外的。
黃體酮拮抗劑和抗雌激素優(yōu)選應用于共同的劑量單位中。
以下實施例用以進一步說明本發(fā)明實施例110.0mg11β-[4-(二甲基胺基)苯基]-17α-羥基-17β-(3-羥基丙基)-13α-雌-4，9-二烯-3-酮140.5mg乳糖69.5mg淀粉2.5mg聚乙烯吡咯烷酮2.0mgAerosil膠0.5mg硬脂酸鎂225.0mg片劑的總重量實施例220.0mg他莫昔芬(具部分興奮作用的抗雌激素)50.0mg11β-[4-(二甲基胺基)苯基]-17α-羥基-17β-(3-羥基丙基)-13α-雌-4，9-二烯-3-酮105.0mg乳糖40.0mg淀粉2.5mg聚-N-乙烯吡咯烷酮252.0mgAerosil膠0.5mg硬脂酸鎂220.0mg片劑的總重量，該片劑通常是在壓片機上生產(chǎn)。必要時也可以將按照本發(fā)明的有效成分與以上說列舉的輔料的各個半量分開壓成雙層片劑。實施例35.0mg7α-[9-(4，4，5，5，5-五氟戊基亞硫酰基)壬基]雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇(純抗雌激素)50.0mg 11β-[4-(二甲基胺基)苯基]-17α-羥基-17β-(3-羥基丙基)-13α-雌-4，9-二烯-3-酮110.0mg乳糖50.0mg淀粉2.5mg聚-N-乙烯吡咯烷酮252.0mgAerosil膠0.5mg硬脂酸鎂220.0mg片劑的總重量，該片劑通常是在壓片機上生產(chǎn)。必要時也可以將按照本發(fā)明的有效成分與以上說列舉的輔料的各個半量分開壓成雙層片劑。實施例40.5mg11β-[4-(二甲基胺基)苯基]-17α-羥基-17β-(3-羥基丙基)-13α-雌-4，9-二烯-3-酮0.2mg7α-[9-(4，4，5，5，5-五氟戊基亞硫?；?-壬基]雌-1，3，5(10)-三烯-3，1 7β-二醇(純抗雌激素)159.5mg乳糖54.8mg淀粉2.5mg聚-N-乙烯吡咯烷酮252.0mgAerosi1膠0.5mg硬脂酸鎂220.0mg片劑的總重量，該片劑通常是在壓片機上生產(chǎn)。必要時也可以將按照本發(fā)明的有效成分與以上說列舉的輔料的各個半量分開壓成雙層片劑。實施例5一種油性溶液組合物100.0mg他莫昔芬343.4mg蓖麻油608.6mg苯甲酸芐酯1052.0mg＝1ml該溶液裝于安瓿內(nèi)。實施例65.0mg11β-[4-(二甲基胺基)苯基]-17β-羥基-17α-(1-丙炔基)雌-4，9-二烯-3-酮(RU-38486)10.0mg(Z)-N，N-二甲基-2-[4-(1，2-二苯基-1-丁烯基)苯氧基]乙胺
(他莫昔芬；具有部分興奮作用的抗雌激素)140.0mg乳糖60.5mg淀粉2.5mg聚-N-乙烯吡咯烷酮252.0mgAerosil膠220.0mg片劑的總重量，該片劑通常是在壓片機上生產(chǎn)。必要時也可以將按照本發(fā)明的有效成分與以上說列舉的輔料的各個半量分開壓成雙層片劑。藥理學觀察試驗1本試驗是在健康的具正常周期的豚鼠上進行的。于交配后第一天開始處理。用賦形劑(苯甲酸芐酯/蓖麻油)以及他莫昔芬以0.3、1、3mg/天/動物的劑量或者一種起黃體酮拮抗劑作用的化合物奧那司酮(0.3、1.0、3.0mg/天/動物)分別單獨地、或者二種化合物的組合物對動物處理6天。藥物皮下給藥。交配后第12天的著巢部位數(shù)目作為參數(shù)。
治療6天后，二種成份(AG 0.3、1mg/AOE約0.3、1mg)的閾限劑量的組合作用效果明顯增強(在1mg AG+1mg AOE和1mg AG+0.3mgAOE的情況下，100％著巢抑制)(

圖1)。在治療8天后，二種成份的協(xié)同作用更明顯增強。
試驗2本試驗是在健康的具正常周期的豚鼠上進行的。治療于交配后第一天開始。用賦形劑(苯甲酸芐酯/蓖麻油)以及他莫昔芬/抗黃體激素以0.3、1、3mg/天/動物的劑量或者起黃體酮拮抗劑作用的化合物(Z)-11β-[4-(二甲基胺基)苯基]-17β-羥基-17α-(3-羥基-1-丙烯基)雌-4-烯-3-酮分別單獨地、或者二種化合物的組合物對動物組(n＝6/組)處理6天。藥物皮下給藥。第12天未受孕動物的數(shù)目作為參數(shù)。
(0.3mg(Z)-11β-[ 4-(二甲基胺基)苯基]-17β-羥基-17α-(3-羥基-1-丙烯基)雌-4-烯-3-酮(ZK 137.136)+0.3mg AOE)閾限劑量的組合作用效果明顯增強(約80％避孕，圖2)。
試驗3本試驗在健康的具正常周期的豚鼠上進行2個周期的處理時間。在第二個周期交配。
奧那司酮的劑量0.1、0.25、0.5、1.0和3.0mg每天皮下注射他莫昔芬的劑量0.1、0.25、0.5、1.0、3.0和10.0mg每天皮下注射僅僅邊緣作用的單個劑量(奧那司酮0.5mg；他莫昔芬0.5mg)組合有明顯的作用增強(協(xié)同增效)。只是應用按照本發(fā)明的組合物可以完全避免受孕。在所列舉的他莫昔芬的劑量范圍(0.1-10.0mg/動物)內(nèi)，不能完全達到受孕抑制。曾觀察到妊娠率為30％(10.0mg)和90％至100％(＜1.0mg)。即使用高劑量的奧那司酮治療后，有時也會出現(xiàn)妊娠。
用奧那司酮和他莫昔芬(各1.0mg)組合劑處理后，在各種情況下都能觀察到完全的受孕抑制。100％的受孕抑制意味著完全地避免妊娠。
他莫昔芬和奧那司酮的劑量較低(＜1.0mg)時，它們單獨地不會產(chǎn)生作用或只產(chǎn)生邊緣作用，所有動物受孕抑制率在為80％至100％。
權(quán)利要求
1.至少一種具有黃體酮拮抗劑(PA)作用的化合物和至少一種具有抗雌激素(AOE)作用的化合物的應用，它們分別以在單個劑量單位內(nèi)的非排卵抑制劑量用于制備用于女性避孕的藥物。
2.按照權(quán)利要求1的至少一種競爭性黃體酮拮抗劑和一種抗雌激素的應用，用于制備以一次性用藥的劑量單位、用于性交后女性避孕的藥物。
3.按照權(quán)利要求1的至少一種競爭性黃體酮拮抗劑和一種抗雌激素的應用，用于制備以一次性用藥的劑量單位、用于需要時女性避孕的藥物，其使用可以不考慮月經(jīng)周期的時間。
4.按照權(quán)利要求1-3的應用，其特征為競爭性黃體酮拮抗劑選自下列化合物11β-[4-(二甲基胺基)苯基]-17α-羥基-17β-(3-羥基丙基)-13α-雌-4，9-二烯-3-酮，(Z)-11β-(4-乙?；交?-17β-羥基-17α-(3-羥基-1-丙烯基)雌-4，9-二烯-3-酮，(Z)-6’-(4-氰基苯基)-9，11α-二氫-17β-羥基-17α-(3-羥基-1-丙烯基)-4’H-萘[3’，2’，1’10，9，11 ]雌-4，9(11)-二烯-3-酮，(Z)-9，11α-二氫-17β-羥基-17α-(3-羥基-1-丙烯基)-6’-(3-吡啶)-4’片-萘[3’，2’，1’10，9，11 ]雌-4，9(11)-二烯-3-酮，17α-羥基-17β-(3-羥基丙基)-11β-[4-(1-甲基乙烯基)苯基]-13α-雌-4，9-二烯-3-酮，11β-[4-(3-呋喃基)苯基]-17α-羥基-17β-(3-羥基丙基)-13α-雌-4，9-二烯-3-酮，(Z)-11β-[4-(二甲基胺基)苯基]-17β-羥基-17α-(3-羥基-1-丙烯基)雌-4-烯-3-酮，(E)-11β-4-[[(乙酰氧)亞氨基]甲基]苯基]-17β-甲氧基-17α-(甲氧基甲基)雌-4，9-二烯-3-酮，(E)-11β-[4-[[[(乙氧基羰基)氧]亞氨基[甲基]苯基]-17β-甲氧基-17α-(甲氧基甲基)雌-4，9-二烯-3-酮。
5.按照權(quán)利要求1-4之一的應用，其特征為具抗雌激素作用的化合物為一種雌激素拮抗劑。
6.按照權(quán)利要求5的應用，其特征為雌激素拮抗劑選自下列化合物(Z)-N，N-二甲基-2-[4-(1，2-二苯基-1-丁烯基)苯氧基]乙胺，1-[2-[4-(3，4-二氫-6-甲氧基-2-苯基-1-萘烷基)苯氧基]乙基]吡咯烷-氫氯化物，[6-羥基-2-(4-羥基苯基)-3-苯并噻吩基][4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲烷酮-氫氯化物(Raloxifen)、N-丁基-11-(3，17β-二羥基雌-1，3，5(10)-三烯-7α-基)-N-甲基十一烷酸酰胺、7α-[9-[(4，4，5，5，5-五氟戊基)亞硫?；?-壬基]雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇。
7.按照權(quán)利要求1-3之一的應用，將(Z)-11β-[4-(二甲基胺基)苯基]-17β-羥基-17α-(3-羥基-1-丙烯基)雌-4-烯-3-酮用作PA和將(Z)-N，N-二甲基-2-[4-(1，2-二苯基-1-丁烯基)苯氧基]乙胺用作為AOE。
8.按照權(quán)利要求1-3之一的應用，其特征為藥劑中的競爭性黃體酮拮抗劑和抗雌激素以區(qū)域的、局部的、腸內(nèi)的、或者胃腸外的給藥方式給藥。
全文摘要
本發(fā)明敘述了至少一種具有黃體酮拮抗劑(PA)作用的化合物和至少一種具有抗雌激素(AOE)作用的化合物的應用,分別以單個劑量單位內(nèi)的非排卵抑制劑量,用于制備用于女性避孕的藥物。
文檔編號A61P15/18GK1171051SQ95197051
公開日1998年1月21日 申請日期1995年12月23日 優(yōu)先權(quán)日1994年12月23日
發(fā)明者K·切瓦里茨, K·斯托克曼 申請人:舍林股份公司