專利名稱：二氨基醚的二克拉維酸鹽及其制備方法
二克拉維酸鹽本發(fā)明涉及克拉維酸鹽及其制備和含克拉維酸鹽的藥物組合物。
克拉維酸由于其能抑制多種β-內酰胺酶而在抗菌素配方中具有活性，β-內酰胺能分裂如青霉素和頭孢菌素的抗菌劑的β-內酰胺環(huán)。所以克拉維酸能改善這些抗菌劑的抗菌作用?？死S酸具有下面的分子結構
GB-A-1578739揭示了一類克拉維酸胺鹽和制備克拉維酸的方法，用這種方法更易配制這類鹽，得到比以前所述的克拉維酸鹽更穩(wěn)定的藥物組合物。例如，在GB-A-2264944；Wo93/25557和WO94/22873；EP-A-0026044，EP-A-0387178和EP-A-0562583中所揭示的其他克拉維酸胺鹽。
一般，這樣的克拉維酸胺鹽或者不結晶或者需要加入大量的溶劑，如丙酮，才能引起結晶，或以很細的針狀晶體結晶，這樣的晶體不易沉降并難以過濾、清洗和干燥。
因此，本發(fā)明的目的就是解決這些困難，提供易于結晶或以易于過濾的瓣狀晶體結晶的高度穩(wěn)定的純克拉維酸鹽。
根據(jù)本發(fā)明的一個方面，提供了由克拉維酸和下式的二氨基醚制備的二克拉維酸鹽
其中R1是一個亞烷基(術語亞烷基包括亞環(huán)烷基和烷基取代的亞環(huán)烷基)，任選有一個或多個惰性取代基；R2和R3各自是氫原子或烷基(術語烷基包括環(huán)烷基和烷基取代的環(huán)烷基)，任選有一個或多個惰性取代基，或R2和R3一起形成有4-7個碳原子的雜環(huán)，再任選有一個或多個惰性取代基。當R2和R3代表烷基時，每個最好都不超過8個碳原子；最好R2和R3相同。
優(yōu)選的R1不超過4個碳原子，R2和R3一起含有不超過4個碳原子。最好二氨基醚包括二(2-二甲基氨基乙基)醚，其有利于形成高純度的克拉維酸鹽，并且通過加入合適的溶劑如丙酮或異丙醇，可以從水溶液中結晶。已發(fā)現(xiàn)用二(2-二甲基氨基乙基)醚，未離析出單價克拉維酸鹽晶體，這將有利于使基本為均一的二克拉維酸鹽離析。而且，二(2-二甲基氨基乙基)醚的二克拉維酸鹽一般不會形成一種特殊的溶劑化物；這一特性可防止任何溶劑的夾帶，因此得以基本上避免了以后加工步驟的污染。
本發(fā)明的鹽其本身可作為藥物，因此在藥物配方中可以與載體、稀釋劑或賦形劑一起使用?；蛘?，也可將這種鹽作為制備藥物學可接受的進一步的克拉維酸鹽，如鉀鹽，和作為含有這樣鹽的藥物組合物的中間體。
本發(fā)明的第二方面，提供了上面定義的克拉維酸二氨基醚鹽的制備方法，它包括在一種有機溶劑中，使二胺基醚與克拉維酸反應，分離產生的鹽。最好有機溶劑包括脂族羧酸酯或一種基本上與水不混溶的脂族酮；優(yōu)選的溶劑是乙酸乙酯。該溶劑還可以包括共溶劑如丙酮、乙腈或四氫呋喃，共溶劑有利于改善結晶特性和所獲得的鹽的質量。
獲得的上述鹽可進一步轉化為藥物可接受的其他克拉維酸鹽，如鉀鹽，然后可適用于藥物配方中。
本發(fā)明的再一個方面，提供了一種藥物組合物，組合物包括基本上由上述方法制備的藥學可接受的克拉維酸鹽和藥學可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。組合物最好還包括β-內酰胺抗菌素。因此，當和本發(fā)明的藥學可接受的鹽一起服用時，β-內酰胺抗菌素的效果得以保持。一般所使用的抗菌素包含青霉素和/或頭孢菌素。
本發(fā)明還有一方面，提供了制備克拉維酸二氨基醚鹽的方法，這種鹽具有新穎的結晶習性，該方法包括制備克拉維酸或其鹽在有機溶劑中的基本無水的溶液，該溶液保持在約0-15℃，最好低于10℃，與有機溶劑中的二氨基醚反應。這種方法有利于使克拉維酸二氨基醚鹽以基本為瓣狀晶體結晶，即從一個晶核點發(fā)散出幾個針狀晶體的晶體。據(jù)信這是這種胺鹽的獨特性質，對克拉維酸胺鹽以前沒有描述這樣的結晶習性。這種結晶習性具有明顯的優(yōu)勢，能使晶體在溶劑中迅速沉降、過濾和清洗，干燥后的產品具有改進的加工性能。
較好的有機溶劑包括脂族羧酸酯或基本水不混溶的脂族酮；優(yōu)選的溶劑是乙酸乙酯。該溶劑還可以包括共溶劑如丙酮、乙腈或四氫呋喃，共溶劑有利于改善結晶特性和所獲得的鹽的質量。
從科學文獻中了解到，某些克拉維酸的胺鹽能形成水合物和溶劑化物。一般這樣的化合物是不確定的，具有變化的成份。也就是在一些情況，為了證實它們的存在，有必要設計一些在回收和提純克拉維酸的方法中一般不采用的條件。在任何情況下，溶劑化物的形成是相當麻煩的事情，因為不可避免地會把溶劑帶到以后的步驟中去?？死S酸的醚二胺鹽通常不會與克拉維酸萃取和提純中常用的溶劑形成溶劑化物。但是，作為松散結合了溶劑的暫時的/或低水平的中間物，其存在也不能完全忽視。因此，克拉維酸的醚二胺鹽其中存在少量溶劑或水，也應考慮為是符合本發(fā)明的范圍的。
由下面的實施例能更清楚地理解本發(fā)明，實施例僅用于說明；實施例中，參考了附

圖1-3，其中圖1是實施例1的結晶產品的紅外光譜圖；圖2說明了實施例1獲得的晶體形狀；圖3說明了實施例2獲得的瓣狀晶體。
實施例1二(2-二甲基氨基乙基)醚的二克拉維酸鹽的制備由現(xiàn)有技術制備硫酸鎂和活性炭脫色處理的克拉維酸的乙酸乙酯溶液。在100毫升含有3.0％w/v克拉維酸的這種溶液中加入100毫升丙酮，在室溫攪拌產生的混合物。隨后，繼續(xù)攪拌下加入在8.0毫升丙酮中2.0克的二(2-二甲基氨基乙基)醚(商品名為“Jeffcat ZF-20”的產品)的溶液，達到由于形成油滴的細小懸浮物，而使溶液變?yōu)闇啙?。在試管中移入少量這一懸浮液樣品并加入略過量的胺，隨后加入丙酮使懸浮液清澈。短時間后就觀察到結晶。將晶體懸浮液加回到原來的混合物中，使其作為晶種，繼續(xù)加入剩余的胺溶液。在室溫下攪拌30分鐘，混合物完全結晶，然后在0-3℃繼續(xù)攪拌2小時。過濾出白色晶體產物，用少量丙酮清洗，在真空下干燥一夜，得到3.5克鹽(產率為83％)。獲得的晶體形狀如圖2所示，圖2為一批晶體放大100倍的顯微照片。
獲得的晶體產品的分析結果如下計算值碳(％m/m) 51.79 51.61氫(％m/m) 6.85 6.86氮(％m/m) 10.09 10.03熔點(℃) 152-154℃熔化并分解FT-IR示于圖1。
實施例2瓣狀晶體的二(2-二甲基氨基乙基)醚的二克拉維酸鹽的制備按常規(guī)制備活性炭脫色處理的克拉維酸(0.25％w/v克拉維酸)的乙酸乙酯溶液。用旋轉蒸發(fā)器將1立升該溶液濃縮到100毫升。在此溶液中加入100毫升丙酮(水含量小于0.2％v/v)，在5-10℃攪拌產生的混合物。然后劇烈攪拌下，迅速加入在6.0毫升丙酮中的1.5克二(2-二甲基氨基乙基)醚溶液。迅速形成晶體，之后攪拌速度減到最小。在5-10℃攪拌30分鐘然后在0-3℃繼續(xù)攪拌2小時，完成混合物的結晶。過濾“瓣狀”和針狀晶體混合物形態(tài)的白色結晶產物，用少量丙酮清洗，在真空下干燥一夜，得到2.8克鹽(產率為80％)。獲得的晶體形狀示于圖3，圖3是晶體放大100倍后的顯微照片。
實施例3克拉維酸鉀鹽的制備室溫攪拌下將1.0克二(2-二甲基氨基乙基)醚的二克拉維酸鹽溶解在75毫升含2.2％v/v水的異丙醇中。連續(xù)攪拌下，在此溶液中加入2.5毫升2N2-乙基己酸鉀的異丙醇溶液。添加完成后，在室溫攪拌30分鐘，然后在0-3℃繼續(xù)攪拌2小時。過濾產物，用異丙醇和丙酮清洗，并在真空下干燥一夜，得到0.64克鹽(產率為75％)。
權利要求
1.一種由克拉維酸鹽和下式的二氨基醚制備的二克拉維酸鹽，
其中R1是一個亞烷基，任選有一個或多個惰性取代基；R2和R3各自是氫原子或烷基，任選有一個或多個惰性取代基，或R2和R3一起形成有4-7個碳原子的雜環(huán)，再任選有一個或多個惰性取代基。
2.如權利要求1所述的鹽，其特征還在于R1含有不超過4個碳原子。
3.如權利要求1或2所述的鹽，其特征還在于R2和R3各自代表不超過8個碳原子的烷基。
4.如權利要求3所述的鹽，其特征還在于R2和R3一起含有不超過4個碳原子。
5.如權利要求1所述的鹽，其特征還在于二氨基醚包括二(2-二甲基氨基乙基)醚。
6.如權利要求1-5中任一權利要求所述的克拉維酸鹽的制備方法，其特征在于它包括使克拉維酸或其鹽與二氨基醚在有機溶劑中反應，分離產生的鹽。
7.如權利要求1-5中任一權利要求所述基本為瓣狀晶體的克拉維酸鹽的制備方法，其特征在于它包括制備克拉維酸或其鹽在有機溶劑中的基本無水的溶液，在0-15℃保持該溶液，使所述的克拉維酸或其鹽與所述的二氨基醚在有機溶劑中反應。
8.如權利要求7所述的方法，其特征還在于該溶液保持在低于10℃。
9.如權利要求6-8中任一權利要求所述的方法，其特征還在于有機溶劑包括脂族羧酸酯或基本與水不溶混的脂族酮。
10.如權利要求9所述的方法，其特征還在于所述羧酸酯是乙酸乙酯。
11.如權利要求6-10中任一權利要求所述的方法，其特征還在于所述的溶劑還包括共溶劑。
12.如權利要求11所述的方法，其特征還在于所述的共溶劑包括丙酮、乙腈或四氫呋喃。
13.如權利要求6-12中任一權利要求所述的方法，其特征還在于所產生的鹽可進一步轉化為藥學可接受的克拉維酸鹽。
14.如權利要求13所述的方法，其特征還在于進一步的鹽是鉀鹽。
15.一種藥物組合物，它包括了如權利要求1-5中任一權利要求所述的藥學可接受的克拉維酸鹽，或由如權利要求6-14中的任一權利要求所述的方法制備的這樣的一種鹽，和藥學可接受的載體、稀釋劑和賦形劑。
16.如權利要求15所述的藥物組合物，其特征還在于所述的藥物組合物還包括β-內酰胺抗菌素。
17.如權利要求16的藥物組合物，其特征還在于所述的抗菌素包括青霉素和/或頭孢菌素。
全文摘要
一種由克拉維酸和式(Ⅰ)的二氨基醚制備的二克拉維酸鹽。其中R
文檔編號A61K31/42GK1171111SQ9519703
公開日1998年1月21日 申請日期1995年12月22日 優(yōu)先權日1994年12月24日
發(fā)明者G·L·卡列沃爾特 申請人:斯勃苛爾脫有限公司