專利名稱：中位－單碘代－四大環(huán)化合物及其制備和使用方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及特定的中位-單碘代大環(huán)，它們的制備方法和它們?cè)诤铣芍形?單炔基大環(huán)化合物中的用途。更具體的是本發(fā)明涉及中位未取代的四大環(huán)的碘化，它們其余的三個(gè)中位可部分或全部可被烷基或環(huán)烷基、芳基或雜芳基取代或不被取代。這些化合物中的許多是通過輻照去除不需要的細(xì)胞或組織或其它不需要的材料的光動(dòng)力療法(“PDT”)領(lǐng)域中有用的光增敏劑。其它也是制備其它這類光增敏劑時(shí)有價(jià)值的中間體。
現(xiàn)有技術(shù)在PDT領(lǐng)域中，各種四吡咯大環(huán)，如紫紅素、二氫卟酚、細(xì)菌二氫卟酚、酞菁和苯并二氫卟酚已經(jīng)顯示給腫瘤定位和作為對(duì)光的反應(yīng)，吸收光形成活化狀態(tài)的能力。于是在以合適的波長(zhǎng)輻照時(shí)，這些大環(huán)對(duì)它們所集中的細(xì)胞或組織顯示出細(xì)胞毒性。
但是，為了在機(jī)體組織內(nèi)產(chǎn)生所需深度的光毒性，需要使用在波長(zhǎng)大于650nm時(shí)具有高吸光系數(shù)的光增敏劑，在此范圍內(nèi)機(jī)體組織對(duì)光最通透。參見Sternberg等，“對(duì)于光動(dòng)力療法的第二代藥物，包括BPD-MA(苯并卟啉衍生物)的綜述”(“An Overview of Second Generation Drugs for Photodynamic Therapy IncludingBPD-MA”)，光動(dòng)力療法和生物醫(yī)學(xué)激光，470-4(Spinelli等編，1992)。此外，使光增敏劑與某些生物物質(zhì)偶合能使光增敏劑更有選擇性地在靶組織處“安家”，對(duì)周圍正常的組織損傷較少。
中位-炔基取代的四大環(huán)化合物被認(rèn)為是具有在潛在價(jià)值的光譜和電化學(xué)性質(zhì)。Lin等，科學(xué)(Science)264，1105-11(1994)，和Arnold等，化學(xué)學(xué)會(huì)雜志，化學(xué)通訊(J.Chem.Soc.，Chem.Commun.)2131-32(1994)。由于這個(gè)原因，人們致力于開發(fā)這些化合物的有效的合成途徑。以前的發(fā)生中位-官能團(tuán)化的方法，如甲?；拖趸枰褂眉ち业臈l件，這會(huì)改變或破壞四大環(huán)核上的其它官能團(tuán)。進(jìn)一步的是，已有的方法只是在四大環(huán)核上增加單個(gè)類型的官能團(tuán)，然后通過操作，通常在多步方法中去增加其它有用的取代基。
DiMagno等，“通過金屬介導(dǎo)的交叉偶合反應(yīng)簡(jiǎn)易地合成卟啉(FacileElaboration of Porphyrins via Meta l-Mediated Cross-Coupling)”，有機(jī)化學(xué)雜志(J.Org.Chem.)58，5983-93(1993)，和DiMagno等，“簡(jiǎn)單鹵代卟啉催化轉(zhuǎn)化成烷基-、芳基-、吡啶基-和乙烯基-取代的卟啉(Catalytic Conversion of Simple Haloporphyrininto Alkyl-，Aryl-，Pyridyl-，and Vinyl-Substituted Porphyrins)”，美國(guó)化學(xué)學(xué)會(huì)雜志(J.Am.Chem.Soc.)，115，2513-15(1993)揭示了四大環(huán)化合物的5，15-二溴化。但是，溴代卟啉的金屬介導(dǎo)的偶合反應(yīng)典型地需要使用Schlenk惰性氣氛技術(shù)、高壓和高溫、和敏感的Pd(O)試劑。進(jìn)一步的是，偶合物的非卟啉一半本身是相當(dāng)不穩(wěn)定的鋅或錫的有機(jī)金屬化合物，它們必須分開制備。
進(jìn)一步的是，雖然已經(jīng)成功地對(duì)許多不同取代的卟啉進(jìn)行溴化和氯化，但碘化還有問題，所得到的產(chǎn)物不穩(wěn)定或需要用有高毒性的汞鹽來(lái)活化卟啉核。在制備碘化的卟啉化合物時(shí)，碘取代基典型地在β-位。參見，如Zhou等，“通過Suzuki交叉偶合法來(lái)合成β-八取代的有空間位阻的卟啉(Synthesis ofβ-OctasubstitutedSterically Bulky Porphyrins by Suzuki Cross Coupling)”，1化學(xué)學(xué)會(huì)雜志(J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1)，2519-20(1994)。
最近也可通過使四大環(huán)核上的中位-苯基進(jìn)行鹵代來(lái)制備中位-碘苯基四大環(huán)化合物。Lindsey等，“用于生物有機(jī)模型系統(tǒng)的模式構(gòu)建的卟啉結(jié)構(gòu)單元(Porphyrin Building Blocks for Modular Construction of Bioorganic Model Systems)”四面體(Tetrahedron)，9030，3941-68(1994)，和Ali等，“用鈀催化反應(yīng)合成β-取代卟啉(Synthesis Ofβ-Substituted Porphyrin Using Palladium Catalysed Reactions)”四面體(Tetrahedron)，5011933-44(1994)。但是，這些作者無(wú)一提及對(duì)沒有苯環(huán)介入的四大環(huán)直接的中位-碘代，而是β-碘代。早期的對(duì)“卟吩”、“八乙基卟吩”和“四苯基卟吩”進(jìn)行碘代的嘗試，見Samuels等，“卟吩和八乙基卟吩的鹵代(Halogenation of Porphin and Octaethylporphin)”J.Chem.Soc.，145-47(1968)，所得的多碘代產(chǎn)物不可能成功地分離和/或純化。此外，也不能確定碘取代基的位置。
Minnetian等，“一些鹵代卟啉的新合成法和反應(yīng)(New Syntheses and Reactionsof Some Halogenated Porphyrins)”，有機(jī)化學(xué)雜志(J.Org.Chem.)，545567-74(1989)，揭示了β-碘代卟啉化合物的制備(第5568頁(yè))和中位-氯代卟啉化合物的制備(第5570頁(yè))。但是，未觀察到中位-碘代物(第5571頁(yè))。進(jìn)一步的是，Minnetian等提出鹵代的位置由該鹵素的大小和反應(yīng)性來(lái)決定。因此，較小的鹵素，如氯，更有利于中位鹵代，而較大的鹵素，如溴和碘，只有利于β-鹵代。
Ali等“用鈀催化反應(yīng)合成β-取代卟啉(Synthesis of β-Substituted PorphyrinUsing Palladium Catalysed Reactions)”，四面體(tetrahedron)，5011933-44(1994)，報(bào)道試圖制備用于與炔進(jìn)行偶合反應(yīng)的單碘代氘代卟啉IX二甲酯。但是，只得到β-取代的產(chǎn)物(3-和8-單碘代)的異構(gòu)體混合物和3，8-二碘代產(chǎn)物。沒有報(bào)告得到中位-單碘代產(chǎn)物。
盡管與本技術(shù)領(lǐng)域的這些思想相違背，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)用合適的碘化劑在有利的溫和條件下，即使不存在其它中位取代基或β，β’-取代基來(lái)阻止競(jìng)爭(zhēng)性的副反應(yīng)，它也可直接使去金屬的四大環(huán)進(jìn)行中位單-碘代，所得的中位-單碘代-四大環(huán)很純，因而有所需的高得率。
此外，通過中位-單碘代化合物與合適的炔基化合物的一般反應(yīng)可直接在四大環(huán)上引入各種取代基。中位-炔基取代基可被廣泛地衍生，所得的取代基包括生物活性基團(tuán)，如睪丸酮和雌二醇，它們常對(duì)高溫和/或高壓敏感而受到破壞。這樣，由于排除了四大環(huán)系統(tǒng)的全合成的要求，容易從常規(guī)的、預(yù)先形成的共間的四大環(huán)得到各種類似物。
當(dāng)中位-炔基四大環(huán)含有芳環(huán)，如苯基時(shí)，進(jìn)一步衍生這些化合物可對(duì)化合物的藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)更大程度的微調(diào)提供機(jī)會(huì)。這樣，可制得許多相關(guān)的中位-取代的二氫卟酚和細(xì)菌二氫卟酚，它們顯示出作為PDT藥物所需的特征，如Q帶紅移和兩親性增加。
發(fā)明說(shuō)明本發(fā)明制備了有下式(I)的新穎的中位-單碘代的四大環(huán)化合物
其中A-D各自是5元含氮環(huán)，其環(huán)內(nèi)原子是形成卟啉、二氫卟酚、細(xì)菌二氫卟酚或異細(xì)菌二氫卟酚核所需的；R1到R8各自是氫原子、低級(jí)烷基、低級(jí)烷基羧酸或羧酸酯基、酮基、羥基、硝基、氨基或?yàn)榕c另一個(gè)環(huán)、環(huán)取代基或中位-取代基一起形成稠合的5-或6-元環(huán)的基團(tuán)；和S1到S3各是H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的環(huán)烷基、是取代或未取代的芳環(huán)、或是取代或未取代的雜環(huán)。
進(jìn)一步的是，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了式(I)化合物的有效合成方法。具體的是，在本發(fā)明中，制備有式(I)結(jié)構(gòu)的化合物的方法包括用碘化劑處理有式(II)結(jié)構(gòu)的四大環(huán)的步驟
其中A到D、R1至R8以及S1至S3如上所述，以形成式(I)的四大環(huán)化合物。進(jìn)一步的是，這里也揭示了式(III)相應(yīng)中位-炔基-四大環(huán)化合物的制備方法
其中M是選自Ni(II)，Cu(II)，Zn，Sn，Ge，Si，Ga，Al，Mn(III)，Gd(III)，In和Tc的金屬；A-D、R1到R8、S1到S3的定義如上所述；和R9是有機(jī)金屬基，取代或未取代的有1-30個(gè)碳原子的烷基、芳環(huán)、雜環(huán)、或生物底物；該方法包括下列步驟a.用碘化劑處理如上所述的式(II)的四大環(huán)化合物，以形成相應(yīng)的式(I)的中位-單碘代化合物；b.使中位-單碘代化合物金屬化，形成相應(yīng)的金屬化化合物；和c.在炔HC≡CR9的存在下使金屬化化合物炔化得到式(III)的中位-炔基四大環(huán)化合物。
附圖簡(jiǎn)述本發(fā)明將參照下列附圖作更清楚的說(shuō)明，其中

圖1顯示了10-碘-5，15-二苯基卟啉的電子吸收光譜。
圖2顯示了10-碘-5，15-二苯基卟啉鋅的電子吸收光譜。
圖3顯示了10-(4-羥基-1-丁炔基)-5，15-二苯基卟啉的電子吸收光譜。
圖4顯示了10-(2-苯基-1-乙炔基)-5，15-二苯基卟啉的電子吸收光譜。
圖5顯示了10-(3，3’-二乙氧基-1-丙炔基)-5，15-二苯基卟啉的電子吸收光譜。
圖6顯示了10-(2-三甲基甲硅烷基-1-乙炔基)-5，15-二苯基卟啉的電子吸收光譜。
圖7顯示了10-(2-睪丸酮-1-乙炔基)-5，15-二苯基卟啉的電子吸收光譜。
圖8顯示了10-(2-雌二醇-1-乙炔基)-5，15-二苯基卟啉的電子吸收光譜。
圖9顯示了10-(1，7-辛二炔基)-5，15-二苯基卟啉的電子吸收光譜。
實(shí)行本發(fā)明的模式本發(fā)明的中位-單碘代的四大環(huán)化合物具有如上所示的式(I)。
A-D各自可為5元含氮環(huán)，其環(huán)內(nèi)原子數(shù)是形成卟啉、二氫卟酚、細(xì)菌二氫卟酚或異細(xì)菌二氫卟酚核所需的，如它們可有下式結(jié)構(gòu)
但是，較好的是，每個(gè)環(huán)，A-D，有上述兩個(gè)結(jié)構(gòu)中的一個(gè)。
R1到R8可為許多種環(huán)取代基的任何一種，只要它們不干擾上述的碘代、金屬化或偶合反應(yīng)即可。較好的是R1到R8各自是氫原子；低級(jí)烷基，如甲基、乙基、正丙基、異丙基、叔丁基和正戊基；低級(jí)烷基羧酸，如甲?；Ⅳ燃谆?、羧乙基、羧基正丁基、羧基仲丁基、羧基正己基；羧酸酯基，如-CH2CH2COOCH3、-CH2CH2COOCH2CH3、-CH2CH(CH3)COOCH2CH3、-CH2CH2CH2COOCH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2COOCH2CH3；酮基；羥基；硝基；氨基；等等。
進(jìn)一步的是，R1和R2、R3和R4、R5和R6或R7和R8可與另一個(gè)環(huán)、環(huán)取代基或中位-取代基結(jié)合在一起形成稠合的5-或6-元環(huán)。這樣形成的稠合的5-或6-元環(huán)可為任何飽和或不飽和的碳環(huán)或雜環(huán)5-或6-元環(huán)，它們不影響本發(fā)明的碘代、金屬化或偶合反應(yīng)。這類環(huán)的例子包括環(huán)戊烷、呋喃、噻吩、吡咯、異吡咯、3-異吡咯、吡唑、2-異咪唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、1，2-二硫雜環(huán)戊二烯、1，3-二硫雜環(huán)戊二烯、1，2，3-氧硫雜環(huán)戊二烯、異噁唑、噁唑、噻唑、異噻唑、1，2，3-噁二噻唑(oxadiathiazole)、1，2，4-噁二唑、1，2，5-噁二唑、1，3，4-噁二唑、1，2，3-二噁唑、1，2，4-二噁唑、1，2，5-噁噻唑、1，3-氧硫雜環(huán)戊二烯、苯、環(huán)己烷、1，2-吡喃、1，4-吡喃、1，2-吡喃酮、1，4-吡喃酮、1，2-二噁英、1，3-二噁英(二氫形式)、吡啶、噠嗪、嘧啶、吡嗪、哌嗪、1，3，5-三嗪、1，2，4-三嗪、1，2，4-噁嗪、1，3，2-噁嗪、鄰-異噁嗪、1，2，5-噁噻嗪、1，4-噁嗪、對(duì)-異噁嗪、1，2，6-噁噻嗪、1，3，5，2-噁二嗪、嗎啉、氮雜、氧雜、硫雜、1，2，4-二氮雜、等等。當(dāng)R1和R2、R3和R4、R5和R6或R7和R8形成稠合的5-或6-元環(huán)時(shí)，該環(huán)較好的是6-元環(huán)。最好的是，當(dāng)R1和R2、R3和R4、R5和R6或R7和R8形成環(huán)時(shí)，它是6-元碳環(huán)，即苯環(huán)。
在特別好的技術(shù)方案中，R1到R8各自是氫、甲基、乙基或低級(jí)烷基酯，最好是氫、甲基或乙基。
在另一個(gè)較好的技術(shù)方案中，A到D及R1到R8含有形成卟啉、二氫卟酚、細(xì)菌二氫卟酚、苯并二氫卟酚、羥基二氫卟酚或羥基細(xì)菌二氫卟酚所需的原子。
S1到S3是相同的或不同的，可為H、許多種取代或未取代的烷基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的芳環(huán)或取代或未取代的雜環(huán)中的任何一種。當(dāng)S1到S3中的一個(gè)或多個(gè)是烷基時(shí)，它們較好地有約1-18個(gè)碳原子，更好的有約1-12個(gè)碳原子，最好有約1-6個(gè)碳原子。典型烷基的例子是甲基、乙基、異丙基、仲丁基、叔丁基、正戊基和正辛基。
當(dāng)S1到S3中的一個(gè)或多個(gè)是烷基時(shí)，它可為未取代的或可被不干擾本發(fā)明的其它反應(yīng)，如碘代反應(yīng)的任何基團(tuán)取代。例如，S1到S3中的一個(gè)或多個(gè)是烷基時(shí)，它可被鹵原子，如氟、氯或溴取代；羥基，如戊糖和己糖；硫醇；羰基，如烷基是醛、酮、羧酸(如脂肪酸)或酯或酰胺；伯胺、仲胺、叔胺或季胺基團(tuán)；腈；磷酸酯基團(tuán)；磺酸酯基團(tuán)；或其它類似基團(tuán)。
當(dāng)S1到S3中的一個(gè)或多個(gè)是環(huán)烷基時(shí)，它較好地含約3-7個(gè)碳原子。典型的環(huán)烷基例子包括環(huán)丙基、環(huán)己基和雜環(huán)烷基，如吡喃型葡萄糖、呋喃型果糖。當(dāng)S1到S3中的一個(gè)或多個(gè)是環(huán)烷基時(shí)，它可為未取代的或可被不干擾碘化反應(yīng)的任何基團(tuán)取代。例如，當(dāng)S1到S3中的一個(gè)或多個(gè)是環(huán)烷基時(shí)，它們可被在S1到S3中的一個(gè)或多個(gè)是烷基時(shí)所述相同的任何取代基所取代。
當(dāng)S1到S3中的一個(gè)或多個(gè)是芳基時(shí)，它較好地含約5-12個(gè)碳原子，任意地包括與存在的共軛的卟啉環(huán)結(jié)構(gòu)稠合的一個(gè)或多個(gè)環(huán)。合適的芳環(huán)的例子包括苯基、萘基、蒽基之類。
有用的雜環(huán)的例子包括呋喃、噻吩、吡咯、異吡咯、3-異吡咯、吡唑、2-異咪唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、1，2-二硫雜環(huán)戊二烯、1，3-二硫雜環(huán)戊二烯、1，2，3-氧硫雜環(huán)戊二烯、異噁唑、噁唑、噻唑、異噻唑、1，2，3-噁二唑、1，2，4-噁二唑、1，2，5-噁二唑、1，3，4-噁二唑、1，2，3，4-噁三唑、1，2，3，5-噁三唑、1，2，3-二噁唑、1，2，4-二噁唑、1，3，2-二噁唑、1，3，4-二噁唑、1，2，5-噁噻唑、1，3-氧硫雜環(huán)戊二烯、苯、1，2-吡喃、1，4-吡喃、1，2-吡喃酮、1，4-吡喃酮、1，2-二噁英、1，3-二噁英、吡啶、N-烷基吡啶鎓、噠嗪、嘧啶、吡嗪、1，3，5-三嗪、1，2，4-三嗪、1，2，3-三嗪、1，2，4-噁嗪、1，3，2-噁嗪、1，3，6-噁嗪、1，4-噁嗪、鄰-異噁嗪、對(duì)-異噁嗪、1，2，5-噁噻嗪、1，2，6-噁噻嗪、1，4，2-噁二嗪、1，3，5，2-噁二嗪、氮雜、氧雜、硫雜、1，2，4-二氮雜、茚、異茚、苯并呋喃、異苯并呋喃、硫茚、異硫茚、吲哚、假吲哚、2-異吲哚、1，4-氮茚、吡喃并[3，4-b]吡咯、異吲唑、indoxazine、苯并噁唑、苯鄰甲內(nèi)酰胺、萘、1，2-苯并吡喃、1，2-苯并吡喃酮、1，4-苯并吡喃酮、2，1-苯并吡喃酮、2，3-苯并吡喃酮、喹啉、異喹啉、1，2-苯并二嗪、1，3-苯并二嗪、1，5-二氮雜萘、吡啶并[3，4-b]吡啶、吡啶并[3，2-b]吡啶、吡啶并[4，3-b]吡啶、1，3，2-苯并噁嗪、1，4，2-苯并噁嗪、2，3，1-苯并噁嗪、3，1，4-苯并噁嗪、1，2-苯并異噁嗪、1，4-苯并異噁嗪、蒽、菲、咔唑、呫噸、吖啶、嘌呤。
在另一個(gè)技術(shù)方案中，S1到S3中的至少一個(gè)具有下式結(jié)構(gòu)
其中X、Y、Z、X’、Y’和Z’可為大量取代基中的任何一個(gè)，通常用來(lái)“細(xì)調(diào)”所需產(chǎn)物的生物活性、生物分布、吸收和清除特性和物理性質(zhì)。一個(gè)手段是通過選擇取代基使式(I)或(II)的化合物成為兩親分子?！皟捎H”表示分子較為不對(duì)稱，如(1)具有(a)高極性、水溶性區(qū)域和(b)高疏水性、水不溶性區(qū)域；(2)具有(a)非離子區(qū)域和(b)離子區(qū)域；或(3)同時(shí)具有(a)陰離子部分和(b)陽(yáng)離子部分。
但是，應(yīng)當(dāng)注意本發(fā)明也包括中位-三取代的四大環(huán)化合物，它具有基本相同或完全相同的芳基或雜環(huán)中位取代基。進(jìn)一步的是，所選擇的任何芳基或雜環(huán)中位-取代基也應(yīng)當(dāng)對(duì)化合物進(jìn)行碘化步驟或其它用來(lái)制備本發(fā)明化合物的反應(yīng)沒有不良作用。
較好的是，X、X’、Y、Y’和Z各自是(1)氫；(2)鹵素，如氟、氯、碘和溴；(3)低級(jí)烷基，如甲基、乙基、正丙基、異丙基、叔丁基、正戊基之類基團(tuán)；(4)低級(jí)烷氧基，如甲氧基、乙氧基、異丙氧基、正丁氧基、叔戊氧基之類；(5)羥基；(6)羧酸或羧酸鹽，如-CH2COOH，-CH2COO-Na+，-CH2CH(Br)COOH，-CH2CH(CH3)COOH，-CH(Cl)-CH2CH(CH3)COOH，-CH2-CH2C(CH3)2COOH，-CH2-CH2C(CH3)2COO-K+，-CH2-CH2CH2-CH2-COOH，C(CH3)3COOH，CH(Cl)2COOH之類；(7)羧酸酯，如-CH2CH2COOCH3，-CH2CH2COOCH2CH3，-CH2CH(CH3)COOCH2CH3，-CH2CH2CH2COOCH2CH2CH3，CH2CH(CH3)2COOCH2CH3之類；(8)磺酸或磺酸鹽，例如，第I族和第II族的鹽、銨鹽和有機(jī)陽(yáng)離子鹽，如烷基和季銨鹽；(9)磺酸酯，如磺酸甲酯、磺酸乙酯、磺酸環(huán)己酯、對(duì)甲苯磺酸酯、鄰甲苯磺酸酯之類；(10)磷酸、phosphato或磷酸酯，如磷酸O-乙酯、磷酸O-O-二乙酯或O-乙基膦酸；(11)胺基，如未取代伯胺基、甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、異丙基氨基、5-丁基氨基、仲丁基氨基、二甲基氨基、三甲基氨基、二乙基氨基、三乙基氨基、二正丙基氨基、甲基乙基氨基、二甲基仲丁基氨基、2-氨基乙氧基、亞乙基二氨基、2-(N-甲基氨基)庚基、環(huán)己基氨基、芐基氨基、苯乙基氨基、苯胺基、N-甲基苯胺基、N，N-二甲基苯胺基、N-甲基-N-乙基苯胺基、3，5-二溴-4-苯胺基、對(duì)-甲苯胺基、二苯基氨基、4，4’-二硝基二苯基氨基之類；(12)氰基；(13)硝基；(14)生物活性基團(tuán)；或(15)增加式(I)或(II)的化合物兩親性質(zhì)的任何其它取代基。
術(shù)語(yǔ)“生物活性基團(tuán)”可為在特定的生物環(huán)境中選擇性地促進(jìn)蓄積、消除、結(jié)合速度或結(jié)合牢固程度的任何基團(tuán)。例如，生物活性基團(tuán)的一類是衍生自糖的取代基，特別是(1)醛糖，如甘油醛、赤蘚糖、蘇糖、核糖、阿拉伯糖、木糖、來(lái)蘇糖、阿洛糖、阿卓糖、葡萄糖、甘露糖、古洛糖、艾杜糖、半乳糖和塔羅糖；(2)酮糖，如羥基丙酮、赤蘚酮糖、核酮糖(rebulose)、木酮糖、阿洛酮糖、果糖、山梨糖和塔格糖；(3)吡喃糖，如吡喃型葡萄糖；(4)呋喃糖，如呋喃型果糖；(5)O-?；苌?，如五-O-乙?；?α-葡萄糖；(6)O-甲基衍生物，如甲基α-葡萄糖苷、甲基β-葡萄糖苷、甲基-α-吡喃型葡萄糖苷和甲基-2，3，4，6-四-O-甲基-吡喃型葡萄糖苷；(7)苯脎，如葡萄糖苯脎；(8)糖醇，如山梨醇、甘露醇、甘油和肌醇；(9)糖酸，如葡糖酸、葡糖二酸和葡糖醛酸、δ-葡糖酸內(nèi)酯、δ-葡糖醛酸內(nèi)酯、抗壞血酸和脫氫抗壞血酸；(10)磷酸酯，如α-葡萄糖1-磷酸、α-葡萄糖6-磷酸、α-果糖1，6-二磷酸和α-果糖6-磷酸；(11)脫氧糖，如2-脫氧核糖、鼠李糖(脫氧-甘露糖)和巖藻糖(6-脫氧-半乳糖)；(12)氨基糖，如葡糖胺和半乳糖胺；胞壁酸和神經(jīng)氨糖酸；(13)二糖，如麥芽糖、蔗糖和海藻糖；(14)三糖，如棉子糖(果糖、葡萄糖、半乳糖)和松三糖(葡萄糖、果糖、葡萄糖)；(15)多糖(聚糖)如萄聚糖和甘露聚糖；和(16)儲(chǔ)藏多糖，如α-直鏈淀粉、支鏈淀粉、糊精和葡聚糖。
氨基酸衍生物也是有用的生物活性取代基，如來(lái)自纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、蘇氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、丙氨酸、精氨酸、天冬氨酸、胱氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、甘氨酸、組氨酸、脯氨酸、絲氨酸、酪氨酸、天冬酰胺和谷氨酰胺。肽也是有用的，特別是對(duì)特異性受體有親和力的肽，如催產(chǎn)素、抗利尿素、舒緩激肽、LHRH、凝血酶之類。
另一類有用的生物活性取代基衍生自核苷，例如，核糖核苷，諸如腺嘌呤核苷、鳥嘌呤核苷、胞嘧啶核苷和尿嘧啶核苷；和2’-脫氧核糖核苷，諸如2’-脫氧腺嘌呤核苷、2’-脫氧鳥嘌呤核苷、2’-脫氧胞嘧啶核苷和2’-脫氧胸腺嘧啶核苷。
另一類特別有用的生物活性基團(tuán)是對(duì)特定生物受體有特異性的任何配體。術(shù)語(yǔ)“對(duì)受體有特異性的配體”是指在細(xì)胞表面與受體結(jié)合的部分，因而含有與生物受體互補(bǔ)的輪廓和電荷模式。配體本身不是受體，而是與受體互補(bǔ)的物質(zhì)。很容易理解的是各種細(xì)胞類型具有與激素、生長(zhǎng)因子或神經(jīng)遞質(zhì)結(jié)合的特異性受體。但是，既然這些受體的特異性配體的實(shí)例是已知和易于理解的，故這里所用的“對(duì)受體有特異性的配體”指與受體特異性結(jié)合的任何天然或合成的物質(zhì)。
這類配體的例子包括(1)甾族激素，如孕激素、雌激素、雄激素和腎上腺皮質(zhì)激素；(2)生長(zhǎng)因子，如表皮生長(zhǎng)因子、神經(jīng)生長(zhǎng)因子、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子之類；(3)其它蛋白質(zhì)激素，如人生長(zhǎng)激素、甲狀旁腺激素之類；和(4)神經(jīng)遞質(zhì)，如乙酰膽堿、5-羥色胺、多巴胺之類。也能成功地與生物受體結(jié)合的這些物質(zhì)的任何類似物也包括在內(nèi)。
有助于增加式(I)化合物兩親性質(zhì)的取代基的特別有用的例子包括(1)長(zhǎng)鏈醇，如-C12H24-OH，其中-C12H24是疏水的；(2)脂肪酸和它們的鹽，如長(zhǎng)鏈脂肪酸油酸的鈉鹽；(3)磷酸甘油酯，如磷脂酸、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰膽堿、磷脂酰絲氨酸、磷脂酰肌醇、磷脂酰甘油、磷脂酰3’-O-丙氨酰甘油、心磷脂或磷脂酰膽堿；(4)(神經(jīng))鞘脂類，如鞘磷脂；和(5)糖脂，如糖基二?；视汀⒛X苷脂類、腦苷脂或神經(jīng)節(jié)苷脂的硫酸酯。
在優(yōu)選的技術(shù)方案中，X、X’、Y、Y’和Z各自是氫、鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、羥基、羧酸或羧酸鹽、羧酸酯、磺酸或磺酸鹽、磺酸酯、取代或未取代的氨基、氰基、硝基或生物活性基團(tuán)，Z’是氫或低級(jí)烷基。在另一個(gè)技術(shù)方案中，X、Y、X’、和Y’分別是氫，Z選自氫、鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、羥基、羧酸、羧酸酯、磺酸酯(特別是芳族磺酸酯)、硝基、氨基(特別是低級(jí)烷基氨基)、氰基和生物活性基團(tuán)。
在另一個(gè)技術(shù)方案中，X、Y、Z、X’和Y’選自氫、甲基、乙基、叔丁基、甲氧基、羥基、OR(其中R是有6-18個(gè)碳原子的烷基或脂肪酸基團(tuán))、氟、氯、碘、溴、-C(O)-OCH3、氰基、硝基或生物受體的特異性配體。在更優(yōu)選的技術(shù)方案中，X、X’、Y和Y’和Z選自氫、鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、羥基、羧酸或羧酸鹽、羧酸酯、磺酸酯、磺酸或磺酸鹽、硝基、氨基、氰基和生物活性基團(tuán)。在另一個(gè)優(yōu)選的技術(shù)方案中，X、Y、Z、X’和Y’中的至少一個(gè)是生物活性基團(tuán)或能增加分子兩親性質(zhì)的取代基。
在特別優(yōu)選的技術(shù)方案中，S1到S3選自苯基、萘基、吡啶基、低級(jí)N-烷基吡啶鎓鹽、吲哚基、吡嗪基、嘧啶基、咪唑基、三唑基、吡咯基、吡唑基、噠嗪基、中氮茚基、呋喃基、噻吩基和甾體。
本發(fā)明特別優(yōu)選的中位-單碘代四大環(huán)化合物的例子是
制備本發(fā)明中位-單碘代化合物的方法包括用合適的碘化劑處理式(II)的四大環(huán)。該反應(yīng)起始的式(II)的四大環(huán)可用許多標(biāo)準(zhǔn)方法中的任一種來(lái)制備。這類技術(shù)的例子是(1)根據(jù)Adler等的“中位四苯基卟啉的簡(jiǎn)便合成法”(“A Simplified Synthesisfor meso-Tetraphenylporphyrin”)，有機(jī)化學(xué)雜志(J.Org.Chem.)，32，476(1967)，通過Adler法，或根據(jù)“用高濃度條件和電子轉(zhuǎn)移鏈進(jìn)行需氧氧化合成中位卟啉的研究”(“Investigation of a Synthesis of meso-Porphyrins Employing HighConcentration Conditions and an Electron Transport Chain for Aerobic Oxidation”)，有機(jī)化學(xué)雜志(J.Org.Chem.)59，579-87(1994)，通過Lindsey法來(lái)使吡咯和適當(dāng)取代的醛反應(yīng)。在“四烷基二氫卟酚和四烷基卟啉復(fù)合物的簡(jiǎn)易合成以及四甲基二氫卟酚和四甲基卟啉的鎳(II)復(fù)合物的結(jié)構(gòu)比較”(“Facile Syntheses ofTetraalkylchlorin and Tetraalkylporphyrin Complexes and Comparison of theStructures of the Tetramethylchlorin and Tetramethylporphyrin Complexes ofNickel(II)”)美國(guó)化學(xué)會(huì)雜志(J.Am.Chem.Soc.)，1026852-54(1980)對(duì)中位烷基化合物述及了相似的反應(yīng)。
(2)Wallace等在“四苯基卟啉的推理合成得自MacDonald途徑的四芳基卟啉”(“Rational Tetraphenylporphyrin SynthesesTetraarylporphyrins from theMacDonald Route”)，有機(jī)化學(xué)雜志(J.Org.Chem.)，58，7245-47(1993)所述的二吡咯化合物和它們的配對(duì)物的縮合反應(yīng)。
(3)例如如Di Magno等，“通過金屬介導(dǎo)的交叉偶合來(lái)簡(jiǎn)便地制備卟啉”(“Facile Elaboration of Porphyrins Via metal-Mediated Cross-Coupling”)，有機(jī)化學(xué)雜志(J.Org.Chem.)，58，5983-93(1993)所述；或如Osuka等，“從5，15-二芳基-八乙基卟啉合成5，15-二芳基-取代的氧代二氫卟酚”(“Synthesis of 5，15-Diaryl-Substituted Oxochlorins from 5，15-Diarylocta ethyl porphyrin”)，日本化學(xué)會(huì)通報(bào)(Bull.Chem.Soc.Japan)，66，3837-39(1993)所述，在卟啉的β-位或中位進(jìn)行處理；或如Hombrecher等，“被帶有長(zhǎng)烷基鏈的酯基取代的四芳基卟啉的有效的合成”(“An Efficient Synthesis of Tetraaryl Porphyrins Substisuted with Ester GroupsBearing Long Alkyl Chains”)四面體(Tetrahedron)，4912，2447-56(1993)所述對(duì)預(yù)先存在和適當(dāng)中位取代的苯基卟啉上取代基的處理。
這里列出上述的所有文獻(xiàn)供作參考。
較好的是，用作碘化反應(yīng)起始物質(zhì)的式(III)化合物可用一些已知的合成途徑中的任一途徑來(lái)制備。進(jìn)行這類反應(yīng)的通法如下典型的是，將等摩爾的二吡咯甲烷和適當(dāng)取代的醛的混合物在氮?dú)夥障乱运岽呋磻?yīng)。所形成的還原卟啉用空氣進(jìn)行氧化或用DDQ作為氧化劑處理進(jìn)行氧化得到卟啉，然后經(jīng)柱層析純化。較好的是，式(II)化合物通過用Manka等在四面體通訊(TetrahedronLetters)30(50)，6989(1989)所述的方法來(lái)制備。
本發(fā)明的碘化反應(yīng)通過用碘化劑處理起始物質(zhì)來(lái)進(jìn)行?？梢允褂迷S多碘化劑中的任一種，只要它們不改變或干擾式(II)化合物中存在的其它取代基即可。合適的碘化劑例子包括I2；三碘乙酸銀；三(三碘乙酰氧基)鉈；碘、硝酸和硫酸的混合物；碘和碘酸或高碘酸的混合物；碘和雙(三氟乙酰氧基)碘代苯的混合物；二乙酰氧基碘苯；N-碘代酰胺，如N-碘代乙酰胺、N-碘代-4-硝基苯酰胺、N-碘代-2，4-二硝基苯酰胺和N-碘代琥珀酰亞胺；針對(duì)親電子取代經(jīng)活化的碘化底物或輕度失活的底物，如碘苯類；碘、高錳酸鉀和硫酸的混合物；碘-金屬混合物，如碘/銀(I)、碘/銅(II)、碘/鉛(IV)或碘/銻(V)；在三氟乙酸與如鈷(III)、錳(III)或鈰(IV)的之類金屬的鹽與碘化鉀、鈉或銨的混合物；之類。較好的碘化劑選自雙(三氟乙酰氧基)碘苯、I2、N-碘代琥珀酰亞胺、二乙酰氧基碘苯、三碘乙酸銀、三(三碘代乙酰氧基)鉈和它們的結(jié)合。最好的碘化劑是與碘結(jié)合使用的N-碘代琥珀酰亞胺或雙(三氟乙酰氧基)碘苯。
碘化劑的用量一般是化學(xué)計(jì)量的，典型地對(duì)于每摩爾起始四大環(huán)，碘化劑的用量為約0.75-1.5當(dāng)量碘，較好的是約1.0當(dāng)量。
雖然碘化劑，特別是它在室溫下是液體時(shí)，可單純地加至反應(yīng)混合物，但最好是使用溶于適當(dāng)?shù)臒o(wú)反應(yīng)性的溶劑的形式。使用時(shí)，溶劑應(yīng)根據(jù)能影響其溶解度的四大環(huán)起始物質(zhì)上的取代基模式來(lái)選擇。但是，典型的溶劑包括芳族溶劑，如吡啶、甲苯和苯；氯代溶劑，如CHCl3、二氯甲烷和1，1-二氯乙烷；水；醚，如乙醚、四氫呋喃、二甘醇和甘醇二甲醚(乙二醇二甲醚)；酮，如丙酮和頻哪酮；乙腈；DME、DMF和DMSO；和它們的混合物。
當(dāng)起始物質(zhì)能溶于水時(shí)，較好的溶劑是水。當(dāng)使用有機(jī)溶劑時(shí)，特別有用的溶劑系統(tǒng)包括混有約2-25體積％吡啶的氯代溶劑如CHCl3和二氯甲烷的混合物。最好的溶劑是吡啶和氯仿的混合物。
碘化時(shí)的反應(yīng)溫度可有很大不同，典型地保持在室溫或者約-10℃到室溫的稍冷卻的范圍。較好的是，反應(yīng)在室溫下進(jìn)行。
本發(fā)明碘化反應(yīng)所需的時(shí)間根據(jù)所用的溫度和起始物質(zhì)的相對(duì)反應(yīng)性有很大的不同。特別是當(dāng)中位取代基是芳基或大的烷基，如叔丁基時(shí)，由于β-位對(duì)碘化物基團(tuán)的進(jìn)攻有立體位阻，反應(yīng)時(shí)間會(huì)相對(duì)延長(zhǎng)。這樣，即使觀察到二-中位苯基取代系統(tǒng)的反應(yīng)相對(duì)較快，但三取代的系統(tǒng)，至少在S1到S3的一個(gè)或多個(gè)是諸如叔丁基、環(huán)烷基或取代苯環(huán)的大的基團(tuán)時(shí)會(huì)需要明顯更長(zhǎng)的時(shí)間來(lái)完成反應(yīng)。因此，反應(yīng)時(shí)間可大為不同，例如從約10分鐘到約7天。較好的是，所需的碘化反應(yīng)時(shí)間范圍為約1-2小時(shí)。
碘化反應(yīng)可在高于和低于大氣壓時(shí)進(jìn)行。但是，較好的是，反應(yīng)在大致等于大氣壓的壓力下進(jìn)行。
本發(fā)明的碘化步驟可在正常的環(huán)境光線條件下進(jìn)行。但是，由于碘化的底物和產(chǎn)物通常是良好的光增敏劑，隔絕光一般可較好地使副反應(yīng)減到最少。
如各種色譜，特別是TLC和HPLC的技術(shù)通過觀察起始的四大環(huán)的消失，可用來(lái)跟蹤反應(yīng)的進(jìn)程。碘化反應(yīng)的結(jié)果得到了反應(yīng)混合物，從中可通過常規(guī)的方法，典型的是通過色譜來(lái)分離和純化單-碘代產(chǎn)物。雖然碘化反應(yīng)混合物可直接用于金屬化、炔基化或其它接下去的反應(yīng)步驟而無(wú)需分離或純化，但較好的是對(duì)碘代化合物進(jìn)行分離和/或純化，使合成途徑上進(jìn)一步的產(chǎn)物分離和/或純化更為容易。
在任何情況下，中位-碘代化合物，如H2DPPI(5，15-二苯基卟啉)可用作制備其它各種化合物的中間體。對(duì)H2DPPI有用的試劑和相應(yīng)的產(chǎn)物如下表所示與H2DPPI反應(yīng)的試劑 預(yù)計(jì)的產(chǎn)物Δ/Cu H2DPP-H2DPPAr-Cu H2DPP-ArAlk2LiCu H2DPP-AlkR-C≡C-Cu H2DPP-C≡C-RCF3CO2Na/CuI H2DPP-CF3CnF2n-1Cu H2DPP-CnF2n-1NaCH(CO2Et)2/CuI H2DPP-CH2-CO2HCuCNH2DPP-CNNaCHCNCO2Et/CuIH2DPP-CH2-CNPhSNa/CuI H2DPP-S-PhCF3SCu H2DPP-S-CF3CuSCN H2DPP-S-S-H2DPPArSeK/CuI H2DPP-Se-ArKSeCN/CuI H2DPP-Se-CNP(OEt)3/CuCl
P(Ar)3/CuI (H2DPP)4P+I-Cl2H2DPP-ICl2XeF2H2DPP-IF2[O] H2DPP-IORCO3H H2DPP-I(OCOR)2PhH/HX/[O] H2DPP-I-Phhv/PhH H2DPP-Ph“Ni”H2DPP-H2HDPP
H2DPP-ArH2DPP-ArH2DPP-Ar
H2DPP-CH＝CH2H2DPP-CH＝CH2H2DPP-CH＝CH2R-CH＝CH2/“Pd” H2DPP-CH＝CH-RBu4NBr-/“Ni” H2DPP-BrCO/H2/“Pd” H2DPP-CHOCO/AlkOH/“Pd” H2DPP-CO2AlkCO/Et5Sn2/“Pd”
欲得到更詳盡的反應(yīng)信息，可參見Merkushev，“碘代芳族化合物合成的進(jìn)展(Advances in the Synthesis of Iodoaromatic Compounds)”合成(Synthesis)，923-37(1988)。
需要式(III)的中位-炔基取代的四大環(huán)化合物時(shí)，式(I)的碘代產(chǎn)物應(yīng)當(dāng)金屬化。金屬化步驟在碘代和炔基偶合反應(yīng)之間進(jìn)行，因?yàn)?，沒有金屬存在時(shí)起始的四大環(huán)可以很容易地進(jìn)行碘化反應(yīng)，有金屬存在時(shí)可以使炔基化步驟的進(jìn)程大為加強(qiáng)。在許多情況下，有一個(gè)金屬離子可以增加碘代中間體的溶解度，這樣能使試劑以較高的濃度和較短的時(shí)間進(jìn)行炔基化步驟。
合適的金屬化試劑和條件是本技術(shù)領(lǐng)域人員廣泛公知的。特別合適的是能進(jìn)行金屬化的任何金屬鹽與極性溶劑結(jié)合使用。但是式(III)中的M(和金屬鹽中的金屬)可為能與式(II)化合物形成金屬配位物的任何金屬種類，較好地選自Ni(II)，Cu(II)，Zn，Sn，Ge，Si，Ga和Al。
有用的金屬的例子包括乙酸鋅(II)、乙酸鎳(II)、Ni(II)“ACAC”(乙酰丙酮)、乙酸銅(II)、Cu(II)ACAC、Sn(II)Cl2、Sn(IV)Cl4、三乙酸鎵〔Ga(OAc)3〕、四氯化鍺(GeCl4)、三乙酸釓〔Gd(OAc)3〕、三氯化鋁(AlCl3)、Mn(OAc)3、四氯化硅(SiCl4)之類。應(yīng)當(dāng)避免使用強(qiáng)氧化性金屬鹽，因?yàn)樗鼈儗?duì)大環(huán)的穩(wěn)定性產(chǎn)生不良效果。較好的是，金屬鹽選自Zn(OAc)2、Cu(OAc)2、Ni(OAc)2、SnCl2、SnCl4和Gd(OAc)3。
上述的金屬化試劑較好地可與合適的非反應(yīng)性溶劑結(jié)合使用。有用的溶劑的例子包括水；醇，如乙醇、甲醇、異丙醇等；鹵代烷，如氯仿、二氯甲烷、1，1-二氯乙烷之類；含氮溶劑，如吡啶、二甲基甲酰胺、四氫呋喃之類；相對(duì)無(wú)反應(yīng)性的芳族化合物，如苯、甲苯之類；醚，如乙醚、二甘醇和甘醇二甲醚等。最好的有機(jī)溶劑是甲醇、氯仿、吡啶、CH2Cl2、二氯乙烷或這些溶劑的任何兩種或三種的混合物。
金屬化條件應(yīng)當(dāng)選擇以與被金屬化的碘代四大環(huán)化合物上特定的取代基相匹配。在金屬化過程中反應(yīng)混合物溫度可有很大的不同，典型的是，保持在約0-120℃。例如，在約65℃下使甲醇回流。但是，金屬化反應(yīng)最好在約室溫或更低的溫度下進(jìn)行。
金屬化所需的時(shí)間變化很大，根據(jù)所用的溫度和起始物質(zhì)特別是金屬化試劑的相對(duì)反應(yīng)性而定。例如，當(dāng)使用Zn(OAc)2作金屬化試劑，甲醇和氯仿的混合物作為溶劑時(shí)，反應(yīng)典型地在約12-24小時(shí)內(nèi)進(jìn)行，更通常的是在約16小時(shí)內(nèi)進(jìn)行。
較好的是，有效的金屬化條件可能是相當(dāng)溫和的。特別好的條件是在80℃下使400％過量的Zn(OAc)2在1∶10甲醇∶氯仿的混合物中反應(yīng)16小時(shí)。
可在高于或低于大氣壓時(shí)進(jìn)行反應(yīng)。較好的是，反應(yīng)在大致等于大氣壓的壓力下進(jìn)行。反應(yīng)可在大致與空氣相同的氣體混合物存在下進(jìn)行，但當(dāng)使用具特別反應(yīng)活性的試劑時(shí)，氣體混合物可以富含惰性氣體，如氮?dú)?、氬氣之類?br> 可用直接法來(lái)分離金屬化的產(chǎn)物，如用任何不溶混的液體萃取、用硅膠柱或其它類型的色譜法進(jìn)行洗脫、浸沒在非溶劑中、沉淀或結(jié)晶、蒸發(fā)溶劑或是這些方法與其它常規(guī)的方法結(jié)合。分離所需的金屬化化合物的較好方法包括色譜法和/或結(jié)晶。
若需要進(jìn)一步純化金屬化產(chǎn)物，可再進(jìn)行純化操作，如重結(jié)晶、在硅膠色譜柱上洗脫和將這些方法結(jié)合。雖然碘化反應(yīng)混合物可直接用于金屬化、炔基化或其它接著的反應(yīng)步驟中而無(wú)需分離或純化，但較好的是對(duì)碘代化合物進(jìn)行分離和/或純化，使合成途徑上進(jìn)一步的產(chǎn)物分離和/或純化更為容易。
由于金屬化反應(yīng)是本技術(shù)領(lǐng)域人員已知的，另外的信息可從J.W.Buchler，“金屬卟啉的合成和性質(zhì)(Synthesis and Properties of Metalloporphyrins)”卟啉(The Porphyrins)，第I卷，第10章(2978)中得到，這里引證供參考。
金屬化的產(chǎn)物有利地與末端炔烴偶合形成相應(yīng)的式(III)中位-炔基四大環(huán)。有用的炔的例子包括3-丁炔-1-醇、4-苯基-1-丁炔、3，3-二乙氧基-1-丙炔、3-三甲基甲硅烷基-1-丙炔、約6-12個(gè)碳原子的長(zhǎng)鏈炔，如1，7-辛二炔和1-癸炔、3-丙炔基甾體和甾醇、炔丙基溴、炔丙基氯、炔丙基醇、炔丙基腈、炔丙基胺、乙酸炔丙基酯、甲苯磺酰炔丙基酯之類。特別優(yōu)選的炔類是式HC≡CR，其中R是-C6H5、-CH(OC2H5)2、Si(CH3)3、睪丸酮或雌二醇。
典型的是，炔基化過程在諸如Pd(PPh3)2Cl2、CuI、Pd(II)OAc、Pd(PPh3)4之類的催化劑存在下進(jìn)行。但是，特別方便的催化劑包括Pd(PPh3)2Cl2、CuI和Pd(II)OAc。最好的催化劑是Pd(PPh3)2Cl2和CuI的結(jié)合。
炔基化反應(yīng)混合物中常用有機(jī)堿作為捕獲劑。有用的有機(jī)堿通常是這樣一種堿，它是強(qiáng)堿但是弱親核試劑，這樣可加速形成所需的產(chǎn)物。較好的堿包括吡啶、咪唑、異喹啉、叔烷基胺，如三甲胺、三乙胺、甲基磺酰胺之類。堿的用量可有很大的不同，只要足以中和偶合反應(yīng)階段釋放出的HI即可。但是，較好的是堿的用量范圍是約2-20當(dāng)量。一些堿，如三乙胺或吡啶也可用作碘化和/或金屬化反應(yīng)的溶劑或共溶劑。
大多數(shù)上述的炔類與合適的非反應(yīng)性的有機(jī)溶劑，如甲醇、乙醇、四氫呋喃、DMF、DMSO之類共用，以幫助中位-烯基產(chǎn)物溶解，特別當(dāng)產(chǎn)物是陰離子或陽(yáng)離子時(shí)。
本發(fā)明炔基化反應(yīng)最優(yōu)選的催化劑、堿和溶劑是Pd(PPh3)2Cl2和CuI在THF和三乙胺的混合物中。
炔基化反應(yīng)的反應(yīng)混合物溫度根據(jù)所用的催化劑和溶劑系統(tǒng)有很大的不同。例如，當(dāng)使用Pd(PPh3)2Cl2作為催化劑時(shí)，典型的是讓溫度保持在室溫左右。但使用其它催化劑時(shí)，溫度范圍可為約1-100℃。
本發(fā)明炔基化反應(yīng)所需的時(shí)間很大程度依賴于所用的溫度和起始物質(zhì)的相對(duì)反應(yīng)活性而定，但較好的是約為1-12小時(shí)。炔基化反應(yīng)可在高于或低于大氣壓的氣體的存在下進(jìn)行。但最為常見的是，反應(yīng)在大致等于大氣壓時(shí)進(jìn)行。
可用任何常規(guī)的方法來(lái)分離所得的產(chǎn)物，式(III)的中位-炔基四大環(huán)，如浸沒在非溶劑中、沉淀、用任何不溶混的液體萃取、蒸發(fā)溶劑或是這些方法與其它常規(guī)的方法結(jié)合。典型的是，式(III)的中位-炔基化合物然后可用已知純化技術(shù)的任一種或其結(jié)合，如重結(jié)晶、各種形式的色譜(如硅膠/CH2Cl2-0.5％MeOH)、用非溶劑或部分溶劑研磨、真空蒸餾、逆流萃取技術(shù)之類進(jìn)行純化。
炔屬衍生物與中位-單碘代四大環(huán)化合物偶合的一般過程如下將已知量的中位-單碘代四大環(huán)溶于無(wú)水三乙胺或四氫呋喃。若碘化物在三乙胺中的溶解性差，則也可加入適量二甲基甲酰胺或另外再加人四氫呋喃。然后在氮?dú)夥障录尤肼然p(三苯基膦)鈀(II)、碘化銅(I)和2-3摩爾過量的炔類進(jìn)行偶合，在室溫或所要求的加熱條件下攪拌。反應(yīng)進(jìn)程用TLC監(jiān)測(cè)。加熱溶液或讓溶液在室溫下放置約1-48小時(shí)，典型的是放置約2小時(shí)。反應(yīng)完全后減壓蒸去溶劑。讓殘留物經(jīng)色譜分離，如經(jīng)硅膠色譜分離。
本發(fā)明的中位-炔基四大環(huán)化合物可用作光動(dòng)力療法(PDT)中的光增敏劑，并可作為制備相關(guān)光增敏劑的合成中間體。作為光增敏劑，本發(fā)明的化合物可使瘤細(xì)胞或其它異常組織對(duì)可見光輻照破壞致敏。在光活化時(shí)，據(jù)信光活化能量可被轉(zhuǎn)移到內(nèi)源的氧，這樣將它轉(zhuǎn)化為單線態(tài)氧。有些人認(rèn)為該單線態(tài)氧產(chǎn)生了所觀察到的細(xì)胞毒性效應(yīng)。另一方面，可能有來(lái)自被光活化的分子的直接電子轉(zhuǎn)移。van Lier的方法，光生物學(xué)技術(shù)，(Photobiological Techniques)，216，85-98(Valenzo等編，1991)可用來(lái)確認(rèn)任何給定化合物產(chǎn)生單線態(tài)氧的能力，這樣使它成為光動(dòng)力療法中使用的良好的候選者。另外，卟啉的光活化形式能發(fā)生熒光，該熒光有助于給腫瘤造影。
該技術(shù)領(lǐng)域已知的典型的適應(yīng)證包括對(duì)實(shí)體腫瘤的腫瘤組織，如支氣管、子宮頸、食管或結(jié)腸癌的診斷和破壞；使血管的斑塊溶解(參見，如美國(guó)專利4,512,672，這里引證供參考)；對(duì)局部病癥如粉刺、腳癬、疣、乳頭瘤和牛皮癬進(jìn)行治療；和對(duì)生物制品，如用于輸血的血液進(jìn)行處理以消除傳染物。
另外，當(dāng)使用諸如In或Tc的金屬時(shí)，本發(fā)明的金屬化的中位取代化合物在核醫(yī)學(xué)中可用于診斷。相似的是，當(dāng)M是Mn(III)或Gd(III)時(shí)，化合物可用于磁共振成象。由于取代基類型的可變性，通過使用本發(fā)明化合物也可明顯地改進(jìn)生物分布性質(zhì)，因而還有許多應(yīng)用。
從本發(fā)明化合物制備的光增敏劑可配成藥物組合物給人體使用或用該技術(shù)領(lǐng)域已知的技術(shù)給體外的靶使用。這類藥物組合物的綜述可在如Remington藥物科學(xué)(Remington’s Pharmaceutical Sciences)，Mack出版公司(美國(guó)賓夕法尼亞)中找到。本發(fā)明化合物可單獨(dú)使用或作為混合物的組份。
一般來(lái)說(shuō)，為了診斷或治療實(shí)體腫瘤，標(biāo)記過的或未標(biāo)記的本發(fā)明化合物可全身給藥，如通過注射給藥。注射可是靜脈的、皮下的、肌注的或甚至可腹腔給藥。可以常規(guī)的形式制備注射劑，如液體溶液或懸浮液、適合于注射前形成溶液或懸浮于液體的固體、或?yàn)槿閯?。合適的賦形劑是，例如，水、鹽水、右旋糖、甘油之類。當(dāng)然，這些組合物也含有少量無(wú)毒性輔料，如濕潤(rùn)或乳化劑、pH緩沖劑等等。
可植入緩釋或長(zhǎng)效給藥系統(tǒng)，通過栓劑，或通過適當(dāng)配制的口服制劑進(jìn)行全身給藥。這些給藥方式的制劑是該技術(shù)領(lǐng)域已知的，這些方法的綜述可在，如，Remington藥物科學(xué)(同上)中找到。
若進(jìn)行局部治療，如治療體表腫瘤或皮膚病，可用標(biāo)準(zhǔn)的局部組合物，如洗劑、懸浮劑或糊劑進(jìn)行局部給藥。
光增敏劑化合物的給藥量根據(jù)活性組份的選擇、被治療的疾病、給藥方式、各個(gè)對(duì)象和醫(yī)生的判斷而定。根據(jù)制劑的特異性會(huì)需要較少的或較大的劑量。對(duì)于對(duì)靶組織有較高特異性的組合物，如具有高度特異性的單克隆免疫球蛋白制劑或特異性受體配體時(shí)，建議的劑量范圍為0.05-1mg/kg。對(duì)于對(duì)靶組織的特異性較低的組合物，需要用大到1-10mg/kg的較大劑量。前述范圍僅為建議，由于個(gè)體治療方案的變數(shù)很多，超出這些推薦范圍值也是很正常的。
除了體內(nèi)給藥外，從本發(fā)明中間體碘化合物制得的化合物也可用來(lái)在體外處理物質(zhì)，以消除有害的病毒或其它傳染物。例如，用于輸血或儲(chǔ)于血庫(kù)將來(lái)用于輸血的血漿或血液可用本發(fā)明的化合物處理并輻照以進(jìn)行消毒。另外，從生物體液制備的生物制品，如第VIII因子，可在本發(fā)明化合物的存在下輻照以消除污染物。
有利的合成本發(fā)明中位-炔基四大環(huán)的途徑包括形成中位-乙炔基二苯基卟啉，然后再與另一個(gè)碘代的化合物進(jìn)行第二次偶合反應(yīng)。
引入中位-炔基基團(tuán)通?？少x予分子以兩親特性，這是對(duì)具部位特異性的光化療劑的生物分布十分很重要的性質(zhì)。此外，由于四個(gè)中位的S1到S3基團(tuán)可以是相同或不同的，本身可被對(duì)稱或不對(duì)稱地取代，本發(fā)明的化合物在給需要進(jìn)行PDT的對(duì)象使用時(shí)可進(jìn)行“細(xì)調(diào)”以產(chǎn)生一系列所需的生物效應(yīng)。作為特例，為“細(xì)調(diào)”本發(fā)明化合物的溶解度、生物分布和/或兩親性可形成相應(yīng)的異亞丙基酮縮醇。進(jìn)一步是，本發(fā)明提供了這類化合物有效的合成方法，其副產(chǎn)物或異構(gòu)體雜質(zhì)相對(duì)較少。需要時(shí)，產(chǎn)物可進(jìn)行如下所述的簡(jiǎn)單的一般去金屬過程經(jīng)所需的中位-炔基化的金屬化的物質(zhì)溶于二氯甲烷，加入少量三氟乙酸。將所得的綠色溶液攪拌5分鐘并倒入水中。分離出有機(jī)相，用水洗滌，用無(wú)水干燥劑干燥。過濾有機(jī)相，蒸發(fā)溶劑通常能定量得到相應(yīng)的無(wú)金屬的四大環(huán)。
將通過下面的實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步闡述，這些實(shí)施例僅供描述本發(fā)明之用。
實(shí)施例15，15-二苯基卟啉的碘代

將50毫克(0.11毫摩爾)5，15-二苯基卟啉溶于50毫升無(wú)水CHCl3中。向攪拌著的溶液中加入3毫升碘的氯仿溶液(0.055M)。最后滴加入50毫克(0.12毫摩爾)雙(三氟乙酰氧基)碘苯溶于25毫升氯仿中的溶液，然后加入200微升吡啶。讓混合物在25℃下于黑暗中攪拌1小時(shí)。真空蒸去溶劑后，殘留物經(jīng)硅膠色譜純化，用50％1，1-二氯甲烷在己烷中的混合物洗脫得到44毫克10-碘-5，15-二苯基卟啉(70％得率)。
UV-可見光譜(CH2Cl2)λ最大422，520，560，600，660nm；
MS(EI)m/e 588(100)。
如圖1所示的電子吸收光譜注出的波長(zhǎng)波長(zhǎng) 吸光度422 1.122314518 0.086899558 0.069290580 0.053253606 0.050903實(shí)施例210-碘-5，15-二苯基卟啉的金屬化

將50毫克(85微摩爾)碘代起始化合物10-碘-5，15-二苯基卟啉(I)溶于30毫升CHCl3中，在N2氣氛下加熱回流攪拌著的溶液。加入100毫克(0.456毫摩爾)Zn(OAc)2·H2O在5毫升甲醇中的溶液，讓混合物回流16小時(shí)。真空蒸去溶劑后，讓殘留物通過中性氧化鋁的短柱，用二氯甲烷洗脫。蒸去溶劑得到48毫克10-碘-5，15-二苯基卟啉鋅(87％)。
1H NMR(400MHz，吡啶d5)δ＝7.74-7.78(m，6H)；8.3(dd，J＝6.22，1.13Hz，4H)；9.11(dd，4.72，＜1Hz，4H)；9.48(d，4.46Hz，2H)；10.03(d，4.61Hz，2H)；10.36(s，1H)。
UV-可見光譜(CH2Cl2)λ最大420，548nm；MS(EI)m/e C32H19N4IZn(M+)的計(jì)算值649.9946，測(cè)定值649.9936。
如圖2所示的電子吸收光譜注出的波長(zhǎng)波長(zhǎng) 吸光度420 2.127029548 0.160812
實(shí)施例310-碘-5，15-二苯基卟啉鋅的炔基化

將實(shí)施例2的產(chǎn)品化合物，10-碘-5，15-二苯基卟啉鋅(10毫克，15.4微摩爾)溶于10毫升無(wú)水四氫呋喃。向攪拌著的溶液中加入氯化雙(三苯基膦)鈀(II)(2毫克，2.8微摩爾)、碘化銅(I)(10毫克；53微摩爾)和三乙胺(100微摩爾)。最后，加入34微摩爾炔HC≡C-(CH2)2-OH，讓混合物在25℃下攪拌兩小時(shí)。真空蒸去溶劑后，讓殘留物經(jīng)硅膠色譜得到10-炔基-5，15-二苯基卟啉鋅(得率89％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝2.91(t，J＝6.1Hz，2H)；3.75-3.79(m，2H)；7.73-7.78(m，6H)；8.19(dd，J＝6.24，1.37Hz，4H)； 8.95(dd，J＝4.74，＜1Hz，4H)；9.24(d，J＝4.45Hz，2H)；9.55(d，J＝4.54Hz，2H)；10.07(s，1H)；UV-可見光譜(CH2Cl2)λ最大422，552，590nm；MS m/e C36H24N4OZn(M+)的計(jì)算值592.1241，測(cè)定值592.1236。
如圖3所示的電子吸收光譜注出的波長(zhǎng)波長(zhǎng) 吸光度584 0.066940552 0.149658
實(shí)施例4其它中位-炔基四大環(huán)的制備

根據(jù)上述實(shí)施例3的一般炔基化方法來(lái)制備5個(gè)化合物。下面是每個(gè)產(chǎn)物所得的數(shù)據(jù)R＝C6H5得率＝85％；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.54-7.57(m，3H)；7.74-7.81(m，6H)；8.02(dd，J＝7.31，＜1Hz，2H)；8.21(dd，J＝7.6 1，2Hz，4H)；8.98(d，J＝4.46Hz，2H)；9.01(d，J＝4.51Hz，1H)；9.3(d，J＝4.5 1Hz，2H)；9.84(d，J＝4.68，2Hz)；10.15(s，1H)；UV-可見光譜(CH2Cl2)λ最大432，558，600，634nm；MSm/eC40H24N4Zn(M+)的計(jì)算值624.1292，測(cè)定值624.1285。
如圖4所示的電子吸收光譜注出的波長(zhǎng)波長(zhǎng) 吸光度408 0.343811432 1.077454446 0.408539558 0.088120600 0.080658634 0.070648R＝CH(OC2H5)2得率＝61％；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.19(t，J＝7.0Hz，6H)；3.52-3.59(m，2H)；3.65-3.72(m，2H)；5.25(s，1H)；7.73-7.77(m，6H)；8.19(dd，J＝5.64，1.37Hz，4H)；8.99(dd，J＝5.01，＜1Hz，4H)；9.32(d，J＝4.59Hz，2H)；9.72(d，J＝4.56Hz，2H)；10.19(s，1H)；UV可見光譜(CH2Cl2)λ最大422，552，584nm；MSm/e C39H30N4O2Zn(M+)的計(jì)算值650.1660，測(cè)定值650.1658。
如圖5所示的電子吸收光譜注出的波長(zhǎng)波長(zhǎng) 吸光度5840.0647435520.1284794221.900803R＝Si(CH3)3得率＝71％；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝0.59(s，9H)；7.73-7.79(m，6H)；8.2(dd，J＝5.76，1.49Hz，4H)；8.99(dd，J＝4.55，＜1Hz，4H)；9.31(d，J＝4.46Hz，2H)；9.77(d，J＝4.69Hz，2H)；10.17(s，1H)；UV-可見光譜(CH2Cl2)λ最大424，556nm；MSm/eC37H28N4SiZn(M+)的計(jì)算值620.1375，測(cè)定值620.1370。
如圖6所示的電子吸收光譜注出的波長(zhǎng)波長(zhǎng) 吸光度424 1.039230556 0.084732510 0.055023R＝睪丸酮

得率＝60％1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.14(s，3H)；1.21(s，3H)；2.9-3.0(m，2H)；5.56(s，1H)；7.73-7.78(m，6H)；8.18(dd，J＝6，1.56Hz，4H)；8.98(d，J＝4.44Hz，2H)；9.01(d，J＝4.45Hz，2H)；9.29(d，J＝4.44Hz，2H)；9.68(d，J＝4.67Hz，2H)；10.15(s，1H)；UV-可見光譜(CH2Cl2)λ最大424，554，592nm；MSm/eC53H46N4O2Zn(M+)的計(jì)算值834.2912，測(cè)定值834.2903。
如圖7所示的電子吸收光譜注出的波長(zhǎng)波長(zhǎng) 吸光度424 2.401733554 0.206039592 0.097625R＝雌二醇

得率＝53％1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.14(s，3H)；2.7-3.05(m，4H)；4.49(brs，1H)；6.52(d，J＝2.34Hz，1H)；6.57(dd，J＝8.39，2.34Hz，1H)；7.16(d，J＝8.41Hz，1H)； 7.75-7.79(m，6H)；8.91(dd，J＝7.63，1.77Hz，4H)；9.0(d，J＝4.66Hz，2H)；9.02(d，J＝4.66Hz，2H)；9.31(d，J＝4.52Hz，2H)；9.76(d，J＝4.71Hz，2H)；10.17(s，1H)；UV-可見光譜(CH2Cl2)λ最大424，554，592nm；MSm/eC53H46N4O2Zn(M+)的計(jì)算值834.2912，測(cè)定值834.2903。
如圖8所示的電子吸收光譜注出的波長(zhǎng)波長(zhǎng)吸光度424 1.509140554 0.415894實(shí)施例5用HC≡C-(CH2)4C≡CH炔基化

將10毫克來(lái)自上述實(shí)施例3的起始的金屬化中位-碘代產(chǎn)物溶于10毫升無(wú)水四氫呋喃。向攪拌著的溶液中加入氯化雙(三苯基膦)鈀(II)(2毫克；2.8微摩爾)、碘化銅(I)(10毫克，53微摩爾)和100微升三乙胺。最后加入1，7-辛二炔(50微升；0.377毫摩爾)，在25℃下將混合物攪拌2小時(shí)。真空蒸去溶劑，殘留物經(jīng)硅膠色譜得到10-(1，7-辛二炔基)-5，15-二苯基卟啉鋅。得率為55％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝2-2.12(m，5H)；2.94(t，J＝6.77Hz，2H)；3.06(t，J＝6.77Hz，2H)；7.73-7.79(m，6H)；8.21(dd，J＝5.66，1.9Hz，4H)；8.99(dd，J＝4.43，＜1Hz，4H)；9.3 1(d，J＝4.5 1Hz，2H)；9.75(d，J＝4.48Hz，2H)；10.16(s，1H)；UV-可見光譜(CH2Cl2)λ最大422，548，582nm；
MSm/eC40H28N4Zn(M+)的計(jì)算值628.1605，測(cè)定值628.1601。
如圖9所示的電子吸收光譜注出的波長(zhǎng)波長(zhǎng) 吸光度7200.0585786560.0754855820.0810095480.081055實(shí)施例6炔基化產(chǎn)物的去金屬化

將10微摩爾起始物質(zhì)，10-(3-羥基-1-丁炔基)-5，15-二苯基卟啉鋅溶于10毫升CH2Cl2，加入50微升三氟乙酸。將所得的綠色溶液攪拌5分鐘。將混合物倒入100毫升水中。分離有機(jī)相，用水(3×100毫升)洗滌，用無(wú)水碳酸鉀干燥。過濾有機(jī)相，蒸發(fā)到干，定量得到相應(yīng)的無(wú)金屬的10-(3-羥基-1-丁炔基)-5，15-二苯基卟啉。
權(quán)利要求
1.一種具有下式(I)的中位-單碘代四大環(huán)化合物
其中A-D各自是5元含氮環(huán)，其環(huán)內(nèi)原子是形成卟啉、二氫卟酚、細(xì)菌二氫卟酚或異細(xì)菌二氫卟酚核所需的；R1到R8各自是氫原子、低級(jí)烷基、低級(jí)烷基羧酸或羧酸酯基、酮基、羥基、硝基、氨基或?yàn)榕c另一個(gè)環(huán)、環(huán)取代基或中位-取代基一起形成稠合的5-或6-元環(huán)的基團(tuán)；和S1到S3是H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的環(huán)烷基、是取代或未取代的芳環(huán)、或是取代或未取代的雜環(huán)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中A-D，R1-R8其原子是形成卟啉、二氫卟酚、細(xì)菌二氫卟酚、苯并二氫卟酚、羥基二氫卟酚或羥基細(xì)菌二氫卟酚核所需的。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1-R8各自是氫、甲基、乙基或低級(jí)烷基酯。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中S1到S3選自苯基、萘基、吡啶基、低級(jí)N-烷基吡啶鎓鹽、吲哚基、吡嗪基、嘧啶基、咪唑基、三唑基、吡咯基、吡唑基、噠嗪基、中氮茚基、呋喃基和噻吩基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中S1到S3中的至少一個(gè)具有下式結(jié)構(gòu)
其中X、X’、Y、Y’和Z各自是氫、鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、羥基、羧酸或羧酸鹽、羧酸酯、磺酸或磺酸鹽、磺酸酯、膦酸、phosphato、磷酸酯、取代或未取代的氨基、氰基、硝基或生物活性基團(tuán)，Z’是氫或低級(jí)烷基。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物，其中X、X’、Y、Y’和Z選自氫、甲基、乙基、叔丁基、甲氧基、羥基、OR，其中R是有6到18個(gè)碳原子的烷基或脂肪酸基團(tuán)、氟、氯、碘、溴、-C(O)-OCH3、氰基、硝基或生物受體的特異性配體。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物，其中X、 X’、Y和Y’各自是氫，Z選自氫、鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、羥基、羧酸或羧酸鹽、羧酸酯、磺酸酯、磺酸或磺酸鹽、膦酸、phosphato、磷酸酯、硝基、氨基、氰基和生物活性基團(tuán)。
8.根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物，其中X、X’、Y、Y’和Z中的至少一個(gè)是生物活性基團(tuán)或增加分子兩親性質(zhì)的取代基。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中S1到S3的每個(gè)選自苯基、吡啶基、低級(jí)N-烷基吡啶鎓鹽、吲哚基、吡嗪基、嘧啶基、咪唑基、三唑基、吡咯基、吡唑基、噠嗪基、中氮茚基、呋喃基和噻吩基。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的化合物，其中S1到S3中至少兩個(gè)是相同的。
11.一種下式(I)的中位-單碘代-四大環(huán)化合物的合成方法
其中A-D各自是5元含氮環(huán)，其環(huán)內(nèi)原子是形成卟啉、二氫卟酚、細(xì)菌二氫卟酚或異細(xì)菌二氫卟酚核所需的；R1到R8各自是氫原子、低級(jí)烷基、低級(jí)烷基羧酸或羧酸酯基、酮基、羥基、硝基、氨基或?yàn)榕c另一個(gè)環(huán)、環(huán)取代基或中位-取代基一起形成稠合的5-或6-元環(huán)的基團(tuán)；和S1到S3是H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的環(huán)烷基、是取代或未取代的芳環(huán)、或是取代或未取代的雜環(huán)，可以相同或不同，該方法包括用碘化劑處理下式(II)的卟啉的步驟
以形成式的(I)四大環(huán)化合物。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中A-D的至少一個(gè)，R1-R8其原子是形成卟啉、二氫卟酚、細(xì)菌二氫卟酚、苯并二氫卟酚、羥基二氫卟酚或羥基細(xì)菌二氫卟酚核所需的。
13.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中R1-R8各自是氫、甲基、乙基或低級(jí)烷基酯。
14.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中S1到S3中的至少一個(gè)具有下式結(jié)構(gòu)
其中X、X’、Y、Y’和Z各自是氫、鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、羥基、羧酸或羧酸鹽、羧酸酯、磺酸或磺酸鹽、磺酸酯、膦酸、phosphato、磷酸酯、取代或未取代的氨基、氰基、硝基或生物活性基團(tuán)，Z’是氫或低級(jí)烷基。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其中X、X’、Y、Y’和Z中的至少一個(gè)是生物活性基團(tuán)或增加分子兩親性質(zhì)的取代基。
16.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中所述的碘化劑選自雙(三氟乙酰氧基)碘苯、I2、N-碘代琥珀酰亞胺、二乙酰氧基碘苯、三碘乙酸銀、三(三碘乙酰氧基)鉈和它們的結(jié)合。
17.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中所述的處理步驟在有機(jī)溶劑中進(jìn)行，所述的有機(jī)溶劑選自氯仿、吡啶、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氫呋喃、乙腈和乙醚。
18.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中所述的處理步驟在黑暗中進(jìn)行。
19.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中所述的處理步驟在室溫下進(jìn)行。
20.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中所述的處理步驟少于2小時(shí)。
21.一種合成下式(III)的中位-炔基四大環(huán)化合物的方法
其中M選自Ni(II)，Cu(II)，Zn，Sn，Ge，Si，Ga，Al，Mn(III)，Gd(III)，In和Tc的金屬；A-D各自是5元含氮環(huán)，其環(huán)內(nèi)原子是形成卟啉、二氫卟酚、細(xì)菌二氫卟酚或異細(xì)菌二氫卟酚核所需的；R1到R8各自是氫原子、低級(jí)烷基、低級(jí)烷基羧酸或羧酸酯基、酮基、羥基、硝基、氨基或?yàn)榕c另一個(gè)環(huán)、環(huán)取代基或中位-取代基一起形成稠合的5-或6-元環(huán)的基團(tuán)；和S1到S3是H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的環(huán)烷基、是取代或未取代的芳環(huán)、或是取代或未取代的雜環(huán)，它們可以相同或不同；而R9是有機(jī)金屬基，取代或未取代的有1-30個(gè)碳原子的烷基、芳環(huán)、雜環(huán)、或生物底物；該方法包括下列步驟a.用碘化劑處理式(II)的四大環(huán)化合物，
以形成相應(yīng)的式(I)的中位-單碘代化合物；
b.使所述中位-單碘代化合物金屬化，形成相應(yīng)的金屬化化合物；和c.在炔HC≡CR9的存在下使金屬化化合物炔基化得到式(III)的中位-炔基四大環(huán)化合物。
21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其中，A-D中的至少1個(gè)和R1-R8其原子是形成卟啉、二氫卟酚、細(xì)菌二氫卟酚、苯并二氫卟酚、羥基二氫卟酚或羥基細(xì)菌二氫卟酚核所需的。
22.根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其中M是Zn。
23.根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其中A-D中的至少1個(gè)和R1-R8其原子是形成卟啉、二氫卟酚、細(xì)菌二氫卟酚、苯并二氫卟酚、羥基二氫卟酚或羥基細(xì)菌二氫卟酚核所需的。
24.根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其中R1到R6各自是氫、甲基、乙基或低級(jí)烷基酯。
25.根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其中R9選自SiMe3、取代或未取代的苯基、吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、噻吩基、呋喃基和生物底物。
26.根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其中S1到S4中的至少一個(gè)具有下式結(jié)構(gòu)
其中X、X’、Y、Y’和Z各自是氫、鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、羥基、羧酸或羧酸鹽、羧酸酯、磺酸或磺酸鹽、磺酸酯、膦酸、phosphato、磷酸酯、取代或未取代的氨基、氰基、硝基或生物活性基團(tuán)，Z’是氫或低級(jí)烷基。
27.根據(jù)權(quán)利要求26所述的化合物，其中X、X’、Y、Y’和Z中的至少一個(gè)是生物活性基團(tuán)或增加分子兩親性質(zhì)的取代基。
28.根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其中所述的碘化劑選自雙(三氟乙酰氧基)碘苯、I2、N-碘代琥珀酰亞胺、二乙酰氧基碘苯、三碘乙酸銀、三(三碘乙酰氧基)鉈和它們的結(jié)合。
29.根據(jù)權(quán)利要求28所述的方法，其中在所述的處理步驟a.包括在I2的存在下用雙(三氟乙酰氧基)碘苯處理式(II)的化合物。
30.根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其中所述的處理步驟a.在室溫和黑暗中進(jìn)行。
31.根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其中所述的金屬化步驟b.包括用選自Zn(OAc)2.H2O，Ga(OAc)3，Cu(OAc)2，Ni(OAc)2，GeCl4，Gd(OAc)3，AlCl3，SnCl2，SnCl4，Mn(OAc)2，SiCl4的金屬化劑來(lái)處理所述的中位-單碘代化合物。
32.根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，在所述的炔基化步驟c.中，所述的相應(yīng)的金屬化化合物在催化劑的存在下處理所述的炔。
33.根據(jù)權(quán)利要求32所述的方法，其中所述的催化劑是氯化雙(三苯基膦)鈀(II)/碘化銅(I)。
全文摘要
一種有式(Ⅰ)結(jié)構(gòu)的中位－單碘代的四大環(huán)化合物,其中A到D各自是5元含氮環(huán),其環(huán)內(nèi)原子是形成卟啉、二氫卟酚、細(xì)菌二氫卟酚或異細(xì)菌二氫卟酚核所需的;R
文檔編號(hào)A61P35/00GK1172485SQ95196547
公開日1998年2月4日 申請(qǐng)日期1995年11月27日 優(yōu)先權(quán)日1994年12月2日
發(fā)明者R·W·鮑爾, D·多爾芬, C·K·約翰遜 申請(qǐng)人:不列顛哥倫比亞省大學(xué)