專利名稱：維生素a相關(guān)的化合物及其生產(chǎn)方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供用于生產(chǎn)維生素A的中間體即新的鹵代醇化合物、砜化合物、三烯化合物，并提供了生產(chǎn)所述中間體化合物和維生素A的方法。
本發(fā)明提供了1．通式[Ⅰ]的化合物
其中R代表氫原子或羥基的保護(hù)基；A代表氫原子，鹵素原子或通式A1的基團(tuán)
其中Ar代表可被取代的芳基；當(dāng)A代表A1時，Q代表Q1,Q2或Q3
或
其中R1代表氫原子或羥基的保護(hù)基；當(dāng)A代表鹵原子時，Q代表上面定義的Q3或Q4
其中R2代表氫原子或羥基的保護(hù)基；當(dāng)A代表氫原子時，Q為Q2。2．生產(chǎn)選自通式[Ⅱa]的化合物和通式[Ⅱb]的化合物中的至少一種化合物的工藝，通式[Ⅱa]
通式[Ⅱb]
其中Ar代表可被取代的芳基，R’代表羥基的保護(hù)基，該工藝包括將通式[Ⅲ]的化合物在酸催化劑存在下進(jìn)行脫水反應(yīng)(下文稱之為“工藝A”)，通式[Ⅲ]
其中Ar和R’與上述定義相同。3．生產(chǎn)通式[Ⅲ]化合物的工藝
其中Ar是可被取代的芳基。R’是羥基的保護(hù)基。該工藝包括通式[Ⅳ]的化合物在堿及相轉(zhuǎn)移催化劑的存在下與保護(hù)劑反應(yīng)(下文稱之為“工藝B”)，通式[Ⅳ]
其中Ar與上述定義相同。4．生產(chǎn)通式[Ⅴ]化合物的工藝
其中Ar代表可被取代的芳基，R10與R’相同或不同，代表羥基的保護(hù)基。該工藝包括式[Ⅵ]的砜化合物與式[Ⅶ]鹵代醇化合物在堿存在下的反應(yīng)(下文稱之為“工藝C”)，通式[Ⅵ]
其中Ar與上述定義相同，通式[Ⅶ]
其中R10和R’如上面所定義，X代表鹵原子。5．生產(chǎn)通式[Ⅶ’]的鹵代醇化合物的工藝
其中R12代表?；?，R’代表羥基的保護(hù)基，X代表鹵原子。該工藝包括至少一個選自通式[Ⅶ’a]的化合物
和通式[Ⅶ’b]的化合物的鹵代醇化合物
其中R11代表?；驓湓?，R’代表羥基的保護(hù)基，與下式的羧酸R12OH其中R12與上述定義相同，在強酸催化劑存在下反應(yīng)(下文稱之為“工藝D”)。6．生產(chǎn)選自通式[Ⅶ’a]和通式[Ⅶ’b]化合物的至少一種的鹵代醇化合物的工藝通式[Ⅶ’a]
通式[Ⅶ’b]
其中R11代表?；驓湓樱琑’代表羥基的保護(hù)基。該工藝包括通式[Ⅷ]的三烯化合物
其中R’與上述定義相同，與鹵化劑及下式化合物反應(yīng)(下文稱之為“工藝E”)。
R11OH其中R11與上述定義相同。7．生產(chǎn)如上述定義的通式[Ⅷ]的三烯化合物的工藝。它包括，通式[Ⅸ]的化合物
其中X是鹵原子，R’代表羥基的保護(hù)基，與堿在鈀催化劑、膦配位體及相轉(zhuǎn)移催化劑存在下反應(yīng)(下文稱之為“工藝F”)。8．生產(chǎn)通式[Ⅹ]維生素A的工藝
該工藝包括選自如上述定義的通式[Ⅱa]和通式[Ⅱb]的化合物與堿反應(yīng)(下文稱之為“工藝G”)。優(yōu)選實施方案的描述首先描述通式[Ⅰ]的化合物，它包括化合物[Ⅱa]
化合物[Ⅱb]
化合物[Ⅴ]
化合物[Ⅶ]
化合物[Ⅶ’a]
和化合物[Ⅷ]
在說明書中用
表示的化學(xué)鍵是指具有該鍵的化合物含有順式異構(gòu)體或反式異構(gòu)體或順反兩種異構(gòu)體，有雙鍵與此鍵相連，由于上述的化合物[Ⅰ]中存在不對稱碳原子，所以它具有旋光異構(gòu)體及其外消旋體。化合物[Ⅰ]可用于下述工藝。
上述通式中可被取代的Ar基的例子包括可被取代的苯基和萘基。
取代基的例子包括至少一個選自(C1-C5)烷基(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基)，(C1-C5)烷氧基(如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基)，鹵原子(如氟，氯，溴，或碘原子)和硝基等的取代基。
可被取代的Ar基特別例子包括苯基、萘基、鄰甲苯基、間甲苯基、對甲苯基、鄰甲氧基苯基、間甲氧基苯基、對甲氧基苯基、鄰氯苯基、間氯苯基、對氯苯基、鄰溴苯基、間溴苯基、對溴苯基、鄰碘苯基、間碘苯基、對碘苯基、鄰氟苯基、間氟苯基、對氟苯基、鄰硝基苯基、間硝基苯基、對硝基苯基等。
羥基的保護(hù)基R,R’,R1,R2和R10的例子包括?；?可被取代的脂族或芳族?；?如乙酰基、三甲乙?；⒈郊柞；皩ο趸郊柞；?；甲硅烷基，如三甲硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基和叔丁基二苯基硅烷基；烷氧甲基，如四氫呋喃基、四氫吡喃基、甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基及乙氧基乙基；可被取代的芐基，如芐基、對甲氧基芐基及三苯甲基；(C1-C6)低級烷基，如叔丁基、甲基、2,2,2-三氯乙氧基碳?；?；
烯丙氧基碳?；?。
上述的?；部梢园ㄏ旅鎸11和R12定義的那些基。上述甲硅烷基，烷氧甲基和苯基也可以包括下面對R12定義的那些基。
下面說明生產(chǎn)上述化合物[Ⅰ]的各工藝A-F及生產(chǎn)維生素A的工藝G。
工藝A選自通式[Ⅱa]和[Ⅱb]化合物的至少一種化合物可由一種工藝生產(chǎn)。該工藝包括將上述通式[Ⅲ]的化合物在酸催化劑的存在下進(jìn)行脫水反應(yīng)。
酸催化劑的例子包括路易斯酸、質(zhì)子酸、雜多酸、離子交換樹脂及?；?。
路易斯酸的特別例子包括四氯化鈦、氯化鋅、醚合三氟化硼、稀土triflate等。
質(zhì)子酸可包括無機酸、如氫溴酸、氫氯酸及硫酸、羧酸、如苯甲酸、乙酸或三氟乙酸、有機磺酸、如甲基磺酸或?qū)谆交撬岬取?br> 離子交換樹脂的優(yōu)選例是在其末端具有磺酸基團(tuán)的強酸類的一種。
?；鹊睦影▉喠蝓Ｂ?、磷酰氯等。
酸催化劑的用量優(yōu)選為0.1-1mol/mol化合物[Ⅲ]，或按重量計每1份化合物[Ⅲ]重量的0.1-1份。
在上述反應(yīng)中一般使用有機溶劑。該溶劑的例子包括烴類溶劑，如正己烷，環(huán)己烷，正戊烷，甲苯及二甲苯。
其它溶劑，如乙醚，四氯呋喃，二甲氧基乙烷及苯甲醚；鹵化溶劑，如氯仿，二氯甲烷，1,2-二氯乙烷，氯苯及鄰二氯苯；非質(zhì)子極性溶劑，如N,N-二甲基甲酰胺，二甲亞砜，N,N-二甲基乙酰胺，六甲基磷酰三胺。
反應(yīng)溫度一般范圍從-78℃到所用溶劑的沸點溫度，優(yōu)選的范圍是-10℃-50℃。
反應(yīng)完成后經(jīng)常規(guī)的后處理得到化合物[Ⅱa]或[Ⅱb]。如有必要，得到的化合物可用硅膠色譜法等提純。
由上述脫水反應(yīng)得到的化合物用常規(guī)的脫保護(hù)反應(yīng)方法脫保護(hù)制得醇化合物。見Greene及Wuts所寫的有機合成中保護(hù)基一節(jié)(1992年第二版，JohnWiley和Sons Inc.)其全部公開引入下文供參考。
例如保護(hù)基是?；鶗r，一般可將化合物與堿反應(yīng)進(jìn)行脫保護(hù)。
堿金屬或堿土金屬的醇鹽等可作為堿來使用，其用量一般是通式[Ⅲ]化合物的1個當(dāng)量或更多。
作為反應(yīng)溶劑可采用N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亞砜，四氫呋喃，醇，醇和水的混合溶劑，四氫呋喃和水的混合溶劑等。
反應(yīng)一般在0℃至所用反應(yīng)溶劑的沸點溫度進(jìn)行。
若保護(hù)基是甲硅烷基等，可將該化合物與氟化四丁銨反應(yīng)進(jìn)行脫保護(hù)。
當(dāng)保護(hù)基是2,2,2-三氯乙氧基碳?；鶗r，可采用鋅粉及乙酸進(jìn)行還原性脫保護(hù)。
工藝B通式[Ⅲ]化合物可由伯醇化合物[Ⅳ]進(jìn)行保護(hù)來制備。
將保護(hù)基引到通式[Ⅳ]化合物的伯醇基團(tuán)一般是將通式[Ⅳ]化合物與保護(hù)劑在堿及相轉(zhuǎn)移催化劑的存在下反應(yīng)。
保護(hù)劑是由保護(hù)基及離去基(如活性鹵原子或酰氧基)組成的基團(tuán)，它包括酰基鹵、可取代的芐基鹵、烷氧甲基鹵、甲硅烷基鹵及酸酐。
例如保護(hù)劑包括通式R’Y的化合物，其中R’是?；?，烷氧甲基，可取代的苯基，或用選自苯基和(C1-C6)低級烷基的三個基取代的甲硅烷基。
Y為鹵原子如氯、溴和碘，當(dāng)R’為?；鶗r，Y可以為與R’定義如上的?；鄬?yīng)的酰氧基。
?；梢允强扇〈闹寤蚍甲艴；部砂ㄏ薅ㄏ旅娴腞12中的?；?。其特別例子包括乙酰基，三甲基乙?；?，苯甲?；瑢ο趸郊柞；?，2,2,2-三氯乙氧基碳?；跋┍趸减；?。
烷氧甲基的例子包括甲氧甲基和甲氧基乙氧基甲基。
可取代的芐基包括芐基，對甲氧基芐基及三苯甲基。
甲硅烷基的例子包括三甲基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基，叔丁基二苯基甲硅烷基等。
其中，優(yōu)選使用?；u。最好是使用乙酰氯。
酸酐的例子包括乙酸酐，丙酸酐，丁酸酐等。優(yōu)選使用乙酸酐。
保護(hù)劑的用量一般為約0.1-1.1mol/mol通式[Ⅳ]的化合物。
在該反應(yīng)中，有機堿或無機堿被用作堿，優(yōu)選使用無機堿。
有機堿的例子包括吡啶，4-二甲基氨基吡啶，3-乙基-4-甲基吡啶，5-乙基-2-甲基吡啶，咪唑，2-甲基咪唑，3-甲基咪唑，2-乙基-4-甲基咪唑，DBU，三甲胺，三乙胺，二甲基乙基胺，甲基二乙基胺，二異丙基乙基胺，叔丁基二甲基胺等。
無機堿的例子包括堿金屬或堿土金屬的氫氧化物，堿金屬或堿土金屬的碳酸鹽，堿金屬或堿土金屬的碳酸氫鹽等。
無機堿的特殊例子包括氫氧化鈉，氫氧化鉀，碳酸鈉，碳酸鉀，碳酸氫鈉，碳酸氫鉀，碳酸鈣，氫氧化鈣等。
優(yōu)選以細(xì)粉形式使用固體無機堿。
該堿的用量一般范圍是約1-5mol/mol通式[Ⅳ]的化合物。
也常使用相轉(zhuǎn)移催化劑。在反應(yīng)中使用的相轉(zhuǎn)移催化劑的例子包括季銨鹽，季鏻鹽，锍鹽等。優(yōu)選使用季銨鹽。
季銨鹽可使用從具有1-24個碳原子的烷基或芳基中任選的一種。
季銨鹽的例子包括例如氯化四甲基銨、氯化四乙基銨、氯化四丙基銨、氯化四丁基銨、氯化四戊基銨、氯化四己基銨、氯化四庚基銨、氯化四辛基銨、氯化四(十六烷基)銨、氯化四(十八烷基)銨、氯化芐基三甲基銨、氯化芐基三乙基銨、氯化芐基三丁基銨、氯化1-甲基吡啶、氯化1-(十六烷基)吡啶、氯化1,4-二甲基吡啶、氯化四甲基-2-丁基銨、氯化三甲基環(huán)丙基銨、溴化四甲基銨、溴化四乙基銨、溴化四丙基銨、溴化四丁基銨、溴化四戊基銨、溴化四己基銨、溴化四庚基銨、溴化四辛基銨、溴化四(十六烷基)銨、溴化四(十八烷基)銨、溴化芐基三甲基銨、溴化芐基三丁基銨、溴化1-甲基吡啶、溴化1-十六烷基吡啶、溴化1,4-二甲基吡啶、溴化三甲基2-丁基銨、溴化三甲基環(huán)丙基銨、溴化芐基三乙基銨、碘化四甲基銨、碘化四丁基銨、碘化四辛基銨、碘化叔丁基乙基二甲基銨、碘化十四烷基三甲基銨、碘化十六烷基三甲基銨、碘化十八烷基三甲基銨、碘化芐基三甲基銨、碘化芐基三乙基銨、碘化芐基三丁基銨等。
季鏻鹽的例子包括氯化三丁基甲基罅、氯化三乙基甲基鏻、氯化甲基三苯氧基鏻、氯化丁基三苯基鏻、氯化四丁基鏻、氯化芐基三苯基鏻、氯化十六烷基三甲基鏻、氯化十六烷基三丁基鏻、氯化十六烷基二甲基乙基鏻、氯化四苯基鏻、溴化三丁基甲基鏻、溴化三乙基甲基鏻、溴化甲基三苯氧基鏻、溴化丁基三苯基鏻、溴化四丁基鏻、溴化芐基三苯基鏻、溴化十六烷基三甲基鏻、溴化十六烷基三丁基鏻、溴化十六烷基二甲基乙基鏻、溴化四苯基鏻、碘化三丁基甲基鏻、碘化三乙基甲基鏻、碘化甲基三苯氧基鏻、碘化丁基三苯基鏻、碘化四丁基鏻、碘化芐基三苯基鏻、碘化十六烷基三甲基鏻。
锍鹽的例子包括氯化二丁基甲基锍、氯化三甲基锍、氯化三乙基锍、溴化二丁基甲基锍、溴化三甲基锍、溴化三乙基锍、碘化二丁基甲基锍、碘化三甲基锍、碘化三乙基锍。
相轉(zhuǎn)移催化劑用量一般范圍為約0.01-0.2mol/mol通式[Ⅳ]的化合物，優(yōu)選為約0.02-0.1mol/mol通式[Ⅳ]的化合物。
在該反應(yīng)中，一般采用有機溶劑，該溶劑的例子包括烴溶劑，如正己烷，環(huán)己烷，正戊烷，甲苯和二甲苯。
醚溶劑，如乙醚，四氫呋喃，二甲氧基乙烷和苯甲醚。
鹵化溶劑，如氯仿，二氯甲烷，1,2-二氯乙烷，氯苯和對二氯苯。
非質(zhì)子極性溶劑，如N,N-二甲基甲酰胺，二甲亞砜，N,N-二甲基乙酰胺，六甲基磷三酰胺。
該反應(yīng)一般在-78℃至所用溶劑的沸點溫度進(jìn)行，優(yōu)選溫度范圍為0℃-30℃。
上面使用的通式[Ⅳ]化合物，例如可由通式[Ⅴ]化合物按照工藝A的步驟中的上述一般方法脫保護(hù)制得，其中兩個羥基被保護(hù)。
工藝C通式[Ⅴ]的化合物的制備工藝包括使通式[Ⅵ]的砜化合物與通式[Ⅶ]的鹵代醇化合物在堿的存在下反應(yīng)。
在鹵代醇化合物[Ⅶ]中，X表示鹵原子，如氯原子，溴原子，碘原子等。
R10表示如上述R’定義的同樣的保護(hù)基團(tuán)。
通式[Ⅵ]化合物可按化學(xué)論文(1985年，479)中公開的工藝生產(chǎn)。
堿的例子包括烷基鋰，格林試劑，堿金屬氫氧化物，堿土金屬氫氧化物，堿金屬氫化物，堿土金屬氫化物，堿金屬醇鹽，堿土金屬醇鹽。
其特殊例子包括正丁基鋰、異丁基鋰、叔丁基鋰、溴化乙基鎂、氯化乙基鎂、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫化鈉、氫化鉀、甲醇鈉、甲醇鉀、叔丁醇鉀、叔丁醇鈉等。
堿的用量一般范圍為約0.1-2mol/mol通式[Ⅵ]砜化合物。
在該反應(yīng)中可使用上述的相轉(zhuǎn)移催化劑。相轉(zhuǎn)移催化劑的用量一般范圍為約0.01-0.2mol/mol通式[Ⅵ]砜化合物，優(yōu)選為約0.02-0.1mol/mol通式[Ⅵ]砜化合物。
在該反應(yīng)中通常使用有機溶劑，該溶劑的例子包括醚溶劑，如乙醚，四氫呋喃，二甲氧基乙烷和苯甲醚；烴溶劑，如正己烷、環(huán)己烷、正戊烷、甲苯、二甲苯；以及非質(zhì)子極性溶劑，如N,N-二甲基甲酰胺，二甲亞砜，N,N-二甲基乙酰胺，六甲基磷三酰胺。
該反應(yīng)一般在-78℃至所用溶劑的沸點溫度進(jìn)行。
該反應(yīng)完成后，經(jīng)通常的后處理可得到砜化合物[Ⅴ]，如有必要，產(chǎn)物可進(jìn)一步用硅膠色譜法提純。
工藝D上面使用的通式[Ⅶ’]的鹵代醇化合物的生產(chǎn)工藝包括使選自[Ⅶ’a]和[Ⅶ’b]通式的至少一種鹵代醇化合物與式R12OH化合物在強酸催化劑的存在下進(jìn)行反應(yīng)，式中R12為酰基。
在該工藝中使用的通式[Ⅶ’a]或[Ⅶ’b]的鹵代醇中，?；鵕11的例子包括甲酰基，乙?；?，乙氧基乙酰，氟乙酰，二氟乙酰，三氟乙酰，氯乙酰，二氯乙酰，三氯乙酰，溴乙酰，二溴乙酰，三溴乙酰，氰基乙酰，丙?；?，2-氯丙酰，3-氯丙酰，丁?；?-氯丁酰，3-氯丁酰，4-氯丁酰，2-甲丁酰，2-乙丁酰，戊酰，2-甲戊酰，4-甲戊酰，己酰，異丁酰，異戊酰，三甲基乙酰，苯甲酰，鄰氯苯甲酰，間氯苯甲酰，對氯苯甲酰，鄰乙氧基苯甲酰，鄰甲氧基苯甲酰，間甲氧基苯甲酰，對甲氧基苯甲酰。R11的?；部砂ㄏ旅鏋镽12列出的那些。
在通式[Ⅶ’a]或[Ⅶ’b]的鹵化醇化合物中，R’表示羥基的保護(hù)基。
X鹵原子的例子包括氯原子，溴原子，碘原子。
通式R12OH羧酸的例子包括具有C1-C6的脂肪羧酸和可被取代的芳香羧酸，取代基團(tuán)為鹵原子，(C1-C3)的烷氧基，氰基或C1-C3的酰氧基。
脂肪羧酸的特別例子包括甲酸、乙酸、乙氧基乙酸、氟代乙酸、二氟代乙酸、三氟代乙酸、氯乙酸、二氯乙酸、三氯乙酸、溴乙酸、二溴乙酸、三溴乙酸、氰基乙酸、丙酸、2-氯丙酸、3-氯丙酸、正丁酸、2-氯-正丁酸、3-氯-正丁酸、4-氯-正丁酸、2-甲基正丁酸、2-乙基正丁酸、正戊酸、2-甲基正戊酸、4-甲基正戊酸、己酸、異丁酸、異戊酸、新戊酸。
芳香羧酸的例子包括苯甲酸、鄰氯苯甲酸、間氯苯甲酸、對氯苯甲酸、乙酰水楊酸，鄰甲氧基苯甲酸，間甲氧基苯甲酸，對甲氧基苯甲酸。其用量沒有特別的限制。
作為強酸催化劑，使用有機酸，如對甲苯磺酸，苯磺酸，甲磺酸，三氟甲磺酸，樟腦磺酸和三氟乙酸；強酸離子交換樹脂，如Nafion(商標(biāo))，Amberlyst(商標(biāo))及Duolite(商標(biāo))；無機酸，如硫酸，鹽酸及高氯酸。
強酸催化劑的用量一般范圍在約0.01-0.5mol/mol通式[Ⅶ’a]或[Ⅶ’b]的鹵代醇化合物，優(yōu)選為0.05-0.3mol/mol通式[Ⅶ’a]或通式[Ⅶ’b]的鹵代醇化合物。
該反應(yīng)一般在-78℃至所用溶劑的沸點溫度進(jìn)行，優(yōu)選為約10-30℃。
該反應(yīng)完成后，例如，將水加入到反應(yīng)混合物并將混合物經(jīng)提取，相分離及濃縮有機層，以制得通式[Ⅶ’]的鹵代醇化合物，如有必要，可用硅膠色譜法進(jìn)一步提純。
工藝E至少一種選自通式[Ⅶ’a]和[Ⅶ’b]的鹵化醇化合物可由通式[Ⅷ]的三烯化合物與化合物R11OH及鹵化劑反應(yīng)制得，式中R11是氫原子或酰基。
鹵化劑的例子包括氯化劑，如氯，次氯酸，叔丁基次氯酸，乙基次氯酸，次氯酸鈉，次氯酸鉀，次氯酸鈣，N-氯脲，N-氯琥珀酰亞胺，氯胺-T和氯胺-E；溴化劑，如溴，次溴酸，次溴酸鈣，N-溴乙酰胺和N-溴琥珀酰亞胺；碘化劑，如碘，N-碘琥珀酰亞胺。
鹵化劑的用量沒有嚴(yán)格限制，一般為約1mol/mol通式[Ⅷ]的三烯化合物。
作為反應(yīng)溶劑，醚，如四氫呋喃，二噁烷，二甲氧基乙醚和乙醚；醇、如叔丁醇、叔戊醇和2-丙醇；鹵代烴、如二氯甲烷、氯仿和四氯化碳；酮，如丙酮、甲基異丙基酮、甲基異丁基酮；非質(zhì)子極性溶劑，如二甲亞砜、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺及N,N-二甲基乙酰胺。溶劑用量無特別限制。
當(dāng)R11為?；鶗r，該?；▽ι鲜鯮12所述的那些基。
羧酸用量無特別限制，一般范圍為約1-10mol/mol三烯化合物[Ⅷ]。
該反應(yīng)一般在約15℃-120℃溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。
在該工藝中，R11為氫原子時，水可代替羧酸使用，水的用量一般范圍為約1-100mol/mol三烯化合物[Ⅷ]，優(yōu)選為1-10mol/mol三烯化合物[Ⅷ]。該反應(yīng)一般在-78℃至溶劑的沸點溫度進(jìn)行，優(yōu)選0-30℃。
該反應(yīng)完成后，經(jīng)一般后處理可得到鹵代醇化合物[Ⅶ’a]和[Ⅶ’b]，這些異構(gòu)體可分離并用硅膠色譜法提純。
若鹵代醇[Ⅶ]具有?；酝獾钠渌Ｗo(hù)基R10時，該鹵化醇化合物可由保護(hù)該鹵代醇化合物[Ⅶ’b](式中R11為氫原子)羥基制得，或者由脫保護(hù)該鹵代醇化合物[Ⅶ’]的?；鵕12制得。
脫保護(hù)可按照上述工藝A所述的脫保護(hù)方法進(jìn)行。
工藝F通式[Ⅷ]的三烯化合物的生產(chǎn)工藝包括使通式[Ⅸ]的化合物與堿在鈀催化劑存在下進(jìn)行反應(yīng)。
在該反應(yīng)中一般使用細(xì)粉末形式的堿金屬氫氧化物，如氫氧化鈉或氫氧化鉀，堿的用量一般為約1-5mol/mol通式[Ⅸ]的化合物。
鈀催化劑的例子包括氯化烯丙基鈀二聚物，乙酸鈀，氧化鈀，鈀的乙炔鹽，二氯二(三苯基磷)鈀。二-μ-氯雙(η-烯丙基)鈀，二氯(η-1,5-環(huán)辛二烯)鈀，二氯(η-2,5-降冰片二烯)鈀，二氯二(乙腈)鈀，二氯二(芐腈)鈀，二氯-二(N,N-二甲基甲酰胺)鈀，二(乙酰丙酮)鈀等，特別優(yōu)選為氯化烯丙基鈀二聚物。
鈀催化劑的用量，按重量計一般占每mol化合物[Ⅸ]的0.05％或更多，優(yōu)選為占1％或更多。雖然上限是無限制的，但出于經(jīng)濟原因，按重量計優(yōu)選小于5％。
為了加速反應(yīng)，該反應(yīng)一般在相轉(zhuǎn)移催化劑共同存在下進(jìn)行。
如上所述，相轉(zhuǎn)移催化劑的例子包括季銨鹽，季鏻鹽和锍鹽。
相轉(zhuǎn)移催化劑的用量按重量計一般為化合物[Ⅸ]的0.01-0.1份，優(yōu)選為0.02-0.1份。
在該反應(yīng)中通常使用無水溶劑，其例子包括非質(zhì)子極性溶劑，如N,N-二甲基甲酰胺，二甲亞砜和N,N-二甲基乙酰胺；醚，如乙醚和四氫呋喃；芳烴，如甲苯和二甲苯；酯，如乙酸乙酯，或甲酸甲酯；酮，如丙酮；醇，如甲醇，乙醇，異丙醇，或叔丁醇。該反應(yīng)一般在約10℃至所用溶劑的沸點溫度進(jìn)行。
該反應(yīng)完成后，三烯化合物[Ⅷ]可經(jīng)普通后處理制得，如有必要，可用硅膠色譜法進(jìn)一步提純。
通式[Ⅸ]的化合物可通過已知的方法很容易地合成.
工藝G通式[Ⅹ]的維生素A的先進(jìn)的工業(yè)生產(chǎn)工藝包括使通式[Ⅱa]和/或[Ⅱb]砜化合物與堿反應(yīng)。
該反應(yīng)中使用的堿的例子包括堿金屬的氫氧化物、堿土金屬的氫氧化物，堿金屬的氫化物、堿土金屬的氫化物，堿金屬的醇鹽、堿土金屬的醇鹽，特殊的例子包括氫氧化鈉，氫氧化鉀，氫化鈉，氫化鉀，甲醇鈉，甲醇鉀，叔丁醇鉀，叔丁醇鈉等。
催化劑用量通常為約2-20mol/mol通式[Ⅱa]和/或[Ⅱb]的砜化合物。
上述反應(yīng)中一般使用有機溶劑，有機溶劑的例子包括烴溶劑，如正己烷，環(huán)己烷，正戊烷，甲苯，二甲苯；醚溶劑，如乙醚，四氫呋喃，二甲氧基乙烷和苯甲醚；非質(zhì)子極性溶劑，如N,N-二甲基甲酰胺，二甲亞砜，N,N-二甲基乙酰胺或六甲基磷三酰胺。
反應(yīng)溫度通常范圍在0℃至所用溶劑的沸點，優(yōu)選范圍為約-10℃-50℃。反應(yīng)完成后，通式[Ⅹ]的化合物經(jīng)普通后處理得到，如有必要可用硅膠色譜法等提純。
本發(fā)明將在下面的實施例中做進(jìn)一步的闡述，但不意味著限制本發(fā)明的范圍。實施例1在氮氣氛中將0.5g(0.995mmol)的1-乙酰氧基-5-羥基-3,7-二甲基-9-(2,6,6-三甲基環(huán)己烯-1-基)-9-(4-甲基苯磺?；?-壬-2,6-二烯(化合物Ⅲ-1)和10ml四氫呋喃加入干燥的四頸燒瓶，化合物[Ⅲ-1]溶解后，在室溫下將四氯化鈦緩慢地加入該溶液，在該溫度攪拌12小時后，原料完全消失(用薄層色譜法證明)。將反應(yīng)混合物加入1％的氫氧化鈉水溶液，并用醚提取。有機層用無水硫酸鎂干燥，然后濃縮得到粗產(chǎn)品。將得到的粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠色譜法提純以61％的產(chǎn)率得到淡黃色油狀混合物1-乙酰氧基-3,7-二甲基-9-(2,6,6-三甲基環(huán)己烯-1-基)-9-(4-甲基苯磺?；?-2,4,6-壬三烯(化合物Ⅱa-1)和1-乙酰氧基-3,7-二甲基-9-(2,6,6-三甲基環(huán)己烯-1-基)-9-(4-甲基苯磺?；?-2,5,7-壬三烯(化合物Ⅱb-1)。
實施例2在氮氣流下將實施例1中得到的化合物[Ⅱa-1]和化合物[Ⅱb-1]的混合物0.02g(0.041mmol)和5ml環(huán)己烷加入到干燥的四頸燒瓶中。混合物溶解后，將0.058g(0.825mmol)的甲醇鉀加入溶液，在40℃下將混合物攪拌6個小時。通過薄層色譜法確定原料完全消失后，將反應(yīng)混合物加入飽和氯化銨水溶液并用乙酸乙酯提取。有機層再用飽和氯化銨水溶液洗滌，并用無水硫酸鎂干燥。從有機層除去溶劑以使得到淡黃色油狀粗產(chǎn)品，產(chǎn)率可達(dá)90％，得到的化合物用核磁共振證實其主要成分為僅具有反式構(gòu)型的維生素A。
在干燥的四頸燒瓶中，在氮氣氛中，將0.01g(0.035mmol)上述的粗產(chǎn)品溶解在5ml的甲苯中，然后，在室溫下，先加入0.003g(0.035mmol)吡啶和0.4g(0.004mmol)的4-二甲胺基吡啶，再緩慢地將0.004g(0.035mmol)的乙酸酐加入到該混合物中，將得到的混合物在室溫下攪拌4小時，原料完全消失后(用薄層色譜法證實)，向該混合物中加入5％的鹽酸水溶液和甲苯、用那個水溶液洗滌該混合物，混合物分離為兩層。將得到的有機層依次用飽和的碳酸氫鈉及氯化鈉水溶液洗滌，然后用無水硫酸鎂干燥，濃縮干燥的有機層，得到黃色油狀的粗產(chǎn)品。將得到的粗產(chǎn)品用硅膠色譜法提純。經(jīng)與完全反式維生素A乙酸鹽標(biāo)準(zhǔn)試樣的核磁共振譜比較，證實得到僅含作為主要成分的反式構(gòu)型的維生素A乙酸鹽，產(chǎn)率為95％。
實施例3在干燥的燒瓶中，將60mg(0.13mmol)的1,5-二羥基-3,7-二甲基-9-(2,6,6-三甲基環(huán)己烯-1-基)-9-(4-甲基苯磺?；?-壬-2,6-二烯(下文稱為化合物[Ⅳ-1])溶解在20ml的正己烷中，并加入3.4mg(0.013mmol)的氯化正十二烷基三甲基銨和14mg(0.13mmol)的碳酸鈉。在室溫攪拌二十小時后，確定原料完全消失，然后在反應(yīng)混合物中加入水。并用醚提取，有機層依次用氯化銨水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥后，濃縮有機層，得到粗產(chǎn)品。粗產(chǎn)品用硅膠色譜法提純得到1-乙酰氧基-5-羥基-3,7-二甲基-9-(2,6,6-三甲基環(huán)己烯-1-基)-9-(4-甲基苯磺酰基)-壬-2,6-二烯(下文稱為化合物[Ⅲ-1])，產(chǎn)率為92％。
化合物[Ⅲ-1]的核磁共振譜1H-NMRδ(CDCl3)0.82(6H,s),1.00(6H,s),1.42(3H,s),1.73(3H,s),2.01(3H,s),2.05(3H,s),2.45(3H,s),2.58-3.01(2H,m),3.89(1H,t,J=7Hz),4.29-4.37(1H,m),4.58(1H,d,J=7Hz),5.14(1H,d,J=8Hz),5.23(1H,d,J=8Hz),5.41(1H,t,J=7Hz),7.31(2H,d,J=8Hz),7.75(2H,d,J=8Hz)實施例4將0.53g(1.8mmol)的β-環(huán)牻牛兒基-對甲苯基砜(下文稱為化合物[Ⅵ-1])添加并溶解在20ml四氫呋喃中，然后將得到的溶液冷卻至-60℃，在該溫度下，再將含有1.18mol正丁基鋰的正己烷溶液1.13ml滴入溶液中，并將得到的混合物在該溫度保持。然后將0.3g(0.9mmol)的8-溴-3,7-二甲基-辛-2,6-二烯-1,5-二乙酸鹽(下文稱為化合物[Ⅶ-1])的四氫呋喃溶液5ml在一小時內(nèi)滴入。在該溫度將混合物攪拌三小時后，通過薄層色譜確定原料消失后，將反應(yīng)物倒入飽和的氯化銨水溶液并用醚提取。獲得的有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌并用無水硫酸鎂干燥。除去溶劑后，得到粗產(chǎn)品。再用硅膠色譜法提純以使分離出1,5-二乙酰氧基-3,7-二甲基-9-(2,6,6-三甲基環(huán)己烯-1-基)-9-(4-甲苯磺酰基)-壬-2,6-二烯(下文稱為化合物[Ⅴ-1])，產(chǎn)品為淡黃色油狀物，產(chǎn)率為74％。
比移值0.38；正己烷∶乙酸乙酯=3∶1化合物[Ⅴ-1]的核磁共振譜1H-NMRδ(CDCl3)0.76(6H,d,J=14Hz),0.95(6H,d,J=14Hz),1.39(3H,s),1.70(3H,s),2.01(3H,s),2.03(3H,s),2.44(3H,s),2.66-2.95(2H,m),3.823.86(1H,m),4.53(2H,d,J=7Hz),5.10(1H,d,J=9Hz),5.20(1H,d,J=9Hz),5.34(1H,br),5.56(1H,br),7.33(2H,d,J=8Hz),7.76(2H,d,J=8Hz)13C-NMRδ(CDCl3)
15.1,16.0,16.1,16.6,18.8,20.8,20.9,21.4,28.2,29.0,35.5,40.5,40.8,44.6,60.8,65.3,65.5,65.7,68.3,68.5,68.8,121.9,127.1,128.3,129.4,130.5,130.6,136.2,137.1,137.6,137.7,138.4,144.0,169.8,170.0,170.7實施例5在0.53g(1.8mmol)的化合物[Ⅵ-1]中，加入16ml四氫呋喃和4ml六甲基磷三酰胺，化合物[Ⅵ-1]溶解在溶劑中，然后在室溫下將0.072g(1.8mmol)的氫氧化鈉和0.058g(0.18mmol)的溴化四正丁基銨加入溶液，將混合物保持在40-45℃三小時。將混合物冷卻至-60℃后，在一小時內(nèi)滴入0.3g(0.9mmol)化合物[Ⅶ-1]的四氫呋喃溶液5ml，并在該溫度下攪拌5小時后，將混合物加熱至60℃并在該溫度攪拌5小時。原化合物消失后(用薄層色譜法證實)，將反應(yīng)物倒入飽和氯化銨水溶液，并用醚提取。獲得的有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌并用無水硫酸鎂干燥，除去溶劑，得到粗產(chǎn)品。用硅膠色譜法提純得到的粗產(chǎn)品，分離出淡黃色油狀化合物[Ⅴ-1]，產(chǎn)率為51％。
實施例6在0.53g(1.8mmol)的化合物[Ⅵ-1]中，加入20ml的N,N-二甲基乙酰胺，化合物[Ⅵ-1]溶解在溶劑中，然后在0℃將0.072g(1.8mmol)的氫氧化鈉和0.058g(0.18mmol)的溴化四正丁基銨加入溶液，在一小時內(nèi)，在0℃下滴入0.3g(0.9mmol)化合物[Ⅶ-1]的四氫呋喃溶液5ml，在此溫度下攪拌該混合物30分鐘，將該混合物加熱至50℃并在該溫度攪拌5小時。原化合物消失后(用薄層色譜法證實)，將反應(yīng)混合物倒入飽和氯化銨水溶液，并用醚提取，得到的有機層用飽和氯化銨鈉水溶液洗滌并用無水硫酸鎂干燥，除去溶劑，得到粗產(chǎn)品。用硅膠色譜法提純得到的粗產(chǎn)品，分離出淡黃色油狀化合物[Ⅴ-1]，產(chǎn)率為59％。
實施例7在干燥的燒瓶中加入0.10g(0.18mmol)的化合物[Ⅴ-1],20ml的正丁基醇和20ml水，在攪拌下向該混合物中加入0.20g(1.8mmol)的叔丁氧鉀。在40℃攪拌4小時，原化合物消失(用薄層色譜法證實)，然后將飽和氯化銨水溶液加入反應(yīng)溶液，接著用醚提取，得到的有機層合并，用氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥合并的有機層，并濃縮得到含有三個組分的混合物，用硅膠柱色譜法將該混合物分離得到1-乙酰氧基-5-羥基-3,7-二甲基-9-(2,6,6-三甲基環(huán)己烯-1-基)-9-(4-甲苯磺?；?-壬-2,6-二烯[Ⅲ-1]，產(chǎn)率為31％和5-乙酰氧基-1-羥基-3,7-二甲基-9-(2,6,6-三甲基環(huán)己烯-1-基)-9-(4-甲苯磺酰基)-壬-2,6-二烯[Ⅴ-2]，產(chǎn)率為37％化合物[Ⅲ-1]的核磁共振譜1H-NMRδ(CDCl3)0.82(6H,s),1.00(6H,s),1.42(3H,s),1.73(3H,s),2.01(3H,s),2.05(3H,s),2.45(3H,s),2.58-3.01(2H,m),3.89(1H,t,J=7Hz),4.29-4.37(1H,m),4.58(1H,d,J=7Hz),5.14(1H,d,J=8Hz),5.23(1H,d,J=8Hz),5.41(1H,t,J=7Hz),7.31(2H,d,J=8Hz),7.75(2H,d,J=8Hz)化合物[Ⅴ-2]的核磁共振譜1H-NMRδ(CDCl3)0.70(6H,d,J=26Hz),0.88(6H,d,J=26Hz),1.93(3H,s),1.97(3H,s),2.37(3H,s),2.52-2.90(2H,m),3.77-3.84(1H,m),4.03(2H,t,J=7Hz),5.05-5.14(1H,m),5.33-5.36(1H,1m),5.49,5.51(1H,m),7.24(2H,d,J=8Hz),7.68(2H,d,J=8Hz)實施例8在25℃將100mg(0.34mmol)的8-溴-7-羥基-3,7-二甲基-2,5-辛二烯乙酸鹽攪拌加入到0.4ml乙酸酐和1ml含有20mg(0.10mmol)對甲苯磺酸的乙酸的混合溶液中，于25℃攪拌混合物25分鐘后，加入4ml離子交換水，得到的混合物用1ml正己烷提純，有機層用5％的碳酸氫鈉水溶液洗滌，接著用無水硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮得到的有機層，以得到58mg含有88％的5-乙酰氧基-8-溴-3,7-二甲基-2,6-辛二烯乙酸鹽[Ⅷ-1]淡黃色油狀物，純產(chǎn)率為51％。
實施例9在0℃將260mg(2.6mmol)的硫酸在攪拌下加入到40ml乙酸和40ml含有17.36g(52.1mmol)的5-乙酰氧基-8-溴-3,7-二甲基-2,6-辛二烯乙酸鹽[Ⅷ’b-1]和7-乙酰氧基-8-溴-7-羥基-3,7-二甲基-2,5-辛二烯乙酸鹽[Ⅶ’a-1]混合物(二者比例為1∶1)的四氫呋喃的混合溶液中。該混合物于0℃下攪拌4小時并于25℃下攪拌20小時后，添加120ml離子交換水和120ml正己烷到混合物中，混合溶液分層后，40ml的水層用80ml的正己烷進(jìn)一步提取，將合并的有機層依次用40ml 5％的碳酸氫鈉水溶液和40ml飽和的氯化鈉水溶液洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥。在減壓下濃縮有機層得到16.47g略帶紅色的棕色油狀物。它含有77％的1.4加成物，產(chǎn)率為73％。該產(chǎn)物使用含有正己烷和乙酸乙酯的洗脫劑(正己烷∶乙酸乙酯為10∶1)硅膠色譜法提純，以使得到6.91g淡黃色油狀產(chǎn)物[Ⅶ’-1]，產(chǎn)率為40％，該產(chǎn)物為5-乙酰氧基-8-溴-3,7-二甲基-2,6-辛二烯乙酸鹽的1,4加成物[Ⅶ’-1]。
化合物[Ⅶ’-1]比移值0.49(吸附劑∶硅膠，洗脫劑；正己烷∶乙酸乙酯=3∶1)核磁共振譜1H-NMRδ(CDCl3)1.74(3H,s),1.85(3H,s),2.02(3H,s),2.05(3H,s),2.23(1H,dd,J=13.5Hz,5.9Hz),2.38(1H,dd,J=13.5Hz,7.3Hz),3.91(2H,s),4.56(2H,d,J=6.9Hz),5.38(1H,t,J=6.9Hz),5.51(1H,d,J=9.2Hz),5.59(1H,ddd,J=9.2Hz,7.3Hz,5.9Hz)實施例10將含有5.16g(26.6mol)的3,7-二甲基-2,5,7-辛三烯乙酸鹽[Ⅷ-1]的二甲亞砜40ml與0.48g(26.6mmol)的離子交換水的混合溶液冷卻至10℃，添加4.78g(26.6mmol)的N-溴-琥珀酰亞胺到該混合物中，混合物于室溫下攪拌40分鐘，原化合物消失后(用氣相色譜法證實)，加入40ml離子交換水，然后再加入40ml乙酸乙酯，分離有機層。在35ml的水層用70ml的乙酸乙酯提取。將合并的有機層依次用20ml的5％碳酸氫鈉水溶液和20ml的飽和氯化鈉水溶液洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥，在減壓下濃縮有機層并將其依硅膠柱色譜法用含有正己烷和乙酸乙酯的洗脫劑提純(正己烷與乙酸乙酯的比例為5∶1，其次為3∶1)，得到9.12g黃色油狀物，即4.84g的8-溴-7-羥基-3,7-二甲基-2,5-辛二烯乙酸鹽[Ⅶ’a-2],產(chǎn)率為63％和1.28g的8-溴-5-羥基-3,7-二甲基-2,6-辛二烯乙酸鹽[Ⅶ’b-2]，產(chǎn)率為17％化合物[Ⅶ’a-2]比移值0.30(吸附劑∶硅膠，洗脫劑；正己烷∶乙酸乙酯=3∶1)核磁共振譜1H-NMRδ(CDCl3)1.43(3H,s),1.70(3H,s),2.06(3H,s),2,34(1H,s),2.78(2H,d,J=6.9Hz),3.47(2H,s),4.59(2H,d,J=6.6Hz),5.38(1H,t,J=6.6Hz),5.57(1H,d,J=15.5Hz),5.74(1H,dt,J=15.5Hz,6.9Hz)13C-NMRδ(CDCl3)16.43,20.94,26.15,41.98,45.00,61.17,71.27,119.43,127.67,135.38,140.29.170.98化合物[Ⅶ’b-2]比移值0.14(吸附劑∶硅膠，洗脫劑；正己烷∶乙酸乙酯=3∶1)核磁共振譜1H-NMRδ(CDCl3)1.76(s,3H),1.82(s,3H),2.06(s,3H),2.20(dd,J=13.5Hz,5.6Hz,1H),2.30(dd,J=13.5Hz,7.9Hz,1H),2.67(brS,1H),3.95(s,2H),4.49(ddd,J=8.6Hz,7.9Hz,5.6Hz,1H),4.59(d,J=6.9Hz,2H),5.42(t,J=6.9Hz,1H),5.58(d,J=8.6Hz,1H)13C-NMRδ(CDCl3)14.94,16.62,20.76,40.07,46.81,60.90,66.09,121.92,132.65,133.72,137.48,170.89實施例11在燒瓶中加入20.11g(0.1mol)的3,7-二甲基-2,5,7辛三烯乙酸鹽[Ⅷ-1]和100ml的乙酸，再緩慢地將18.3g(0.1mol)的N-溴-琥珀酰亞胺加到該混合物中。在室溫下攪拌10-15分鐘后，反應(yīng)物變?yōu)榫?。兩小時后原化合物消失(用薄層色譜法證實)。把反應(yīng)混合物倒入水中，接著用甲苯提取，有機層用無水硫酸鎂干燥，然后濃縮，得到約1∶1的[Ⅶ’b-1]和[Ⅶ’a-1]的混合物，產(chǎn)率為95％。得到的混合物進(jìn)一步用硅膠色譜提純和分離，結(jié)果分離出8-溴-3,7-二甲基-辛-2,6-二烯-1,5-二乙酸鹽[Ⅶ’b-1]淡黃色油，產(chǎn)率為29％和化合物[Ⅶ’a-1]，產(chǎn)率30％或31％化合物[Ⅶ’b-1]核磁共振譜1H-NMRδ(CDCl3)1.77(3H,s),1.82(3H,s),1.98(3H,s),2.02(3H,s),2.29(2H,ddd,J=35Hz,8Hz,6Hz),3.89(2H,s),4.55(2H,d,J=7Hz),5.37(1H,t,J=7Hz),5.48～5.62(2H,m)化合物[Ⅶ’a-1]核磁共振譜1H-NMRδ(CDCl3)1.65(3H,s),1.68(3H,s),2.05(3H,s),2.06(3H,s),2.78(2H,d,J=6Hz),3.75(2H,dd,J=26Hz,11Hz),4.57(2H,d,J=7Hz),5.35(1H,t,J=7Hz),5.61～5.77(2H,m)。
實施例12在干燥的四頸燒瓶中加入6.8g(0.17mol)的氫氧化鈉細(xì)粉末，2.2g(8.5mmol)的三苯基膦，1.4g(5.1mmol)氯化四正丁基銨，0.62g(1.7mmol)的氯化烯丙基鈀二聚體和100ml的四氫呋喃，然后于室溫下攪拌，將40g(0.17mol)的6-氯-3,7-二甲基-辛-2,7-二烯乙酸鹽[Ⅸ-1]的四氫呋喃溶液150ml在一小時內(nèi)滴入混合物。在室溫下攪拌三天后，原化合物消失(用薄層色譜法證實)反應(yīng)即完成，將反應(yīng)混合物倒入水中，并用乙醚提取。有機層用飽和NaCl水溶液洗滌并用無水硫酸鎂干燥，濃縮干燥的有機層，以使得到粗產(chǎn)物。再用硅膠色譜法提純，得到淡黃色油狀物，3,7-二甲基-2,5,7-辛三烯-乙酸鹽[Ⅷ-1]，產(chǎn)率為65％。化合物[Ⅷ-1]核磁共振譜1H-NMRδ(CDCl3)1.70(3H,s),1.85(3H,s),2.08(3H,s),2.81(2H,d,J=7Hz),4.58(2H,d,J=7Hz),4.90(2H,s),5.37(1H,t,J=7Hz),5.61(1H,td,J=16Hz,7Hz),6.16(1H,d,J=15Hz)比較例1當(dāng)反應(yīng)和后處理均如實施例12所述同樣的方式進(jìn)行，但不使用2.2g(8.5mmol)的三苯基膦，1.4g(5.1mmol)氯化四正丁基銨和0.62g(1.7mmol)的氯化烯丙基鈀二聚體時，得不到預(yù)期的產(chǎn)物。將未反應(yīng)的淡黃色油狀物6-氯-3,7-二甲基-2,7-辛二烯[Ⅸ-1]回收，回收率為90％。
參考例140g(20.4mmol)的牻牛兒醇乙酸酯溶解在100ml的正己烷中，緩慢地加入17.1g(70mmol)的三氯異氰脲酸，將混合物保持在-10℃-0℃6小時。反應(yīng)完成后，將殘余的三氯異氰脲酸和副產(chǎn)物異氰脲酸過濾除去，濾出液依次用5％NaHCO3水溶液和離子交換水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，除去溶劑后，得到粗產(chǎn)物。將粗產(chǎn)物用硅膠色譜法提純，以使得到預(yù)期產(chǎn)物6-氯-3,7-二甲基-2,7-辛二烯乙酸鹽淡黃色油狀物，產(chǎn)率為86％。
權(quán)利要求
1．一種通式[Ⅰ]的化合物
其中R代表氫原子或羥基的保護(hù)基；A代表氫原子，鹵素原子或通式A1的基團(tuán)
其中Ar代表可取代的芳基；當(dāng)A代表A1時，Q代表Q1,Q2或Q3
其中R1代表氫原子或羥基的保護(hù)基；當(dāng)A代表鹵原子時，Q代表上面定義的Q3或Q4
其中R2代表氫原子或羥基的保護(hù)基；當(dāng)A代表氫原子時，Q為Q2。
2．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中A是A1。
3．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中A是鹵原子。
4．根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中Q是Q1或Q2。
5．根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中Q是Q3。
6．根據(jù)權(quán)利要求5的化合物，其中R1是?；?。
7．根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，其中Q是Q3。
8．根據(jù)權(quán)利要求7的化合物，其中R1是酰基。
9．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中A是氫原子，Q是Q2。
10．一種生產(chǎn)選自通式[Ⅱa]和通式[Ⅱb]的至少一種化合物的工藝，通式[Ⅱa]
通式[Ⅱb]
其中Ar代表可取代的芳基，R’代表羥基的保護(hù)基，該工藝包括將通式[Ⅲ]的化合物在酸催化劑存在下進(jìn)行脫水反應(yīng)，通式[Ⅲ]
其中Ar和R’與上述定義相同。
11．根據(jù)權(quán)利要求10的工藝，其中酸催化劑選自路易斯酸、質(zhì)子酸、雜多酸、離子交換樹脂及?；取?br> 12．一種生產(chǎn)通式[Ⅲ]化合物的工藝
其中Ar是可取代的芳基，R’是羥基的保護(hù)基，該工藝包括使通式[Ⅳ]的化合物在堿及相轉(zhuǎn)移催化劑的存在下與保護(hù)劑反應(yīng)，通式[Ⅳ]
其中Ar與上述定義相同。
13．根據(jù)權(quán)利要求12的工藝，其中?；u和酸酐分別為乙酰鹵和乙酸酐。
14．根據(jù)權(quán)利要求12的工藝，其中相轉(zhuǎn)移催化劑為季銨鹽。
15．根據(jù)權(quán)利要求12的工藝，其中相轉(zhuǎn)移催化劑的用量為0.01-0.2mol/mol通式[Ⅳ]化合物。
16．根據(jù)權(quán)利要求12的工藝，其中堿為無機堿。
17．根據(jù)權(quán)利要求16的工藝，其中無機堿選自堿金屬或堿土金屬的氫氧化物，堿金屬或堿土金屬的碳酸鹽或堿金屬或堿土金屬的碳酸氫鹽。
18．一種生產(chǎn)通式[Ⅴ]的化合物的工藝
其中Ar代表可取代的芳基，R10與R’相同或不同，代表羥基的保護(hù)基，該工藝包括使通式[Ⅵ]的砜化合物與通式[Ⅶ]鹵代醇化合物在堿存在下反應(yīng)，通式[Ⅵ]
其中Ar與上述定義相同，通式[Ⅶ]
其中R10和R’如上面所定義，X代表鹵原子。
19．根據(jù)權(quán)利要求18的工藝，其中堿選自烷基鋰，堿金屬和堿土金屬的氫氧化物，堿金屬和堿土金屬的氫化物，堿金屬和堿土金屬的醇鹽及格林試劑。
20．根據(jù)權(quán)利要求18的工藝，其中該反應(yīng)在相轉(zhuǎn)移催化劑同時存在下進(jìn)行。
21．根據(jù)權(quán)利要求20的工藝，其中相轉(zhuǎn)移催化劑為季銨鹽。
22．根據(jù)權(quán)利要求21的工藝，其中季銨鹽具有任選自(C1-C24)烷基或芳基的基團(tuán)。
23．一種生產(chǎn)通式[Ⅶ’]的鹵代醇化合物的工藝
其中R12代表?；?，R’代表羥基的保護(hù)基，X代表鹵原子，該工藝包括使至少一個選自通式[Ⅶ’a]
和通式[Ⅶ’b]的鹵代醇化合物，
其中R11代表?；驓湓?，R’代表羥基的保護(hù)基，與下式的羧酸R12OH其中R12與上述定義相同，在強酸催化劑存在下反應(yīng)。
24．根據(jù)權(quán)利要求23的工藝，其中強酸催化劑為磺酸。
25．根據(jù)權(quán)利要求24的工藝，其中磺酸選自硫酸，對甲基苯磺酸，苯磺酸，甲磺酸，三氟甲磺酸，樟腦磺酸，Nafion,Amberlyst和Duolite。
26．根據(jù)權(quán)利要求23的工藝，其中R12為乙?；?。
27．一種生產(chǎn)選自通式[Ⅶ’a]和通式[Ⅶ’b]的至少一種的鹵代醇化合物的工藝，通式[Ⅶ’a]
和通式[Ⅶ’b]
其中R11代表酰基或氫原子，R’代表羥基的保護(hù)基，該工藝包括使通式[Ⅷ]的三烯化合物
其中R’與上述定義相同，與鹵化劑及下式化合物反應(yīng)R11OH其中R11與上述定義相同。
28．一種生產(chǎn)如權(quán)利要求27定義的通式[Ⅷ]的三烯化合物的工藝，它包括使通式[Ⅸ]的化合物
其中Ⅹ是鹵原子，R’代表羥基的保護(hù)基，與堿在鈀催化劑、磷化氫配位體及相轉(zhuǎn)移催化劑存在下反應(yīng)。
29．根據(jù)權(quán)利要求27的工藝，其中通式[Ⅷ]的三烯化合物由權(quán)利要求28的工藝制得。
30．一種生產(chǎn)通式[Ⅹ]的維生素A的工藝
該工藝包括使選自如權(quán)利要求10定義的通式[Ⅱa]和通式[Ⅱb]的化合物與堿反應(yīng)。
31．根據(jù)權(quán)利要求30的工藝，其中堿選自堿金屬和堿土金屬的氫氧化物，堿金屬和堿土金屬的氫化物，及堿金屬和堿土金屬的醇鹽。
32．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R是?；?。
全文摘要
本發(fā)明提供用于生產(chǎn)維生素A的中間體,即新的鹵代醇化合物、砜化合物、三烯化合物,并提供了生產(chǎn)所述中間體化合物和維生素A的方法。
文檔編號C07C69/007GK1215048SQ98120680
公開日1999年4月28日 申請日期1998年8月25日 優(yōu)先權(quán)日1997年8月25日
發(fā)明者高橋壽也, 世古信三, 三木崇 申請人:住友化學(xué)工業(yè)株式會社