專利名稱：防治內(nèi)皮機(jī)能不良的藥物及藥物制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及釋放一氧化氮及/或轉(zhuǎn)化成一氧化氮的化合物、內(nèi)生性產(chǎn)生一氧化氮的刺激質(zhì)及鳥苷酸環(huán)化酶刺激質(zhì)在防、治與排除內(nèi)皮機(jī)能不良和內(nèi)皮機(jī)能不良所致或隨之出現(xiàn)的疾病的應(yīng)用。本發(fā)明同時(shí)還能提供治療各已知適應(yīng)癥的藥物制劑。
背景技術(shù)：
有機(jī)硝酸酯如甘油三硝酸酯(GTN)(Murrel，Lancet80，113，151(1879))、季戊四醇四硝酸酯(PETN)(Risemann等，Circulation，Vol.XVII，22(1958)，US-PS 2 370 437)、異山梨醇-5-單硝酸酯(ISMN) (DE-OS 22 21 080，DE-OS 27 51 934，DE-OS 30 28 873，DE-OS 29 03 927，DE-OS 31 02 947，DE-OS31 24 410，EP-PS 45 076，EP-PS 57 847，EP-PS 59 664，EP-PS64 194，EP-PS 67 964，EP-PS 143 570，US-PS 3 886 186，US-PS4 065 488，US-PS 4 417 065，US-PS 4 431 829)、異山梨醇二硝酸酯(ISDN)(L.Goldberg，Acta Physiolog.Scand.15，173(1948))、硝二羥甲丁醇(Médard，Mem.Poudres 35113(1953))，三硝乙醇胺(FR-PS 984 523)或者Nicorandil(US-PS 4 200 640)及類似化合物均為血管舒張藥，數(shù)十年來，這些血管擴(kuò)張藥中的一部分，按注重點(diǎn)在治療上對(duì)于心絞痛或局部缺血性心臟病(IHK)適應(yīng)證方面已得到最廣泛的應(yīng)用(Nitragin、Pentalong、Monolong、ISoket、Elantan等等)。使用于上述適應(yīng)證范圍時(shí)，證明新類型的有機(jī)硝酸酯如SPM 3672(N-[3-硝酸基新戊酰]-L-半胱氨酸-乙酯)(US-PS 5 284 872)及其衍生物有著可資比較與改進(jìn)了的藥效。用有機(jī)亞硝酸酯如亞硝酸異戊酯作冠脈擴(kuò)張藥也早已為人們所知(Brunton，Lancet97(1867))。釋放或轉(zhuǎn)化生成一氧化氮的其它化合物如硫代硝酸酯(Thionitrat)、硫代亞硝酸酯(Thionitrit)、S-亞硝基硫醇或亞硝基蛋白(Harrison等，Circulation 871461-1467(1993))及取代的呋喃唑酮(1，2，5-惡二唑-2-氧化物，呋咱-N-氧化物)(Feelisch等，Biochem.Pharmacol.441149-1157(1992))或取代咪唑酮亞胺(Sydnonimine)，尤其是脈塞導(dǎo)敏(DE-AS 16 95 897，DE-AS 25 32124，DD-PS 244 980)同樣記載為有能力的冠脈擴(kuò)張藥。所有這些物質(zhì)都可自身或以其藥理學(xué)活性代謝物形式，例如脈塞導(dǎo)敏-代謝物“SIN 1”及“SIN-1A”(Noack，Nitroglycerin VII，Walter deGruyter & Co.，Berlin 1991，23-28)及其衍生物與結(jié)構(gòu)相似物(Noack und Feelisch，Molecular mechanisum of nitrovascularbioactivation；in“Endothelial Mechanisms of VasomotorControl”(Hrsgb.Drexler et al.)，pp.37-50，Steinkopff VERRLAG，dARMSTADT，F(xiàn).R.G.(1991))，在活體中釋放和轉(zhuǎn)化生成一氧化氮。
以蓋倫氏制藥法，將有機(jī)硝酸酯或有機(jī)亞硝酸酯及其它釋放或轉(zhuǎn)化生成一氧化氮的化合物，加工成藥物制劑，用來治療心絞痛或缺血性心臟病，已眾所周知。制劑按照制藥領(lǐng)域?qū)I(yè)人員通常用的操作方法和操作規(guī)程進(jìn)行，其中所用技術(shù)與所用蓋倫氏輔藥的選擇首先根據(jù)所處理生物活性物質(zhì)而定。制備時(shí)，關(guān)于生物活性物質(zhì)的化學(xué)-物理性能、選定的劑型、期望的持續(xù)作用時(shí)間以及避免主藥與輔藥的配合禁忌性的問題，有著較特別的重要性。對(duì)于適應(yīng)證為心絞痛或缺血性心臟病的藥物，主要記載了以片劑、糖錠劑、膠囊、溶液、霧劑或硬膏諸劑型，經(jīng)口、胃腸外、舌下或經(jīng)真皮給藥(DD-PS 293 492，DE-AS 26 23 800，DE-OS 33 25 652，DE-0S 33 28 094，DE-PS 40 07 705，DE-OS4038 203，JP-申請(qǐng)95/10513(1982))。
除了多年已知的硝基化活性物質(zhì)應(yīng)用之外，還記敘了該類物質(zhì)在防治起因系體液中含硫氨基酸濃度在病理學(xué)上提高所致疾病方面的應(yīng)用。這種病癥，由該氨基酸代謝過程中先天或后天缺陷引起，并由所述氨基酸在血、尿中的濃度提高(高胱氨酸尿)為特征，因而被概括于高半胱氨酸血的概念下(WO92/18002)。
有機(jī)硝酸酯與其他上述各類物質(zhì)的抗缺血作用可用血液動(dòng)力效應(yīng)，特別是一種心臟減壓效應(yīng)來闡述。這種效應(yīng)導(dǎo)致了心臟節(jié)省耗氧，或者調(diào)節(jié)IHK情況下存在的O2供需比例失調(diào)。原因是靜脈毛細(xì)管的一種優(yōu)選擴(kuò)張(venoses Pooling)或者前負(fù)荷減少(Vorlastsenkung)及尤其冠狀動(dòng)脈狹窄區(qū)域內(nèi)的直接冠脈擴(kuò)張效應(yīng)。因此，盡可能正好對(duì)狹窄部位后的Minderperfusion產(chǎn)生有利影響(有利的動(dòng)脈改道效應(yīng)，positive Steal-Effekt)，這是因?yàn)橛袡C(jī)硝酸酯在動(dòng)脈粥樣硬化的血管區(qū)域，尤其在冠脈狹窄部位，比在健康血管斷面中作用得明顯強(qiáng)力(Kojda等，Endothelium 1(Suppl.)Abstr.299，p.s76(1993))。這種純血液動(dòng)力效應(yīng)由游離基型一氧化氮NO.介導(dǎo)，所述一氧化氮一律由所有硝基血管擴(kuò)張藥釋放，盡管這些化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)極其不同。最終用來就地，也即在血管的內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞內(nèi)，產(chǎn)生NO.的生物活化途徑，當(dāng)然很不相同(Noack及Feelisch，Molecularmechanism of nitrovascular bioactivation；in“EndothelidMechanisms of Vasomotor Control”(Hrsgb.Drexler等)，第37-50頁(yè)，Steinkopff出版社，Darmstadt，聯(lián)邦德國(guó)(1991))。在過去一些年里，這已可毫無異議地用不同的方法通過直接測(cè)量NO來闡明(Methode Noack等，Neuroprotocols 1133-139(1992))NO起擴(kuò)張血管的作用，使可溶性鳥苷酸酯環(huán)化酶活化。借此，刺激由GTP形成cGMP。cGMP又它這方面導(dǎo)致各種不同的磷?；磻?yīng)(例如在蛋白激酶上)，促進(jìn)了細(xì)胞間的鈣貯存，(Karczewski等Z。KARDIOL。79(Supp1.1〕212(1990))。由于細(xì)胞間游離Ca2+含量降低，就產(chǎn)生弛緩。自1987年以來，人們知道，內(nèi)皮誘導(dǎo)的弛緩因子(EDRF)同NO或含NO的物質(zhì)完全等同(Palmer等，Natur，327524-526(1987)；Ignarro等，Proc.Natl.Acad.Sci.849265-9269(1987))，而且對(duì)于局部血流通有著重要意義。
內(nèi)皮細(xì)胞在血管內(nèi)壁范圍內(nèi)形成一層致密的單分子層。因而，對(duì)于成年人而言，總面積約800m2，凈重相當(dāng)于1.5至2kg的人肝重量。內(nèi)皮細(xì)胞所執(zhí)行的功能從現(xiàn)今的觀點(diǎn)來看有兩種機(jī)械性的和官能性的。對(duì)于其一，它執(zhí)行一種阻擋功能，借此能阻止血液成分例如從低密度脂蛋白(LDL)侵入近內(nèi)腔血管壁(內(nèi)膜)。對(duì)于其二，它具有內(nèi)分泌功能。經(jīng)不同的刺激，使生物活性物質(zhì)如EDRF/NO及前列腺素I2(PGI2)的合成增多，這些生物活性物質(zhì)從根本上影響了流動(dòng)細(xì)胞的機(jī)能(Pohl及Busse，Eur.Heart J.11(Suppl.B)35-42(1990))、局部血液動(dòng)力學(xué)(Furchgott，Circ.Res.53557-573(1983))及血管壁組織結(jié)構(gòu)(Di Corleto，Exp.Ceu Res.153167-172(1984))。因此，事實(shí)也不拘形式地表明，內(nèi)皮受損傷時(shí)，出于這些原因(高膽甾醇血所致內(nèi)皮損傷(T.J.Verbeuren等，Circ.res.58552-564(1986)，梗塞后期的內(nèi)皮損傷(M.R.Sigeid等，Circ.86(Suppl.1)21(1992))，導(dǎo)致對(duì)內(nèi)皮機(jī)能的、結(jié)果各不相同的病理學(xué)影響。屬此計(jì)有局部血管收縮或血管痙攣，以及血管壁上的化生過程或生長(zhǎng)過程，這些過程被看作致動(dòng)脈粥樣化的起始過程。
內(nèi)皮機(jī)能不良一般以內(nèi)皮介導(dǎo)的血管擴(kuò)張受到限制或缺失為特征。同時(shí)也能以一定程度(in der Intima und Media)觀察到，NO介導(dǎo)的血管弛緩、NO介導(dǎo)的血管保護(hù)及NO所抑制的生長(zhǎng)過程被降低或抵消。另外，內(nèi)皮機(jī)能不良還以致有絲分裂作用提高引起的血管壁中增生過程、內(nèi)皮粘連增加、白細(xì)胞與巨噬細(xì)胞移行以及低密度脂蛋白(LDL)氧化增多而損傷內(nèi)皮為特征。在動(dòng)脈粥樣硬化癥、高血壓、高膽甾醇血、真性糖尿病及心機(jī)能不全范圍內(nèi)的病理生理狀態(tài)下，可有規(guī)律地觀察到(Creager等，J.Clin.Invest.86228-234(1990)；Linder等，Circulation 811762-1769(1990)；Zeiher等，Circulation 83391-401(1991))。同樣，缺氧與很小的剪切力是內(nèi)皮機(jī)能不良的溶解瞬間。此外，它使通常引起血管弛緩的血管活性物質(zhì)如乙酰膽堿或5-羥色胺因其直接的血管收縮效應(yīng)而在平滑的血管肌肉上引起血管收縮，它對(duì)疾病體征起著不利影響(Golino等，N.Engl.J.Med.324641-648(1991))。因此，內(nèi)皮機(jī)能不良時(shí)，生理上血管舒縮的調(diào)節(jié)不僅受阻，而且還反過來進(jìn)行。還要強(qiáng)調(diào)的是血管內(nèi)壁發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化時(shí)的真性變化(Ludmer等，N.Engl.J.Med.3151046-1051(1986))。
內(nèi)皮因其自分泌與異位分泌的活性，不僅有助于維持血管壁的健全，而且還通過自行形成EDRF/NO來影響外生NO釋放劑如PETN或GTN的作用。如果例如用機(jī)械方法從動(dòng)脈壁上除去內(nèi)皮(在導(dǎo)管診斷(Katheterdiagnostik)或活體外在動(dòng)脈壁上時(shí))或者用特異性抑制藥抑制內(nèi)生性NO的形成，則硝基血管擴(kuò)張藥如GTN或PETN的血管擴(kuò)張作用會(huì)增強(qiáng)(Busse等，Cardiovasc.Pharmacol.14(Suppl.11)第81-85頁(yè)(1989)；Kojda等，J.Vasc.Res.29151(1992A))。內(nèi)生NO合成的藥理學(xué)上抑制，在冠狀靜脈上也產(chǎn)生同樣的作用(Kojda等，Naunyn-Schmiedeberg Arch.Pharmacol.346R35(1992B))。人們已經(jīng)知道，除去內(nèi)皮后，鈣拮抗藥，尤其1，4-二氫吡啶類(DHP’s)的作用就會(huì)減弱(Kojda等，Bas.Res.Cardiol.86254-256(1991))。另外的研究表明，這些物質(zhì)可能是內(nèi)生性NO形成及釋放的刺激質(zhì)(G①nter等，Bas.Res.Cardiol.87452-460(1992))。同樣，激肽如緩激肽通過EDRF/NO的內(nèi)生性釋放與形成增多而發(fā)揮其生物學(xué)作用(V.A.Briner等，Am.J.Physiol.264F322-327(1993)；Kelm等，Biochem.Biophys.Res.Commun.154236-244(1988))。
發(fā)明詳述現(xiàn)今，內(nèi)皮機(jī)能不良被看作較常見、且在病理生理學(xué)上較富有意義的心臟疾病和循環(huán)疾病的誘發(fā)因子，例如動(dòng)脈粥樣硬化癥的誘發(fā)因子。因此，防、治與消除這種機(jī)能不良及隨其而出現(xiàn)或由其引起的疾病，有著重要的、治療上的必要性?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，釋放一氧化氮及/或轉(zhuǎn)化成一氧化氮的化合物、內(nèi)生性形成一氧化氮的刺激物，以及鳥苷酸酯環(huán)化酶刺激物，尤其可溶性鳥苷酸酯環(huán)化酶，均適用于預(yù)防、治療與排除內(nèi)皮機(jī)能不良及隨內(nèi)皮機(jī)能不良而出現(xiàn)或由內(nèi)皮機(jī)能不良引起的疾病。這種內(nèi)皮機(jī)能不良和疾病，首先是高膽甾醇血所致的內(nèi)皮損傷；缺氧所致的內(nèi)皮損傷；機(jī)械或化學(xué)有害因素所致的內(nèi)皮損傷，尤其狹窄化血管在藥物或機(jī)械再開通(Wieder ffnung)之時(shí)或之后，例如在經(jīng)皮經(jīng)腔血管造影術(shù)(PTA)及經(jīng)皮經(jīng)腔冠狀動(dòng)脈造影術(shù)(PTCA)之后所致的內(nèi)皮損傷；心肌梗塞后期(Post-infarktphase)的內(nèi)皮損傷；分流手術(shù)后內(nèi)皮介導(dǎo)的再梗塞(Reokklusion)；外周動(dòng)脈血流障礙；以及心臟病、循環(huán)系統(tǒng)疾病如動(dòng)脈粥樣硬化癥、包括肺動(dòng)脈高壓和門靜脈高壓在內(nèi)的高血壓疾??；高血壓性心臟病、糖尿病性微血管病和糖尿病性大動(dòng)脈血管??；冠心病；心機(jī)能不全；或者其它在原因上由內(nèi)皮機(jī)能不良產(chǎn)生的疾病。
除外，本發(fā)明所述的釋放一氧化氮及/或轉(zhuǎn)化成一氧化氮的化合物、內(nèi)生性形成一氧化氮的刺激物及鳥苷酸環(huán)化酶刺激物，還是直接或間接對(duì)鳥苷酸酯環(huán)化酶起作用的化合物，其中能釋放鳥苷酸環(huán)化酶刺激物、或者還能提高其酶有效濃度及/或?qū)B苷酸環(huán)化酶的抑制藥起拮抗作用或還能降低其酶有效濃度的化合物，均可認(rèn)為是鳥苷酸環(huán)化酶的間接刺激物。還可以用作鳥苷酸環(huán)化酶間接刺激物的是一些化合物，這些化合物適于提高內(nèi)生性NO形成或釋放，例如鈣拮抗藥，尤其是1，4-二氫吡啶類化合物，例如Nifedipin，F(xiàn)elodipin，Nimodipin，Amlodipm等等。同樣宜用的是那些能提高內(nèi)皮激肽含量的化合物。首先，這些是激肽受體的刺激物，例如激肽類或起相似作用的物質(zhì)、內(nèi)生性激肽形成刺激物，以及激肽降解抑制藥，尤其是血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE抑制藥)如Captopril，Enalapril，Moexipril，Ramipril及類似的生物活性物質(zhì)。使用一般經(jīng)釋放及/或轉(zhuǎn)化內(nèi)生或外生一氧化氮而發(fā)揮其作用的化合物是本發(fā)明特別優(yōu)選的實(shí)施方式。在本發(fā)明中，特別被考慮采用的物質(zhì)種類及化合物是有機(jī)硝酸酯，尤其是甘油三硝酸酯、季戊四醇四硝酸酯、異山梨醇-5-單硝酸酯(SMN)、異山梨醇二硝酸酯(ISDN)、甘露醇六硝酸酯、六硝酸肌醇酯、硝二羥甲丁醇、三硝乙醇胺、Nicorandil或SPM 3672及其生理上可耐受的衍生物；有機(jī)亞硝酸酯如亞硝酸異戊酯；硫代亞硝酸酯；硫代硝酸酯；S-亞硝基硫醇如S-亞硝基-N-乙酰基-D，L-青霉胺(SNAP)；亞硝基蛋白質(zhì)，釋放一氧化氮的呋喃唑酮衍生物；釋放一氧化氮的咪唑酮亞胺衍生物(Sydnoniminderivate)，尤其是雙苯斯酮胺(Mesocarb)、嗎斯酮胺(Molsidomin)，或其生理學(xué)上有效的代謝物；亞硝酰配合物尤其是鐵亞硝酰化合物，如亞硝酰五氰絡(luò)鐵酸鈉；以及一氧化氮(NO)本身。由于本發(fā)明中一氧化氮的釋放及/或轉(zhuǎn)化生成在活體內(nèi)常常經(jīng)由具生理活性的代謝物實(shí)現(xiàn)，所以按本發(fā)明所述，這些代謝物原則上也同樣適用。同時(shí)，上面提及的所有化合物的生理上可耐受衍生物也可使用。這些可能的變換，主要是常用的加合物、鹽，或者可酶解或可水解的化合物如酯、酰胺等類似化合物。
各生物活性物質(zhì)的選擇，取決于專業(yè)人員常用的一般藥理學(xué)原理和治療上的要求。此外，除所希望的療效外，還須考慮健康狀況、病期、、體質(zhì)條件、已知藥效與副作用、各種禁忌證、治療頻率、用藥持續(xù)時(shí)間、藥物間相互作用以及同時(shí)服用的其它藥物。
藥量以每次按各生物活性物質(zhì)對(duì)已知適應(yīng)證所用的治療劑量來分配。日總藥量可因生物活性物質(zhì)而異，至多為500mg。一般而言，日藥量至多350mg即足矣。配量及給藥間隔，須選擇得能建立盡可能恒定的治療上血漿中水平。本發(fā)明所用的化合物可單獨(dú)或作為蓋倫氏制劑的組成部分、以單一生物活性物質(zhì)形式或者以各生物活性物質(zhì)互相組合或其與已知心臟/循環(huán)系統(tǒng)治療劑，例如ACE抑制藥、抗動(dòng)脈粥樣硬化藥、抗高血壓藥、β-受體阻滯藥、降膽甾醇藥、利尿藥、鈣拮抗藥、冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張藥、降脂藥外周動(dòng)脈擴(kuò)張藥、血小板集聚抑制藥或其他藥的組合形式，同樣也能以用作心臟/循環(huán)系統(tǒng)治療劑的物質(zhì)的形式進(jìn)行組合，以供使用。
在本發(fā)明中，蓋倫氏制劑按專業(yè)人員已知的一般操作方法與操作規(guī)程來制備，其中可用的技術(shù)與所用蓋倫氏制劑輔藥，主要視所加工生物活性物質(zhì)而定。制備時(shí)，關(guān)于生物活性物質(zhì)的化學(xué)-物理性能、選定的劑型、期望的持續(xù)作用時(shí)間、作用部位以及避免主藥與輔藥的配合禁忌性的問題，有著較特別的重要性。因此，按照已知材料與方法的參數(shù)，以本身普通的方法來選擇劑型、輔藥及制造技術(shù)是專業(yè)人員的責(zé)任。在本發(fā)明的情況下，所涉及劑型的結(jié)構(gòu)應(yīng)當(dāng)為達(dá)到治療時(shí)血漿中水平恒定的目標(biāo)，各生物活性物質(zhì)的含量能日劑量在釋放控制體系的情況下，分成1至2個(gè)單次劑量，而在另一種劑型的情況下，分成至多10個(gè)單次劑量。同樣適宜的是，經(jīng)常時(shí)間輸注來連續(xù)給藥。
根據(jù)本發(fā)明，上述化合物可主要經(jīng)口、靜脈內(nèi)、腸胃外、舌下或經(jīng)真皮給藥。各藥物制劑優(yōu)選制成液態(tài)或固態(tài)形式。就此而言，適宜的是溶液、滴劑、注射液、氣溶膠噴霧劑、混懸液、乳劑、糖漿、片劑、膜片劑、糖錠劑、膠囊、、小糖丸、、粉劑、錠劑、植入物、栓劑、乳膏劑、凝膠、軟膏、硬膏或其他經(jīng)真皮體系。
這些藥物制劑含有蓋倫氏制藥學(xué)上常規(guī)的、本身對(duì)各生物活性物質(zhì)具化學(xué)惰性的有機(jī)或無機(jī)載體材料與輔藥材料。對(duì)此，相宜的是(但不僅限于)水、各種鹽溶液、醇、植物油、聚乙二醇、明膠、乳糖、直鏈淀粉、硬脂酸鈣、滑石、高分散性二氧化硅、石蠟、脂肪酸一甘油酯與脂肪酸二甘油酯、纖維素衍生物、聚乙烯吡咯烷酮、及類似物質(zhì)。該制劑可予以滅菌，并在必要時(shí)，還可添加輔藥如填料、粘合劑、脫模劑、潤(rùn)滑劑、崩解劑、保濕劑、吸附劑或防爆劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、潤(rùn)滑劑、增溶劑、影響滲透壓用的鹽、緩沖液、色素、嗅質(zhì)、芳香劑或增甜劑。制藥領(lǐng)域的專業(yè)人員會(huì)根據(jù)已知的物質(zhì)參數(shù)進(jìn)行適當(dāng)?shù)倪x擇，以避免主藥與輔藥的配合禁忌性。
本發(fā)明開辟了一種新的治療可能性，以克服諸如缺氧、高血清膽甾醇水平、高血壓、糖尿病、例如在心肌梗塞及促使內(nèi)皮機(jī)能不良的機(jī)械與化學(xué)方面有害因素等情況下狹窄部位后再充注(poststenotischeReperfu-sion)之類的病理狀況，或者完全防止內(nèi)皮機(jī)能不良產(chǎn)生。因此，不論在何種蓋倫氏制劑中，適于治療應(yīng)用的化合物，正如初次詳加說明的那樣，允許預(yù)防和實(shí)際治療該病因?qū)W的心血管疾病，例如動(dòng)脈粥樣硬化癥及由此產(chǎn)生的繼發(fā)病。冠心病、外周動(dòng)脈的血管狹窄與血流障礙、真性糖尿病等范圍內(nèi)的大動(dòng)脈血管病與微血管病。上面說明了特征的化合物出人意料地顯示了一種獨(dú)立的內(nèi)皮保護(hù)功能，這種功能獨(dú)立于迄今已知的性質(zhì)，尤其是例如有機(jī)硝酸酯的純粹血液動(dòng)力性質(zhì)與抗局部缺血性質(zhì)或其在高半胱氨酸血時(shí)的效應(yīng)。因此，它們的使用可使這些病理學(xué)過程停止或取消，只要這些過程還不是不可逆的。所以，本發(fā)明涉及一種未預(yù)料到的新有效組分，它們迄今尚未見諸于記載，而且也不能期望以這種形式記載。
下列實(shí)施例僅就本發(fā)明的實(shí)質(zhì)與實(shí)施對(duì)本發(fā)明作詳細(xì)說明，而不對(duì)其保護(hù)范圍加以限制。
實(shí)施例實(shí)施例1藥理學(xué)活體模型(新西蘭家兔)試驗(yàn)在動(dòng)物試驗(yàn)中，膽甾醇喂養(yǎng)適合在數(shù)周至數(shù)月之內(nèi)產(chǎn)生內(nèi)皮機(jī)能不良，從而可以對(duì)藥物的影響進(jìn)行研究，并予以定量化(Jayakody等，Can.J.Physiol.Pharmacol.631206-1209(1985)；Verbeuren等，Circ.Res.58552-564(1986)；Freiman等，Ciec.Res.58783-789(1986))。
每組各9只雌性新西蘭家兔，15周內(nèi)喂以一種標(biāo)準(zhǔn)飲食或者一種富含膽甾醇(0.75％)的飲食(40g/kg/d)。膽甾醇喂養(yǎng)導(dǎo)致血漿中膽甾醇水平從69.8±10.4mg/dl提高到907.1±85.5mg/dl，并在主動(dòng)脈范圍內(nèi)產(chǎn)生動(dòng)脈粥樣硬化損傷，此損傷可在以VI號(hào)蘇丹紅染色后，用計(jì)算機(jī)輔助掃描技術(shù)來定量化。主動(dòng)脈的變化包括了主動(dòng)脈弓上73.3±1.9％的面積，胸主動(dòng)脈上46.3±2.5％的面積，以及腹主動(dòng)脈上49.6±3.5％的面積(見附圖2，對(duì)比組)。
實(shí)施例2左旋1-(3-羥苯基)-2-甲胺乙醇(Phenylephrin)使受動(dòng)脈粥樣硬化損傷的血管呈現(xiàn)不變的收縮bereitschaft，在以1μM乙酰膽堿給藥之后產(chǎn)生的內(nèi)皮介導(dǎo)的血管弛緩，與對(duì)比組(標(biāo)準(zhǔn)飲食)相比，卻在其功能方面以最好也只能將其說成內(nèi)皮機(jī)能不良的方式變化。跟乙酰膽堿相比，被喂以膽甾醇的動(dòng)物(+)，其胸主動(dòng)脈節(jié)段比起對(duì)比組動(dòng)物的主動(dòng)脈節(jié)段來，敏感性要弱得多(附

圖1)。所測(cè)內(nèi)皮機(jī)能不良的程度直接與各動(dòng)脈粥樣硬化損傷的嚴(yán)重性相關(guān)(r＝0.67，p＜0.0001)(反附圖3)。這些數(shù)據(jù)證明，喂以膽甾醇后，內(nèi)皮機(jī)能不良就發(fā)展。
實(shí)施例3另兩組各九只新西蘭白家兔，額外得到被加進(jìn)壓縮飼料中的季戊四醇四硝酸酯(PETN)(6mg/kg/d)。以PETN處治過的動(dòng)物，動(dòng)脈粥樣硬化損傷明顯減少。損傷的程度按實(shí)施例1來測(cè)定。事實(shí)證明，在主動(dòng)脈各部分中，動(dòng)脈粥樣硬化損傷的部分明顯減小(主動(dòng)脈弓58.6±2.1％，胸主動(dòng)脈34.7±2.0％，腹主動(dòng)脈39.3±3.1) (附圖2)。
實(shí)施例4同樣，飼喂PETN后，最大(1μM乙酰膽堿)內(nèi)皮介導(dǎo)弛緩與未喂以膽甾醇的動(dòng)物(內(nèi)皮機(jī)能不良)相比，不再能觀察到明顯的差別，此結(jié)果表明了硝基血管擴(kuò)張藥PETN的明確保護(hù)效果，這是因?yàn)榘凑毡景l(fā)明所闡述的技術(shù)活動(dòng)規(guī)范，PETN阻止了內(nèi)皮機(jī)能不良(附圖3及4；表1)。
附圖3與4之間的比較，表明PETN能減小動(dòng)脈粥樣硬化損傷，并能改善內(nèi)皮機(jī)能。PETN組中很差的相關(guān)指數(shù)指明，PETN同樣使動(dòng)脈粥樣硬化損傷與內(nèi)皮機(jī)能之間密切關(guān)系得以分離。
表1示出，PETN(6mg/kg/d)對(duì)經(jīng)飼喂含膽甾醇飲食(0.75％；15周)誘導(dǎo)的新西蘭白家兔胸主動(dòng)脈中內(nèi)皮機(jī)能不良發(fā)展的影響。具內(nèi)皮依賴性的血管擴(kuò)張藥乙酰膽堿，其作用強(qiáng)度以累計(jì)給藥時(shí)拮抗血管收縮藥左旋1-(3-羥苯基)-2-甲胺乙醇(Phenylephrin)一半作用時(shí)的濃度(以l0gM計(jì)；pD2值)來表達(dá)(該值越大，乙酰膽堿的作用越強(qiáng))。最大血管擴(kuò)張作用表述為乙酰膽堿達(dá)到最大作用濃度(1μM)時(shí)，血管收縮藥左旋1-(3-羥苯基)-2-甲胺乙醇的作用被拮抗的百分率。單飼膽甾醇(對(duì)比組)所誘導(dǎo)的內(nèi)皮機(jī)能不良可憑借顯著降低的作用強(qiáng)度和乙酰膽堿的最大作用(*，p＜0.05)來辨別。在同時(shí)飼以PETN的情況下，再也不能證明有區(qū)別。除此以外，PETN大大(#，p＜0.05)提高了乙酰膽堿的作用強(qiáng)度，從而也大大提高了飼以膽甾醇以后的內(nèi)皮機(jī)能，而在標(biāo)準(zhǔn)飼喂后，則使內(nèi)皮機(jī)能明顯變差。總之，這表明在以實(shí)驗(yàn)誘導(dǎo)動(dòng)脈粥樣硬化時(shí)，PETN對(duì)內(nèi)皮機(jī)能起著保護(hù)作用。PETN在血漿中的吸收與Anfluten，也可在最后一次喂飼動(dòng)物后24小時(shí)根據(jù)血漿中測(cè)得的代謝物季戊四醇四硝酸酯(PETN)濃度來證明(附圖5)。
表1
實(shí)施例5代表性片劑的組成為四硝酸戊四醇酯ISIS PHARMA 20mg乳糖 DAB10 137mg馬鈴薯淀粉DAB10 80mg明膠 DAB10 3mg滑石 DAB10 22
mg硬脂酸鎂DAB10 5mg二氧化硅，高分散DAB10 6mg273mg實(shí)施例6含20mg三硝酸戊四醇酯(PETriN)的片劑的組成為PETriN 20mg乳糖 DAB10 137mg馬鈴薯淀粉 DAB10 80mg明膠 DAB10 3mg滑石 DAB10 22mg硬脂酸鎂 DAB10 5mg二氧化硅，高分散 DAB10 6mg273mg
實(shí)施例7一種含20mg二硝酸戊四醇酯(PEDN)的片劑的組成為PEDN20mg乳糖 DAB10137mg馬鈴薯淀粉 DAB1080mg明膠 DAB103mg滑石 DAB1022mg硬脂酸鎂 DAB105mg二氧化硅，高分散 DAB106mg273mg實(shí)施例8一種含20mg四硝酸四醇酯(ETN)的片劑的組成為ETN20mg乳糖 DAB10137mg馬鈴薯淀粉DAB1080mg明膠 DAB103mg滑石 DAB1022mg硬脂酸鎂 DAB105mg二氧化硅，高分散 DAB106mg273mg
實(shí)施例9一種含20mg(ISMN)的片劑的組成為ISMN20mg乳糖 DAB10137mg馬鈴薯淀粉 DAB1080mg明膠 DAB103mg滑 DAB1022mg硬脂酸鎂 DAB105mg二氧化硅，高分散 DAB106mg273mg實(shí)施例10含20mg(ISDN)的片劑的組成為ISDN20mg乳糖 DAB10137mg馬鈴薯淀粉 DAB1080mg明膠 DAB103mg滑 DAB1022mg硬脂酸鎂 DAB105mg二氧化硅，高分散 DAB106mg273mg
實(shí)施例11含20mg(PETN)的片劑的組成為PETN 20mg乳糖DAB10137mg馬鈴薯淀粉 DAB1080mg明膠DAB103mg滑石DAB1022mg硬脂酸鎂DAB105mg二氧化硅，高分散DAB106mg273mg
權(quán)利要求
1.釋放及/或轉(zhuǎn)化生成一氧化氮的化合物、內(nèi)生性形成一氧化氮的刺激質(zhì)或者鳥苷酸環(huán)化酶在防、治及消除內(nèi)皮機(jī)能不良和隨內(nèi)皮機(jī)能不良并發(fā)及/或引起的疾病方面的應(yīng)用。
2.權(quán)利要求1所述釋放及/或轉(zhuǎn)化生成一氧化氮的化合物、內(nèi)生性形成一氧化氮的刺激質(zhì)或者鳥苷酸環(huán)化酶刺激質(zhì)的應(yīng)用，其特征在于，所述內(nèi)皮機(jī)能不良和隨內(nèi)皮機(jī)能不良產(chǎn)生及/或由內(nèi)皮機(jī)能不良引起的疾病為高膽甾醇血所致的內(nèi)皮損傷、缺氧所致的內(nèi)皮損傷、機(jī)械或化學(xué)有害因素所致的內(nèi)皮損傷、尤其在藥物或機(jī)械方式再開通之時(shí)與之后狹窄化的血管，例如在經(jīng)皮經(jīng)腔血管造影術(shù)(PTA，perkutanertransluminaler Angiographie)和經(jīng)皮經(jīng)腔冠狀動(dòng)脈造影術(shù)(PTCA，perkutaner transluminaler Koronarangiographie)之后，梗塞后病期內(nèi)的內(nèi)皮損傷(再灌注時(shí)的內(nèi)皮損傷)、分流手術(shù)后內(nèi)皮介導(dǎo)的再梗塞，外周動(dòng)脈血流障礙及心臟病、循環(huán)系統(tǒng)疾病如動(dòng)脈粥樣硬化癥、包括肺動(dòng)脈高壓和門靜脈高壓在內(nèi)的高血壓疾病、高血壓心臟病(hypertone Herzkrakheit)、糖尿病性微血管病和糖尿病性大動(dòng)脈血管病(diabetische Makroangiopathie)、冠心病、心機(jī)能不全。
3.權(quán)利要求1和2所述釋放及/或轉(zhuǎn)化生成一氧化氮的化合物、內(nèi)生性形成一氧化氮的刺激質(zhì)或者鳥苷酸環(huán)化酶刺激質(zhì)的應(yīng)用，其特征在于，對(duì)可溶性鳥苷酸環(huán)化酶進(jìn)行刺激。
4.權(quán)利要求1至3中所述釋放及/或轉(zhuǎn)化生成一氧化氮的化合物、內(nèi)生性形成一氧化氮的刺激質(zhì)或者鳥苷酸環(huán)化酶刺激質(zhì)的應(yīng)用，其特征在于，直接或間接對(duì)可溶性鳥苷酸環(huán)化酶進(jìn)行刺激。
5.權(quán)利要求1至4中所述釋放及/或轉(zhuǎn)化生成一氧化氮的化合物、內(nèi)生性形成一氧化氮的刺激質(zhì)或者鳥苷酸環(huán)化酶刺激質(zhì)的應(yīng)用，其特征在于，鳥苷酸環(huán)化酶的間接刺激質(zhì)是能釋放鳥苷酸環(huán)化酶或一其他方式提高其酶活濃度的和/或與之相反，對(duì)于鳥苷酸環(huán)化酶的抑制劑有拮抗作用或以其他方式降低其酶活濃度。
6.權(quán)利要求1至5中所述釋放及/或轉(zhuǎn)化生成一氧化氮的化合物、內(nèi)生性形成一氧化氮的刺激質(zhì)或者鳥苷酸環(huán)化酶刺激質(zhì)的應(yīng)用，其特征在于，使用鈣拮抗藥，尤其1，4-二氫吡啶類鈣拮抗藥，作為鳥苷酸環(huán)化酶的間接刺激質(zhì)。
7.權(quán)利要求1至5中所述釋放及/或轉(zhuǎn)化生成一氧化氮的化合物、內(nèi)生性形成一氧化氮的刺激質(zhì)或者鳥苷酸環(huán)化酶刺激質(zhì)的應(yīng)用，其特征在于，使用釋放及/或轉(zhuǎn)化生成一氧化氮的化合物。
8.權(quán)利要求1至5及7中任何一項(xiàng)所述釋放及/或轉(zhuǎn)化生成一氧化氮的化合物、內(nèi)生性形成一氧化氮的刺激質(zhì)或者鳥苷酸環(huán)化酶刺激質(zhì)的應(yīng)用，其特征在于，所述釋放及/或轉(zhuǎn)化生成一氧化氮的化合物是有機(jī)硝酸鹽，尤其是甘油三硝酸酯(GTN)、季戊四醇四硝酸酯(PETN)、異山梨醇-5-單硝酸酯(ISMN)、異山梨醇二硝酸酯(ISDN)、甘露醇六硝酸酯、六硝酸肌醇酯、硝二羥甲丁醇、三硝乙醇胺、Nicorandil或SPM 3672及其生理上相容的衍生物，有機(jī)亞硝酸酯如亞硝酸異戊酯，亞硝酸硫醇，硝酸硫醇，S-亞硝基硫醇如S-亞硝基-N-乙?；?D，L-青霉胺(SNAP)亞硝基蛋白，釋放一氧化氮的呋喃唑酮(Furoxan)衍生物，釋放一氧化氮的唑酮亞胺衍生物，尤其是雙苯斯酮胺、嗎斯酮胺、或其藥理學(xué)上有效的代謝物，亞硝酰配合物如鐵亞硝?；衔?，尤其硝普鈉，以及一氧化氮(NO)本身。
9.權(quán)利要求1至5中所述釋放及/或轉(zhuǎn)化生成一氧化氮的化合物、內(nèi)生性形成一氧化氮的刺激質(zhì)或者鳥苷酸環(huán)化酶刺激質(zhì)的應(yīng)用，其特征在于，用能夠提高內(nèi)皮激肽含量的化合物作鳥苷酸酯環(huán)化酶的間接刺激質(zhì)。
10.權(quán)利要求9所述釋放及/或轉(zhuǎn)化生成一氧化氮的化合物、內(nèi)生性形成一氧化氮的刺激質(zhì)或者鳥苷酸環(huán)化酶刺激質(zhì)的應(yīng)用，其特征在于，能夠提高內(nèi)皮激肽含量的化合物為激肽受體刺激質(zhì)如激肽或起類似作用的物質(zhì)，內(nèi)皮激肽形成刺激質(zhì)或者激肽分解抑制劑如血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑。
11.釋放及/或轉(zhuǎn)化生成一氧化氮的化合物、內(nèi)生性形成一氧化氮的刺激質(zhì)或者鳥苷酸環(huán)化酶刺激質(zhì)在制備防、治及消除內(nèi)皮機(jī)能不良和隨內(nèi)皮機(jī)能不良并發(fā)及/或引起的疾病所用藥物制劑方面的應(yīng)用。
12.權(quán)利要求11所述釋放及/或轉(zhuǎn)化生成一氧化氮的化合物、內(nèi)生性形成一氧化氮的刺激質(zhì)或者鳥苷酸環(huán)化酶刺激質(zhì)的應(yīng)用，其特征在于，將這些化合物與其它用于治療心臟/循環(huán)疾病的生物活性物質(zhì)結(jié)合使用，尤其將之與選自ACE抑制藥、抗動(dòng)脈粥樣硬化藥、抗高血壓病藥、β-受體阻滯藥、降膽甾醇藥、利尿藥、鈣拮抗藥、冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張藥、降脂藥、外周血管擴(kuò)張藥或者血小板集聚抑制藥的這類適應(yīng)證的生物活性物質(zhì)結(jié)合使用。
全文摘要
本發(fā)明闡述了釋放及/或轉(zhuǎn)化生成一氧化氮的化合物、內(nèi)生性一氧化氮形成刺激質(zhì)以及鳥核苷酸鹽環(huán)化酶刺激質(zhì)，在防、治與消除內(nèi)皮機(jī)能不良及由此并發(fā)或引起的疾病方面的應(yīng)用，以及所述化合物在所提及領(lǐng)域制造藥物制劑的應(yīng)用。
文檔編號(hào)A61P9/12GK1150387SQ95193401
公開日1997年5月21日 申請(qǐng)日期1995年3月28日 優(yōu)先權(quán)日1994年3月30日
發(fā)明者E·A·諾阿克, G·科達(dá) 申請(qǐng)人:埃西斯藥品股份有限公司