專利名稱：含有作為溶解促進(jìn)劑的聚乙烯吡咯烷酮的透皮裝置的制作方法
背景技術(shù)：
本發(fā)明一般涉及一透皮給藥系統(tǒng)，更具體的是涉及一透皮給藥系統(tǒng)的組合物，其中使用一聚合物的摻合物，以影響藥物之溶解性以及由組合物給藥之速率。更確切地說(shuō)，多種聚合物(優(yōu)選為彼此不相溶者)，其中包含一可溶性之聚乙烯吡咯烷酮，它可增加藥物在組合物中之最大有效濃度，因而可在維持所欲的給藥與膠粘性質(zhì)的同時(shí)，允許為達(dá)到治療水平所需的系統(tǒng)尺寸大為降低。
使用一透皮組合物，例如一含有醫(yī)藥(也就是藥物或其它生物活性劑)之壓力敏感粘著劑，作為基本上控制于一固定速率下給藥的方式是眾所周知的。該已知給藥系統(tǒng)涉及將一醫(yī)藥并入一載體中，例如聚合性基質(zhì)且/或一壓力敏感的粘著性組合物中。該壓力敏感粘著劑必需有效地粘著于皮膚上，且令該醫(yī)藥由載體經(jīng)由皮膚而移入病人的血液中。
在單片(monolithic)透皮給藥系統(tǒng)中，藥物的濃度系隨所使用的藥物與聚合物而廣泛地改變。在粘著劑中之低藥物濃度可在達(dá)到使該醫(yī)藥給藥至一可接受的速率方面造成困難，其較佳者系為零級(jí)動(dòng)力學(xué)。另一方面，高藥物濃度常會(huì)影響該粘著劑之粘著特性，且傾向于促進(jìn)結(jié)晶。發(fā)生各種程度的結(jié)晶系因大部分可流經(jīng)皮膚的藥劑并不是完全地可溶于或是可懸浮于壓力敏感粘著劑中。
在透皮給藥系統(tǒng)中，晶體(藥物或其它添加劑或該二者)之存在一般是不欲的。若是藥物以結(jié)晶的形式存在，其無(wú)法用于由系統(tǒng)中釋出，因此，無(wú)法用于給藥。再者，雖然藥物的結(jié)晶可先溶解，再由系統(tǒng)釋出，但這一過(guò)程通常為限速步，且傾向于降低其透皮通透速率。
藥物經(jīng)由皮膚之通透速率的擴(kuò)散模型提示，通透速率依賴于其濃度，也就是，該速率依賴于在壓力敏感的粘著性組合物內(nèi)藥物的量及其飽和的程度。雖然聚丙烯酸酯粘著劑對(duì)許多藥劑具有高親和力，因此比之橡膠膠粘劑，它能使更高濃度的藥物溶解，但是當(dāng)其在一系統(tǒng)中作為唯一的壓力敏感粘著劑時(shí)，會(huì)在達(dá)到可接受的通透速率與粘著特性上造成困難。壓力敏感粘著劑為具有最大的通透性而使藥物飽和的最低的濃度，可藉由將一對(duì)藥劑具輕微溶解度或不具溶解度之橡膠粘著劑，摻合至一聚丙烯酸酯粘著劑中，而達(dá)到。但，在一多重聚合物系統(tǒng)中，藥物之降低溶解度與超飽和增加的程度，造成藥物結(jié)晶之較佳的環(huán)境。
溶解高濃度的活性成分可使用于增加活性成分經(jīng)由皮膚的流動(dòng)，它常在報(bào)告中稱之為超飽和系統(tǒng)。
因此，晶體尺寸及分布變成十分重要的參數(shù)，必須控制該等參數(shù)，以達(dá)到最大的給藥作用。但是此等參數(shù)通常十分難以控制。而，無(wú)法控制晶體尺寸與分布會(huì)導(dǎo)致這樣的產(chǎn)物，其外觀可教示于該產(chǎn)物之制造方法不在控制之下。更重要的是，在大晶體存在下，特別是過(guò)量的晶體存在下，對(duì)粘著型的透皮吸收劑是有害的。在該壓力敏感系統(tǒng)之表面上的晶體可導(dǎo)致粘性的失去。進(jìn)一步，表面的晶體可直接與皮膚接觸，且對(duì)皮膚造成不良刺激作用。
已知可溶性的PVP為透皮制劑之結(jié)晶抑制劑。但是，PVP，在足夠高的濃度下，會(huì)降低或是破壞藥劑之治療量的給藥通透速率以及壓力敏感型粘著劑之粘著性。在1992年10月12日申請(qǐng)之Schering AG的EPO專利公開(kāi)案WO 93/08793，其名稱為“含有結(jié)晶抑制劑的透皮治療系統(tǒng)”，描述PVP在一單一聚合物粘著劑系統(tǒng)中作為結(jié)晶抑制劑。在1993年10月12日授予專利之Cygnus 5,252,334，其名稱為“透皮給藥之固體基質(zhì)系統(tǒng)”，顯示PVP之使用于一單一聚合物粘著系統(tǒng)中，而無(wú)促進(jìn)劑。
申請(qǐng)于1992年6月22日之Novel Pharmaceuticals，Inc.PCT US92/05297，其名稱為“基于給藥系統(tǒng)的溶解度參數(shù)與改變藥物飽和濃度的方法”，描述一單片透皮給藥壓力敏感粘著劑系統(tǒng)，其中包含二種不同的聚合物。該橡膠，具有低的溶解度，而傾向于降低在壓力敏感粘著性組合物中之藥物溶解度，因此降低該可被溶解的藥物濃度。
國(guó)外的專利與專利公開(kāi)案未有一者曾教示，藉由在一聚丙烯酸酯粘著劑中，將一橡膠加入一藥物中由于增加該系統(tǒng)中之藥的飽和程度也就是飽和與超飽和而增加其透皮通透性。然，在飽和程度上的增加，會(huì)導(dǎo)致藥物的結(jié)晶，此等專利與專利公開(kāi)案未有一者教示，不需要犧牲增高的通透性來(lái)降低結(jié)晶化的程度，或是教示可藉由加入一足夠量的可溶性的PVP，以令所有的藥物，在該多重聚合物之粘著性摻合物中溶解于超飽和濃度，但又能保持該組合物之粘著性，而補(bǔ)救該結(jié)晶化的問(wèn)題。
本發(fā)明的概要本案發(fā)現(xiàn)可溶性PVP在一窄范圍內(nèi)，可使用于一多重聚合物之粘著系統(tǒng)，該窄范圍可溶解藥物至相似于該藥物單獨(dú)為聚丙烯酸酯聚合物系統(tǒng)中所溶解之量，但又對(duì)透皮給藥無(wú)有不良影響，并可使該壓力敏感粘著性摻合物保持所需的粘著性。
前述目的與其它目的可為本發(fā)明所達(dá)成，其系藉由在至少為二種聚合物之摻合物中包含一可溶性的PVP。該可溶性的PVP可增加在壓力敏感組合物中藥劑之載量。所使用之可溶性的PVP的量可足夠溶解該藥物，但不無(wú)不良的結(jié)晶化作用，同時(shí)，又不會(huì)大大降低藥劑的通透速率或是組合物的粘著性。為至少二種聚合物之摻合物系述于NovenPharmaceuticals，Inc.PCT US 92/05297。
依據(jù)本發(fā)明的一方面，一改良的壓力敏感粘著性組合物系包含(1)一橡膠、(2)一聚丙烯酸酯、(3)一藥劑與(4)一可溶性PVP。
在此所使用的“超飽和”一詞系指該藥劑的存在量高出其在缺少該可溶性PVP之多重聚合物粘著系統(tǒng)中的溶解度和可分散能力。
在此所使用的“聚乙烯吡咯烷酮”或“PVP”系指一為均聚物或是共聚物的聚合物，其包含N-乙烯基吡咯烷酮作為單體單元之一。典型的PVP聚合物是均聚性之PVPs以及乙酸乙烯酯與乙烯吡咯烷酮的共聚物。該均聚性的PVPs系以各種不同的名稱而為藥學(xué)工業(yè)所知，這些名稱包括通稱為聚(1-乙烯基-2-吡咯烷酮)以及商標(biāo)名稱為PoVidone，Polyvidone，Polyvidonum及Polyvidonum者。共聚物乙酸乙烯酯/乙烯基吡咯烷酮系以Copolyvidon Copolyvidone及Copolyvidonum而為藥學(xué)工業(yè)所知。合適的PVP聚合物包含BASF AG，Ludwigshafen，Germany之商標(biāo)名為Kollidon者。較佳者為Kollidon 17PF，25，30，90及VA64。
當(dāng)對(duì)PVP使用“可溶性”一詞時(shí)系指該聚合物為在水中可溶的，且一般基本上無(wú)交聯(lián)，并具有低于大約2,000,000的分子量。一般參見(jiàn)Bühler KOLLIDONPOLYVINYLPYRROLIDPNE FOR THEPHARMACEUTICAL INDUSTRY，BASF AG(1992)。
雖然PVP可增加在多重聚合物之粘著系統(tǒng)的溶解度與可分散能力，但增高該P(yáng)VP量可造成該藥物流動(dòng)的降低，并降低該系統(tǒng)的粘著性。因此，所選用的可溶性藥物量應(yīng)足夠使所有的藥劑溶解，但又不足夠阻滯藥物由系統(tǒng)流出。該藥劑量可利用實(shí)驗(yàn)加以測(cè)定，但一般藥劑對(duì)PVP的重量比例約為1∶10至大約10∶1，較佳為大約1∶5至大約5∶1，而以1∶3至3∶1為最佳。
特別佳的實(shí)施例系包含一含有一橡膠與一可溶性PVP的摻合物，其中該橡膠為一聚硅氧烷。
聚硅氧烷存在于壓力敏感之粘著性組合物中的優(yōu)選量系在該壓力敏感組合物按重量計(jì)之約9％至約97％范圍內(nèi)，而該聚丙烯酸酯較佳存在范圍可多至95％。優(yōu)選的聚丙烯酸酯對(duì)橡膠比例(重量比)由約2∶98至約96∶4，且更優(yōu)選為約2∶98至約86∶14，橡膠對(duì)聚丙烯酸酯之最佳比例為可令所需的藥劑之最高濃度達(dá)成近似零級(jí)的動(dòng)力學(xué)，且又具有足夠的可溶性PVP以溶解所有的藥物，但又不會(huì)有害地影響該壓力敏感粘著性組合物之粘著特性或是藥物由該組合物之通透速率。
可溶性的PVP較佳存在于壓力敏感之粘著性組合物中的量為整體組合物重量之約1％至約20％的范圍內(nèi)，且具有上述對(duì)藥劑之重量比例。加入可溶性PVP的最低量應(yīng)為需要增加在三重系統(tǒng)中藥劑的溶解度至在相同的二重系統(tǒng)(其中缺少橡膠)中的藥物溶解度。此量可由實(shí)驗(yàn)加以測(cè)定，即在聚丙烯酸酯中溶解所欲量之藥劑，再加入所欲量的橡膠，而后加入足夠之可溶性PVP以溶解該藥劑。所使用的實(shí)際量系依賴于該系統(tǒng)，并可利用實(shí)驗(yàn)測(cè)定，即加入足夠的PVP至混合物中，以至少補(bǔ)償由于加入橡膠至該聚丙烯酸酯中所造成之藥劑溶解度的降低。
所加入之可溶性PVP的最高量為可由系統(tǒng)中給出藥劑之治療量(優(yōu)選具有零級(jí)動(dòng)力學(xué))，且不會(huì)顯著地降低透皮施用所需要之系統(tǒng)粘著性。此量亦可利用實(shí)驗(yàn)加以測(cè)定，即測(cè)量由系統(tǒng)中流出率或透皮通透速率，以及測(cè)量該系統(tǒng)的粘著特性。
該壓力敏感粘著性組合物包含一優(yōu)選約9％至約97％重量(且最優(yōu)選為約14％至約94％重量)的橡膠、一約5％至約85％重量的聚丙烯酸酯，以及一較優(yōu)選為約1％至約20％重量(更優(yōu)選為約3％至約15％重量，且最佳為5％至15％重量)之可溶性PVP。
該多重聚合物之粘著性系統(tǒng)包含約50％至90％重量的壓力敏感之粘著性組合物。該多重聚合物之粘著性組合物與占該組合物之重量的0.1％至50％，最佳為0.3％至約30％的藥物相結(jié)合。任選的添加劑，例如該藥劑的共溶劑(至多30％重量)及促進(jìn)劑(至多20％重量)可包含在該整體組合物中。
在一特別優(yōu)選的實(shí)施例中，該藥劑為一類固醇，如雌激素或促孕劑，或二者的結(jié)合。在另一較佳實(shí)施例中，該藥劑可為β2-腎上腺素能激動(dòng)劑(例如蘇必妥(albuterol))或是一心臟活化劑(例如硝酸甘油)。在其它的實(shí)施例中該藥劑可為膽堿能劑(例如pilocarpine)，抗精神異常劑(例如氟哌啶醇)、安定劑/鎮(zhèn)定劑(例如alprazolam)或是麻醉劑或鎮(zhèn)痛劑。同時(shí)，近來(lái)亦認(rèn)識(shí)到影響CNS的藥劑，例如尼古丁及selegiline可透皮給藥，亦在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
壓力敏感之粘著性組合物可更進(jìn)一步包含此技藝中已知使用于透皮給藥組合物的促進(jìn)劑、填充劑、共溶劑與賦形劑。
附圖簡(jiǎn)要說(shuō)明本發(fā)明系可藉由閱讀下述詳細(xì)說(shuō)明，并配合附圖加以了解，其中

圖1為本發(fā)明之單片透皮給藥裝置的概要說(shuō)明。
圖2為擴(kuò)散系數(shù)對(duì)凈溶解度參數(shù)之圖形。
圖3顯示含有可溶性PVP之本發(fā)明的兩種組合物之雌二醇的平均流動(dòng)情況。
圖4為顯示雌二醇由本發(fā)明之PVP組合物流經(jīng)人體表皮之流動(dòng)情況。
圖5為顯示炔諾酮(norethindrone)由含有雌二醇與可溶性PVP之本發(fā)明組合物流經(jīng)人體表皮之流動(dòng)情況。
圖6為顯示平均雌二醇與炔諾酮之酸酯由本發(fā)明之含有各種不同濃度之可溶性PVP的組成中的流出情況。
圖7為顯示可溶性PVP對(duì)雌二醇流經(jīng)人體表皮上的效用。
圖8為顯示由本發(fā)明含有各種濃度可溶性PVP之組合物中雌二醇與炔諾酮乙酸酯累積的通透情況。
圖9為顯示可溶性PVP濃度對(duì)雌二醇與炔諾酮乙酸酯由本發(fā)明之組合物流經(jīng)人體表皮的流動(dòng)情況上的效用。
圖10為顯示可溶性PVP的濃度，對(duì)從本發(fā)明之含有各種濃度的可溶性PVP的組合物中流經(jīng)人體表皮之雌二醇與炔諾酮乙酸酯平均流動(dòng)作用的影響。
優(yōu)選實(shí)施方案詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明涉及壓力敏感之粘著性組合物，其中包含至少二種聚合物、一可溶性PVP與一藥劑的摻合物，該含有至少二種聚合物之摻合物在此稱為一多重聚合物粘著系統(tǒng)。在此所使用的“摻合物”一詞系指該多重聚合物粘著系統(tǒng)中的不同聚合物間沒(méi)有，或是實(shí)質(zhì)上沒(méi)有化學(xué)反應(yīng)或交連反應(yīng)(除非簡(jiǎn)單氫鍵)。
在此使用“壓力敏感粘著劑”系指一具有粘彈性的物質(zhì)，施予輕微的壓力時(shí)它可即刻粘著至大多數(shù)的基質(zhì)上，且可保護(hù)持久性的粘滯。一聚合物，其本身具有一壓力敏感粘著劑的特性，或可藉由與膠粘劑、增塑劑或是其它添加劑的摻合，而使其功能可作為一壓力敏感粘著劑者，皆在此所述之壓力敏感粘著劑意義中。壓力敏感粘著劑一詞亦包含不同聚合物的混合物以及聚合物的混合物(例如不同分子量之聚異丁烯(PIB))，所得的混合物為一壓力敏感粘著劑。在上述最后一種情況下，在混合物中之低分子量的聚合物不被認(rèn)為是“膠粘劑”，該一詞被保留給僅在分子量上不于其所加入聚合物之添加劑。
在此所使用的“橡膠”一詞系指一具有粘彈性的物質(zhì)，其具有壓力敏感粘著劑之特性，且含有至少一種天然或是合成的彈性聚合物。合適的橡膠包含聚硅氧烷、聚異丁烯及天然橡膠。
在此所使用的“藥劑”及其相當(dāng)物、“生物活性劑”與“醫(yī)藥”等詞是意欲包含最廣的范圍，即包含治療上、預(yù)防上且/或藥理學(xué)上或生理上有利的活性物質(zhì)或其混合物，此等物質(zhì)給藥至活的生物體時(shí)可產(chǎn)生所欲達(dá)到、且一般為有益的效用。
更特別的是，任何可產(chǎn)生藥學(xué)反應(yīng)的藥劑、不論是局部或是系統(tǒng)、不管為對(duì)天然、對(duì)植物或?qū)?dòng)物具治療性、診斷性或是預(yù)防性者，皆在本發(fā)明所預(yù)期的范圍內(nèi)。同時(shí)，本發(fā)明范圍內(nèi)亦可為生物活性劑，如農(nóng)藥、昆蟲(chóng)驅(qū)除劑、防曬劑、化妝品等。要注意的是，該藥劑且/或生物活性劑可單獨(dú)使用或是以二或多種該等藥劑的混合物加以使用，而其量可足夠去預(yù)防、治愈、診斷或治療一疾病或其它狀況(當(dāng)其在該狀況下)。
該藥劑系使用“藥學(xué)有效量”。后一詞系指該藥物的濃度系在組合物中，在以透皮劑量形式給藥期間可產(chǎn)生一治療量的藥劑釋出，優(yōu)選以零級(jí)動(dòng)力學(xué)釋出。如此的給藥系賴于許多的可變因子，包含該藥物、該個(gè)別劑量單位所使用的時(shí)間長(zhǎng)短、該藥物由系統(tǒng)中流動(dòng)的速率以及許多其它可變因子。所需的藥物量可基于該藥物流經(jīng)該系統(tǒng)與皮膚之流動(dòng)速率(當(dāng)其與促進(jìn)劑并用或不與其并用下)而利用實(shí)驗(yàn)測(cè)出。測(cè)定出所需的流動(dòng)速率，則可設(shè)計(jì)該透皮給藥系統(tǒng)，以使其可在治療使用期間所釋出速率至少等于其流動(dòng)速率。當(dāng)然，該透皮給藥系統(tǒng)的表面面積亦可影響該藥物由系統(tǒng)中之釋放。
藥物系以這里定義的“超飽和”量存在的。該超飽和量需要用來(lái)增加在系統(tǒng)中該可溶性藥劑的濃度，因此該可溶性的PVP必須可溶解該藥物于其它的超飽和系統(tǒng)中。
一般，治療量的藥物可由含有大約0.1％至大約50％重量藥物的組合物中釋出。但本發(fā)明的組合物對(duì)于以相對(duì)較低的濃度來(lái)使用的藥物特別是占總組合物0.3％-30％的藥物最為有效。
可溶性的PVP使用一可有效地溶解藥劑的量，該量大于在相同但缺少橡膠之組合物中所需溶解該藥劑之量。但是使用之可溶性PVP的最高量應(yīng)不大于維持給予該藥物治療量之量(較佳為可達(dá)到零級(jí)動(dòng)力學(xué)者)，且其可保持該壓力敏感之粘著性組合物透皮使用時(shí)的粘著特性。舉例來(lái)說(shuō)，一類固醇，如17-β-雌二醇或是炔諾酮乙酸酯，在典型的聚丙烯酯壓力敏感之粘著性組合物中為可溶的，在未有PVP存在下，其溶解量約為2至4％，雖然Schering AG在1992年10月12日申請(qǐng)之PCT專利公開(kāi)案號(hào)WO/93/08793已注意到，在未有PVP存在時(shí)，傾向發(fā)生結(jié)晶反應(yīng)，且維持于室溫與室壓下傾向于加速該反應(yīng)。本案發(fā)明人發(fā)現(xiàn)將一橡膠加入該混合物中可降低該類固醇在聚丙烯酸酯中的溶解度，且降低的量與該橡膠加入量成正比。因此，在一含有聚丙烯酸酯與橡膠的系統(tǒng)中，必須使用足夠量PVP作為溶解劑，以補(bǔ)償因橡膠加入所造成溶解度減少的問(wèn)題。再者，只能有最低量的可溶性PVP加至壓力敏感之粘著性組合物中，因PVP量的增加可造成藥劑之治療量給藥上之可接受通透性以及所欲之粘著性上的損失。
本發(fā)明系因發(fā)現(xiàn)一藥劑由壓力敏感粘著系統(tǒng)中之透皮通透速率可被選擇性地調(diào)節(jié)所引發(fā)出，該調(diào)節(jié)系藉由調(diào)整該藥物在系統(tǒng)中的溶解度而達(dá)到。在此使用的“透皮通透速率”一詞是指該藥劑流經(jīng)皮膚的速率；如同本領(lǐng)域所熟悉的，它可被藥劑由載體釋出的速率所影響，或不受其影響。
形成一多重聚合物的摻合物可產(chǎn)生具有“凈溶解度參數(shù)”特性的粘著系統(tǒng)，選擇“凈溶度參數(shù)”有利于使該藥劑的給藥速率可被選擇性地調(diào)節(jié)，即藉由調(diào)整在多重聚合物粘著系統(tǒng)中之溶解度來(lái)達(dá)成。
溶解度參數(shù)，在此亦稱為“SP”，其定義為所有分子間引力的總和，經(jīng)驗(yàn)上它有關(guān)許多化學(xué)物種相互溶解的程度。該溶解度參數(shù)的一般性討論可參看Vaughan，“Using Solubility Parameters inCosmetics Formulation，”J.Soc.Cosmet.Chem.，Vol.36，p.319-333(1985)的論文。
該多重聚合物粘著系統(tǒng)較佳為配成在室溫下屬壓力敏感之粘著性且又具有其它使用于透皮給藥技術(shù)中所需要的粘著特性。此等特性包含對(duì)皮膚具良好的粘著性、對(duì)皮膚系為可剝離或可除去而實(shí)質(zhì)上不造成皮膚的外傷、隨其陳化而保持其粘性等等。一般而言，多重聚合物粘著系統(tǒng)應(yīng)具有一玻璃化溫度(Tg)約在-70℃至0℃間(使用一差示掃描量熱計(jì)加以測(cè)定)。
“丙烯酸聚合物”一詞，在此使用時(shí)可與聚丙烯酸酯、聚丙烯酸與丙烯酸膠粘劑互換，該丙烯酸為基礎(chǔ)的聚合物與硅氧烷為基礎(chǔ)的聚合物優(yōu)選的重量比分別為由約2∶98至約96∶4之間，而以約2∶98至約90∶10較佳，更佳為約2∶98至約86∶14選擇以丙烯酸基礎(chǔ)(在此后寬泛稱為聚丙烯酸酯)之聚合物的量以及以硅氧烷為基礎(chǔ)的聚合物(在此后寬泛稱為聚硅氧烷)的量，來(lái)修飾在三元多重聚合物粘著系統(tǒng)中的藥物飽和濃度，以達(dá)成影響該藥劑由系統(tǒng)經(jīng)由皮膚之給藥速率。
在本發(fā)明之特別改良之實(shí)施方案中，該聚丙烯酸酯存在量為壓力敏感之粘著性組合物的約5-85％重量范圍內(nèi)，該聚異丁烯存在量為整體組合物之重量之約14-94％重量范圍內(nèi)。在另一優(yōu)選實(shí)施方案中，聚異丁烯存在量為該整體組合物之10-90％重量范圍內(nèi)，而該聚丙烯酸酯的存在量為該整體組合物之5-95％重量范圍內(nèi)。
在壓力敏感之粘著性組合物中，藥劑之重量濃度優(yōu)選地為約0.1％至50％，較優(yōu)選為約0.1％至約40％，最優(yōu)選為約0.3％至約30％(該重量百分率系以壓力敏感之粘著性組合物整體重量為基礎(chǔ))。本發(fā)明對(duì)于以低濃度使用之藥劑，例如組合物之10％、5％或甚至3％特別有用。不管藥劑在該透皮給藥系統(tǒng)中為高載量或是低載量，本發(fā)明之壓力敏感的粘著性組合物均可配成，以保持其可接受的剪切力、膠粘性及剝離粘著特性。
在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，聚丙烯酸酯可為多種丙烯酸類化合物的均聚物、共聚物、三聚物等。在這類優(yōu)選實(shí)施方案中，聚丙烯酸酯較優(yōu)選組成為至多為該壓力敏感之粘著性組合物之整體重量的95％，更優(yōu)選約3％至90％，最優(yōu)選約5％至約85％，該聚丙烯酸酯的量系依賴于所使用藥劑的量與型式。
在實(shí)施本發(fā)明所使用的聚丙烯酸酯可為丙烯酸之一種或多種單體與其它可共聚之單體形成之聚合物，該聚丙烯酸酯亦可包含丙烯酸烷基酯和/或甲基丙烯酸酯和/或可共聚的二級(jí)單體或具有官能基的單體的共聚物。藉由變化所加入每一型式單體的量，所得到的聚丙烯酸酯之粘著特性可用本領(lǐng)域的已知技藝加以改變。一般而言，該聚丙烯酸酯系由至少50％重量之丙烯酸酯或丙烯酸烷基酯單體、0至20％之與該丙烯酸酯可共聚合的官能性單體及0至40％的其它單體所組成。
合適于實(shí)施本發(fā)明之丙烯酸粘著劑之進(jìn)一步詳細(xì)說(shuō)明與例子已被描述于Satas“Acrylic Adhesives，”Handbook of PressureSensitive Adhesive Technology，2nd ed.pp 396-456(D.Satas，ed.)Ban Nostrand Reinhole，New York(1989)。
合適的丙烯酸粘著劑系為商業(yè)上可取得者，包括National Starchand Chemical Corporation，Bridgewater，New Jersey之商標(biāo)名稱為Duro-Tak 80-1194，80-1196，80-1197，2287，2516及2852之聚丙烯酸酯粘著劑。其它合適的丙烯酸粘著劑有商標(biāo)名稱為Gelva-Multipolymer Solution GMS 737，788，1151和1430(Monsanto；St.Louis，MO)。
實(shí)施本發(fā)明所使用的橡膠粘著劑包括烴聚合物，例如天然或合成的聚2-甲基丁二烯、聚丁烯與聚異丁烯、苯乙烯/丁二烯聚合物、苯乙烯-2-甲基丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物、烴基聚合物(例如丁基橡膠)、含鹵聚合物(例如聚丙烯腈、聚四氟乙烯、聚氯乙烯、聚1，1-二氯乙烯及聚氯丁二烯)及聚硅氧烷及它們的其它共聚物。
合適的聚硅氧烷包括硅氧烷壓力敏感粘著劑，其系基于二種主要成分，一聚合物或一彈性體與一膠粘樹(shù)脂。該聚硅氧烷粘著劑之制備一般系在一合適的有機(jī)溶劑中，利用縮合反應(yīng)將該彈性體(典型地為一高分子量的聚二有機(jī)硅氧烷)與一樹(shù)脂交鏈鍵結(jié)，以產(chǎn)生三維的聚硅氧烷結(jié)構(gòu)。該樹(shù)脂對(duì)彈性體的比例為一可被調(diào)整的重要因子，以修飾該聚硅氧烷的物理特性。Sobieski，et al.，“Silocone Pressure SensitiveAdhesives，”Handbok of Pressure-Sensitive AdhesiveTechnology，2nd ed.，pp.508-517(D.Satas，ed.)，Van NostrandReinhold，New York(1989)。
實(shí)施本發(fā)明所使用的聚硅氧烷壓力敏感之粘著性組合物進(jìn)一步詳細(xì)說(shuō)明與實(shí)施例描述于如下述的美國(guó)專利第4591622、4584355、4585836及4655767號(hào)。
合適的聚硅氧烷壓力敏感粘著劑系為商業(yè)上可取得，且包括DowCoring Corporation，Medical Products，Midland，Michigan，出售的商標(biāo)名稱為BIO-PSA X7-3027、X7-4203、Q7-4503、X7-4603、X7-4301、X7-4303、X7-4919、X7-2685及X7-3122之聚硅氧烷粘著劑。BIO-PSA X7-4203、X7-4301及X7-4303是特別合適使用于含有官能性胺基藥劑的配方(例如蘇必妥)之中。
在實(shí)施本發(fā)明之較佳實(shí)施例時(shí)，該聚硅氧烷較佳為構(gòu)成該壓力敏感之粘著性組合物的整體重量之約9％至約97％，而以約12％至約97％較佳，并以約14％至約94％為最佳。
藥劑一般均可使用于本發(fā)明中，此等藥劑包括那些在Merck Index，11th Edition Merck & Co.Rahway，N.J.(1989)之第ther-5至ther-29頁(yè)上的藥劑分類與種類?？蔀楸景l(fā)明之新穎透皮給藥系統(tǒng)所給藥之藥劑例子包括但不限于下述者1.β-腎上腺素興奮劑，例如蘇必妥(Albuterol)、Bambuterol、Bitolterol、Carbuterol、Clenbuterol、甘氣喘(Clorprenaline)Denopamine、Dioxethedrine、Dopexamine、麻黃素(Ephedrine)、腎上腺素(Epinephrine)、乙基麻黃堿(Etafedrine)、乙基去甲腎上腺素(Ethyl-norepinephrine)、酚丙喘寧(Fenoterol)、Formoterol、六甲雙喘定(Hexoprenaline)Iboeamine、乙基異丙腎上腺素(Isoetharine)、異丙去甲腎上腺素(Isoproterena)、Mabuterol、Metaproterenol、甲氧基苯丙甲胺(Methoxy-phenamine)、麻黃苯丙酮(Oxyfedrine)、Pirbuterol、Prenalterol、Procaterol、Protokylol、茶丙喘寧(Re-proterol)、哌喘定(Riniterlo)、烴芐羥麻黃堿(Rito-drine)、甲磺胺異丙腎上腺素(Soterenol)、Terbuterol及Xamoterol。
2.β-腎上腺素阻滯劑，例如醋丁酰心安(Acebutolol)，心得舒(Alprenolol)、Amosulalol、Arotinolol、胺酰心安(Atenolol)、Befunolol、Betaxolol、Bevantolol、Bisoprolol、Bopindolol、Bucumolol丁呋心安(Befe-tolol)、Bufuralol、丁芐青心安(Bunitrolol)、氯甲苯心安(Bupranolol)、丁氯萘心安(Butidrine)鹽酸鹽、Butofiolol、Carazolol、Carteolol、Carvedilol、Celiprolol、Cetamzolol、Cloranolol、Dilevalol、Epanolol、Esmolol、Indenolol(茚心安)、Labetalol、Levobunolol、Mepindolol、Metipranalol、Metoprolol、Moprolol、Nadoxolol、硝苯心安(Nifenalol)、Nipradilol、Oxprenolol、環(huán)戊丁心安(Penbutolol)、吲哚心安(Pindolol)、醋心安(Practolol)、萘心定(pronethalol)萘心安(Pro-pranolol)、甲碘胺心定(Sotalol)、Sulfinalol、Talinolol、Tertatolol、噻嗎心安(Timolol)、甲苯心安(Toli-prolol)及Xibenolol。
3.鎮(zhèn)痛劑，例如氯丁醇；麻醉劑，如Alfentanil、Allylprodine、Alphaprodine、Anileridine、苯甲基嗎啡(Benzylmorphine)、Bezitramede、叔且啡(Buprenorphine)、丁喃啡(Butorphanol)、Clonitazene、可待因(Codeine)、可待因甲基溴、可待因磷酸鹽、可待因硫酸鹽、二氫脫氧嗎啡、嗎散痛酒石酸鹽(Dextromoramide)、Dezocine、鎮(zhèn)痛胺(Diampromide)、二氫可待因(Dihydrocodeine)二氫可待因烯醇乙酸、二氫嗎啡Dimenoxadol、Dimepheptanol、二甲基thiambutene、Dioxaphetyl丁酸酯、二苯哌己酮(Dipipanone)Eptazocine、乙痛新(Ethoheptazine)、乙基甲基thiambutene、乙基嗎啡、Etonitazene、芬太尼(Fentanyl)、二氫可等酮、氫基嗎啡、羥基麥定(Hydroxypethidine)、異美沙酮(Isomethadone)、Ketobemidone、左嗎喃(Levorphanol)、Lofentanil、麥定(Meperidine)、Meptazinol、Metazocine、Methadone、鹽酸鹽、甲基二氫嗎啡酮(Metopon)、嗎啡(Morphine)、嗎啡衍生物、Myrophine、納丁啡(Nalbuphine)那碎因(Narceine)、Nicomorphine、去甲左嗎啡(Norlevorphanol)、去甲美沙酮(Normethadone)、去甲嗎啡(Normorphine)、Norpipanone、鴉片(Opium)、氧可酮(Oxycodone)、氧嗎啡(Oxymorphone)、Papaveretum、鎮(zhèn)痛新(Pentazocine)。非那多松(Phenadoxone)、Phenazocine、Pheoperidine、去痛定(Piminodine)、氰苯雙哌酰胺(Piritramide)、Proheptazine、Promedol、Properidine、比吡胺(Propiram)、丙氧吩(Propoxyphene)Sufentanil及椴樹(shù)皮素(Tilidine)及非麻醉劑，如對(duì)乙酰胺基酚(Acetaminophen)、乙酰水楊酰基水楊酸與烯氯苯乙酸馬身芬。
4.抗絞痛劑，例如醋丁酰心安(Acebutolol)、烯丙心安(Alprenolol)、Amiodarone、Amlodipine、氨酰心安(Arotinolol)、Atenolol、Bepridil、Bevantolol、Bucumolol、丁呋心安(Bufetolol)、Bufuralol、Bunitrolol、氯甲苯心安(Bupranolol)、Carczolol、Carteolol、Carvedilol、Celiprolol、肉桂哌馬來(lái)酸酯、硫氮酮(Diltiazem)、Epanolol、Felodipine、Gallopamil、Imolamine、Indenolol、Isosorbide二硝酸酯、Isradipine、Limaprost、Mepindolol、Metoprolol、Molsidomine、Nadolol、Nicardipine、硝苯吡啶(Nifedipine)、硝苯心定(Nifenalol)Nilvadipine、Nipradilol、Nisoldipine、硝基甘油、Oxprenolol、Oxyfedrine、Ozagrel、Penbutolol、Pentaerythritol四硝酸酯Pindolol、Pronethalol、萘心安(Propranolol)、Sotalol、Terodiline、Timolol、Toli-prolol與Verapamil。
5.抗心律不齊劑，例如Acebutol、Acecaine、腺苷、緩胍靈(Ajmaline)、烯丙心安(Alprenolol)乙胺碘酮呋(Amiodarone)、Amoproxan、Aprindine、Arotinolol、氯烯心安(Atenolol)Bevantolol、Bretylium、甲苯磺酸、Bubumolol、丁呋心胺(Bufetolol)、丁萘酰胺(Bunaftine)Bunitrolol、Bupranolol、Butidrine鹽酸鹽、Butobendine、Capobenic酸、Carazolol、Carteolol、Cefenline、Cloranolol、Disopyramide、Encainide、Esmolol、Flecainide、Galaopameil、氫奎尼定、Indecainide、茚心安(Indenolol)、Ipratropium溴、利多卡因(Lidocaine)、Lorajmine、Lorcainide、Meobentine、Metipranolol、Mexiletine、Moricizine、Nadoxolol、硝苯心定(Ni-fenaolol)、Oxprenolol、Penbutolol、Pindolol、Pirme-nol、Practolol、Prajmaline、procainamide氯化氫、Pronethalol、Propafenone、Propranolol、Pyrinoline、奎尼定硫酸鹽、奎尼定、Sotalol、Talinolol、Timolol、Tocainide、Verapamil、Viquidil與Xibenolol。
6.抗抑郁劑，包括二環(huán)化合物，如Binedaline、Caroxazone、Citalopram、Dimethazam、Imdalpine、Fencamine、Indeloxazine鹽酸鹽、Nefopam、Nomifensine、Oxitriptan、Oxypertine、Paroxetine、Sertraline、Thiazesim、Trazodone與Zometapine；酰肼/肼，例如Benmoxine、Iproclozide、Iproniazid、Isocarboxazid、Nialamide、Octamoxin及Phenelzine；吡咯烷酮，例如Cotinine、Rolicyprine與Rolipram；四環(huán)化合物，例如Maprotiline、Metralindole、Mianserin及Oxaprotiline。
三環(huán)化合物，例如Adinazolam、Amitriptyline、Amitriptylinoxide、Amoxapine、Butriptyline、Clomipramine、Demexiptiline、Desipramine、Dibenzepin、Dimetracrine、Dothiepin、Doxepin、Fluacizine、Imipramine、Imipramine N-氧化物、Iprindole、Lofepramine、Melitracen、Metapramine、Nortriptyline、Noxintilin、Opipramol、Pixotline、Propixepine、Protriptyline、Quinupramine、Tianeptine及Trimipramine；與其它者，例如Adrafinil、Benactyzine.Bupropion、Butacetin、Deanol、Deanol、Aceglumate、Deanol乙酰胺苯甲酸酯、Dioxadrol、、Etoperidone、Febarbamate、Femoxetine、Fenpentadiol、Fluoxetine、Fluvoxamine、Hematoporphyrin、Hypercinin、Levophacetoperane、Medifoxamine、Minaprine、Moclobemide、Ox33aflozane、Piberaline、Prolintane、Pyrisuccideanol、氯化銣、Supiride、Sultopride、Teniloxazine、Thoxalinone、Tofenacin、Toloxatone、Tranylcypromine、L-色胺酸、Viloxazine與Zimeldine.
7.抗雌激素，例如氯羥孕三烯二酮醋酸酯、Ethamoxytriphetol、三苯氧胺與Toremifene。
8.抗性腺激素，例如烴羥雄烯異惡唑(Danazol)、Gestrinone與Paroxypropione。
9.抗高血壓劑，包括芳基乙醇胺衍生物，例如Amosulalol、Bufuralol、Dilevalol、Labetalol、Pronethalol、Sotalol及Sulfinalol；芳氧基丙醇胺衍生物，例如醋丁酰心安(Acebutolol)、新得舒(Alprenolol)、Arotinolol、胺酰心安(Atenolol)、Betaxolol、Bevantolol、Bisoprolol、Bopindolol、Bunitrolol、Bupranolol、Butofilolol、Carazolol、Cartezolol、Carvedilol、Celiprolol、Cetamolol、Epanolol、茚心安(Indenolol)、Mepindolol、Metipranolol、Metoprolol、Moprolol、Nadolol、Nipradilol、Oxprenolol、環(huán)戊丁心安(Penbutolol)、吲哚心安(Pindolol)、Propranolol、Talinolol、Tetraolol、Timolol及Toliprolol；苯并噻二嗪衍生物，例如Althiazide、Bendroflumethiazide、苯甲噻嗪(Benzthiazide)、苯甲基氫基氯基噻嗪(Benzylhydrochlorothiazide)、Buthiazide、氯噻嗪(Chlorothiazide)、Chlorthalidone、環(huán)五噻嗪(Cyclopenthiazide)、環(huán)噻嗪(Cyclothiazide)、二偶氮氧化物(Diazoxide)、Epithiazide、Ethiazide、Fenquizone、氫氯基噻嗪(Hydrochlorothiazide)、Hydroflumethiazide、Methyclothiazide、Meticrane、Metolazone、Paraflutizide、Polythiazide、四氯甲噻嗪(Tetrachlormethiazide)與三氯甲噻嗪(Trichlormethiazide)；N-羧基烷基(肽/內(nèi)酰胺)衍生物，例如Alacepril、Captopril、Cilazapril、Delapril、Enalapril、Enalaprilat、Fosinopril、Lisinopril、Moveltipril、Perindopril、Quinapril及Ramipril；二氫吡啶衍生物，例如Amlodipine、Felodipine、Isradipine、Nicardipine、硝基吡啶(Nifedipine)、NilVadipine、Nisoldipine及Nitrendipine；胍衍生物，例如芐胍(Bethandine)、脒基四氫異奎林(Debrisoquin)、氯壓胍(Guanabenz)、胍乙靈(Guanacline)、胍環(huán)定(Guanadrel)、胍甲定(Guanazodine)、胍乙胺(Guanethidine)、Guanfacine、胍氯酚(Guanochlor)。Guanoxabenz與胍生(Guanoxan)；肼與肽嗪，例如Budralazine、Cadralazine、Dihydralazine、Endralazine、Hydracarbazine、Hydrazine、Pheniprazine、Pildralazine與Todralazine；咪唑衍生物，例如氯壓定(Clonidine)、Lofexidine、Phentolamine、Tiamenidine與Tolonidine；四級(jí)銨化合物，例如噴他明(Azamethonium)溴化合物氯異吲哚(Chlorisondamine Chloride)六烴季銨(Hexamethonium)、Pentacynium二(甲基硝酸酯)、溴化次戊基三甲季銨(PentamethoniumBromide)、血安定(Pentolinium Tartate)、Phenactopinium溴化物與環(huán)辛季銨(Trimethidiunum Methosulfate)；喹嗪衍生物，例如Alfuzosin、Bunazosin、Doxazosin、Prasosin、Teraxosin及三甲哌唑嗪(Trimazosin)；利血平衍生物，例如Bietaserpine、脫甲氧利血平(Deserpidine)、利血銨(Rescinnamine)、利血平與血壓果平(Syrosingopine)；磺酰胺衍生物，例如Ambuside、氯哌胺(Clopamide)、利尿磺胺(Furosemide)、Indapamide Quinethazone、Tripamide與Xipamide；及其它者，例如Ajmaline、γ-胺基丁酸、Bufeniode、Chlorthalidone、Cicletaine、Ciclosidomine、氯黎蘆全堿(Cryptenamine Tannates)、Fenoldopam、Flosequinan、Indoramin、Ketanserin、Metbutamate、Mecamypamine、Methyldopa、甲基4-吡啶基酮縮硫代胺基脲、Metolazone、Minoxidil、Muzolimine、Pargyline、Pempidine、Pinacidil、Piperoxan、Primaperone、Protoveratrines、Raubasine、Rescimetol、Rilmenidene、Saralasin、硝普鈉鹽、Ticrynafen、Trimethaphan、Camsylate、酪胺酸酶(Tyrosinase)與Urapidil。
10.抗炎(非類固醇)藥劑，包括胺基芳基羧酸衍生物，例如Enfenamic Acid、Etofenamate、Flufenamic Acid、Isonixin、Meclofenamic Acid、MefanamicAcid、Niflumic Acid、Talniflumate、Terofenamate及TolfenamicAcid；芳基乙酸衍生物，例如Acemetacin、烯氯苯乙酸鳥(niǎo)耳芬(Alclofenac)、Amfenac、Bufexamac、Cinmetacin、Clopirac、Diclofenac、Sodium、Etodolac、Felbinac、Fenclofenac、Fenclorac、Fenclozic Acid、Fentiazac、Glucametacin、Ibufenac、抗炎吲(Indomethacin)、Isofezolac、Isoxepac、Lonazolac、Metiazinic Acid、Oxametacine、Proglumetacin、Sulindac、Tiaramide、Tolmetin與Zomepirac；芳基丁酸衍生物，例如Bumadizon、Butibufen、Fenbufen與Xenbucin；芳基羥酸衍生物，例如Clidanac、Ketorolac與Tinoridine；芳基丙酸衍生物，例如Alminoprofen、Benoxaprofen、BucloxicAcid、Carprofen、苯氧基氫化阿托酸(Fenoprofen)、Flunoxaprofen、Flurbiprofen、異丁苯丙酸(Ibuprofen)、Ibuproxam、Indoprofen、酮苯丙酸(Ketoprofen)、Loxoprofen、Miroprofne、Naproxen、Oxaprozin、Piketoprofen、Pirprofen、Pranoprofen、ProtizinicAcid、Suprofen與Tiaprofenic Acid；吡唑類，例如二苯酰胺吡唑(Difenamizole)與Epirizole；吡唑啉酮類，例如Apazone、Benzpiperylon、Feprazone、Mofebutazone、Morazone、Oxyphenbutazone、Phenybutazone、Pipebuzone、Propyphenazone、Ramifenazone、Suxobuzone與Thiazolinobutazone；水楊酸衍生物，例如薩羅芬(Acetaminosalol)、阿斯匹林(Aspirin)、撲炎痛(Benorylate)、Bromosaligenin、乙?；畻钏徕}、Diflunisal、Etersalate、Fendosal、Gentisic Acid、水楊酸乙二酯、咪唑基水楊酸酯、離胺酸乙酰基水楊酸酯、Mesalamine、嗎啡啉水楊酸酯、l-萘基水楊酸酯、Olsalazine、Parsalmide苯基乙?；畻钏狨ァ⒈交畻钏狨?、乙酰水楊酸胺、水楊胺0-乙酸、水楊基硫酸、Salsalate與柳氮磺胺吡啶(Sulfasalazine)；噻嗪碳酰胺，例如Droxicam、Isoxicam、Piroxicam與Tenoxicam；以及其它，例如E-乙酰胺基癸酸、S-腺苷甲硫胺酸、3-胺基-4-羥基丁酸、Amixetrine、芐吲哚(Bendazac)Benzydamine、Bucolome、Difenpiramide、Ditazol、Emorfazone、Guaiazulene、Nabumetone、Nimesulide、Orgotein、Oxaceprol、Paranyline、Perisoxal、Pifoxime、Proquazone、Proxazole與Tenidap。
l1.抗腫瘤劑，包括2-胺基-乙酰丙酸與烷化劑，包括烷基磺酸酯，例如白消安(Busulfan)、Improsulfan與嗪消安(Piposulfan)；氮丙啶，例如Benazodepa、Carboquone、Meturedepa與Uredepa；乙撐亞胺與甲基蜜胺類，例如Altretamine、三乙撐基蜜胺三乙撐基磷酰胺、三乙撐基硫磷酰胺與三羥甲基蜜胺；氮芥，例如苯丁酸氮芥(Chlorambucil)、Chlornaphazine、Cholophosphamide、雌二醇芥氮(Estramustine)、Ifosfamide、Mechlorethamine、Mechlorethamine、Oxide Hydrochloride、Melphalan、Novembichin、Phenesterine、Prednimustine、Trofosfamide與尿嘧啶芥(Uracil Multard)；亞硝基脲，例如Carmustine、吡葡亞硝脲氯乙鏈脲菌素(Chlorozotocin)、Fotemustine、Lomustine、Nimustine與Ranimustine；以及其它，例如Dacarbazine、Mannomustine、Mitobronitol、Mitolactol and Pipobroman；抗生素，例如Aclacinomycins、放線微素F、蒽微素(Anthramycin)、重氮絲胺酸(Azaserine)、博來(lái)微素(Bleomycins)、Cactinomycin、Carubicin、嗜癌微素(Carzinophilin)、色微素(Chromomycins)、更生微素(Dactinomycin)、道諾紅微素(Daunorubicin)、6-二氮-5-氧L-去甲白胺酸、阿微素(Doxorubicin)、Epirubicin、絲裂微素(Mitomycins)、微酚酸(Mycophenolic Acid)、諾加微素(Nogalamycin)橄欖微素(Olivomycins)、匹來(lái)微素(Peplomycin)、Plicamycin、甲基絲裂微素(Porfiromycin)、嘌呤徵素(Puromycin)、鏈黑微素(Streptonigrin)、鏈脲微素(Streptozocin)、結(jié)核微素(Tubercadin)、Ubenimex、新制癌微素(Zinostatin)與Zorubicin；
抗代謝劑，包括葉酸類似物，例如Denopterin、Methotrexate、Pteropterin與Trimetrexate；嘌呤類似物，例如Fludarabine、6-巰基嘌呤、Thiamiprine與硫胍；以及嘧啶類似物，例如環(huán)胞啶(Ancitabine)、Azacitidine、6-氮尿嘧啶、Carmofur、可糖胞苷(Cytarabine)、Doxifluridine、Enocitabine、氟尿嘧啶脫氧核苷(Floxuridine)、氟尿嘧啶(Fluroouracil)與Tegafur；酶，例如L-天冬酰胺酶；以及其它，例如乙酸葡萄酸內(nèi)酯(Aceglatone)、Amsacrine、Bestrabucil、Bisantrene、Carboplatin、Cisplatin、Defofamide、Demecolcine、Diaziquone、Elfornithine、Elliptinium Acetate、Etoglucid、Etoposide、Gallium Nitrate、羥基尿素、干擾素-α、干素-β、干擾素-γ、間白素-2、Lentinan、Lonidamine、Mitoguazone、Mitoxantrone、Mopidamol、Nitracrine、Pentostatin、Phenamet、Pirarubicin、Podophyllinicc Acid、2-Ethythydrazide、Procarbazine、PSKr、Razoxane、Sizofiran、Spirogermanium、Taxol、Teniposide、Tenuazonic Acid、三乙酰亞胺苯醌(Triaziquone)、2′，2′，2″-三氯三乙基胺、Urethan、Vinblastine、Vincristine與Vindesine；抗腫瘤劑(激素類)，包括雄激素，例如二甲睪酮(Calusterone)、丙酸甲氫睪酮(Dromostanolone Propionate)、Epitiostanol、Mepitiostane與去氫睪丸內(nèi)酯(Testolactone)；抗腎上腺素，例如胺基苯乙哌啶酮(Aminoglutethimide)、氯苯二氯乙烷(Mitotane)與Trilostane；抗雄激素，例如Flutamide與Nilutamide；以及抗雌激素，例如Tamoxifen與Toremifene。
12.抗帕金生氏病藥劑，例如環(huán)癸烷胺Amantadine、Benserazide、Bietanautine、安克渥(Biperiden)、Bromocriptine、Budipine、Carbidopa、Deprenyl、Dexetimide、Diethazine、Droxidopa、Ethopropazine、Ethylbenzhydramine、左旋多巴(Levodopa)、Naxagolide、Pergolide、Piroheptine、Pridinol、Prodipine、Terguride、Tigloidinea與Trihexyphenidyl Hydrochloride。
13.抗前列腺肥大藥劑，例如17-羥基-19-去甲基-4-孕甾烯(Gestonorone Caproate)、Mepartricin、Oxendolome與Proscar。
l4.抗精神病藥劑，包括丁酰苯類，例如Benperidol、溴哌丁苯(Bromperidol)、Droperidol、Fluanisone、氟哌丁苯(Haloperidol)、9Melperone、Moperone、Pipamperone、Sniperone、Timiperone與Trifluperidol；吩噻嗪類，例如乙酰奮乃興(Acetophenazine)、丁吡啦嗪(Butaperazine)、卡吩那嗪(Carphenazine)、Chlorproethazine、氯丙嗪(Chlorpromaxine)、Clospirazine、Cyamemazine、Dixyrazine、Fluphenazine、Imiclopazine、Mepazine、甲砜達(dá)嗪(Mesoridazine)、甲氧丙嗪(Methoxypromazine)、Metofenazate、Oxaflumazine、Perazine、Pericyazine、Perimethazine、奮乃興(佩吩嗪)(Perphenazine)、Piperacetazine、Pipotiazine、Prochlorperazine、Promazine、Sulforidazine、硫普哌嗪(Thiopropazate)甲硫達(dá)嗪(Thioridazine)、Trifluoperazine與三氟氯丙嗪(Trifluromazine)；噻頓類，例如泰爾登(Chlorprothizene)、氯噻頓(Clopenthixol)、三氟噻頓(Flupentixol)與胺砜噻頓(Thiothixene)；其它的三環(huán)類，例如Benzquinamide、Carpipramine、Clocapramine、Clomacran、Clothiapine、Clozapine、Opipramol、Prothipendyl、Tetrabenazine與Zotepine；以及其它，例如Alizapride、Amisulpride、Buramate、Fluspirilene、Molindone、Penfluridol、Pimozide、Spirilene與Sulpiride。
15.解痙攣劑，例如Alibendol、Ambucetamide、minopromazine、去水阿品托(Apoatropine)、Bevonium；甲基硫酸酯、Bietamiverine、Butaverine、Butropium Bromide、N-ButylscopolammoniumBromide、Caroverine、Cimetropium Bromide、Cinnamidrine、Clebopride、歐毒芹堿溴化氫鹽(Coniine Hydrobromide)、歐毒芹堿鹽酸鹽(Coniine Hydrochloride)、Cyclonium Iodide、Difemerine、Diisopromine、Dioxaphetyl Butyrate、DioponiumBromide、Drofenine、Emepronium Bromide、Ethaverine、Feclemine、Fenalamide、Fenoverine、Fenpiprane、FenpiveriniumBromide、Fentonium Bromide、Flavoxate、Flopropione、葡糖酸(Gluconic Acid)、Guaiactamine、Hydramitrazine、Hymecromone、Leiopyrrole、Mebeverine、Moxaverine、Nafiverine、Octamylamine、Octaverine、Pentapiperide、Phenamacide、Hydrochloride、Phloroglucinol、PinaveriumBromide、Piperilate、 Pipoxolan Hydrochloride、Pramiverin、Prifinium Bromide、properidine、Propivane、Propyromazine、Prozapine、Racefemine、Rociverine、Spasmolytol、StiloniumIodide、Sultroponium、Tiemonium Iodide、Tiquizium Bromide、Tiropramide、Trepibutone、Tricromyl、Trifolium、Trimebutine、N，N-1-三甲基-3，3-二苯基-丙胺、Tropenzile、Trospim、Chloride與Xenytropium Bromide。
16.抗焦慮劑，包括芳基哌嗪，例如Buspirone、Gepirone與Ipsapirone；苯并二氮雜衍生物，例如Alprazolam、Bromazepam、Camazepam、Chlordiazepoxide、Clobazam、Clorazepate、Chotiazepam、Cloxazolam、Diazepam、EthylLolazepate、Etizolam、Fluidazepam、Flutazolam、Flutoprazepam、Halazepam、Ketazolam、Lorazepam、Loxapine、Medazepam、Metaclazepam、Mexazolam、Nordazepam、Oxazepam、Oxazolam、Pinazepam、Prazepam與Tofisopam；胺基甲酸酯類，例如Cyclarbamate、Emylcamate、Hydroxyphenamate、Meprobamate、Phenprobamate與Tybamate；以及其它，例如Alpidem、Benzoctamine、Captodiamine、Chlormezanone、Etifoxine、Fluoresone、轂胺酸、羥嗪(Hydroxyzine)、Mecloralurea、Mephenoxalone、Oxanamide、Phenaglycodol與Suriclone。
30.苯并二氮雜拮抗劑，例如Flumazenil。
31.支氣管擴(kuò)張劑，包括麻黃堿衍生物，例如蘇必妥(Albuterol)、Bambuterol、Bitolterol、Carbuterol、Clenbuterol、Clorprenaline、Dioxethedrine、麻黃堿(Epherdine)、Epiniphrine、Eprozinol、乙基麻黃堿(Etafedrine)、乙基去甲麻黃堿(Ethylmorepinephrine)、Fenoterol、六甲雙喘定(Hexoprenaline)、乙基喘息定(Isoetharine)、異丙去甲腎上腺素(Isoproterenol)、Mabuterol、Metaproterenol、N-甲基麻黃堿、Pirbuterol、Procaterol、Protokylol、Reproterol、Rimiterol、Soterenol、Terbutaline與Tulobuterol；四級(jí)銨鹽化合物，例如Bevonium Methyl Sulfate、ClutropiumBromide、Ipratropium Bromide與Oxitropium Bromide；黃嘌呤衍生物，例如Acefylline、Acefylline Piperazine、Ambuphylline、Aminophylline、Bamifylline膽堿(choline)Theophyllinate、Doxofylline、Dyphylline、Enprofylline、Etamiphyllin、Etofylline、Guaithylline、Proxyphylline、Theobromine、1-Theobromineacetic Acid與Theophylline；以及其它，例如Fenspiride、Medibazine、Methoxyphenanime與Tretoquinol。
17.鈣調(diào)節(jié)劑，例如骨化醇(Calcifediol)、降鈣素(Calcitonin)、Calcitriol、Clodronic Acid、Dihydrotachysterol、Elcatonin、Etidronic Acid、Ipriflavone、Pamidronic Acid、副甲狀腺素與Teriparatide Acetate。
18.強(qiáng)心劑，使用Acefylline、Acetyldigititoxins、2-胺基-4-甲基吡啶、Amrinone、琥珀呋酮(Benfurodil Hemisuccinate)、Buclasdesine、黃花來(lái)竹桃次苷B(Cerberoside)、Camphotamide、鈴蘭毒(Convalllatoxin)、新來(lái)竹桃麻苦素(磁麻苷)(Cymarin)、Denopamine、脫乙?；ㄑ蟮禺愜誄(Deslanoside)、Ditalin、毛地黃苷(Digitalis)、洋地黃毒苷(Digitoxin)、狄戈新(Digoxin)、多巴芬丁胺(Dobutamine)、多巴胺(Dopamine)Dopexamine、Enoximone、紅皮素(Erthrophleine)、苯醇胺(Fenalcomine)、洋地黃全苷(Gitalin)、羥基洋地黃毒苷(芰皂素)(Gitoxin)、胍基乙內(nèi)酰胺(Glycocyamine)、庚胺醇(Heptaminol)、北美黃連次堿(Hydrasrinine)、Ibopamine、Lanotodises、Metamivam、Milrinone、 Neriifolin、Oleandrin、Ouabain、Oxyfedrine、Prenalterol、Proscillaridin、Resibufogenin、Scillaren、Scillarenin、Strophanthin、Sulmazole、可可堿(Theobromine)與Xamoterol。
19.螯合劑，例如Deferozmine、Ditiocarb Sodium、依地酸鈣二鈉、依地酸二鈉、依地酸鈉、依地酸三鈉、青微胺(Penicillamine)、Pentetate Calcium Trisodium、Pentectic Acid、Succimer與Trientine。
20.多巴胺受體興奮劑，例如Bromocriptine、Dopexamine、Fenoldopam、Ibopamine、Lisuride、Naxagolide與Pergolide。
21.酶誘導(dǎo)劑(肝系的)，例如Flumecinol。
22.雌激素，包括非類固醇類的雌激素，例如苯雌(Benzestrol)Broparoestrol、Chlorotrianisene、Dienestrol、Diethylstilbestrol、DiethylstilbestrolDiproprionate、Dimestrol、Fosfestrol、Hexestrol、Methallenestril與Methestrol；以及類固醇類雌激素，例如Colpormon、綴合雌激素、馬萘雌酮(Equilenin)、馬烯雌酮(Equilin)、雌二醇(Estradiol)、苯甲酸雌二酯(Estradiol Benzoate)、雌二醇17β-Cypionate、雌三醇Estriol、雌酮Estrone、乙炔雌二酮(Ethinyl Estradiol)、炔雌甲醚(Mestranol)、Moxestrol、Mytatrienediol、奎尼雌二醇(Quinestradiol)與炔雌醚(Quinestrol)。
23.腎上腺皮質(zhì)激素，例如21-Acetoxyprefnenolone、Aalclometasone、苯甲孕酮(Algestone)、Amicinonide、倍氯美松(Beclomethasone)、倍地米松(Betamethasone)、Budesonide、Chloroprednisone、Clobetasol、Blovetasone、Clocortolone、Cloprednol、皮質(zhì)類甾醇(Corticosterone)、可的松(Cortisone)、Cortivazol、Defazacort、Desonide、Desoximetasone、Dexamethasone、Diflorasone、二氟米松(Diflucortolone)、醋丁二氟龍(Difluprednate)、Enoxolone、Fluazacort、Fluclorlnide、氟甲松Flumethasone、Flunisolide、膚輕松(Fluocinolone)Acetonede、Fluocinonide、Fluocortin Butyl、氟考龍(Fluocortolone)、氟甲氫孕松(Fluorometholone)氟潑羅龍乙酸酯(Fluperolone Acetate)、氟氫潑尼松乙酸酯(Fluprednidene Acetate)、氟潑尼松龍(Fluprednisolone)、Flurandrenolide、氟甲酰龍(Formocortal)、Halcinonide、Halometasone、Halopredone Acetata、Hydrocortamate、氫化可的松(Hydrocortisone)。氫化可的松乙酸酯(HydrocortisoneAcetate)、氫化可的松磷酸酯(Hydrocortisone Phosphate)、氫化可的松21-琥珀酸鈉(Hydrocortisone21-Sodium Succinate)、HydrocortisoneTebutate、Mazipredone、Medrysone、Meprednisone、Methvolprednisolone、Mometasone Furoate、Paramethasone、Prednicarbate、潑尼松龍(Prednisolone)、潑尼松龍21-二乙胺乙酸酯、潑尼松磷酸鈉、潑尼松龍琥珀酸鈉、潑尼松龍21-m-磺苯甲酸鈉、潑尼松龍21-硬酯酸乙二醇酸、Prednisolone Tebutate、潑尼松龍2l-三甲基乙酸、潑尼松、Prednival、Prednylidene、Prednvlidene21-Diethylaminoacetate、Tixocortal、Triamcinolone、Triamcinolone Acetonide、Triamcinolone Benetonide、與TriamcinoloneHexacetonide。
24.礦質(zhì)皮質(zhì)激素，例如Aldosterone、去氧皮質(zhì)素(Deoxycorticosterone)、去氧皮質(zhì)素乙酸酯DeoxycorticosteroneAcetate與Fludrocortisone。
25.單胺氧化酶抑制劑，例如Deprenyl、Iproclozide、Iproniazid、Isocarboxazid、Moclobemide、Octomoxin、Pargyline、Phenelzine、Phenoxypropazine、Pivalylbenzhydrazine、Prodipine、Tolozatone與Tranylc8ypromine。
26.肌肉松馳劑(骨骼)，例如Afloqualone、亞松安(Alcuronium)、Atracurium Besylate、Baclofen、Benzoctamine、Benzoquininium、Chloride、C-Calebassine、Carisoprodol、Chlormezanone、Chlorphenesin、Carbamate、Chlorproethazine、Chlozoxazone、Curare、Cyclarbamate、Cyclobenzaprine、Dantrolene、Decamethonium Bromide、氯甲苯基苯并二氮酮(Diazepam)、Eperisone、Fazadinium Bromide、Flumetramide、GallamineTriethiodide、Hexacarbacholine Bromide、HexafluoreniumBromide、Idrocilamide、Lauexium Methyl Sulfate、Leptodactyline、Memantine、Mephenesin、Mephenoxalone、Metaxalone、Methocarbamol、Metocurine、Iodide、Nimetazepam、Orphenadrine、Pancuronium Bromide、Phenprobamate、Phenyramedol、Pipecurium Bromide、Promoxolane、硫酸奎寧(Quinine Sulfate)、Styramate、溴化琥珀酰基膽堿(SuccinylcholineBromede)。氯化琥珀酰基膽堿SuccinycholineChloride、碘化琥珀酰基膽堿SuccinylcholineIodine、SaxwthoniumBromide、Tetrazepam、Thiocolchicoside、Tizanidine、Tolperisone、Tubocurarine、Chloride、Vecuronium Bromide與Zoxolamine。
27.麻醉拮抗劑，例如氯苯唑(Amiphenazole)、Cyclazocine、Levallorphan、Nadide、Nalmfene、Nalorphine、NalorphineDinicotinate、Naloxone與Naltrexone。
28.黃體酮類，例如烯丙基雌醇(Allylestrenol)、Anagestone、氯地孕醇乙酸酯(Chlormadinone Acetate)、Delmadinone Acetate、Demegestone、Desogestrel、Dimethisterone、Dydrogesterone、Ethisterone、Ethynodiol、Flurogestone、Acetate、Gestodene、Gestonorone Caproate、Haloprogesterone、17-羥基-16-亞甲基-黃體酮、17α-羥基黃體酮(17α-Hydroxygesterone Caproate)、Lynestrenol、Medrogestone、甲孕酮(Medroxyprogesterone)、Megestrol Acetate、Melengestrol、炔諾酮(Norethindrone)、Norethynodrel、Norgesterone、Norgestimate、Norgestrel、Norgestrineone、Norvinisterone、Pentagestrone、黃體酮、Promegestone、Quingestrone與Trengestone及其酯類。
29.血管擴(kuò)張劑(冠狀血管)，例如Amotriphene、地巴唑(Bendazol)。琥珀呋酮(Benfurodil Hemisuccinate)、Benziodarone、Chloacizine、Chromonar、Clobenfurol、Clonitrate、Dilazep、Dipyridamole、Droprenilamine、Efloxate、Erythritol、Erythrityl、Tetranitrate、Etafenone、Fendiline、Floredil、Ganglefene、己雌酚雙(β-二乙胺基乙醚)、Hexobendine、Itramin Tosylate、Khellin、Lidoflazine、六硝酸甘露酯(Mannitol Hexanitrate)Medibazine、Nicorandil、硝基甘油(Nitroglycerin)Pentaerythritol Tetranitrate、Pentrinitrol、Perhexiline、Pimefylline、Prenylamine、Protatyl、Nitrate、Pyridofylline、Trapidil、Tricromyl、Trimetazidine、Trolnitrate、Phosphtate and Vishadine與血管擴(kuò)張劑(周圍血管)，例如煙堿酸鋁、Bamethan、Bencyclane、Betahistine、舒緩激肽(Bradykinin)、Brovincamine、Bufoninde、Buflomedil、Butalamine、Cetiedil、Ciclonicate、Cinepazide、Cinnarizine、Cyclandelate、二異丙胺二氯乙酸、Eledoisin、Fenoxidil、Flunarisine、Heronicate、Ifenprodil、煙酸肌醇酯(Inositolniacinate)、Isoxsuprine、Kallidin、Kallikrein、Moxisylyte、Nafronyl、Nicametate、Nicergoline、Nicofuranose、煙醇(NicotinylAlcohol)、Nylidrin、Pentifylline、Prntoxifylline、Piribedil、前列腺E，(Protaglandin E，)、、Suloctidil and Xanthinal Niacinate。
該藥劑與其混合物可以不同的形式存在于組合物中，此系依賴于該形式產(chǎn)生的最佳給藥特性。因此，在藥劑的情況下，該藥劑可為游離的堿或酸形式，或其鹽或酯的形式，或是為任何藥學(xué)上可接受的衍生物，或作為分子復(fù)合物的組分。
加入組合物中的藥劑量系依該特定藥劑、所欲的治療效用以及提供治療之裝置的治療時(shí)間跨度(time span)而變化。對(duì)大多數(shù)藥劑，該藥劑經(jīng)過(guò)皮膚的通透為給藥的限速步驟。因此，典型地應(yīng)這樣來(lái)選擇該藥劑的量與釋出的速率，即提供的透皮給藥的特征系在一長(zhǎng)時(shí)間下為零級(jí)的時(shí)間關(guān)系。在系統(tǒng)中最低量的藥劑是以在提供治療之裝置中的治療時(shí)間跨度，該藥劑流經(jīng)皮膚之量為基礎(chǔ)的。一般而言，在系統(tǒng)中該藥物量可在約0.1％至約50％重量之間變化。最佳，即本發(fā)明所容許的較低藥劑劑量，系由約0.3至約30％。
當(dāng)然，透皮給藥系統(tǒng)之組合物亦可含有已知可加速該藥劑經(jīng)由皮膚給藥之試劑。此等試劑在此稱為皮膚穿透促進(jìn)劑、加速劑、佐劑及吸收增進(jìn)劑，此等試劑在此集合稱為“促進(jìn)劑”。此一類的試劑包括那些具有不同作用機(jī)理者，該機(jī)理包括那些具有增進(jìn)藥劑在該多重聚合物中的溶解性與擴(kuò)散性之功能者，以及可增進(jìn)經(jīng)由皮膚的吸收者，例如可藉由改變角質(zhì)層的保濕的能力、軟化皮膚、改進(jìn)皮膚的通透性、作為穿透輔助劑或是毛囊打開(kāi)劑，或改變包含有邊界層的皮膚狀態(tài)。此等試劑中的一些是具有多于一種的作用機(jī)理，但基本上，皆可促進(jìn)藥劑的釋出。一促進(jìn)劑可包含在一藥劑給藥系統(tǒng)中直至約20％重量。若一促進(jìn)劑被包含于其中，則該促進(jìn)劑優(yōu)選的含量約1％至約10％重量。該促進(jìn)劑的一些例子為多元醇，例如可促進(jìn)藥劑溶解度之二亞丙基二醇(dipropylene glycol)、丙二醇及聚乙二醇；油脂，例如橄欖油、角鯊烯與羊毛脂；聚乙二醇醚以及脂肪醚，例如鯨蠟醚與油酰醚；脂肪酸酯，例如可促進(jìn)藥劑擴(kuò)散的肉豆蔻酸異丙酯；脂肪酸醇，例如油酰醇；尿素及尿素衍生物，例如可影響角質(zhì)層保濕的尿囊素；極性溶劑，例如二甲基癸基磷氧化物(phosphoxide)、甲基辛基亞砜、二甲基月桂基酰胺、十二碳烷基吡咯烷酮、異山梨醇、二甲基丙酮化合物(acetonede)、二甲基亞砜、癸基甲基亞砜及二甲基甲酰胺，此等物質(zhì)影響角質(zhì)層的通透性；水楊酸，其可軟化角質(zhì)層；氨基酸，其為穿透促進(jìn)劑；菸酸苯甲酯，其為毛發(fā)濾泡打開(kāi)劑；及較高分子量的脂肪族表面活性劑，例如月桂基硫酸酯，其可改變皮膚表面的狀態(tài)與給予藥劑。其它的試劑包括油酸、亞油酸、抗壞血酸、泛酰醇、丁基化羥基甲苯、生育酚、乙酸生育酯、亞油酸生育酯、油酸丙酯、棕櫚酸異丙酯、油酰胺、ICI Americas，Inc所出售之商標(biāo)名稱為Brij 30、93與97之聚氧乙烯(4)月桂醚、聚氧乙烯(2)油酸酰醚以及聚氧乙烯(10)油酰醚，以及ICI Americas，Inc所出售之商標(biāo)名稱為T(mén)ween 20之聚山梨酸酯。
在本發(fā)明的一些實(shí)施例中，增塑劑或膠粘劑可加入配方中，以改進(jìn)該壓力敏感之粘著性組合物的粘著特性。膠粘劑特別合適用于該藥劑無(wú)法增塑該聚合物之實(shí)施例中。合適的膠粘劑包括(1)脂族的烴類；(2)混合的脂族和芳族烴類；(3)芳族烴類；(4)被取代的芳族烴類；(5)氫化酯類；(6)多萜(烯)類；及(7)氫化的木樹(shù)脂或木松香。所使用的膠粘劑較佳為與該聚合物之摻合物可相容。在較佳實(shí)施例中，該膠粘劑為聚硅氧烷流體(例如由Dow CoringCorporation，Midland，MI所得到的360Medical Fluid)或是礦物油。聚硅氧烷流體可使用于包含聚硅氧烷作為主要成分之摻合物中。在另外的實(shí)施例中，其中例如一合成橡膠為其主成要成分者，礦物油則是一較佳的膠粘劑。丙烯酸可與油酸酯、油酸、油醇及其它脂肪酸衍生試劑膠粘化。
一些藥劑，例如血管擴(kuò)張劑硝化甘油，在組合物中起到增塑劑的功能，是因其可在包含該系統(tǒng)的聚合物中，溶解至某一程度。對(duì)于在聚合物體系中不容易溶解的藥劑分子，可加入該藥劑與聚合物之共同溶劑。共同溶劑，例如卵磷酯、維生素A醛衍生物、生育酚、二亞丙基二醇、三醋精、丙二醇、飽和和不飽和脂肪酸、礦物油、聚硅氧烷流體、醇類、丁基芐基苯二甲酸酯、以及其等類似物皆可使用于實(shí)施本發(fā)明中，此系依該藥劑在該多重聚合物之粘著系統(tǒng)中之溶解度而定。
對(duì)于橡膠與聚丙烯酸酯實(shí)施例之較優(yōu)選與最優(yōu)選的組合物概括如下表1重量百分比
本發(fā)明的組合物可進(jìn)一步被提供各種已知在透皮給藥系統(tǒng)中使用的增稠劑、填充劑及其它添加劑。當(dāng)該組合物傾向于吸收水分時(shí)(例如，當(dāng)卵磷酯用作共同溶劑時(shí))，親水性的物質(zhì)是特別有用的。一種成功地被應(yīng)用的親水性物質(zhì)為白土。已發(fā)現(xiàn)加入白土可改進(jìn)透皮吸收組合物的粘著性，而不會(huì)降低其給藥速率。合適的白土包含高嶺土，例如baolinite、蠕陶土、dickite及nacrite；蒙脫土、例如蒙脫土、皂土、derdellite及montronite；illites/白云母，例如illite及海綠石、綠泥石、polygorshites，例如apptpulgite、多水高嶺土、metabolloysite。水鋁石英及硅酸鋁粘土。
在本發(fā)明的裝置方面，壓力敏感之粘著性組合物可被用作任一透皮給藥系統(tǒng)中的粘著部分(例如一儲(chǔ)存裝置)，或其可包含一粘著的單片裝置。當(dāng)然，本發(fā)明的原理依然可應(yīng)用至非并壓力敏感且包含一藥劑儲(chǔ)存庫(kù)的透皮給藥組合物中。
參見(jiàn)第1圖，其顯示一本發(fā)明之粘著性單片裝置10的圖示說(shuō)明。該透皮給藥系統(tǒng)包含一具有一確定之幾何形狀的單體主體11，在該單片主體11的一側(cè)具有保護(hù)性釋出襯墊12，而另一側(cè)有背層13。去除該保護(hù)性的釋出襯墊，即暴露出壓力敏感之多重聚合物的粘著性組合物，該組合物可作為一藥劑的載體以及作為將該系統(tǒng)應(yīng)用至病人的裝置。
本發(fā)明的裝置或個(gè)體單位劑量可以任何熟悉此技藝人士已知的方式來(lái)產(chǎn)生。在該皮膚組合物形成后，其可以任何熟悉此技藝人士已知的方式與背層接觸。該等技術(shù)包含軋光涂布、熱熔融涂布、溶液涂布等。當(dāng)然，背層物質(zhì)系為熟悉此技藝人士所知，且包含下列可塑性膜聚乙烯、乙酸乙烯酯樹(shù)脂、聚酯、聚丙烯、BAREX、乙烯/乙酸乙烯酯共聚物、聚氯乙烯、聚胺基甲酸乙酯等、金屬薄膜、非織造織物、布及上述物質(zhì)的共擠壓物或薄層，以及商業(yè)上可取得的薄層。該背層物質(zhì)一般具有在2-1000微米范圍內(nèi)的厚度，且該皮膚組合物一般是置于背層上且其厚度系在12-250微米厚的范圍內(nèi)。
合適的釋出襯墊亦為本領(lǐng)域所熟知的，并包括ReleaseInternational designated Bio-Release襯墊及Syl-off 7610襯墊等商業(yè)上的產(chǎn)物。對(duì)其中聚硅氧烷為多重聚合物粘著系統(tǒng)之一部分的優(yōu)選實(shí)施例而言，該釋出襯墊必須與聚硅氧烷粘著劑相容。合適之商業(yè)上的襯墊為3M’s l022 ScotchPak。
本發(fā)明之透皮給藥系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)可依所需及所欲而為各種形狀與尺寸。舉例來(lái)說(shuō)，一單一劑量單位具有在1至200cm2范圍內(nèi)的表面面積。優(yōu)選的尺寸為5至60cm2。
在本發(fā)明之方法方面，為將具有不同溶解參數(shù)之多種聚合物與可溶性的PVOP摻合(但不是化學(xué)反應(yīng)或是交鏈鏈結(jié))，以造成一可控制加入藥劑之流經(jīng)與流入表皮之壓力敏感的粘著性組合物。該聚合物之摻合物會(huì)將使該聚合物系統(tǒng)中該藥劑之飽和濃度可被調(diào)整，因此可使該透皮給藥速率可選擇性地調(diào)整。當(dāng)然，“摻合”一詞包含選擇合適的聚合成分及其比例，以達(dá)成所欲的功效。
在本發(fā)明的一優(yōu)選實(shí)施例中，一透皮給藥系統(tǒng)可通過(guò)將一可溶性PVP、聚丙烯酸酯、聚硅氧烷、藥劑、共溶劑及膠粘劑，若有需要的話，在合適的可揮發(fā)溶劑中混合，而后再澆鑄該混合物并藉由蒸發(fā)而去除該溶劑，以形成一薄膜而制得。
合適的揮發(fā)性溶劑包含但不限于醇類，例如異丙醇與乙醇；芳香烴類，例如二甲苯與甲苯；脂族類，例如己烷、環(huán)己烷及庚烷；烷酸酯類，例如乙酸乙酯、乙酸丁酯。
制劑的一般例示方法如下所述1.在一容器中合并合適量的可溶性PVP、溶劑、促進(jìn)劑與有機(jī)溶劑(例如甲苯)。并將其完全混合。
2.而后將藥劑加入該混合物中，并進(jìn)行攪拌直至該藥劑均勻混合于其中。
3.而后將合適量的聚硅氧烷及聚丙烯酸酯加入該藥劑混合物中，并將其完全地混合。
4.再將該配方轉(zhuǎn)至一涂布操作系統(tǒng)中，其中該配方系以控制之特定厚度涂布在保護(hù)性釋出襯墊上。而后該涂布產(chǎn)物經(jīng)過(guò)一烤箱，以驅(qū)除所有的揮發(fā)性處理溶劑。
5.該在襯墊上的干燥產(chǎn)物而后結(jié)合至背層材料中，并卷成卷軸以儲(chǔ)存。
6.由該卷軸物質(zhì)中沖切出合適的尺寸與形狀“系統(tǒng)”。
步驟的次序、成分的量及攪拌或混合的量與時(shí)間可能是重要的加工參量，它將依使用于該配方中的特定聚合物、藥劑、共同溶劑及促進(jìn)劑而變化。這些因素可被熟悉此技藝人士所調(diào)整，同時(shí)記住步驟目的系為提供一均勻的產(chǎn)物。一般相信有許多其它方法，包括改變步驟的次序，皆可進(jìn)行并可得到所欲的結(jié)果。除了各種形狀外，該劑量單位產(chǎn)物可為各種尺寸。一般認(rèn)為表面面積系在1-200平方公分的范圍內(nèi)，且目前優(yōu)選尺寸為5、10、15、20、30與60平方公分。
該P(yáng)VP優(yōu)選具有約2,000至1,100,000的分子量，且更優(yōu)選為2,000至1,000,000，更優(yōu)選5,000至100,000，而最優(yōu)選7,000至54,000。
優(yōu)選實(shí)例包括后可溶性的PVP以及一壓力敏感粘著性橡膠與一聚丙烯酸酯。而特別優(yōu)選的摻合物包括一聚丙烯酸酯、聚硅氧烷與一可溶性PVP的摻合物。
依據(jù)本發(fā)明，已發(fā)現(xiàn)在粘著型透皮給藥系統(tǒng)中，可溶性PVP在溶解藥劑上是高度有效的。更特別的是，可溶性PVP已被證實(shí)可使用于使炔諾酮乙酸酯(NETA)系統(tǒng)與NETA/雌二醇系統(tǒng)保持在基本上不結(jié)晶的狀態(tài)。按照本發(fā)明應(yīng)用可溶性PVP特別有用之其它藥劑包含蘇必妥(albuterol)、雌二醇、氟哌啶醇、alprazolam。
前述優(yōu)選實(shí)施例中，所需的可溶性PVP的量與類型系依賴于粘著劑中存在的藥劑量與類型以及該粘著劑的類型。例如將橡膠粘著劑加入一藥劑與一聚丙烯酸酯粘著劑的混合物中，則會(huì)造成該藥劑的溶解度降低，而后會(huì)因過(guò)度飽和而造成藥劑結(jié)晶化。但是將可溶性的PVP加入該混合物中可增加該藥劑的表觀溶解度。換言之，橡膠粘著劑的存在會(huì)降低該混合物中可被溶解之藥劑的載量，而可溶性的PVP之存在可輔償此方面的不良作用。
因此，在透皮給藥系統(tǒng)中可溶性PVP之較佳的濃度應(yīng)使可溶性PVP的量可充分補(bǔ)償因橡膠粘著劑加入所造成的藥劑溶解度的降低。可溶性PVP的最佳濃度可容易地利用常用實(shí)驗(yàn)加以測(cè)定。典型地，該P(yáng)VP存在的量在約1％至約20％重量，較佳為約3％至15％重量，而以約5％至約15％為最佳。
例如，當(dāng)藥劑為炔諾酮乙酸酯(NETA)時(shí)，可溶性PVP在大約10％重量的較佳濃度下，發(fā)現(xiàn)其可抑制NETA結(jié)晶的形成，但又不會(huì)對(duì)該NETA由多重聚合物粘著系統(tǒng)(聚丙烯酸酯/聚硅氧烷)流出有不良的影響。當(dāng)該藥劑為雌二醇時(shí)，在配方中含有5-10％可溶性PVP不僅可增加雌二醇的流動(dòng)，同時(shí)可增加雌二醇經(jīng)由皮膚流入的總量。當(dāng)該藥劑為蘇必妥時(shí)，較佳的濃度則發(fā)現(xiàn)為約5％重量。
大量之可溶性PVP可造成藥劑流動(dòng)性的降低。例如，當(dāng)PVP存在量超過(guò)20％重量時(shí)，NETA的流動(dòng)開(kāi)始降低。
依據(jù)本發(fā)明所使用之可溶性PVP可與本發(fā)明摻合物之一種或多種其它聚合物材料一起溶解。
可溶性PVP的類型與量對(duì)最終產(chǎn)物之粘著特性具有顯著的影響。在有高剪切力特性的粘著劑中，最好包含一低分子量的可溶性PVP，而對(duì)低剪切力的粘著劑，則用高分子量之可溶性PVP為佳。
下列的實(shí)施例系用以說(shuō)明壓力敏感之粘著性組合物及透皮給藥系統(tǒng)，及其制造方法，此皆在本發(fā)明的范疇內(nèi)。這些實(shí)施例并非想要限制本發(fā)明之范圍。下列可從市場(chǎng)上購(gòu)得的粘著劑被用于實(shí)例中含有多重聚合物粘著體系的摻合物中“Duro-Tak 80-1194、80-1196、80-1054、80-1074、80-1058、80-2434、80-1070、80-6172、80-1l97、87-2287、87-2516及87-2852”為National Starch and ChemicalCorporation，Bridgewater，New Jersey之商標(biāo)名稱，其系在有機(jī)溶液中的丙烯酸粘著劑(聚丙烯酸酯)。
“BIO-PSA X7-3027、X7-4919、X7-2685、X7-3l22、X7-4603、X7-4301、X7-4303及Q7-4503、Q7-4501及Q7-4502”為Dow Coring Corporation，Medical Products，Mid-land，Michigan，之出售在有機(jī)溶液中之聚硅氧烷粘著劑(聚硅氧烷)的商標(biāo)名稱。BIO-PSA X7-4203特別合適使用于下列實(shí)施例中之含有官能性胺基藥劑(例如蘇必妥與毛果蕓香堿)之配方中。
“Gelva-Multipolymer Solution(GMS)737，788，1151，1753，1430及2480”為Mosanto company，St.Louis，Missouri的商標(biāo)名稱，系在有機(jī)溶液中的丙烯酸粘著劑。
“Vistanex LM-LS-LC”為Exxon Chemical Company，Houston，Texas，的商標(biāo)名稱，為一其富羅利(Flory)分子量在42600至46100之聚異丁烯聚合物。
前述的聚合性粘著物系可以溶液的方式加以提供或是制備，其中該固形物之重量百分率系如下所示成份 固形物％BIO-PSA X7-2685 50BIO-PSA X7-3027 50BIO-PSA X7-3122 65BIO-PSA X7-4301 60BIO-PSA X7-4303 60BIO-PSA Q7-4501 60BIO-PSA Q7-4502 60BIO-PSA Q7-4503 60BIO-PSA X7-4603 60BIO-PSA X7-4919 50Duro-Tak 80-119445Duro-Tak 80-119645Duro-Tak 80-119745Duro-Tak 87-285234Elvax 40-W 100GMS 737 32
GMS 788 41GMS 1151 40GMS 1430 41GMS 1753 40Kraton D 1101100Kraton D 1107100Kraton G 1657100Vistanex LM-LS-LC100“360 Medical Fluid”為Dow Coring Corporation之聚二甲基硅氧烷流體。在本發(fā)明的一些實(shí)施例中，加入360 Medical Fluid作為膠粘劑，以改良終產(chǎn)物之粘著特性。實(shí)施例1一雌二醇聚合物之混合物的制備如下在一合適的容器中合并1.0份的雌二醇、6.0份的二亞丙基二醇、8.0份的油酸、35.0份的甲苯、5.0份的聚乙烯吡咯烷酮(Kollidon 30)及129.03份聚丙烯酸酯粘著劑(GMS 737)，充分混合直至該混合物完全均勻。而后將66.67份的聚硅氧烷粘著劑(BIO-PSA Q7-4503)加入其中，再將混合物充分混合。所得的組合物在“干燥”的基礎(chǔ)下，也就是，在去除揮發(fā)性溶劑步驟后，其中成分所具有濃度如下所示成分 重量百分比聚硅氧烷粘著劑40.0(BIO-PSA Q7-4503)聚丙烯酸酯粘著劑 40.0(GMS 737)油酸 8.0二亞丙基二醇 6.0聚乙烯吡咯烷酮5.0(Kollidon 30)雌二醇1.0100.0在下列實(shí)施例中，系以合適量的起始物質(zhì)，利用實(shí)施例1之方法，所產(chǎn)生之具有下列成分濃度組合物。
實(shí)施例2與3之系統(tǒng)對(duì)雌二醇在活體外之經(jīng)由人體表皮的通透情況系顯示于第3圖。此圖說(shuō)明本發(fā)明配方之給藥情況系顯著地大于商業(yè)上可得到的雌二醇產(chǎn)物Estraderm。實(shí)施例4一雌二醇/炔諾酮醋酸酯-聚合物之混合物的制備如下在一合適的容器中合并0.05份雌二醇、3.0份的炔諾酮乙酸酯、4.0份的二亞丙基二醇、6.0份的油酸、10.0份的甲苯、10.0份的聚乙烯吡咯烷酮(Kollidon 30)、1.0份的丁基化羥基茴香醚及62.0份聚丙烯酸酯粘著劑(GMS 737)，充分混合直至該混合物完全均勻。而后將93.0份的聚硅氧烷粘著劑(BIO-PSA Q7-4503)加入其中，再將混合物充分混合。所得的組合物在“干燥”的基礎(chǔ)下，也就是，在去除揮發(fā)性溶劑步驟后，其中成分所具有濃度如下所示成分 重量百分比聚硅氧烷粘著劑55.95(BIO-PSA Q7-4503)聚丙烯酸酯粘著劑 20.00(GMS 737)油酸 6.00
二亞丙基二醇4.00聚乙烯吡咯烷酮 10.00(Kollidon 30)丁基化羥基茴香醚1.00炔諾酮乙酸酯3.00雌二醇 0.05100.0在下列實(shí)施例中，系以合適量的起始物質(zhì)，利用實(shí)施例4之方法，所產(chǎn)生之具有下列成分濃度的組合物。
實(shí)施例4至11(0.05％至1.0％的雌二醇量)之對(duì)雌二醇在活體外經(jīng)由人體表皮通透情況系顯示于第4圖。此圖顯示藉由本發(fā)明之配方改變其中雌二醇的濃度可達(dá)成十分廣范圍的雌二醇的流動(dòng)情況。炔諾酮乙酸酯的流動(dòng)則不為雌二醇之濃度所影響，而保持在約為0.8μg/hr的固定速率下。參看圖5。實(shí)施例12一雌二醇/炔諾酮乙酸酯-聚合物之混合物的制備如下在一合適的容器中合并0.2份雌二醇、3.0份的炔諾酮乙酸酯、4.0份的二亞丙基乙二醇、6.0份的油酸、60.0份的甲苯、0.0份的聚乙烯吡咯烷酮(Kollidon 30)、1.0份的丁基化羥基茴香醚及64.52份聚丙烯酸酯粘著劑(GMS 737)，充分混合直至該混合物完全均勻。而后將93.0份的聚硅氧烷粘著劑(BIO-PSA Q7-4503)加入其中，再將混合物充分混合。所得的組合物在“干燥”的基礎(chǔ)下，也就是，在去除揮發(fā)性溶劑步驟后，其中成分所具有濃度如下所示成分 重量百分比聚硅氧烷粘著劑 65.8(BIO-PSA Q7-4503)聚丙烯酸酯粘著劑20.0(GMS 737)油酸 6.0二亞丙基二醇4.0聚乙烯吡咯烷酮 0.0(Kollidon 30)丁基化羥基茴香醚1.0炔諾酮乙酸酯3.0雌二醇 0.2100.0在下列實(shí)施例中，系以合適量的起始物質(zhì)，利用實(shí)施例12之方法，所產(chǎn)生之具有下列成分濃度的組合物。
實(shí)施例15成分 重量百分比聚硅氧烷粘著劑 71.3(BIO-PSA Q7-4503)聚丙烯酸酯粘著劑 5.0(GMS 737)二亞丙基二醇 4.0油酸 6.0聚乙烯吡咯烷酮 10.0(Kollidon 30)炔諾酮乙酸酯 3.0雌二醇 0.7100.0第6圖顯示對(duì)不同含量的聚乙烯吡咯烷酮(0至10％)和具有基本上相同藥劑的系統(tǒng)(雌二酮與炔諾酮乙酸酯)之流動(dòng)情況實(shí)例6，12-14。但是聚乙烯吡咯烷酮被發(fā)現(xiàn)在相同的系統(tǒng)中對(duì)藥劑的重結(jié)晶具有功效。也就是，當(dāng)聚乙烯吡咯烷酮的濃度增加時(shí)，該形成結(jié)晶的發(fā)生情況會(huì)被降低；參見(jiàn)表III。
表III.聚乙烯吡咯烷酮對(duì)結(jié)晶形成的影響配方聚乙烯吡咯烷酮％在敷片中之結(jié)晶#實(shí)施例120.0 60±4實(shí)施例132.5 56±8實(shí)施例145.0 20±4實(shí)施例6 10.0 0*在14.4cm2敷片中可見(jiàn)之結(jié)晶數(shù)目；每5個(gè)敷片的平均值及標(biāo)準(zhǔn)差。實(shí)施例16一異山梨醇(isosorbide)二硝酸酯-聚合物之混合物的制備如下在一合適的容器中合并20.0份的異山梨醇二硝酸酯、4.0份的二亞丙基二醇、4.0份的油酸、10.0份的聚乙烯吡咯烷酮(Kollidon 30)、及67.0份聚丙烯酸酯粘著劑(Duro-Tak 80-1196)，充分混合直至該混合物完全均勻。在此實(shí)施例中，異山梨醇二硝酸酯系以在甲苯中的溶液與聚丙烯酸酯粘著劑混合在一起，而后將53.0份的聚硅氧烷粘著劑(BIO-PSA Q7-4503)加入其中，再將混合物充分混合。所得的組合物在“干燥”的基礎(chǔ)下，也就是，在去除揮發(fā)性溶劑步驟后，其中成分所具有濃度如下所示成分 重量百分比聚硅氧烷粘著劑32.0(BIO-PSA X7-4603)聚丙烯酸酯粘著劑 30.0(Duro-Tak 80-1196)二亞丙基乙二醇4.0油酸 4.0異山梨醇硝酸酯20.0100.0實(shí)施例17一炔諾酮乙酸酯-聚合物之混合物的制備如下在一合適的容器中合并3.0份的炔諾酮乙酸酯、4.0份的二亞丙基乙二醇、6.0份的油酸、60.0份的油酸、60.0份的甲苯、10.0份的聚乙烯吡咯烷酮(KollidonVA 64)1.0份的丁基化羥基茴香醚及64.52份聚丙烯酸酯粘著劑(GMS 737)，充分混合直至該混合物完全均勻。而后將95.00份的聚硅氧烷粘著劑(BIO-PSA X7-4603)加入其中，再將混合物充分混合。所得的組合物在“干燥”的基礎(chǔ)下，也就是，在去除揮發(fā)性溶劑步驟后，其中成分所具有濃度如下所示。雖然下列的實(shí)施例含有2.0％至3.0％的炔諾酮乙酸酯，較佳為在約1至約12％重量范圍內(nèi)。
成分 重量百分比聚硅氧烷粘著劑 57.0(BIO-PSA Q7-4503)聚丙烯酸酯粘著劑 20.0(GMS 737)二亞丙基二醇 4.0油酸 6.0聚乙烯吡咯烷酮 10.0(Kollidon 30)炔諾酮乙酸酯 3.0100.0在下列實(shí)施例中，系以合適的起始物質(zhì)，利用實(shí)施例17之方法，所產(chǎn)生之具有下列成分濃度的組合物。
實(shí)施例26成分 重量百分比聚硅氧烷粘著劑 5.0(BIO-PSA Q7-4503)聚丙烯酸酯粘著劑 60.0(Gelva 737)聚乙烯吡咯烷酮 5.0(Kollidon 90)酮洛芬(Keoprofen) 30.0100.0實(shí)施例27一雌二醇聚合物之混合物的制備如下在一合適的容器中合并2.0份的雌二醇、4.0份的二亞丙基二醇、4.0份的油酸、3.0份的卵磷酯與5.0份的聚乙烯吡咯烷酮(Kollidon 17PF)、充分混合直至該混合物完全均勻。在此實(shí)施例中，雌二醇系以在甲苯中的溶液形式與67.0的聚異丁烯(Vistanex LM-LS-LC)一起加入，而后將124.0份的聚硅氧烷粘著劑(BIO-PSA X7-4301)加入其中，再將混合物充分混合。所得的組合物在“干燥”的基礎(chǔ)下，也就是，在去除揮發(fā)性溶劑步驟后，其中成分所具有濃度如下所示成分 重量百分比聚硅氧烷粘著劑 62.0(BIO-PSA X7-4301)聚丙烯酸酯粘著劑 20.0(Vistanesx LM-LS-LC)二亞丙基二醇 4.0油酸 4.0聚乙烯吡咯烷酮 5.0(Kollidon 17PF)卵磷酯 3.0雌二醇 2.0100.0在下列實(shí)施例中，系以合適量的起始物質(zhì)，利用實(shí)施例27之方法，所產(chǎn)生之具有下列成分濃度的組合物。實(shí)施例28成分 重量百分比聚丙烯酸酯粘著劑 55.0(GMS 737)聚異丁烯 20.0(Vistanex LM-LS-LC)二亞丙基二醇 5.0油酸 8.0聚乙烯吡咯烷酮 10.0(Kollidon 30)氟哌丁苯2.0100.0實(shí)施例29成分 重量百分比聚丙烯酸酯粘著劑 69.0(Duro-Tak 80-1196)聚乙烯吡咯烷酮 10.0(Kollidon 30)丁二醇 5.0油酸8.0生育酚乙酸酯3.0(維生素E乙酸酯)芬太尼 5.0100.0實(shí)施例30一雌二醇聚合物之混合物的制備如下在一合適的容器中合并1.6份的雌二醇、6.0份的二亞丙基乙二醇、8.0份的油酸、4.8份的聚乙烯吡咯烷酮(Kollidon 30)、50份聚丙烯酸酯粘著劑(GMS 1430)、17.0份的聚硅氧烷A粘著劑(BIO-PSA X7-4603)及82.0份的聚硅氧烷B粘著劑(BIO-PSA Q7-4503)充分混合直至該混合物完全均勻。所得的組合物在“干燥”的基礎(chǔ)下，也就是，在去除揮發(fā)性溶劑步驟后，其中成分所具有濃度如下所示成分 重量百分比聚硅氧烷粘著劑A 10.0(BIO-PSA X7-4603)聚硅氧烷粘著劑B 49.5(BIO-PSA Q7-4503)聚丙烯酸酯粘著劑 20.1(GMS 1430)二亞丙基二醇 6.0油酸 8.0聚乙烯吡咯烷酮 4.8(Kollidon 30)雌二醇 1.6100.0在以下實(shí)施例中，是以合適量的起始物質(zhì)，利用實(shí)施例30的方法，所產(chǎn)生之具有下列成分濃度的組合物。實(shí)施例31成分 重量百分比聚硅氧烷A粘著劑 5.0(BIO-PSA Q7-4503)聚硅氧烷B粘著劑 71.6(BIO-PSA X7-4603)聚丙烯酸酯粘著劑 5.0(GMS 737)二亞丙基二醇 2.0聚乙烯吡咯烷酮 5.0(Kollidon 30)聚氧乙烯基(2)油基醚 2.0(Brij 93)炔諾酮乙酸酯3.0雌二醇 0.4100.0實(shí)施例32成分重量百分比聚硅氧烷A粘著劑5.0(BIO-PSA Q7-4503)聚硅氧烷B粘著劑71.6(BIO-PSA X7-4603)聚丙烯酸酯粘著劑 5.0(GMS 737)油酰胺 6.0二亞丙基二醇 4.0聚乙烯吡咯烷酮 5.0(Kollidon 30)炔諾酮乙酸酯 3.0雌二醇0.4100.0實(shí)施例33成分 重量百分比聚硅氧烷粘著劑 71.2(BIO-PSA X7-4603)聚丙烯酸酯粘著劑 5.0(GMS 737)油醇 6.0聚氧乙烯基(2)油基醚4.0(Brij 93)聚乙烯吡咯烷酮 10.0(Kollidon VA 64)炔諾酮乙酸酯 3.0雌二醇 0.8100.0雖然本發(fā)明已描述了其具體的實(shí)施例與其應(yīng)用，然熟悉此技藝人士可基于本案的教示內(nèi)容，在不超出本案范圍或不背離本案之精神下形成其它的實(shí)施例。因此，應(yīng)了解說(shuō)明書(shū)所提供之圖式與說(shuō)明僅系有助于了解本案，而非欲限制本案范圍。
權(quán)利要求
1.一種適用于透皮藥物輸送系統(tǒng)的壓力敏感型粘著組合物，它包含由下列物質(zhì)所構(gòu)成的摻合物(1)一種橡膠，(2)一種聚丙烯酸酯，(3)一種或?yàn)槌柡偷模瑸樗帉W(xué)上有效量之藥劑與(4)一種可溶性聚乙烯吡咯烷酮，其數(shù)量足以使全部藥物可溶，并補(bǔ)償因橡膠加入所造成之藥劑溶解度的降低且同時(shí)保持該藥劑按治療水平的輸送以及保持該組合物的粘著性。
2.權(quán)利要求1的組合物，其為一具有限定的幾何形狀之薄片。
3.權(quán)利要求2的組合物，其系呈一單獨(dú)的劑量單位的形式。
4.權(quán)利要求1的組合物，其進(jìn)一步包含一被加疊于該組合物之一表面上之背層材料，該背層材料對(duì)該藥劑基本上為不通透的，以及一被加疊于相對(duì)于該背層材料的該組合物表面的釋出襯墊。
5.權(quán)利要求1的組合物，其以該組合物之總重量為準(zhǔn)，包含有約94％至14％的聚硅氧烷、約5％至約85％的聚丙烯酸酯、約5至約15％的聚乙烯吡咯烷酮、約0％至約20％的共溶劑、約0至約15％的促進(jìn)劑以及約0.3％至約30％的藥劑。
6.權(quán)利要求1的組合物，其中該聚乙烯吡咯烷酮具有約為7000至約54000之分子量。
7.權(quán)利要求1的組合物，其中該藥劑選自類固醇類、β2-腎上腺素能激動(dòng)劑、心臟活性藥劑、膽堿能激動(dòng)劑、安定劑、麻醉劑、止痛劑、抗腫瘤劑、控制神經(jīng)系統(tǒng)作用的藥劑以及血管擴(kuò)張劑。
8.權(quán)利要求7的組合物，其包含至少二種藥劑。
9.權(quán)利要求7的組合物，其中的藥物選自選自酯化的雌激素、estropipate、17β-雌二醇、馬烯雌酮、炔雌醇甲醚、雌酮、雌三醇、炔雌醇與己烯雌酚所組成的雌激素類；選自孕酮、去甲孕酮、炔諾酮、炔諾酮乙酸酯、甲烯雌醇、氯地孕酮、乙炔睪酮、甲孕酮、己酸羥孕酮、雙醋炔諾醇、異炔諾酮、17-羥孕酮、6-去氫逆孕酮、二甲炔睪酮、炔雌烯醇、甲基炔諾酮、地美孕酮、丙甲雌烯酮與甲地孕酮所組成的孕酮類藥物；選自異丙喘寧、叔丁喘寧、漱必妥、脲喘寧、哌喘定、酚丙喘寧、甲氧苯舒喘寧、甲磺喘寧、tratoquinol、quinterenol所組成的β2-腎上腺素能激動(dòng)劑；選自硝化甘油、異山梨醇二硝酸酯、異山梨醇單硝酸酯、硫酸奎尼丁、普魯卡因酰胺、芐氟噻嗪、芐硫噻嗪、氯噻嗪、哨苯吡啶、哨吡胺甲酯、戊脈安、硫氮酮、噻嗎心安、萘心安、巰甲丙脯酸、氯壓定、哌唑嗪所組成的心臟活性劑；選自膽堿、乙酰膽堿、醋甲膽堿、氯化氨甲酰膽堿、烏拉膽堿、毛果蕓香堿、毒蕈堿與檳榔堿所組成的興奮劑；選自三唑安定、利眠寧、chlorazeptate、三氟甲安定、去甲羥基安定、環(huán)丙安定、氯硝安定、氟胺安定、三唑苯二氮、氯羥去甲安定、苯甲二氮所組成的安定劑；奮乃靜醋酯、氯丙嗪、三氟丙嗪、甲砜噠嗪、哌乙酰嗪、甲硫噠嗪、乙酰奮乃靜、氟奮乃靜、奮乃靜、三氟拉嗪、氯丙硫蒽、氨砜噻噸、氟哌啶醇、溴哌醇、克塞平、嗎啉吲酮；選自由利多卡因、丁卡因、達(dá)克羅寧、地布卡因、可卡因、普魯卡因、甲哌卡因、丁哌卡因、衣鐵卡因、丙胺卡因與苯佐卡因所組成的麻醉劑；選自芬太尼、叔丁啡、可待因所組成的止痛劑；選自尼古丁所組成的中央神經(jīng)系統(tǒng)作用劑；以及選自罌粟堿所組成的血管擴(kuò)張劑。
10.權(quán)利要求6的組合物，其包含約5至10％聚乙烯吡咯烷酮。
11.權(quán)利要求8的組合物，其包含約70％的聚硅氧烷、約5％的聚丙烯酸酯、約10％的聚乙烯吡咯烷酮、約3％的炔諾酮乙酸酯以及約0.7％的雌二醇。
12.權(quán)利要求9的組合物，其包含約60％的聚硅氧烷、約20％至25％的聚丙烯酸酯、約10％的聚乙烯吡咯烷酮以及約4％的炔諾酮乙酸受酯。
13.權(quán)利要求9的組合物，其包含約25％的聚硅氧烷、約45％的聚丙烯酸酯、約10％的聚乙烯吡咯烷酮、約7％三唑安定(alprazolam)以及約10％的促進(jìn)劑。
14.權(quán)利要求9組合物，其包含約10％的聚硅氧烷、約60％的聚丙烯酸酯、約5％的聚乙烯吡咯烷酮以及約10％的漱必妥(albuterol)。
15.權(quán)利要求9的組合物，其包含約5％的聚硅氧烷、約70％的聚丙烯酸酯、約5％的聚乙烯吡咯烷酮以及約10％的δ-胺基乙酰丙酸。
16.權(quán)利要求9的組合物，其包含約50％的聚硅氧烷、約20％的聚丙烯酸酯，約10％的聚乙烯吡咯烷酮以及約5％的芬太尼。
17.權(quán)利要求9的組合物，其包含約65％的聚硅氧烷、約15％的聚丙烯酸酯、約5％的聚乙烯吡咯烷酮以及約15％的尼古丁。
18.權(quán)利要求9的組合物，其包含約65％的聚硅氧烷、約15％的聚丙烯酸酯、約15％的聚乙烯吡咯烷酮以及約15％的丙炔苯丙胺(selegiline)。
19.權(quán)利要求9的組合物，其包含約5％的聚硅氧烷、約60％的聚丙烯酸酯、約5％的聚乙烯吡咯烷酮以及約30％的苯酮苯丙酸。
20.權(quán)利要求9的組合物，其包含約60％的聚硅氧烷、約20％的聚丙烯酸酯、約5％的聚乙烯吡咯烷酮以及約2％的17β-雌二醇。
21.一種透皮輸送藥物的方法，其包括對(duì)皮膚施予一具下列成分的摻合物(1)一橡膠、(2)一聚丙烯酸酯、(3)一或在超飽和的、為藥學(xué)上有效量之藥劑與(4)一可溶性聚乙烯吡咯烷酮，其量足夠使所有的該藥劑可溶并補(bǔ)償因加入橡膠之溶解性降低并保持藥物按治療水平的輸送以及保持該組合物的膠粘性。
22.一種制備透皮輸送藥劑的壓力敏感型粘著組合物的方法，其包括摻合(1)一橡膠、(2)一聚丙烯酸酯、(3)一或在超飽和的、為藥學(xué)上有效量之藥劑與(4)一可溶性聚乙烯吡咯烷酮，其量足使所有的該藥劑可溶并補(bǔ)償因橡膠之加入所造成之藥劑溶解度的降低，同時(shí)保持該藥劑之按治療水平的輸送以及保持該組合物之膠粘性。
全文摘要
一種至少三種的聚合物(包含一可溶性的聚乙烯基吡咯烷酮)結(jié)合一藥劑所構(gòu)成的摻合物，提供一供用于透皮型藥物輸送系統(tǒng)中的壓力敏感膠粘劑組合物，其中當(dāng)壓力敏感膠粘劑組合物與人體皮膚接觸時(shí)，該藥物會(huì)從壓力敏感型膠粘劑組合物經(jīng)由皮膚輸送至人體?？扇苄缘木垡蚁┻量┩橥獣?huì)增加藥劑的可溶性，而不影響該組合物之膠粘性或者源自該壓力敏感型膠粘劑組合物給藥的藥物輸送速率。
文檔編號(hào)A61L15/18GK1143318SQ95191993
公開(kāi)日1997年2月19日 申請(qǐng)日期1995年1月9日 優(yōu)先權(quán)日1994年1月7日
發(fā)明者J·米蘭達(dá), S·沙布羅斯基 申請(qǐng)人:諾芬藥品公司