專(zhuān)利名稱(chēng)：三環(huán)頭孢烯砜的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的頭孢菌素砜、其制備方法及含頭孢菌素砜的藥物及獸用組合物。本發(fā)明所披露稠的化合物為以頭孢烯砜骨架與呋喃環(huán)、噻吩環(huán)或吡咯環(huán)稠合為特征的三環(huán)β-內(nèi)酰胺衍生物。本發(fā)明提供了式Ⅰ化合物及其藥用和獸用鹽， 其中R1為H、鹵素或任意取代的C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6酰氧基、或C1-C6羧酰胺基;
R2為氫或任意取代的C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、C6-C10芳基或C7-C14芳烷基;
R3為H、鹵素、任意取代的C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、C7-14芳烷基、任意取代的-(CH2)mS(O)nR5，其中，m為0或1，n為0、1或2，R5為上述R2所述定義的基團(tuán)或任意取代的雜環(huán)基團(tuán);或式O-COA基，其中A為H或任意取代C1-C10烷基、C3-C6環(huán)烷基、C6-C10芳基或C7-14芳烷基或雜環(huán)基團(tuán)，R4為H或?yàn)镽2所述定義的基團(tuán)，或R4與R3一起組成被甲基或苯基取代的C2-C6鏈烷雙基或鏈烷雙基，X可為O、S或NR6，其中R6為H或?yàn)镽2所述定義的基團(tuán)。
鹵素包括F、Cl或Br。
C1-C6烷基為直鏈或支鏈烷基，如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。
C2-C6烯基為直鏈或支鏈烯基，為乙烯基、烯丙基、2-丁烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-甲基-1-丙烯基、丁烯基、戊烯基等。
C1-C6烷氧基為直鏈或支鏈烷氧基，如甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、異丙氧基、正-丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基等。
C1-C6烷硫基為直鏈或支鏈烷硫基，如甲硫基、乙硫基、正-丙硫基、異丙硫基、正-丁硫基、異丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、正戊硫基、正己硫基等。
C1-C6酰氧基為直鏈或支鏈的羧酰氧基，如甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、異丁酰氧基、戊酰氧基等。
C1-C6羧酰氨基為直鏈或支鏈羧酰氨基，如甲酰氨基、乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基、異丁酰氨基、戊酰氨基等。
C3-C6環(huán)烷基為單環(huán)烷基，如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等。
C6-C10芳基為單環(huán)芳或雙環(huán)基烴基，如苯基和萘基。
C7-C14芳烷基為C1-C4烷基與連接到C6-C10構(gòu)成的單或雙環(huán)芳香烴上。芳烷基的實(shí)例如苯甲基、苯乙基和萘甲基。
雜環(huán)基為至少含雜原子O、S和N之一的5元或6元、飽合或不飽合雜環(huán)，其可與另一上述的5元或6元、飽合或不飽合雜環(huán)基團(tuán)、C3-C6環(huán)烷基或苯基任意稠合。
上述烷基、烯基、烷氧基、烷硫基、芳基芳烷基。雜環(huán)基可未被取代或被一個(gè)或多個(gè)下列基團(tuán)所取代-鹵素(即氟、溴、氯或碘);
-羥基;
-硝基;
-疊氮基;
-氨基(即-NH2、-NHR′或-NR′R″)，其中R′和R″可為相同或不同的C1-C6直鏈或支鏈烷基、苯基或芐基;
-甲?；?即-CHO)-巰基(即-SH或-SR′，其中R′如上定義;
-氰基;
-羧基(烷基)(即.(CH2)t(COOH或(CH2)tCOOR′，其中R′為上述定義，t為0，1，2或3;
-磺基(即-SO3H);
-?；?即-C(O)R′)，其中R′為上述定義或三氟乙?；?
-氨基甲酰基(即-CONH2);N-甲基氨基甲?；?即-CON-HCH3)或N-羧甲基氨基甲酰基(即-CONHCH2COOH);
-氨基甲酰氧基(即-OCONH2);
-酰氧基(即-OC(O)R′)其中R′為上述定義或甲酰氧基(即-OC(O)H);
-烷氧羰基或芐氧羰基(即-C(O)OR′)，其中R′如上述定義;
-烷氧羰氧或芐氧羰氧基(即-OC(O)R′)，其中R′如上述定義;
-烷氧基、苯氧基或芐氧基(即-OR′)，其中R′如上述定義;
-烷硫基、苯硫基或苯甲硫基(即-SR′)，其中R′如上述定義;
-烷基亞硫?；?、苯基亞硫?；蚱S基亞硫?；?即-S(O)R′)，其中R′如上述定義;
-烷基磺?；⒈交酋；蚱S基磺?；?即-S(O)R′)，其中R′如上述定義;
-酰氨基(即-NHC(O)R″或-NHC(O)OR″)，其中R″為C1-C6直鏈或支鏈烷基、苯基、芐基、CH2CH2COOH或CH2CH2CH2COOH;
-磺酰氨基(即-NHSO2R′)，其中R′如上述定義;
胍基(即-NHC(＝NH)NH2);
-C1-C4烷基、C2-C4烯基或炔基;
-苯基;
-C3-C6環(huán)烷基;
-下列取代甲基氯甲基、氟甲基、乙氟甲基、三氟甲基、氨甲基、二甲氨甲基、疊氮甲基、氰甲基、羧甲基、磺甲基、氨甲酰甲基、〔2-甲基-5-氧-2，5-二氫-5-羥基-1，2，4三嗪-3-基〕硫甲基、氨甲酰氧甲基、羥甲基、C1-C4烷氧羰甲基、胍甲基、氨甲酰氧甲基。
羥基保護(hù)基可為，如，低級(jí)烷基甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基;低級(jí)烷氧基甲基，如甲氧甲基或2-甲氧乙氧甲基、四氫吡喃基;芳烷基，如芐基、對(duì)-甲氧基芐基、3，4-二甲氧基芐基，鄰-硝基芐基，對(duì)-硝基芐基、二苯甲基、雙(對(duì)-甲氧苯基)甲基，三苯甲基;酰基，如甲酰基或乙?；?低級(jí)烷氧羰基，如叔丁氧羰基，2，2，2-三氯乙氧羰基，α-碘乙氧羰基;烯氧羰基，如α-丙烯氧羰基，2-氯-2-丙烯氧羰基，3-甲氧羰基-2-丙烯氧羰基，α-甲基-2-丙烯氧羰基，2-丁烯氧羰基，肉桂氧羰基;芳烷氧羰基，如苯甲氧羰基，對(duì)-甲氧苯甲氧羰基，鄰-硝基苯甲氧羰基，對(duì)-硝基苯甲氧羰基。特別優(yōu)選2-丙烯氧羰基，對(duì)-硝基苯甲氧羰基，對(duì)-甲氧苯甲氧羰基，叔丁氧羰基，2，2，2-三氯乙氧羰基，低級(jí)烷基甲硅烷基，如三甲基甲烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基，叔丁基二苯基甲硅烷基。
氨基、羥基或巰基保護(hù)基可為那些在青霉素和頭孢菌素化學(xué)中用于此功能的基團(tuán)。如，它們可為任意取代、特別是鹵代的?；?，如乙?；?，一氯乙酰基、二氧乙?；?、三氟乙酰基、苯甲?；?qū)?溴苯甲酰甲基;三芳基甲基，如三苯基甲基;甲硅烷基，特別是三甲基甲硅烷基，二甲基叔丁基甲硅烷基，二苯基叔丁基甲硅烷基或叔丁氧羰基，對(duì)-硝基苯甲氧羰基，2，2，2-三氯乙氧羰基，苯甲基和吡喃基。
羧基保護(hù)基可為低級(jí)烷基，如甲基、乙基、丙基、異丙基或叔丁基;鹵代低級(jí)烷基，如2，2，2-三氯乙基或2，2，2-三氯乙基;低級(jí)烷酰氧烷基，如乙酰氧甲基、丙酰氧甲基，叔戊酰氧甲基，1-乙酰氧乙基，1-丙酰氧乙基;低級(jí)烷氧羰氧烷基，如1-(甲氧羰氧基)乙基，1-(乙氧羰氧基)乙基，1-(異丙氧羰氧基)乙基;低級(jí)烯基，如2-丙烯基，2-氯-2-丙烯基，3-甲氧羰基-2-丙烯基，2-甲基-2-丙烯基，2-丁烯基，肉桂基;芳烷基，如苯甲基、對(duì)-甲氧基苯甲基，3，4-二甲氧苯甲基，鄰-硝基苯甲基，對(duì)-硝基苯甲基，二苯甲基，雙(對(duì)-甲氧苯基)甲基;(5-取代-2-氧-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基，如(5-甲基-2-氧-1，3-4-基)甲基;低級(jí)烷基甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基，叔丁基二苯基甲硅烷基，三苯基甲硅烷基;2，3-二氫化茚基，二苯并〔C〕呋喃酮基，吡喃基，甲氧甲基或甲硫甲基，α-甲氧乙氧甲基。
特別優(yōu)選2-丙烯基，對(duì)-硝基苯甲基，對(duì)-甲氧苯甲基，二苯甲基，叔丁基，叔丁基二甲基甲硅烷基或叔丁基二苯基甲硅烷基。
本發(fā)明提供了合成鹽基團(tuán)的式Ⅰ化合物的鹽，特別是含羧酸基或堿基(如氨基或胍基)的化合物的鹽。這些鹽為耐受鹽，如堿金屬和堿土金屬鹽(如鈉、鉀、鋰、鈣和鎂的鹽)，銨鹽和與適宜有機(jī)胺或氨基酸(如，精氨酸、普魯卡固鹽)生成的鹽及與適宜的有機(jī)或無(wú)機(jī)酸生成的加成鹽，如，鹽酸，碳酸、羧酸和磺酸(如乙酸、三氟乙酸，對(duì)-甲苯磺酸)。
本發(fā)明包括所有可能的立體異構(gòu)體和互變異構(gòu)體及其外消旋或光活性混合物。
特別優(yōu)選化合物為式Ⅰ′所示的化合物和其藥用和獸用鹽及所有可能的立體異構(gòu)體和互變異構(gòu)體， 其中R1為H、氟或氯，或甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、2-甲基-1-丙基、烯丙基、甲基烯丙基，2-丁烯基，3-甲基-2-丁烯-1-基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，正-丁氧基，甲硫基，乙硫基，丙硫基，異丙硫基，正丁硫基，甲酰氧基，乙酰氧基，丙酰氧基，丁酰氧基，甲酰氨基，乙酰氨基或丙酰氨基;
R2為H或甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、2-甲基-1-丙基，新戊基，1，1-二甲基丙基，乙烯基，1-丙烯基，2-甲基-1-丙烯基，苯甲基，環(huán)丙基，環(huán)戊基、環(huán)己基、苯基、對(duì)-叔丁基苯基，對(duì)-羧基苯基，對(duì)-磺基苯基;
R3為H或鹵素(特別是F、Cl或Br)或甲基，乙基，甲氧羰甲基，叔丁氧羰甲基，羧甲基，氰甲基，乙酰甲基，甲氧基甲基，甲氧乙氧甲基，乙酰氧甲基，苯甲基，4-甲氧苯甲基，4-硝基苯甲基或-S(O)n-Het基，其中n為0，1或2，Het為下列雜環(huán)基之一
其中R1為H，甲基、乙基、烯丙基、苯甲基或羥基保護(hù)基，RⅣ為H或甲基，乙基，烯丙基、苯甲基或羧基保護(hù)基;
R4為甲基、乙基、甲代烯丙基、2-丁烯基，甲氧羰甲基，叔丁氧羰甲基，羧甲基，氰甲基，乙酰甲基、甲氧甲基，甲氧乙氧甲基，乙酰氧甲基，苯甲基，4-甲氧苯甲基，4-硝基苯甲基，二苯甲基，或下列基團(tuán) 其中RⅣ為上述定義;
式R4與R3一起構(gòu)成1，2-乙二基(CH2CH2-)或1，4-丁二基，(-CH2CH2CH2CH2-)，且被一個(gè)或二個(gè)甲基或苯基任意取代;
X如式Ⅰ化合物中所述定義。
優(yōu)選化合物的具體實(shí)例列于表1
1 Cl ButO H H2"φ"""3 " But" " CH2CO2But4 " " " " CH2CO2H5 " " " " (α)CH36 " " " " (β)CH37""""S-TET8""""S-TRI9 " φ " " CH2CO2H10 " But" " CH2φ11 CH3O φ " " H
表1(續(xù)) 12 " ButO H H13 " " " " (α)CH314 " " " " (β)CH315 " " " " CH2CO2But16 " " " " CH2CO2H17 " " " " CH2φ18 " " " " CH2φp-CO2But19 CH3O ButO H CH2φp-CO2H20Hφ""H21 " But" " "22 CH2=CHCH2" " " "23"φ"""24 CH3CH2CH2" " " "25 " But" " "26 CH3CH2" " " "27"φ"""28 CH3O ButO -CH2CH2-29 " " " -CH2CH(φ)-30 " " " -CH2-C(φ)2-31 " " " CH3S-TET
表1(續(xù)) 32 CH3ButO CH3S-TRI33 " " " CH2φ S-TET34 CH3O ButO CH2φp-CO2H S-TET35""""Br36""""Cl37""""F38 " " " " -CH2SCH2CO2H39ClφSHH40 " But" " "41 CH3O φ " " "42 " But" " H43 " " " " CH344 " " " " CH2CO2But45 " " " " CH2CO2H46 " " " " CH2φ47 " " " " CH2φp-CO2But48 " " " " CH2φp-CO2H
表1(續(xù)) 49 " ButS -CH2CH2-50 " " " -CH2-C(φ)2-51 CH3O ButS CH3S-TET52 CH3O ButS CH2φ "53 " " " CH2φp-CO2H "54Clφ"HH55 " ButNH " "56 CH3O " " " "57"φ"""58 " But" " CH359 " " " " CHCO2But60 " " " " CH2CO2H61 " " " " CH2φ62 " " " -CH2CH2-63 " " " -CH2C(φ)2-64 " " " H CH2φp-CO2But65 " " " " CH2φp-CO2H66 " " " CH3S-TET67 " " " CH2φp-CO2H "68 " φ " H CH2CO2But
表1(續(xù)) 69 Cl φ NH H CH2CO2But70 " " " " CH2CO2H71 CH3O " " " "72 Cl " " " CH373 CH3O " " " "74 " " " " CH2φ75Cl""""76 " " " -CH2CH2-77 CH3O " " "78 " " " H CH2φp-CO2H79 " " " " CH2CO2H80 " " " -CH2C(φ)281 " " " H -CH2CO2But




本發(fā)明還涉及式Ⅰ頭孢菌素砜的制備。因而，可如下制備本發(fā)明化合物(ⅰ)將式Ⅱ化合物環(huán)化 (Ⅱ)其中R、R1、R3、R4為上述定義，L為XH(X為上述定義)或選自下列離去基團(tuán)之一-鹵素原子，特別是Br和I;
-C1-C4酰氧基，特別是甲酰氧基和乙酰氧基;
-烷基或芳基磺酰氧基，特別是甲磺酰氧基CH3SO2O-，對(duì)-甲苯磺酰氧基CH3-C6H4-SO2O;
(ⅱ)為有必要，將在上述(ⅰ)步得到的式Ⅰ化合物轉(zhuǎn)變?yōu)樗幱没颢F醫(yī)適用鹽。當(dāng)L為XH，得到相應(yīng)的式Ⅰ化合物，而當(dāng)L為上述的離去基團(tuán)，可得到X為0的式I化合物。
將式Ⅱ化合物環(huán)化以得到式I化合物的反應(yīng)可在水溶液或有機(jī)溶劑或水和水溶性溶劑組成的混合物中進(jìn)行，溫度控制在-20℃～110℃，特別是Ca.-5℃～Ca.+40℃，可用酸性或堿性催化劑催化。酸催化劑包括無(wú)機(jī)酸，如HCl，H2Si4和H3PO4;羧酸，如甲酸，乙酸和三氟乙酸;磺酸，如甲磺酸，三氟甲磺酸和對(duì)-甲苯磺酸。堿性催化劑包括無(wú)機(jī)堿，如NaOH，KOH;有機(jī)堿，如三乙胺(TEA)、吡啶，4-二甲氨基吡啶，1，5-二氮雜二環(huán)〔4，3，0〕五-5-烯(DBN)，1，4-二氮雜二環(huán)〔2，2，2〕辛烷(DBO)，1，8-二氮雜二環(huán)〔5，4，0〕十一碳-7-烯(DBU)。
式Ⅱ中間體是已知的，或可按已知方法從已知化合物制備。如，L為OH、OCOCH3、Br的式Ⅱ中間體是已知的(見(jiàn)EP-A-0337704)。如，從L為Br的相應(yīng)化合物制備L為SH的式Ⅱ中間體優(yōu)選制備方法包括與硫羥乙酸(CH3COSH)反應(yīng)，隨后甲醇酮隨后按順序用三氟甲磺酸銀和HCl水溶液處理。將L為Br的相應(yīng)化合物與相應(yīng)的胺HNR6反應(yīng)，或與疊氮鹽反應(yīng)，如AgN3可制備L為NR6的式Ⅱ中間體，隨后再用三苯基磷還原為L(zhǎng)為NH2的式Ⅱ化合物。通常L為XH的式Ⅱ中間體不需要分離，由于式Ⅰ的相應(yīng)化合物的縮合通常是在非常溫和條件下進(jìn)行而且是自發(fā)的。
已知在上述方法中，必要時(shí)可用經(jīng)典方法將功能基團(tuán)保護(hù)起來(lái)并在反應(yīng)結(jié)束或方便時(shí)去掉保護(hù)。而且已知必要時(shí)，在上述反應(yīng)過(guò)程終點(diǎn)或任意階段，用經(jīng)典方法將R1，R2，R3，R4和R5R6轉(zhuǎn)變?yōu)榍笆龅母鞣N基團(tuán)。在頭孢菌素領(lǐng)域里，保護(hù)基的轉(zhuǎn)變或保護(hù)/去保護(hù)均為人所熟知(如，“頭孢菌素和青霉素”，E.H.Fqynn Ed.)。
對(duì)結(jié)締組織損傷引起的疾病用蛋血酶抑制劑治療的可能性近來(lái)受到特別的關(guān)注。許多工作效力于尋找人血細(xì)胞彈性蛋白酶(HLE)抑制劑，HLE為肺氣腫的初級(jí)損傷劑而且可能與風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎有關(guān)(J.C.Ponev，Am.Rev.Resp.Diseases127，S54-S58，1983;C.H.Hassaletal，F(xiàn)EBSLettevs，183，n.2，201，1985，G.WeinfaumandV.V.Damiano，TIPS，8，6，1987;M.Velvart，Rheumatol.Int.1，121，1981)，低分子量抑制劑同從植物或動(dòng)物得到的天然高分子量蛋白酶抑制劑比較，有以下一些優(yōu)點(diǎn)1)可大量獲得，2)可合理設(shè)計(jì)或最優(yōu)化設(shè)計(jì)，3)非抗原性，4)可口服或氣霧劑服用。許多至今發(fā)現(xiàn)的低分子量彈性蛋白酶抑制劑含有反應(yīng)性功能基團(tuán)(氯甲基酮、異氰酸酯等);它們可與蛋白質(zhì)的功能性基團(tuán)反應(yīng)，因而它們可能毒性很大。在這方面，β-內(nèi)酰胺化合物是很受歡迎的，因?yàn)楸M管它對(duì)絲氨酸蛋白酶具有反應(yīng)性，現(xiàn)已知它們?cè)跇O高濃度時(shí)也是無(wú)毒的。
本發(fā)明的化合物的特點(diǎn)就是對(duì)彈性蛋白酶特別是對(duì)人白細(xì)胞彈性蛋白酶(HLE)，具有很強(qiáng)的抑制作用。
由于其很強(qiáng)的彈性帽白酶抑制作用和可忽略的毒性，本發(fā)明的化合物可被用于治療由包括人類(lèi)在內(nèi)的哺乳動(dòng)物的蛋白水解酶引起的炎癥和變性疾病。本化合物可用于生產(chǎn)可有效預(yù)防和抑制由肺和結(jié)締組織分解蛋白功能退化引起的疾病、抑制炎癥和發(fā)燒和緩解疼痛的藥物。這些疾病如肺氣腫、(cystisfibaosis)囊腫纖維化、急性呼吸障礙綜合癥、支氣管炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、感染性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕熱、脊椎炎、痛風(fēng)、狼瘡、牛皮癬等，另外，它們通常還用于控制腫瘤炎癥。
因此，本發(fā)明還可提供了含式I4-?；^孢烯砜或其藥用或獸用鹽作為活性成份及適當(dāng)載體和/或稀釋劑的藥用或獸用組合物。對(duì)于含有式Ⅰ化合物或其鹽的藥用或獸用組合物，可按已知方法，用已知無(wú)毒藥物載體或稀釋劑制備成各種給藥劑型。
A)口服，如片劑、糖錠劑、錠劑、水性或油性混懸劑、分散粉劑或粒劑、乳劑、硬膠囊或軟膠囊劑、糖漿劑或酏劑。
按制備藥物組合物的工藝方法，可制備口服用的組合物，為得到優(yōu)質(zhì)可口的藥物制劑，這種組合物可含有一種或多種下列試劑甜味劑、調(diào)味劑、著色劑和防腐劑。
片劑中含有活性成分，并混有適用于片劑制備的無(wú)毒藥物適用賦形劑。
如，這些賦形劑可為惰性稀釋劑，如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉;成粒劑和崩解劑，如玉米淀粉或藻酸;粘合劑，如淀粉、明膠或阿拉伯膠和潤(rùn)滑劑，如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉。
片劑可不用包衣，或用已知方法包衣，以延緩在胃腸道中的崩解和吸收，從而在延長(zhǎng)的時(shí)間里實(shí)現(xiàn)持續(xù)作用。如，可用緩釋材料單硬脂酸甘油酯或二硬酯酸甘油酯。
口服制劑可為硬明膠膠囊劑，其中的活性成分與惰性固體稀釋劑混合，如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土、或?yàn)檐浢髂z膠囊劑，其中的活性成分與水介質(zhì)或油介質(zhì)混合，如花生油、液體石臘或橄欖油。
水性混懸劑含有活性物質(zhì)，及適于制備水性混懸劑的賦形劑。
這些賦形劑為懸浮劑，如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙甲基纖維素、藻酸鈉、聚乙烯基吡咯烷酮、黃蓍樹(shù)膠和阿拉伯樹(shù)膠;分散劑或濕潤(rùn)劑可為天然磷脂、如卵磷脂、或烯化氧與脂肪酸的縮合產(chǎn)物，如硬脂酸聚氧乙烯酯，或環(huán)氧乙烷與長(zhǎng)鏈脂肪醇的縮合產(chǎn)物，如十七烷基乙烯基氧十六烷醇，或環(huán)氧乙烷與由脂肪酸和己糖醇而得的偏酯的縮合產(chǎn)物，如聚氧乙烯脫水山梨醇單油酸酯。所述水性混懸液也可含一種或多種防腐劑，如乙基或正丙基對(duì)-羥基苯甲酸酯，一種或多種著色劑，一種或多種調(diào)味劑，一種或多種甜味劑，如蔗糖或糖精。可通過(guò)在植物油或礦物油中懸浮活性成分而制成油性混懸劑，植物油，如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油，礦物油如液體石蠟。油性混懸劑可含有增稠劑，如蜂蠟、硬石蠟或十六烷醇?？杉尤肴缜八龅奶鹞秳┖驼{(diào)味劑以制備可口的口服制劑。通過(guò)加入類(lèi)似抗血酸的抗氧劑可保存這些組合物。通過(guò)加水制備水性混懸劑的分散粉劑和顆粒劑可含有活性成份及分散劑或潤(rùn)濕劑，懸浮劑及一種或多種防腐劑。
適宜的分散劑或濕潤(rùn)劑和混懸劑可以上述的那些試劑為例說(shuō)明。
也可加入其它賦形劑，如甜味劑、調(diào)味劑和著色劑。
本發(fā)明的藥物組合物也可為水包油乳液。油相可為植物油，如橄欖油或花生油，或礦物油，如液體石蠟或其混合物。適宜的乳化劑可為天然樹(shù)膠，如阿拉伯樹(shù)膠或黃蓍樹(shù)膠，天然磷脂，如大豆、卵磷脂和由脂肪酸和己糖醇酐合成的酯或偏酯，如脫水山梨醇單油酸酯，所述偏酯與環(huán)氧乙烷的縮合產(chǎn)物，如聚氧乙烯脫水山梨醇單油酸酯。乳液也可含甜味劑和調(diào)味劑。
對(duì)于糖漿劑和酏劑，可用甜味劑制備，如甘油、山梨醇或蔗糖。
這種制劑也可含滋潤(rùn)劑藥、防腐劑、調(diào)味劑和著色劑。
B)非腸道給藥，皮下、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、胸內(nèi)、或采用輸液方法以無(wú)菌注射水溶液或油混懸液給藥。藥物可做成無(wú)菌注射用水溶液或油混懸液。
可按已知工藝，通過(guò)濕潤(rùn)劑和上述混懸劑的適宜分散作用，可制成此混懸液，無(wú)菌注射用制劑也可為在無(wú)毒胃腸外適用的稀釋劑或溶劑中形成的無(wú)菌注射用溶液或混懸液，如在1，3-丁乙醇中形成的溶液。可選用的適用載體和溶劑可為水、生理食鹽水和等滲氯化鈉溶液另外，無(wú)菌固定油適用于作溶劑或懸浮介質(zhì)。
為此，可使用包括合成的甘油單酶或甘油二酯在內(nèi)的任何品牌的固定油。另外發(fā)現(xiàn)諸如油酸的脂肪酸可用于注射劑的制備。
C)吸入給藥，以煙霧劑或霧化溶液的形式。
D)直腸給藥，以由藥物與適宜無(wú)刺激賦形劑混合而成的栓劑形式，此賦形劑在常溫為固體，在直腸內(nèi)溫度為液體并在直腸內(nèi)釋放藥物。此材料為可可脂和聚乙二醇;
E)局部給藥，以膏劑、凝膠、溶液或懸浮劑的形式。
本發(fā)明的另一目的是通過(guò)根據(jù)治療需要，給人或哺乳動(dòng)物服用治療有效劑量的一種或多種式Ⅰ活性化合物，以提供一種治療炎癥和變性疾病的方法。每日劑量為0.1-50mg/kg體重，這與具體化合物的活性、年齡、體重、治療對(duì)象的狀況、疾病的類(lèi)型和嚴(yán)重程度。給藥次數(shù)和途徑有關(guān);人的日劑量?jī)?yōu)選20mg-2g?？膳c載體材料結(jié)合成單一劑量制劑的活性成分的量隨治療對(duì)象和給藥的不同方式而變化。如，用于人的口服給藥制劑可含5mg-2g活性化合物和占總組分的5-95%的適量的載體材料。單位劑量制劑通常含5mg-500mg活性成分。
實(shí)驗(yàn)部分實(shí)例14′-叔丁基-(7α)-氯代呋喃并〔3，4-c〕頭孢烯1，1-二氧化物(化合物1)將溶于二惡烷(2ml)和2N鹽酸(1ml)的3-乙酰氧基-4-叔丁基羰基-(7α)-氯-3-頭孢烯1，1-二氧化物(54mg)的混合物在室溫下攪拌6小時(shí)，然后倒入乙酸乙酯/水中。用鹽水洗滌兩次有機(jī)相，然后用NaHCO3水溶液洗滌。用Na2SO4干燥后，減壓除去溶劑。粗品在硅膠柱上層析，洗脫液為環(huán)己烷/EtOAc混合液。得到白色固態(tài)標(biāo)題產(chǎn)物(34mg)。
IR(KBr)1786cm-1.
NMR(CDCl3，200 MHz)δ1.37(9H，s);4.28(2H，d，J＝1.3Hz);4.81(1H，d，J＝1.4Hz);5.30(1H，d，J＝1.4Hz);7.15(1H，t，J＝1.3Hz).
實(shí)例2(7α)-甲氧基-4′-苯基呋喃〔3，4-c〕頭孢烯1，1-二氧化物(化合物1)將溶于乙酸乙酯(5ml)的3-溴甲基-(7α)-甲氧基-4-苯基羰基-3-cepher1，1-二氧化物(90mg)的溶液與三乙胺(50ml)反應(yīng)。在室溫下持續(xù)1小時(shí)，用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)混合液，用1N鹽酸洗滌，再用鹽水洗滌。用Na2SO4干燥后，真空除去溶劑，色譜層析(SiO2，用EtOAc/環(huán)己烷混合液作洗脫液)底物。得到白色粉狀標(biāo)題產(chǎn)物。
IR(KBr)1784cm-1.
NMR(CDCl3，200 MHz)δ3.62(3H，s);4.31(2H，d，J＝1.3Hz);4.83(1H，d，J＝1.4Hz);5.20(1H，d，J＝1.4Hz);7.31(1H，d，J＝1.3Hz);7.3-7.8(5H，m).UV(EtOH)λmax286nm.
實(shí)例34′-叔丁基-(7α)-甲氧基呋喃并〔3，4-c〕頭孢烯1，1-二氧化物(化合物12)向攪拌下的溶于二氯甲烷(100ml)的3-溴甲基-4-叔丁基羰基-3-頭孢烯1，1-二氧化物(1.85g)的溶液中逐滴加入N，N-二異丙基-N-乙胺(0.86)。在室溫?cái)嚢柽@溶液2小時(shí)(用IR光譜監(jiān)測(cè)在1700cm-1處酮基譜帶的出現(xiàn))。用20%HCl水溶液洗滌，用鹽水洗滌有機(jī)相，然后干燥(Na2SO4)并旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)。用閃光譜層析純化底物，得到白色固態(tài)標(biāo)題產(chǎn)物(1g)。
IR(KBr)1790cm-1NMR(CDCl3，200 MHz)δ1.37(9H，s);3.57(3H，s);4.23(2H，d，J＝1.3Hz);4.71(1H，d，J＝1.2Hz);5.16(1H，d，J＝1.2Hz);7.13(1H，t，J＝1.3Hz).
實(shí)例44′-叔丁基-(7α)-甲氧基-(2α)-甲基呋喃并〔3，4-c〕頭孢烯1，1-二氧化物(化合物13)將溶于丙酮(2ml)和水(1ml)的4-叔丁基羰基-3-羥甲基-(7α)-甲氧-(2α)-甲基-3-頭孢烯1，1-二氧化物(15mg)的溶液與對(duì)-甲苯磺酸-水合物(15mg)反應(yīng)，在室溫?cái)嚢璐朔磻?yīng)混合物3.5小時(shí)后倒入EtOAc/水中。干燥(Na2SO4)并濃縮有機(jī)相。用閃層析純化，得到白色固態(tài)的標(biāo)題產(chǎn)物(10mg)，IR(KBr)1782cm-1實(shí)例54′-叔丁基-(7α)-甲氧基-(2β)-甲基呋喃并〔3，4-c〕頭孢烯1，1-二氧化物(化合物14)將溶于丙酮(3ml)和水(1ml)的3-溴甲基-4-叔丁基羰基-(7α)-甲氧基-(2β)-甲基-3-頭孢烯1，1-二氧化物(40mg)的溶液與Ailvev tviflate(30mg)，在室溫下攪拌30分鐘。然后將混合物倒入乙酰乙酯-4%NaHCO3水溶液。分離去上層溶液，干燥(Na2SO4)并蒸發(fā)。用硅膠層析底物(用環(huán)己烷/EtOAc混合液洗脫，得到白色固態(tài)的標(biāo)題產(chǎn)物(20mg)，IR(KBr)1795cm-1.
NMR(CDCl3，200 MHz)δ1.37(9H，s);3.60(3H，s);4.27(1H，dq，J＝1.7 and 6.7Hz);4.74(1H，br-s);5.19(1H，d，J＝1.1Hz);7.08(1H，d，J＝1.7Hz).
實(shí)例6(2α)-叔丁氧羰甲基-4′-叔丁基-(7α)-甲氧基呋喃并〔3，4-c〕-頭孢烯1，1-二氧化物(化合物15)將溶于乙腈(10ml)的3-溴甲基-(2α)-叔丁氧羰甲基-4-叔丁基-(7α)-甲氧-3-頭孢烯1，1-二氧化物(180mg)與N，N-二異丙基-N-乙胺(86μl)反應(yīng)，且在室溫下持續(xù)30分鐘。
再加入Hunig堿(86μg)，將混合物放置6小時(shí)。將其倒入EtOAc-2%HCl水溶液后，干燥有機(jī)相(Na2SO4)并濃縮。將得到的漿液用硅膠層析(用EtOAc/環(huán)己烷混合液洗脫)，得到白色固態(tài)的標(biāo)題產(chǎn)物(110mg)。
IR(KBr)1795，1730cm-1.
NMR(CDCl3，200 MHz)δ1.36(9H，s);1.43(9H，s);2.81(1H，dd，J＝8.9 and 16.5Hz);3.13(1H，dd，J＝4.4 and 16.5Hz);3.57(3H，s);4.56(1H，ddd，J＝0.9，4.4 and 8.9Hz);4.75(1H，d，J＝1.3Hz);5.18(1H，d，J＝1.3Hz);7.15(1H，d，J＝0.9Hz).
實(shí)例74′-叔丁基-(2α)-羧甲基-(7α)-甲氧基呋喃并〔3，4-c〕頭孢烯1，1-二氧化物(化合物16)方法A將溶于二氯甲烷(3ml)的(2α)-叔丁氧羰甲基-4′-叔丁基-(7α)-甲氧基呋喃并〔2，3-c〕頭孢烯1，1-二氧化物(75mg)溶液先后與苯甲醚(200μl)和三氟乙酸(2mnl)，在室溫下放置90分鐘。
除去溶劑，用二異丙基醚-石油醚處理，可得到白色固態(tài)的標(biāo)題產(chǎn)物(60mg)。
IR(KBr)3600-2500，1790，1715cm-1.
NMR(CDCl3，200 MHz)δ1.36(9h，s);2.96(1H，dd，J＝9.0 and 17.2Hz);3.30(1H，dd，J＝4.3and17.2Hz);3.57(3H，s);4.60(1H，dd，J＝0.9，4.3and9.0Hz);4.74(1H，d，J＝1.3Hz);5.19(1H，d，J＝1.3Hz)，7.17(1H，d，J＝0.9Hz).
方法B將3-乙酰硫代甲基-4-叔丁基羰基-(7α)-甲氧-3-頭孢烯1，1-二氧化物(20mg)溶于甲醇(2ml)中，用三氟甲磺酰銀(50mg)處理。在室溫下攪拌30小時(shí)后，加入丙酮(1ml)和1N鹽酸(1.5ml)。將得到的混合物攪拌30分鐘并倒入EtOAc/水中，經(jīng)過(guò)方法A所述方法處理后，可得到白色粉狀標(biāo)題產(chǎn)物(12mg)。
實(shí)例84′-叔丁基-(7α)-甲氧噻吩并〔3，4-c〕頭孢烯1，1-二氧化物(化合物42)方法A將溶于甲醇(2.5ml)的3-乙酰硫代甲基-4-叔丁羰基-(7α)-甲氧基-3-頭孢烯1，1-二氧化物(25mg)與37%鹽酸(0.3ml)反應(yīng)。在室溫放溫18小時(shí)后，將混合物倒入EtOAc/水溶液中。干燥有機(jī)相(Na2SO4)并濃縮。然后用硅膠進(jìn)行閃層析(用環(huán)己烷/乙酸乙酯作洗脫液)，得到白色固態(tài)標(biāo)題產(chǎn)物(14mg)。
IR(KBr)1782cm-1.
NMR(CDCl3，200 MHz)δ1.46(9H，s);3.59(3H，s);4.07(1H，dd，J＝1.4 and 15.4Hz);4.28(1H，dd，J＝1.2 and 15.4Hz);4.58(1H，t，J＝～1.4Hz);5.14(1H，d，J＝1.5Hz);7.01(1H，d，J＝1.2Hz).
FD-MS315(M+).
實(shí)例94′-叔丁基-(7α)-甲氧吡咯并〔3，4-c〕頭孢烯1，1-二氧化物(化合物55)將三苯膦(45mg)加到溶于二氯甲烷(8ml)的3-疊氮基甲基-4-叔丁基羰基-(7α)-甲氧基-3-頭孢烯1，1-二氧化物(50mg)溶液中。在室溫下攪拌4小時(shí)后，真空抽去溶劑并用硅膠層析底物(用環(huán)己烷-乙酸乙酯混合液洗脫)?？傻玫桨咨菽瓲顦?biāo)題產(chǎn)物(32mg)。
IR(CHCl3)3480，1785cm-1.
NMR(CDCl3，200 MHz)δ1.39(9H，s);3.57(3H，s);4.17(1H，d，J＝15.7Hz);4.31(1H，d，J＝15.7Hz);4.65(1H，br-s);5.14(1H，d，J＝1.2Hz);6.44(1H，d，J＝3.0Hz);8.03(1H，broad).
實(shí)例107α-甲氧基-4′-(4-苯基)苯基呋喃并〔3，4-c〕頭孢烯1，1-二氧化物(化合物82)按實(shí)例3所述方法，可從-3-溴甲基-7α-甲氧基-4-(4-苯基)苯基羰基-3-頭孢烯1，1-二氧化物制備白色粉狀的標(biāo)題產(chǎn)物。
IR(KBr)νmax1775cm-1NMR(CDCl3，200 MHz)δ3.65(3H，s);4.34(2H，s);4.86(1H，d，J＝1Hz);5.24(1H，d，J＝1.0Hz);7.2-7.8(10H，m).
實(shí)例114′-叔丁基-7α-甲氧基-2-(1-甲基-1，2，3，4-四唑-5-基)硫代呋喃并〔3，4-c〕頭孢烯1，1-二氧化物(化合物7)在60℃，將溶于1∶1二惡烷/1N鹽酸(10ml)的3-乙酰氧甲基-4-叔丁羰基-7α-甲氧基-2-(1-甲基-1，2，3，4-四唑-5-基)硫代-3-頭孢烯1，1-二氧化物(105mg)溶液加熱2小時(shí)，然后冷卻至室溫并倒入EtOAc/水溶液中。用NaHCO3水溶液洗滌后，干燥有機(jī)相(Na2SO4)并在減壓下旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)。用二氯甲烷/二異丙醚/正己烷處理底物，得到白色粉狀的標(biāo)題產(chǎn)物(80mg)(得到6∶4差向異構(gòu)體混合物)。
IR(KBr)νmax1790cm-1NMR(CDCl3，200 MHz)差向C-2質(zhì)子在6.01δ和6.09δ處以多重峰出現(xiàn)實(shí)例12按實(shí)例11所述方法，可得到下列產(chǎn)物4′-叔丁基-7α-甲氧基-2-新戊酰氧基呋喃并〔3，4-c〕頭孢烯1，1-二氧化物(化合物135)
IR(KBr)νmax1780，1755cm-1NMR(CDCl3，200 MHz)δ1.25(9H，s);1.41(9H，s);3.60(3H，s);4.83(1H，d，J＝1.1Hz);5.19(1H，d，J＝1.1Hz);6.49(1H，s);7.35(1H，s).
4′-叔丁基-7α-甲氧基-2-(β-萘酰氧基)呋喃并〔3，4-c〕頭孢烯1，1-二氧化物(化合物132)IR(KBr)νmax1795，1735cm-1NMR(CDCl3，200 MHz)δ1.42(9H，s);3.64(3H，s);5.18(1H，d，J＝1.3Hz);5.26(1H，d，J＝1.3Hz);6.79(1H，s);7.50(1H，s);7.6-8.8(7H，m).
4′-叔丁基-7α-甲氧基-2-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)硫代呋喃并〔3，4-c〕頭孢烯1，1-二氧化物(得到1∶1差向異構(gòu)體混合物)(化合物83)IR(KBr)νmax1790cm-1NMR(CDCl3，200 MHz)差向C-2質(zhì)子在6.13δ和6.45δ處以多重峰出現(xiàn)
7α-甲氧基-2-(1-甲基-1，2，3，4-四唑-5-基)硫代-4′-苯基呋喃并〔3，4-c〕頭孢烯1，1-二氧化物(得到6∶4差向異構(gòu)體混合物)(化合物85)IR(KBr)νmax1790cm-1NMR(CDCl3，200 MHz)差向C-2質(zhì)子在6.12δ和6.18δ處以多重峰出現(xiàn)7α-甲氧基-4′-苯基-2-新戊酰氧基呋喃并〔3，4-c〕頭孢烯1，1-二氧化物(化合物137)IR(KBr)νmax1790，1760 cm-1NMR(CDCl3，200 MHz)δ1.27(9H，s);3.65(3H，s);4.94(1H，d，J＝1.4Hz);5.24(1H，d，J＝1.4Hz);6.55(1H，s);7.57(1H，s);7.3-7.7(5H，m).
實(shí)例134′-叔丁基-7α-甲氧基-2-(2-甲基-5-氧代-2，5-二氫-5-羥基-1，2，4-三嗪-3-基)硫代呋喃并〔3，4-c〕頭孢烯1，1-二氧化物(化合物8)在40℃，將溶于1∶1二噁烷/1N鹽酸(20ml)的3-乙酰氧甲基-4-叔丁羰基-2-(5-二苯甲氧基-2-甲基-5-氧代-2，5-二氫-1，2，4-二嗪-3-基)硫代-7α-甲氧基-3-頭孢烯1，1-二氧化物(360mg)溶液攪拌4小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入EtOAc，分離有機(jī)相并用硫酸氫鈉水溶液萃取。用鹽酸酸化水相并用EtOAc萃取。干燥(Na2SO4)后除去溶劑，用異丙醚處理底物，得到白色粉狀的標(biāo)題產(chǎn)物(90mg)(6∶4差向異構(gòu)體混合物)。
IR(KBr)νmax1795，1670cm-1NMR(CDCl3，200 MHz)差向C-2質(zhì)子在6.62δ和6.89δ處以多重峰出現(xiàn)實(shí)例147α-甲氧基-2-(2-甲基-5-氧代-2，5-二氫-5-羥基-1，2，4-三嗪-3-基)硫代-4′-苯基呋喃并〔3，4-c〕頭孢烯1，1-二氧化物(化合物86)按實(shí)例13所述方法，可從3-乙酰氧甲基-2-(5-二苯甲氧基-2-甲基-5-氧代-2，5-二氫-1，2，4-三嗪-3-基)硫代-7α-甲氧基-4-苯羰基-3-頭孢烯1，1-二氧化合物制備白色粉狀的標(biāo)題產(chǎn)物(6∶4差向異構(gòu)體混合物)。
IR(KBr)νmax1790，1660cm-1NMR(CDCl3，200 MHz)差向C-2質(zhì)子在6.71δ和7.01δ處以多重峰出現(xiàn)實(shí)例157α-甲氧基-4′-苯基吡咯并〔3，4-c〕頭孢烯1，1-二氧化物(化合物57)按實(shí)例9所述方法，可從3-疊氮甲基-7α-甲氧基-4-苯基羰基-3-頭孢烯1，1-二氧化物制備白色粉狀的標(biāo)題產(chǎn)物。
IR(KBr)νmax3355，1775cm-1NMR(CDCl3，200 MHz)δ3.60(3H，s);4.26(1H，d，J＝12.3Hz);4.41(1H，d，J＝12.3Hz);4.81(1H，m);5.18(1H，d，J＝1.6Hz);6.64(1H，m);7.3-7.5(5H，m);8.3(1H，br s).
實(shí)例167α-甲氧基-2-螺〔2′-(1′，1′-二苯基環(huán)丙丙基)〕-4′-叔丁基吡咯并〔3，4-c〕頭孢烯1，1-二氧化物(化合物63)將溶于二氯甲烷(5ml)的3-疊氮甲基-4-叔丁羰基-7α-甲氧基-2-螺〔〔2′-(1′，1′-二苯基環(huán)丙丙基)〕-3-頭孢烯1，1-二氧化物(130mg)和三苯膦(90mg)溶液在室溫下放置20小時(shí)。減壓抽去溶劑后，層析底物(硅膠，EtOAc/正己烷混合液為洗脫液)，得到白色粉狀的標(biāo)題產(chǎn)物(60mg)。
IR(KBr)νmax3250-3500，1765cm-1NMR(CDCl3，200 MHz)δ1.37(9H，s);2.13(1H，d，J＝5.9Hz);2.80(1H，d，J＝5.9Hz);3.52(3H，s);4.72(1H，d，J＝1.4Hz);5.04(1H，d，J＝1.4Hz);5.11(1H，d，J＝3.1Hz);7.1-7.6(11H，m).
實(shí)例177α-甲氧基-2-螺-〔2′-(1′，1′-二苯基環(huán)丙烷基)〕-4′-叔丁基呋喃并〔3，4-c〕頭孢烯1，1-二氧化物(化合物30)將溶于丙酮(15ml)和水(5ml)的3-溴甲基-4-叔丁羰基-7α-甲氧基-2-螺〔2′-(1′，1′-二苯基環(huán)丙烷基)〕-3-頭孢烯1，1-二氧化物(200mg)溶液與可生成白色沉淀的三氟甲磺酸銀反應(yīng)。在室溫?cái)嚢?5分鐘后，加入對(duì)甲苯磺酸(100mg)，將得到的混合物攪拌90分鐘，再倒入EtOAc/水中。用飽合NaHCO3水溶液洗滌有機(jī)相，再用鹽水洗兩次，然后干燥(Na2SO4)并旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)。用硅膠層析(用EtOAc/正己烷混合液洗脫)純化底物，得到白色固態(tài)產(chǎn)物(110mg)。
IR(KBr)γmax1770cm-1實(shí)例186-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-甲氧基-3，3-二氧代-7-苯基-2，2a，4，6-四氫-3-硫代-6，7b-二氮雜環(huán)丁〔e〕茚-1-酮(化合物98)將溶于乙腈(2ml)的7α-甲氧基-4′-苯基-吡咯并〔3，4-c〕頭孢烯1，1-二氧化物(63mg)溶液與1-溴頻哪酮(0.1ml)和碳酸銫(80mg)反應(yīng)。在室溫，過(guò)夜攪拌此混合物。在用EtOAc/水分離后，干燥有機(jī)相(Na2SO4)并減壓濃縮。用閃層析純化底物(用EtOAc/正己烷混合液洗脫)，可得到淺紅色固態(tài)標(biāo)題產(chǎn)物(55mg)。
IR(KBr)νmax1775，1720cm-1NMR(CDCl3，200 MHz)δ0.05(9H，s);3.51(3H，s);4.25(1H，d，J＝16.1Hz);4.47(1H，d，J＝16.1Hz);4.52(1H，d，J＝18.2Hz);4.74(1H，m);4.82(1H，d，J＝18.2Hz);5.09(1H，d，J＝1.5Hz);6.43(1H，s);7.2-7.5(5H，m).
實(shí)例19按實(shí)例18所述方法，可得到下列產(chǎn)物α-甲氧基-6-(4-硝基-苯甲基)-3，3-二氧代-7-苯基-2，2a，4，6-四氫-3-硫代-6，7b-二氮雜-環(huán)-丁〔e〕茚-1-酮(化合物100)IR(KBr)νmax1780cm-1NMR(CDCl3，200 MHz)δ3.53(3H，s);4.26(1H，d，J＝16.1Hz);4.42(1H，d，J＝16.1Hz);4.75(1H，m);5.00(1H，d，J＝17.0Hz);5.08(1H，d，J＝17.0Hz);5.10(1H，d，J＝1.4Hz);6.55(1H，s);7.0-8.2(9H，m).
(2-甲氧基-1，3，3-三氧代-7-苯基-1，2，2a4-四氫-3-硫代-6，7b-二氮雜-環(huán)丁〔e〕茚-6-基)-乙酸烯丙酯(化合物108)
IR(KBr)νmax1780cm-1NMR(CDCl3，200 MHz)δ3.52(3H，s);4.25(1H，d，J＝16.0Hz);4.42(1H，d，J＝16.0Hz);4.46(1H，d，J＝17.5Hz);4.54(1H，d，J＝17.5Hz);4.56(2H，m);4.73(1H，m);5.09(1H，d，J＝1.5Hz);5.1-5.3(2H，m);5.80(1H，m);6.56(1H，s);7.3-7.5(5H，m).
4-(2-甲氧基-1，3，3-三氧代-7-苯基-1，2，2a，4-四氫-3-硫代-6，7b-二氮雜-環(huán)-丁〔e〕茚-6-基甲基)-苯甲酸烯丙基酯(化合物123)IR(KBr)γmax1780，1710cm-1實(shí)例20(2-甲氧基-1，3，3-三氧代-7-苯基-1，2，2a4-四氫-3-硫代-6，7b-二氮雜-環(huán)丁〔e〕茚-6-基)-乙酸鈉(化合物96)將(2-甲氧基-1，3，3-三氧代-7-苯基-1，2，2a4-四氫-3-硫代-6，7b-二氮雜-環(huán)丁〔e〕茚-6-基)-乙酸烯丙基酯(60mg)溶于二氯甲烷/四氫呋喃1∶1(2ml)中，先后與三苯膦(5mg)、2-乙基己酸鈉(20mg)和四重三苯膦鈀(0)(5mg)反應(yīng)。在室溫下攪抖2小時(shí)后，加入二異丙醚(10ml)。用反相色譜法(Li-ChapopKPC-18，分別用水和水/乙腈混和液洗脫)純化沉淀物，得到白色粉狀的標(biāo)題產(chǎn)物(45mg)IR(KBr)γmax1780，1610cm-1
實(shí)例214-(2-甲氧基-1，3，3-三氧代-7-苯基-1，2，2a，4-四氫-3-硫代-6，7b-二氮雜-環(huán)丁〔e〕茚-6-基)-苯甲酸鈉(化合物119)可按實(shí)例19所述方法制備IR(KBr)γmax1760，1595，1550cm-1制備14-叔丁羰基-3-羥甲基-(7α)-甲氧基-(2α)-甲基-3-頭孢烯1，1-二氧化物A步4-叔丁羰基-(7α)-甲氧基-2α-亞甲基-3-甲基-3-頭孢烯1，1-二氧化物在90℃，將溶于二惡烷(20ml)和叔丁醇(6ml)的4-叔丁羰基-(7α)-甲氧基-3-甲基-3-頭孢烯1，1-二氧化物(1.2g，4mmol)和N，N-二甲基甲亞胺翁氯化物(0.8g，8.6mmol)的溶液加熱15小時(shí)。用EtOAc和水進(jìn)行相分離，用水多次洗滌有機(jī)相，然后干燥濃縮。用乙醚處理殘余物，可得到白色粉狀的標(biāo)題產(chǎn)物(1.19g，95%收率)，m.p.195-196℃。
IR(KBr)νmax1780，1698cm-1.
1H NMR(CDCl3，200 MHz)δ1.26(9H，s)，1.81(3H，s)，3.55(3H，s)，4.77(1H，d，J＝1.8Hz);5.23(1H，d，J＝1.8Hz);5.91(1H，d，J＝2.0Hz);6.50(1H，d，J＝2.0Hz).
B步4-叔丁羰基-(7α)-甲氧基-(2α，3)二甲基-3-頭孢烯1，1-二氧化物和4-叔丁羰基-(7α)-甲氧基(2β，3)二甲基-3-頭孢烯1，1-二氧化物在室溫，將溶于EtOAc(45m)和EtOH(5ml)的A步所得的2-亞甲基頭孢烯(500mg，0.16mmol)溶液與5%的Pd-CaCO3(500mg)反應(yīng)并加壓(4atm)氫化5小時(shí)。濾去催化劑并且將濾液減壓濃縮。硅膠層析后，得到兩種主要產(chǎn)物。被先洗脫出的產(chǎn)物為2α-甲基異構(gòu)體(200mg，48%收率)，m.p120-123℃。
IR(KBr)νmax1790，1698cm-1.
1H NMR(CDCl3，200 MHz)δ1.24(9H，s);1.54(3H，d，J＝7.3Hz);1.63(3H，d，J＝1.0Hz);3.55(3H，s);3.82(1H，m);4.64(1H，dd，J＝1.5 and 1.6Hz);5.17(1H，d，J＝1.6Hz).
后洗脫的產(chǎn)物為2β-異構(gòu)體(240mg，48%收率)，m.p145-146℃。
C步3-溴甲基-4-叔丁羰基-(7α)-甲氧-(2α)-甲基-3-頭孢烯1，1-二氧化物將溶于CCl4(15ml)的4-叔丁羰基-(7α)-甲氧基-(2α，3)-二甲基-3-頭孢烯1，1-二氧化物(150mg)溶液與N-溴代琥珀酰亞胺(85mg)和催化劑量的偶氮二異丁腈(5mg)反應(yīng)，然后加熱回流2.5小時(shí)。除去溶劑后，用閃層析純化殘余物(SiO2，用EtOAc/環(huán)己烷混和液洗脫)，得到黃色泡沫狀標(biāo)題產(chǎn)物(85mg)。
IR(CHCl3)1805，1705cm-1.
NMR(CDCl3，200 MHz)δ1.29(9Hs);1.75(3H，d，J＝7.4Hz);3.54(3H，s);3.74(1H，q，J＝7.4Hz);3.78(1H，d，J＝11.6Hz);3.92(1H，d，J＝11.6Hz);4.79(1H，d，J＝1.9Hz);5.18(1H，d，J＝1.9Hz).
D步4-叔丁羰基-3-羥甲基-(7α)-甲氧基-(2α)-甲基-3-頭孢烯1，1-二氧化物將溶于丙酮(6ml)和水(2ml)的3-溴甲基-(7α)-甲氧基-(2α)-甲基-3-頭孢烯1，1-二氧化物(80mg)溶液與三氟甲磺酸銀(60mg)反應(yīng)。立即生成白色沉淀。在室溫下攪拌5分鐘后將反應(yīng)混合物倒入EtOAc和水中。同Na2SO4干燥并蒸發(fā)溶劑，可得到黃色泡沫狀的標(biāo)題粗產(chǎn)物(52mg)。
IR(CHCl3)1800，1700cm-1制備23-溴甲基-4-叔丁羰基-(7α)-甲氧基-(2β)-甲基-3-頭孢烯1，1-二氧化物將溶于CCl4(12ml)的4-叔丁羰基-(7α)-甲氧基-(2β)-甲基-3-甲基-3-頭孢烯1，1-二氧化物(見(jiàn)制備1，B步)(130mg)溶液與N-溴代琥珀酰亞胺(73mg)和催化劑量的偶氮二異丁腈反應(yīng)。加熱回流2小時(shí)后，真空濃縮混合物，用色譜層析殘余物(硅膠;EtOAc/環(huán)己胺混合液為洗脫液)，得到淺黃色泡沫狀的標(biāo)題產(chǎn)物(95mg)IR(CHCl3)1805，1700cm-1.
NMR(CDCl3，200 MHz)δ1.30(9H，s);1.61(3H，d，J＝7.2Hz);3.55(3H，s);3.87(2H，s);4.23(1H，dq，J＝1 and 7.2Hz);4.78(1H，m);5.22(1H，d，J＝1.7Hz).
制備33-溴甲基-(2α)-叔丁氧羰甲基-4-叔丁羰基-(7α)-甲氧基-3-頭孢烯1，1-二氧化物將溶于CCl4(80ml)和二氯甲烷(5ml)。(2α)-叔丁氧羰甲基-4-叔丁羰基-(7α)-甲氧基-3-甲基-3-頭孢烯1，1-二氧化物(350mg)、N-溴代琥珀酰亞胺(190mg)和偶氮二異丁腈(5mg)的混合物溶液加熱回流2.5小時(shí)，冷卻至室溫后，分別用NaHSO3水溶液、水和NaHCO3水溶液洗滌反應(yīng)混合物。干燥有機(jī)相(Na2SO4)并濃縮。閃層析殘余物，得到蠟狀固態(tài)的標(biāo)題產(chǎn)物(200mg)。
IR(KBr)1800，1730，1700cm-1.
NMR(CDCl3，200 MHz)δ1.28(9H，s);1.45(9H，s);3.03(1H，dd，J＝5.7 and18.4Hz);3.24(1H，dd，J＝3.3and18.4Hz);3.54(3H，s);3.75(1H，d，J＝11.7Hz);3.92(1H，m);3.96(1H，d，J＝11.7Hz);5.16(1H，d，J＝1.8Hz);5.30(1H，d，J＝1.8Hz).
FD-MS493(M+).
制備43-乙酰硫甲基-4-叔丁羰基-(7α)-甲氧基-3-頭孢烯1，1-二氯化物在0℃，將溶于乙腈(5ml)的3-溴甲基-4-叔丁羰基-(7α)-甲氧基-3-頭孢烯1，1-二氧化物(190mg)溶液分別與硫代乙酸(107μl)和三乙胺反應(yīng)。在室溫?cái)嚢璧玫降娜芤?0分鐘，然后倒入乙酸乙酯/水中。用Na2SO4干燥上層并減壓濃縮。
用閃層析純化殘余物，用環(huán)己烷/乙酸乙酯混合液作洗脫液。
得到白色固態(tài)的標(biāo)題產(chǎn)物(180mg)。
IR(KBr)1785，1697cm-1.
NMR(CDCl3，200 MHz)δ1.25(9H，s);2.36(3H，s);3.41(1H，d，J＝14.4Hz);3.53(1H，d，J＝14.4Hz);3.54(3H，s);3.60(1H，d，J＝17.8Hz);3.94(1H，dd，J＝1.2 and 17.8Hz);4.67(1H，m);5.14(1H，d，J＝1.7Hz).
FD-MS375(M+).
制備53-疊氮基甲基-4-叔丁羰基-(7α)-甲氧基-3-頭孢烯1，1-二氧化物將溶于乙腈(25ml)的3-溴甲基-4-叔丁羰基-(7α)-甲氧基-3-頭孢烯1，1-二氧化物(190mg)溶液與疊氮化銀(150mg)反應(yīng)。
在室溫?cái)嚢?.5小時(shí)后，用EtOAc和水將反應(yīng)混合物分相。用Na2SO4干燥有機(jī)相，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)后得到黃色固態(tài)的標(biāo)題產(chǎn)物(170mg)。
IR(KBr)2120，1770，1700cm-1.
NMR(CDCl3，200 MHz)δ1.26(9H，s);3.55(3H，s);3.61(1H，d，J＝14.2Hz);3.67(1H，d，J＝17.9Hz);3.81(1H，d，J＝14.2Hz);4.00(1H，dd，J＝1.1 and 17.9Hz);4.74(1H，m);5.18(1H，d，J＝1.7Hz).
制備6按制備5所述方法，可制備下列產(chǎn)物3-疊氮基甲基-7α-甲氧基-4-苯羰基-3-頭孢烯1，1-二氧化物IR(KBr)νmax2110，1780，1715cm-1NMR(CDCl3，200 MHz)δ3.52(3H，s);3.74(1H，d，J＝14.5Hz);3.82(1H，d，J＝18.0Hz);3.85(1H，d，J＝14.5Hz);4.07(1H，dm，J＝18.0Hz);4.87(1H，m);5.21(1H，d，J＝1.7Hz);7.5-8.0(5H，m).
3-疊氮基甲基-4-叔丁羰基-7α-甲氧基-2-螺-〔2′-(1′，1′-二苯基環(huán)丙基)〕-3-頭孢烯1，1-二氧化物IR(KBr)γmax2120;1800，1710cm-1制備7按制備2所述方法，可制備下列產(chǎn)物3-溴甲基-7α-甲氧基-4-(4-苯基)苯基羰基-3-頭孢烯1，1-二氧化物IR(KBr)νmax1795，1670cm-1NMR(CDCl3，200 MHz)δ3.54(3H，s);3.82(1H，d，J＝11.3Hz);3.85(1H，d，J＝18Hz);3.97(1H，d，J＝11.3Hz);4.26(1H，dm，J＝18Hz);4.90(1H，m);5.24(1H，d，J＝1.9Hz);7.4-8.1(9H，m).
3-溴甲基-4-叔丁羰基-7α-甲氧基-2-螺-〔2′-(1′，1′-二苯基環(huán)丙基)〕-3-頭孢烯1，1二氧化物IR(KBr)νmax1790，1690cm-1NMR(CDCl3，200 MHz)δ1.33(3H，s);2.24(1H，d，J＝11.3Hz);2.49(1H，d，J＝7.7Hz);3.12(1H，d，J＝7.7Hz);3.17(1H，d，J＝11.3Hz);3.48(2H，s);4.98(1H，d，J＝2.1Hz);5.10(1H，d，J＝2.1Hz);7.2-7.6(10H，m).
制備8
3-乙酰氧甲基-4-叔丁羰基-7α-甲氧-2-(1-甲基-1，2，3，4-四唑-5-基)硫代-3-頭孢烯1，1-二氧化物將溶于二氯甲烷(100ml)的3-乙酰氧甲基-4-叔丁羰基-7α-甲氧基-3-頭孢烯1，1-二氧化物(1.05g)溶液分別與N-溴代琥珀酰亞胺(575mg)和三乙胺(0.4ml)反應(yīng)。在室溫?cái)嚢?5分鐘后，減壓濃縮此混合物(浴器溫度＜25℃)。閃層析底物，可得到黃色固態(tài)的3-乙酰氧甲基-2-溴-4-叔丁羰基-7α-甲氧基-3-頭孢烯1，1-二氧化物(850mg)，將部分此產(chǎn)物(130mg)溶于乙腈(10ml)并與2-巰基-1-甲基-1，2，3，4-四唑鈉鹽二水合物(130mg)反應(yīng)。在室溫?cái)嚢璐嘶旌衔?小時(shí)，然后倒入EtOAc/水中。干燥上層液(Na2SO4)并濃縮。用閃層析純化殘余物，得到白色固態(tài)的標(biāo)題產(chǎn)物(105mg)。
IR(KBr)νmax1805，1750，1705cm-1NMR(CDCl3，200 MHz)δ1.26(9H，s);2.14(3H，s);3.57(3H，s);4.08(3H，s);4.32(1H，d，J＝13.2Hz);4.79(1H，d，J＝13.2Hz);5.15(1H，d，J＝2Hz);5.22(1H，d，J＝2Hz);5.35(1H，s).
制備9按制備8所述的方法，可得下列產(chǎn)物3-乙酰氧甲基-4-叔丁羰基-2-(5-二苯甲氧基-2-甲基-5-氧代-2，5-二氫-1，2，4-三嗪-3-基)硫代-7α-甲氧基-3-頭孢烯1，1-二氧化物。
IR(KBr)νmax1800，1750，1700(sh)，1680cm-1NMR(CDCl3，200 MHz)δ1.25(9H，s);2.12(3H，s);3.57(3H，s);3.66(3H，s);4.19(1H，d，J＝13.3Hz);4.76(1H，d，J＝13.3Hz);5.14(1H，m);5.23(1H，d，J＝2Hz);6.01(1H，s);6.74(1H，s);7.2-7.5(10H，m).
3-乙酰氧甲基-2-(5-二苯甲氧基-2-甲基-5-氧代2，5-二氫-1，2，4-三嗪-3-基)硫代-7α-甲氧基-4-苯基羰基-3-頭孢烯1，1-二氧化物IR(KBr)νmax1800，1750，1680cm-1NMR(CDCl3，200 MHz)δ1.97(3H，s);3.53(3H，s);3.69(3H，s);4.29(1H，d，J＝13.6Hz);4.71(1H，d，J＝13.6Hz);5.15(1H，m);5.25(1H，d，J＝2.1Hz);6.23(1H，br s);6.76(1H，s);7.2-8.0(15H，m).
3-乙酰氧甲基-4-叔丁羰基-7α-甲氧基-2-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)硫代-3-頭孢烯1，1-二氧化物IR(KBr)νmax1800，1750，1700cm-1NMR(CDCl3，200 MHz)δ1.23(9H，s);2.12(3H，s);2.80(3H，s);3.57(3H，s);4.36(1H，d，J＝13.3Hz);4.77(1H，d，J＝13.3Hz);5.22(1H，d，J＝2.1Hz);5.31(1H，d，J＝2.1Hz);5.53(1H，s).
3-乙酰氧甲基-7α-甲氧基-2-(1-甲基-1，2，3，4-四唑-5-基)硫代-4-苯基羰基-3-頭孢烯1，1-二氧化物IR(KBr)νmax1800，1750，1680cm-1NMR(CDCl3，200 MHz)δ1.96(3H，s);3.55(3H，s);4.09(3H，s);4.44(1H，d，J＝13.6Hz);4.80(1H，d，J＝13.6Hz);5.24(1H，d，J＝2Hz);5.26(1H，d，J＝2Hz);5.51(1H，s);7.4-8.0(5H，m).
制備103-乙酰氧甲基-4-叔丁羰基-7α-甲氧基-2-新或酰氧基-3-頭孢烯1，1-二氧化物將3-乙酰氧甲基-2-溴-4-叔丁羰基-7α-甲氧基-3-頭孢烯1，1-二氧化物(350mg)(按制備8方法制備)溶于乙腈(10ml)并與新戊酸銀(220mg)反應(yīng)。在室溫?cái)嚢?5分鐘后，將反應(yīng)混合物過(guò)濾并將濾液旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)。閃層析殘余物，可得到白色粉狀的標(biāo)題產(chǎn)物(250mg)。
IR(KBr)νmax1805，1760，1705cm-1NMR(CDCl3，200 MHz)δ1.27(9H，s);1.28(9H，s);2.06(3H，s);3.57(3H，s);4.29(1H，d，J＝13.3Hz);4.50(1H，d，J＝13.3Hz);4.73(1H，d，J＝2.1Hz);5.19(1H，d，J＝2.1Hz);5.99(1H，s).
制備113-乙酰氧甲基-4-叔丁羰基-7α-甲氧基-2-(β-苯氧基)-3-殘余1，1-二氧化物按制備10所述的方法制備標(biāo)題產(chǎn)物。
IR(KBr)νmax1805，1745，1700cm-1NMR(CDCl3，200 MHz)δ1.33(9H，s);1.88(3H，s);3.59(3H，s);4.45(1H，d，J＝13.5Hz);4.59(1H，d，J＝13.5Hz);5.00(1H，d，J＝2.1Hz);5.25(1H，d，J＝2.1Hz);6.22(1H，s)，7.5-8.7(7H，m).
權(quán)利要求
1.式Ⅰ化合物或其藥用或獸用鹽， R1為H或鹵素或任意取代C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6酰氧基或C1-C6羧酸酰氨基；R2為H或任意取代的C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、C6-C10芳基或C7-C14芳烷基；R3為H或鹵素或任意取代C1-C6烷基、C3-C3環(huán)烷基、C7-C14芳烷基或任意取代-(CH2)mS(O)nR5基，其中m為0或1，n為0，1或2，R5如上述R2所述定義或任意取代的雜環(huán)基；或O-COA基，其中A為H或任意取代C1-C10烷基、C3-C6環(huán)烷基、C6-C10芳基或C7-14芳烷基或雜環(huán)基團(tuán)；R4為H或R2所述定義的基團(tuán)，或R4與R3一起組成被甲基或苯基取代的C2-C6鏈烷雙基或鏈烷雙基游離基，X可為O、S或NR6，其中R6為H或如R2所述定義的基團(tuán)。
2.權(quán)利要求1所述式Ⅰ′化合物，其藥用或獸用鹽和所有可能的立體構(gòu)體和互變異構(gòu)體， (Ⅰ′)其中R1為H、F或Cl;或甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、2-甲基-1-丙基、烯丙基、甲代烯丙基、α-丁烯基、3-甲基-2-乙烯-1-基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正-丁氧基、甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、正-丁硫基、甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、甲酰氨基、乙酰氨基或丙酰氨基;R2為H或甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、2-甲基-1-丙基、新戊基、1，1-二甲基丙基、乙烯基、1-丙烯基、α-甲基-1-丙烯基、芐基、環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、苯基、對(duì)-叔丁基苯基、對(duì)-羧基苯基、對(duì)-磺基苯基;R3為H或鹵素或甲基、乙基、甲氧羰甲基、叔丁氧羰甲基、羧甲基、氰甲基、乙酰甲基、甲氧基甲基、甲氧乙氧甲基、乙酰氧甲基、芐基、4-甲氧芐基、4-硝基芐基或-S(O)nHet基，其中n為0，1或2，Het為下列雜環(huán)基之一 其中R2為H、甲基、乙基、烯丙基、苯甲基或羥基保護(hù)基，R2v為H或甲基、乙基、烯丙基、苯甲基或羧基保護(hù)基;R4為甲基、乙基、甲代烯丙基、2-丁烯基、甲氧羰甲基、叔丁氧羰甲基、羧甲基、氰甲基、乙酰甲基、甲氧甲基、甲氧乙氧甲基、乙酰氧甲基、苯甲基、4-甲氧苯甲基、4-硝基苯甲基、二苯甲基或下列基團(tuán) 其中R2v為上述定義;或R4與R3一起構(gòu)成1，2-乙二基(-CH2CH2-)或1，4-丁二基(-CH2CH2CH2CH2)，且被一個(gè)或二個(gè)甲基或苯基任意取代，X為權(quán)利要求1所述定義。
3.權(quán)利要求1所述式Ⅰ化合物及其藥用或獸用鹽的制備方法，其包括(ⅰ)式Ⅱ化合物的環(huán)化 其中R1、R2、R4為權(quán)利要求1所述定義，L為XH，其中X為權(quán)利要求1所述定義，式為下列離去基團(tuán)之一-鹵素原子;-C1-C4酰氧基;-烷烴或芳烴磺酰氧基;(ⅱ)如有必要，將得到的式Ⅰ化合物制成其藥用或獸用鹽。
4.權(quán)利要求3所述的將式Ⅱ化合物環(huán)化而得到式Ⅰ化合物的方法需在水性或有機(jī)溶劑中進(jìn)行，或使用水和水溶性溶劑的混合物，溫度區(qū)間在-20℃～110℃，可選用酸性或堿性催化劑。
5.含權(quán)利要求1或2所述化合物或其藥用或獸用鹽作為活性成份及適合載體和/或稀釋劑的藥用或獸用組合物。
6.權(quán)利要求1或2所述的化合物用于治療由包括人在內(nèi)的哺乳動(dòng)物中的蛋白水解酶引起的炎癥和變性疾病。
7.權(quán)利要求6所述的化合物或其鹽治療肺氣腫、成人呼吸障礙綜合癥、風(fēng)濕病、脊椎炎、痛風(fēng)、狼瘡、牛皮癬或控制腫瘤發(fā)病。
全文摘要
本發(fā)明提供了式I化合物及其藥用鹽或獸用鹽，
文檔編號(hào)A61K31/545GK1110057SQ94190309
公開(kāi)日1995年10月11日 申請(qǐng)日期1994年5月17日 優(yōu)先權(quán)日1993年5月20日
發(fā)明者M·阿爾琵吉亞尼, P·比索利諾, E·普羅恩, V·里佐 申請(qǐng)人:藥制品公司