專利名稱:喹諾酮羧衍生物及其制備方法
本發(fā)明涉及某些新的有效的、化學(xué)式(Ⅰ)的喹諾酮羧酸衍生物，還涉及它們的制備方法和含有這些衍生物的組成。
在化學(xué)式(Ⅰ)中、R為氫原子或低級(jí)烷基，Alk為低級(jí)亞烷基，而X為氫原子或鹵原子。
“低級(jí)烷基”這一術(shù)語，正如這里所使用的是指具有1～5個(gè)碳原子的烷基團(tuán)，如甲基、乙基、異丙基和t-丁基“低級(jí)亞烷基”這一述語，正如這里所使用的是指具有1～5個(gè)碳原子的亞烷基，它們可以被上述低級(jí)烷基取代，這些亞烷基有乙烯、丙烯、2-甲基丙烯和1.5-亞戊基。
“鹵原子”這一述語，正如這里所使用的是指氟、氯、溴和碘、特別是指氟和氯。
自從已被用于治療因格蘭氏陰性菌引起的尿道感染的萘啶酮酸在1963年被發(fā)明以來，人們已經(jīng)從事了大量的研究以促進(jìn)喹諾酮羧酸這類物質(zhì)的進(jìn)一步開發(fā)。
于是，最近發(fā)現(xiàn)某些化合物[例如腦呋勞克素(norfloxacin)]具有顯著的抗菌活性，不但能抗格蘭氏陰性菌，而且也能抗格蘭氏陽性菌。然而，它們的抗格蘭氏陽性菌的活性大大低于其抗格蘭氏陰性菌的活性。
就在最近，一些具有比較強(qiáng)的抗格蘭氏陰性菌活性的藥物(例如Cl-934)已經(jīng)得到了開發(fā)，但是它們所具有的抗格蘭氏陰性菌的活性則低于上述化合物[例如腦呋勞克素(norfloxacin)、西普勞呋克素(ciprofloxacin)]。
作為調(diào)查研究的結(jié)果，本發(fā)明者們意外地發(fā)現(xiàn)由化學(xué)式(Ⅰ)所代表的喹諾酮羧酸衍生物與任何上述的同類物質(zhì)相比較具有高得多的抗格蘭氏陰性菌的活性，因而它們無論是在玻璃試管內(nèi)還是在體內(nèi)所表現(xiàn)出來的抗格蘭氏陰性和陽性菌的抗菌活性優(yōu)于商業(yè)制備的和調(diào)查的這些藥物。
再者，本發(fā)明的化合物所具有的優(yōu)異的抗菌活性不僅是針對需氧菌而且也是針對厭氧菌和枝原體屬的。
當(dāng)口服到動(dòng)物體內(nèi)時(shí)，本發(fā)明的化合物很容易被吸收并被散布到肌肉中。
于是，本發(fā)明的化合物在小劑量時(shí)就具有抗格蘭氏陽性和陰性菌的活性，因此就構(gòu)成了能治療受感染的人、動(dòng)物或植物疾病的貴重的藥劑。
以下，對本發(fā)明化合物的制備過程進(jìn)行了描述。
其中R1為氫原子或保護(hù)基團(tuán)，Y為鹵原子，而Alk、R和X具有以上已描述的意義。
這就是說，通過使化學(xué)式(Ⅱ)所代表的化合物與化學(xué)式(Ⅲ)所代表的胺進(jìn)行反應(yīng)來合成由化學(xué)式(Ⅰ′)所代表的化合物。然而，在化合物的情況下，其中R1是化學(xué)式(Ⅲ)中的保護(hù)基團(tuán)，例如R1是烷氧基羰基如甲氧基、乙氧基、t-丁氧基、芐氧基羰基和酰基如甲?；?、乙?；?、丙?；S基及其同類物質(zhì)，那么就根據(jù)通常的方法把保護(hù)基團(tuán)從化學(xué)式(Ⅰ′)所代表的反應(yīng)物中除去從而獲得本發(fā)明的其中R1為氫原子的化合物?；瘜W(xué)式(Ⅱ)所代表的化合物與化學(xué)式(Ⅳ)所代表的胺的反應(yīng)最好是在例如水、酒精、乙腈、二甲基甲酰胺(DMSo)、二甲基亞砜、六甲基磷酸三胺、吡啶、甲基吡啶及其同類物質(zhì)這樣的溶劑中通過加熱該混合物來進(jìn)行，也可在無溶劑存在的情況下進(jìn)行該反應(yīng)。反應(yīng)溫度適當(dāng)?shù)厥沁x擇在室溫至200℃，最好是室溫至160℃。更具體地講，最好是使化學(xué)式(Ⅱ)所代表的化合物與1～5倍摩爾的由化學(xué)式(Ⅳ)所代表的化合物在室溫至160℃下且2～10倍體積的上述溶液中進(jìn)行反應(yīng)達(dá)數(shù)小時(shí)。這時(shí)也需要使用例如三乙胺二氮雜雙環(huán)-堿和碳酸鉀這樣的脫酸劑。另外，其中R為低級(jí)烷基的化合物(Ⅰ′)可以按照通常的方法被水解從而獲得羧酸。采用氫氧化鉀這樣的堿或硫酸這樣的酸在室溫至溶劑水的沸點(diǎn)(或水與酒精的混合液、水與醋酸的混合液等的沸點(diǎn))下可以使這種水解得以容易地進(jìn)行。
再者，假如需要，可通過用酸或堿來進(jìn)行處理使化學(xué)式(Ⅰ)的化合物轉(zhuǎn)化成藥學(xué)上可接受的銨鹽或羧酸。這酸可以是有機(jī)酸或無機(jī)酸例如鹽酸、硫酸、磷酸、醋酸、甲磺酸、草酸和乳酸。羧酸的金屬鹽可以是例如鈉、鉀、鎂、鈣、鋁、鈰、鉻、鈷、銅、鐵、鋅、鉑和銀鹽。
化學(xué)式(Ⅰ)的化合物以及它們的水合物和鹽可以按藥物制劑的傳統(tǒng)形式被使用，這些形式可以是例如片劑、囊劑、粉劑、膏劑、栓劑、注射劑或眼睛滴劑，適合于口服、腸外、腸內(nèi)或局部施用。
以下的實(shí)施例將進(jìn)一步說明本發(fā)明而不是對它的限制。
實(shí)施例11-環(huán)丙基-6，8-二氟-1，3-二氯-7-[3-(2-羥基乙基氨基甲基)-1-吡咯烷基]-4-氧代-3-喹諾酮羧酸由1-環(huán)丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹諾酮酸(600毫克)、2-(3-吡咯烷基甲基氨基)乙醇(340毫升)和處于純乙腈(5毫升)的1，8-二氮雜雙環(huán)[5，4，0]-7-十一碳烯(CBU，330毫克)所組成的懸浮液受到回流達(dá)1.5小時(shí)，并進(jìn)一步在室溫下受到攪拌達(dá)4小時(shí)。然后經(jīng)過濾收集所生成的沉淀物并用乙醇進(jìn)行洗滌從而獲得標(biāo)題上的化合物(800毫克)，熔點(diǎn)為265～267.5℃(分解)。
對C20H23F2N3O4進(jìn)行分析后得到計(jì)算值(實(shí)測值)C，58.96(58.80);H，5.69(5.74);N，10.51(10.53)。
實(shí)施例21-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-7-[3-(2-羥基乙基氨基甲基)-1-吡咯烷基]-4-氧代-3-喹諾酮羧酸氫氯化物由7-氯-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹諾酮羧酸(500毫克)和處于β-甲基吡啶(5毫升)的2-(3-吡咯烷基甲基氨基)乙醇(780毫克)所組成的懸浮液受到回流加熱達(dá)80分鐘，然后在室溫下接受攪拌達(dá)4小時(shí)。接著在該反應(yīng)混合物中加入濃縮的含水氨(10毫升)并進(jìn)行濃縮。此后，該殘?jiān)蝗芙庠诩状?濃鹽酸(2∶1，83毫升)中并進(jìn)行濃縮。使該殘?jiān)鼜乃薪Y(jié)晶出來之后就獲得了標(biāo)題上的化合物(520毫克)，熔點(diǎn)為266-282℃(分解)。
對C20H24FN3O4·HCl·1/2 H2O進(jìn)行分析后得到計(jì)算值(實(shí)測值)C，55.24(55.36);H，6.03(5.92);N，9.66(9.81)。
實(shí)施例3
8-氯-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-7-[3-(2-羥基乙基氨基甲基)-1-吡咯烷基]-4-氧代-3-喹諾酮羧酸由8-氯-1-環(huán)丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹諾酮羧酸(500毫克)、2-[3-吡咯烷基甲基氨基)乙醇(270毫克)和處于純乙腈(5毫升)中的DBU(260毫克)所組成的懸浮液受到回流達(dá)2小時(shí)，并進(jìn)一步在室溫下受到攪拌達(dá)4小時(shí)。然后，經(jīng)過濾來收集所生成的沉淀物并用乙醚進(jìn)行洗滌從而獲得了標(biāo)題上的化合物(590毫克)，熔點(diǎn)為240～243℃(分解)。
對C20H23ClFN3O進(jìn)行分析后得到計(jì)算值(實(shí)測值)C，56.67(56.32);H，5.47(5.51);N，9.91(9.95)。
實(shí)驗(yàn)1 抗菌譜根據(jù)日本化學(xué)治療術(shù)學(xué)會(huì)所推薦的方法確定了最低的禁止?jié)舛?NICs)。其結(jié)果顯示在表1。
表1-a 玻璃試管內(nèi)的抗菌活性(需氧菌)
表1-b 玻璃試管內(nèi)的抗菌活性(厭氧菌)
CPFX西普勞呋克素(Ciprofloxacin)
權(quán)利要求
1.一種化學(xué)式為
的化合物，其中R為氫原子或低級(jí)烷基，Alk是低級(jí)亞烷基，而X為氫原子或鹵原子；水合物或藥學(xué)上可接受的酸的加入物或它的堿式鹽。
2.一種制備權(quán)利要求
1所述的化學(xué)式為(Ⅰ)的化合物的方法，其中包括化學(xué)式為
的化合物，這里，R為氫原子或低級(jí)烷基，X為氫原子或鹵原子，而Y為鹵原子;還包括化學(xué)式為
的吡咯烷基衍生物，這里Alk是低級(jí)亞烷基，而R1為氫原子或氨基的保護(hù)基，然而，當(dāng)R1為氨基的保護(hù)基時(shí)，該縮合產(chǎn)物經(jīng)除去該保護(hù)基而成氨基衍生物，當(dāng)R1為低級(jí)烷基時(shí)，該縮合產(chǎn)物經(jīng)水解而成羧酸衍生物。
3.一種抗菌的藥物組劑含有至少一種權(quán)利要求
1的化合物和一種惰性的藥學(xué)上可接受的載體。
專利摘要
一種化學(xué)式為
文檔編號(hào)A61K31/47GK86106398SQ86106398
公開日1987年5月20日 申請日期1986年11月4日
發(fā)明者增澤國泰, 鈴江清吾, 平井敬二, 石崎孝義 申請人:杏林制藥株式會(huì)社導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan