專利名稱：一種制作腸溶膠囊的方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種腸溶膠囊的制作方法。
腸溶膠囊是一種藥物載體，用于灌裝只能在腸內(nèi)吸收，不能在胃中分散的口服藥物?，F(xiàn)有的腸溶膠囊的制做方法有1.明膠與腸溶材料，如苯二甲酸醋酸纖維素(CAP)滲合制成空心膠囊;
2.直接用高分子材料制成空心膠囊。
上述方法存在制造工藝復雜、技術要求高、操作不安全、質(zhì)量穩(wěn)定性差等問題。
本發(fā)明旨在提出一種更理想的腸溶膠囊的制作方法。
本發(fā)明的內(nèi)容在于用鈣化的褐藻膠來制作腸溶膠囊。褐藻膠是海帶制碘工業(yè)的聯(lián)產(chǎn)品其化學結(jié)構(gòu)屬糖醛酸一類的多聚物，由D-甘露糖醛酸、L-古羅糖醛酸構(gòu)成，具有一般高分子溶膠性質(zhì)。褐藻膠作為制做腸溶膠囊材料的有效成份是褐藻酸鈉褐藻酸鈉可鈣化為褐藻酸鈣，其反應式為
褐藻酸鈣進入胃中的化學反應上述反應說明褐藻酸鈣在胃液中不產(chǎn)生溶解現(xiàn)象。只與胃酸作用轉(zhuǎn)化成水不溶性的褐藻酸。
式中Ca(Alg)2是褐藻酸鈣;H.Alg是褐藻酸膠囊進入腸道的化學反應是
即膠囊進入腸道后，腸內(nèi)堿性介質(zhì)將褐藻酸又中和成褐藻酸鈉，因褐藻酸鈉屬水溶性，隨即崩解、釋放出藥物。
用褐藻膠為原料制作腸溶空心膠囊可優(yōu)先采用如下工藝將褐藻膠撒入溶有氯化鈣的水溶液，再與溶化的明膠液和鈦白粉混合，然后燉膠至適于沾膠的濃度，用所需形狀的模子進行沾膠、再二次鈣化待干后脫模即可制得一定形狀的空心腸溶膠囊。
通過試驗及測定，證明褐藻膠制成的腸溶膠囊在胃腸中的崩解效果比目前國內(nèi)外普遍采用的苯二甲酸醋酸纖維(CAP)包衣片劑等腸溶衣藥片或用其他腸溶材料制成的膠囊效果更好，并具以下特點1.褐藻膠是水溶性原料，制造過程僅以水為溶劑，不僅成本低，而且對人體無毒付作用，工藝上可免除以腸溶片包衣過程由于使用有機溶劑所必須具備的防毒，防爆等一系列技術措施，有利于操作者的身心健康。
2.通過X線追蹤透視及臨床治療驗證，說明褐藻膠腸溶膠囊均能運載藥物到達腸道崩解，使藥效得到充分發(fā)揮。
3.褐藻膠腸溶膠囊的韌性比明膠膠囊好，有利于機械化灌裝藥物，而且在貯存期間不易發(fā)霉變質(zhì)、變形。
腸溶膠囊主要性能試驗1、腸溶膠囊理化性能測定。
測定數(shù)據(jù)見表1。
測定結(jié)果符合福建省衛(wèi)生廳暫定質(zhì)量標準。
2、裝藥試驗(1)裝用藥物(一)阿斯匹林(二)碳酸氫鈉(三)麥地霉素(2)試驗方法(一)按常規(guī)包裝，放置涼暗處(室溫)保存30天后觀察(見表2)。
膠囊外觀未見異常。
所裝各種藥物均未見有色澤變化或晶形改變，測定其水份均未見有較大改變。
腸溶測試，在人工胃液中均能在120分鐘內(nèi)不溶不崩。經(jīng)人工胃液測試的膠囊經(jīng)蒸餾水洗后放入人工腸液中測試崩解度，均先后溶解。二個月后再次觀測，未見有明顯的變化。
(二)裝藥膠囊貯放在4℃冷藏一個月后檢查藥物色澤性狀未見有顯著變化，膠囊的性狀，彈性并無變。
(三)裝藥膠囊的回潮試驗系在干燥器中放入飽和氯化銨溶液，然后放入藥品瓶，瓶不加蓋，置干燥器中，密蓋，將干燥器置25℃恒溫箱中，每天測其吸水量。
經(jīng)過240小時恒溫25℃恒濕80%的條件進行觀察，膠囊的外觀基本完整，色澤無變化除填充氯化鈉膠囊外，都有一定的彈性用手按捏后，仍能恢復原狀。拆開和套合并不困難。
褐藻膠腸溶膠囊的回潮性在相對濕度80%下，膠囊外觀隨著藥物性狀而略有改變，但仍符合裝藥的基本要求?？招哪z囊的水份由原來18.553%經(jīng)過10天的吸濕處理，增加了水份6.290%，也末見有溶化現(xiàn)象，吸濕性較強，還保持著固有的形狀。
裝藥膠囊經(jīng)吸濕處理240小時后，所裝藥物水份增多，阿斯匹林仍保持原有晶形，碳酸氫鈉仍為顆粒性粉末，流態(tài)保持原來情況，麥地霉素的沾附現(xiàn)象比原來的為強，氯化鈉已全部潮解，但在一個月后觀察所有裝藥膠囊一切尚好，無變劣現(xiàn)象。
(四)裝藥膠囊放置于日光照射下二天(天氣日光至少云，氣溫30～35℃，有微風)發(fā)現(xiàn)，維生素C膠囊，藥物顏色加深，由白色成為微黃茶色。膠囊變硬發(fā)脆，色澤變深，由原來黃色變?yōu)樽攸S色。其余藥品末見顯著變化。膠囊經(jīng)冷卻后，變硬，但不脆，是由于膠囊水份減失。
注表中園圈內(nèi)數(shù)字作為參考。
統(tǒng)計結(jié)果空腹服用膠囊合格率為94%，脫開為6%;飯后服用膠囊合格率88.8%，脫開11.1%，崩解1.1%。說明空腹服用效果比飯后好。
為了驗證腸溶膠囊裝藥后在人體胃、腸中崩解效果，選擇了酸性藥物維生素C、阿斯匹林、堿性藥物紅霉素堿及中性硫酸鋇分別填裝成膠囊劑進行吞服后X線透視檢查試驗采取的形式如下
觀察結(jié)果①吞服腸溶膠囊198粒，在人體胃腸道X線觀察符合1977年版中華人民共和國藥典關于腸衣片標準的達88.44%。
②空腹與飯后服用比較空腹服用合格率為92.45%，飯后服用的合格率為80.95%。經(jīng)統(tǒng)計學處理有顯著差異。
③不同藥物對腸溶膠囊的影響;裝酸性藥物(維生素C或阿斯匹林)的合格率為89.89%，裝堿性藥物(紅霉素堿)的合格率為83.64%，裝中性藥物(硫酸鋇)的合格率為100%，經(jīng)統(tǒng)計學處理，三者無顯著差異。
用西德進口精密X光機進行透視錄象觀察，共進行3例。
第一例男24歲、飯后吞服盛硫酸鋇腸溶膠囊2粒、1小時透視一次，在胃中經(jīng)歷130分鐘末崩解，當進入腸道后改每10分鐘透視一次，結(jié)果在腸中30分鐘開始崩解。
第二例男25歲、空腹吞服盛硫酸鋇腸溶膠囊、半小時后發(fā)現(xiàn)膠囊已進入腸中崩解。
第三例男52歲、空腹吞服盛硫酸鋇腸溶膠囊，半小時后發(fā)現(xiàn)膠囊進入腸道尚完整，隔10分鐘透視即完全崩解。
以下實施例將詳述用褐藻膠制作腸溶膠囊的方法。
(1)溶膠的水量為膠重的7～8倍。采用蒸餾水、離子交換水或硬度低的清潔水。用冷、熱水均可溶解，但溫水溶解較好。
溶膠時，將褐藻膠均勻地撒入事先已溶化好氯化鈣的水中，邊撒邊攪動，如生產(chǎn)批量較大時可采用攪拌機混合，小型生產(chǎn)則用竹、木制漿棒在容器中攪混，使褐藻膠全部溶于水中形成膠糊，然后與溶化的明膠液和鈦白粉混合。
(2)燉膠褐藻膠溶解后，置水浴鍋中加蓋進行燉膠，待膠液燉至適于沾膠濃度度時，加入食用色素(用量為膠重的萬分之一)，攪拌均勻，進行小樣沾膠試驗，如厚簿適當，即可進行研磨脫泡。
(3)研磨燉膠完畢的褐藻膠糊是不均勻的，必須采用三輥研磨機進行研磨1～2次。研磨的另一作用是清除膠液中的氣泡。
(4)沾膠經(jīng)加熱、研磨除泡之膠液，置于盆中，在水浴上保溫50～60℃，用模子進行沾膠，再二次鈣化。
沾膠操作系將模具以較快速度伸入膠液，至適當深度后，稍停一下然后平穩(wěn)地將模板撥離膠面，隨即以冷風吹拂，使膠層凍凝。邊吹風邊將模板上下翻轉(zhuǎn)數(shù)次，以便膠層保持厚薄均勻。沾膠之前應用長毛刷沾少量食用植物油涂抹于模子上，以利膠囊烘干后的脫模操作。
(5)烘干沾膠后的模板，排列于烘干車上，待滿載后，推入烘房進行烘干。
(6)回濕膠囊烘干后，將烘車推出烘房進入回潮室進行噴霧回潮。回濕的目的是讓烘干的膠囊適當濕潤，以使金屬模子遇冷收縮，膠囊遇潮膨脹松脫，利于脫模操作。
(7)脫模用特制的拔殼鉗將膠殼從模具上撥下。
(8)初選將膠囊胚殼置于底部有日光燈的毛玻璃板上進行挑選，將膠囊胚殼中厚薄不均勻，有氣泡，破損、臟污等不符合質(zhì)量要求的胚殼挑選出來。
(9)切口用切口機按膠囊型號切成所需長度。
(10)精選裁切后的膠囊再置于檢驗臺上，將厚度不均勻，有氣泡，殘破，臟污的膠囊選出，使成品質(zhì)量符合商品的要求。
(11)烘干膠囊經(jīng)過回濕處理及初選、裁切，精選等工序操作，使膠囊長時間暴露于空氣中而吸收水份變軟，為保證產(chǎn)品質(zhì)量利于長期貯藏必須再行一次短期烘干處理，操作方法系將膠囊置于下部安裝有4～6
1.原料膠的質(zhì)量要求生產(chǎn)腸溶膠囊的原料系用藥用褐藻膠，具體指標如下PH值4.0～6.0氯化物＜0.7%鈣鹽＜0.7%干燥失重＜15.0%灰分16.0～24.0%重金屬＜20P·P·M2、工藝流程砷鹽＜2P·P·M
只40～60瓦燈泡的網(wǎng)絡上進行加熱烘干，烘干程度以恢復原來彈性為準。
(12)滅菌用紫外線燈管，在滅菌中處理30分鐘(13)包裝經(jīng)滅菌處理的膠囊，迅速用塑料袋進行密封包裝。
權利要求
1.一種制做腸溶膠囊的方法，其特征是以鈣化的褐藻膠為原料。
2.根據(jù)權利要求1的方法，其特征是1)將褐藻膠撒入溶有氯化鈣的水溶液，然后2)燉膠至適于沾膠的濃度，再3)用模子沾膠后二次鈣化，待干脫模。
全文摘要
本發(fā)明提供一種腸溶膠囊的制作方法，它是用褐藻膠為原料，將其鈣化、經(jīng)溶膠，燉膠，沾膠等過程制成一定形狀的腸溶膠囊，用于灌裝只能在腸內(nèi)吸收，不能在胃中分散的藥物。
文檔編號A61K9/62GK1034489SQ87101169
公開日1989年8月9日 申請日期1987年12月11日 優(yōu)先權日1987年12月11日
發(fā)明者黃族和 申請人:福建省水產(chǎn)研究所