專利名稱：吡啶基－和嘧啶基－哌嗪衍生物、其制備方法以及含有該衍生物的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
目前所用的精神抑制劑會引起某些令人煩惱的錐體束外運(yùn)動障礙(例如急性肌張力障礙反應(yīng)和延遲的運(yùn)動障礙)，并且在改善精神分裂癥的消極癥狀(例如受限的或遲鈍的情緒喚醒)方面是無效的?？挂种扑幍闹饕秉c是，它們不能減輕30-40％病人的壓抑。安眠藥通常會上癮。因此，迫切需要一種比現(xiàn)今臨床上使用的藥物更有效及付作用更小的治療精神病的有效的藥物。
背景技術(shù)：
在藥理學(xué)上對中樞神經(jīng)系統(tǒng)起作用的各種吡啶基-和嘧啶基哌嗪衍生物在現(xiàn)有技術(shù)中是已知的?？梢蕴岬侥承┯写硇缘膶嵗?。氮哌酮是一種苯丁酮系列的精神安定藥，它能對豬起鎮(zhèn)靜作用。丁螺旋酮是一種安眠藥。其安眠作用被認(rèn)為是通過對5HT-受體的作用而被調(diào)節(jié)的。
氮哌酮 丁螺旋酮
U.S.P.No.4937245公開了通式C的化合物 其中A選自吡啶基或嘧啶基，例如 其中R6優(yōu)選為氫，R7優(yōu)選為在吡啶環(huán)的3-位上的氰基，酰氨基，甲氧基或氫取代基，該化合物用于治療精神障礙如精神病，抑郁癥及焦慮癥。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及在藥理學(xué)上對中樞神經(jīng)系統(tǒng)起作用的一種新的吡啶基-和嘧啶基-哌嗪衍生物，該衍生物的制備方法，以及含有該衍生物的藥物組合物。
本發(fā)明提供的新化合物具有如下通式(1)的結(jié)構(gòu) 式中Ar可相同或不同，并選自 式中的R3是氟或氫；R1和R2可相同或不同，并選自氫或烷基；
n是2或3；X是氨或次甲基；當(dāng)X是氮時，Y是亞甲基；當(dāng)X是次甲基或碳時，Y選自氮或氧，優(yōu)選氧。
A選自下述的吡啶或嘧啶衍生物 R4和R5可相同或不同，并選自氫，鹵素，低級烷基，給電子基如低級烷氧基或羥基，吸電子基如氰基，硝基，三氟甲基，COOR6，CONR7R8或COB，其中R6是氫或低級烷基；R7和R8相同或不同，并選自氫，低級烷基或環(huán)烷基；B選自 其中m是1，2，3或4。
R9選自氫或低級烷基。本發(fā)明還包括上述化合物的藥理學(xué)上的活性鹽。在上述定義中使用的術(shù)語低級烷基是指直鏈和支鏈的，飽和和不飽和的具有1-5個碳原子的烴基；術(shù)語環(huán)烷基是指環(huán)狀的飽和和不飽和的具有3-8個碳原子的烴基，術(shù)語低級烷氧基是指直鏈或支鏈的，飽和或不飽和的具有1-5個碳原子的烷氧基；術(shù)語鹵素是指氟和溴。
式(1)化合物具有堿性，因之可以用適當(dāng)?shù)乃崽幚硎怪兂芍委熒匣钚缘乃峒映甥}；上述酸例如是無機(jī)酸如鹽酸，氫溴酸，硫酸，硝酸和磷酸；或有機(jī)酸如乙酸，丙酸，乙醇酸(glycolic acid)，乳酸，丙二酸，草酸，琥珀酸，富馬酸，酒石酸，檸檬酸和pamoicacid。
反之，用堿處理可將其鹽形變成游離堿形。
式(1)化合物及其治療學(xué)上可接受的鹽具有可貴的藥理學(xué)性質(zhì)；它們能用于治療精神障礙如精神病，抑郁癥及焦慮癥；老年性癡呆，早老性癡呆，厭食，精神性藥物濫用癥。也能治療動物的應(yīng)激反應(yīng)及焦慮癥。
臨床研究支持了5-羥色胺(5-HT)在精神障礙如精神病，抑郁癥，焦慮及精神性藥物濫用癥的發(fā)病機(jī)理中是十分重要的。目前的相當(dāng)多的活動被引向開發(fā)新的對精神有影響的藥物，如5-HT1A興奮劑例如丁螺旋酮和ipsaprione，5HT2拮抗劑例如氟苯哌胺和ritanserin，5-HT攝入抑制劑例如氟苯氧丙胺和氟苯哌苯醚。
因為5-HT1A和5-HT2受體被發(fā)現(xiàn)在功能上是相互作用的，所以結(jié)合了5-HT1A激動劑和5-HT2拮抗劑活性的化合物對于治療患精神紊亂的病人將是十分感興趣的藥物。
本發(fā)明的化合物對5-HT1A和5-HT2受體均表現(xiàn)出很高的親合力。
雖然式(C)化合物和式(1)化合物對于5-羥色胺5-HT1A和5-HT2受體亞型均具有很高的親合力，但十分驚異地發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的化合物從安全觀點看是極優(yōu)異的，這使它們可用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，特別是腦的血清素激活系統(tǒng)的治療。
于制藥學(xué)上可接受的載體中的任何有效量的上述藥理學(xué)上有活性的式(1)化合物均可按照通常的給藥方式及通常的給藥形式如溶液，乳液，片劑，膠囊和補(bǔ)片對需要治療的人及動物給藥，并且可以無菌溶液的形式進(jìn)行非腸道給藥。非腸道給藥的制劑可以是水的或非水的等滲無菌注射溶液或懸浮液的形式。
當(dāng)進(jìn)行較輕微的治療或當(dāng)對體重較輕的患者給藥時，雖然很少量的本發(fā)明的活性物質(zhì)就是很有效的，但通常單位劑量是在0.5mg以上，這要根據(jù)被處置的病情，患者的年齡和體重以及對藥物的反應(yīng)而決定。
單位劑量可從0.1到100mg，優(yōu)選1-10mg，目劑量優(yōu)選1-50mg。正確的單劑量及日劑量當(dāng)然應(yīng)在內(nèi)科醫(yī)生及獸醫(yī)的指導(dǎo)下按照標(biāo)準(zhǔn)的給藥規(guī)定來確定。
通式(1)化合物可以用通常的方法制備方法1 式(II)化合物(其中Ar，X和Y定義如上述，L是適當(dāng)?shù)碾x去基如鹵素和烷基或芳基磺酸酯)用式III化合物(其中R1，R2，A和n定義如上)處理，反應(yīng)采用標(biāo)準(zhǔn)的N-烷基化方法完成。
方法2
將式IV化合物(其中Ar，R1，R2，X，Y及n定義如上)和式V，VI，VII，VIII化合物(其中R4和R5定義如上述，L是適當(dāng)?shù)碾x去基)反應(yīng)。
方法3 式IX化合物(其中Ar定義如上述)與式X化合物(其中R1，R2，n和A定義如上述)反應(yīng)，L是羥基或離去基)。
方法4
式XI化合物(其中Ar，n，R1和R2定義如上)與式V，VI，VII或VIII化合物反應(yīng)，得到式XII的產(chǎn)物。
(其中Ar，n，R1和R2和A定義如上述)，再將式XII化合物還原得所需產(chǎn)物式XIII化合物， (其中Ar，R1，R2，n和A定義如上述)。
具體實施例方式
下述實施例僅限于說明本發(fā)明的范圍，而不是限制本發(fā)明的范圍，盡管所例舉的化合物對于我們所要達(dá)到的目的是特別有興趣的。下述化合物的編號用a∶b表示，其中a表示說明所需化合物的制備方法的實放例號，b是指按照該實施例所制備的化合物號，因之化合物1∶2是指按照實施例1制備的第2號化合物。
化合物的結(jié)構(gòu)用NMR，質(zhì)譜及元素分析確證，熔點未經(jīng)校正。
實施例111-{3-[雙-(4-氟苯基)氨基]丙基}-4-(2-吡啶基)哌嗪二鹽酸化合物2.8g(0.01mol)3-[雙-(4-氟苯基)氨基]丙基氯化物，3.3g(0.02mol)2-吡啶基哌嗪和0.1g碘和20ml甲苯一起于150℃(油浴)下攪拌48小時。冷卻反應(yīng)混合物達(dá)到～75℃后，加50ml甲苯和75ml水，將兩相分離，水層用甲苯萃取三次。蒸發(fā)溶劑后，得到粗堿，再用閃式色譜法提純并分離開油狀物。將3.2g游離堿溶在40ml乙醚中，加入于乙醇中的過量的鹽酸沉出二鹽酸化合物，用2-丙醇重結(jié)晶得3.2g標(biāo)題化合物(1∶1)，m.p 222-224℃。
實施例211-{3-(雙-[4-氟苯基)氨基]丙基}-4-(3-羥基-2-吡啶基)哌嗪，鹽酸化物。
6.6g(0.02mol)3-(N-4-吡啶基-4-氟苯氨基)丙基哌嗪，2.8g(0.22mol)2-氯-3-羥基吡啶和4.0g(0.0031mol)N，N-二異丙基乙基胺在二甲苯中于氮?dú)夥障禄亓?4小時。冷后將100ml甲苯和100ml水加到反應(yīng)混合物中，將兩相分開，水層用乙醚洗三次，蒸發(fā)溶劑得到粗堿，將其用閃式色譜法提純并分離，將晶體在乙醇-水(1∶1)中重結(jié)晶，將3g游離堿溶在30ml乙酸-乙酸乙酯(1∶4)中，用乙醇中的過量的鹽酸沉出鹽酸化物，重結(jié)晶后得2.2g標(biāo)題化合物(2∶1)，m.p205-207℃。
用基本上相同的方法可制備下列化合物。
221-{3-[雙-(對氟苯基)氨基]丙基}-4-嘧啶基哌嗪鹽酸化物，m.p.200-202℃；231-{3-(N-4-吡啶基-4-氟苯氨基)丙基}-4-(3-氨基甲?；?2-吡啶基)哌嗪，m.p120-121℃；241-{3-(N-4-吡啶基-4-氟苯氨基)丙基}-4-(5-硝基-2-吡啶基)哌嗪1.5鹽酸化物半水合物，m.P.225-228℃；251-{3-[雙-(對氟苯基)氨基]丙基}-4-(3-氨基甲?；?2-吡啶基)哌嗪二鹽酸化物，m.P.226-227℃；261-{3-[雙(對氟苯基)氨基]丙基}-4-(5-硝基-2-吡啶基)哌嗪鹽酸化物，m.p.210-211℃；271-{3-[雙(對氟苯基)氨基]丙基}-4-(2-(吡啶-3-羧酸甲酯)基)哌嗪鹽酸化物，m.P.181-182℃；281-{3-[雙(對氟苯基)氨基]丙基}-4-(6-氯-2-吡啶基)哌嗪鹽酸化物，m.p.193-194℃；291-{2-[(4，4′-二氟二苯甲基)氧]乙基}-4-(2-(吡啶基-3-羧酸甲酯)基)哌嗪二鹽酸化物m.p 163-165℃；210
1-{3-[雙(對氟苯基)氨基]丙基}-4-(3-硝基-2-吡啶基)哌嗪鹽酸化物，m.p.170-171℃；2111-{3-[雙(對氟苯基)氨基]丙基}-4-(6-氟-2-吡啶基)哌嗪鹽酸化物，m.p.190-191℃；2121-{2-[(4，4′-二氟二苯甲基)氧]乙基}-4-(6-氯-2-吡啶基)哌嗪鹽酸化物，m.p 180-181℃。
實施例314-{2-[(4，4′-二氟二苯甲基)氧]乙基}-1-(2-吡啶基)哌嗪二鹽酸化物。
4.1g(0.020mol)1-(2-羥乙基)-4-(2-吡啶基)哌嗪和2.4g(0.010mol)4-氟二苯甲基氯化物于165-170℃(油浴溫度)氮?dú)夥障聰嚢?5分鐘，冷后往混合物中加60ml水和60ml甲苯，相分離后蒸發(fā)有機(jī)溶劑得到粗堿，將其用閃式色譜法提純并以油狀物游離出來。將2.2g游離堿溶在40ml乙酸乙酯中，用過量的乙醇中的鹽酸沉出二鹽酸化物，從異丙醇-乙醚(3∶1)中重結(jié)晶得1.8g標(biāo)題化合物(3∶1)，m.p 167-168℃。
實施例411-{2-[4，4′-二氟二苯甲基)氨基]乙基}-4-(6-氯-2-吡啶基)哌嗪2.25鹽酸化物。
6.5g(0.02mol)1-{2-[4，4′-二氟二苯亞甲基)氨基]乙基}哌嗪，3.0g(0.021mol)2，6-二氯吡啶，3.0g(0.025mol)K2CO3和0.1g碘和50ml二甲苯一起于140℃下攪拌16小時，冷后加100ml甲苯，將溶液過濾，用水洗三次，有機(jī)層用硫酸鈉干燥；過濾。蒸發(fā)溶劑得8g 1-{2-[(4，4′-二氟二苯亞甲基)氨基]乙基}-4-(6-氯-2-吡啶基)哌嗪，為油狀物。
8g(0.018mol)上述油狀物溶于75ml甲醇中，加入3.5g(0.035mol)NaBH4并回流3小時，冷后加75ml水，用甲苯萃??；用硫酸鈉干燥有機(jī)層，過濾，濃縮，得7.0g油狀物，加入乙醇中的鹽酸沉出鹽酸化物，用2-丙醇重結(jié)晶得5.0g標(biāo)題化合物(4∶1)，m.p.235-236℃。
用實質(zhì)上相同的方法制備下列化合物421-{2-[4，4′-二氟二苯甲基)氨基]乙基}-4-(2-(吡啶-3-羧酸乙酯)基)哌嗪2.25鹽酸化物，m.P.224℃(分解)；431-{2-[(4，4′-二氟二苯甲基)氨基]乙基}-4-(3-羧基-2-吡啶基)哌嗪，m.p.229-230℃；實施例5本實施例說明式(II)化合物及其治療學(xué)上的活性酸加成鹽對于治療精神病的能力。
試驗1對于5-HT2受體的親合力結(jié)合試驗實質(zhì)上如Leysen等人(Mol.Pharmacol 21，301-14，1982)所述方法進(jìn)行，使用3H-Ketanserin作配位體。
試驗2 對5-HT1A受體的親合力結(jié)合試驗實質(zhì)上按照Peroutka S.J.(Brain Res.344，167，171，1985)所述方法進(jìn)行。
表1 對5-HT2受體的親合力化合物 Ki(nM)3∶1 111∶1 18表2 對5-HT1A受體的親合力化合物 Ki(nM)1∶1 1.7實施例6下述配方是本發(fā)明的所有藥理學(xué)上的活性化合物的有代表性的配方，合適的膠囊配方實例為每個膠囊，mg活性成份(鹽形) 10乳酸250淀粉120硬酯酸鎂5總量385當(dāng)活性成份的量較高時，可減少所用的乳酸的量。
適用的片劑配方實例每片，mg活性成份(鹽形)10土豆淀粉 90膠體硅10滑石 20硬酯酸鎂 25％明膠水溶液25總量 157可以用活性物質(zhì)的水溶性的制藥學(xué)上可接受的鹽的水溶液制備非腸道給藥用的注射溶液，優(yōu)選濃度約為0.5％-5％(重量)，這種溶液還可以含穩(wěn)定劑和/或緩沖劑，并且能以各種劑量單位的安瓿方便地提供。
權(quán)利要求
1.通式(1)的化合物或其具有藥理學(xué)活性的鹽 式中Ar相同或不同并選自 或 式中R3是氟，R1和R2相同或不同并選自氫或C1-C5烷基，n是2，X是氮，Y是亞甲基，A選自下述嘧啶基或吡啶基 或 式中R1和R5相同或不同并選自氫，鹵素，C1-C5烷基，給電子基團(tuán)C1-C5烷氧基或羥基，吸電子基團(tuán)氰基，硝基，三氟甲基，COOR6或CONR7R8其中R6是氫或C1-C5烷基，R7和R8相同或不同并選自氫，C1-C5烷基或C4-C6環(huán)烷基。
2.按照權(quán)利要求1的化合物，其中R1和R2分別是氫。
3.按照權(quán)利要求2的化合物，其中A是下式基團(tuán)
4.按照權(quán)利要求1的化合物，其中R4是氫，C1-C5烷基，三氟甲基，C1-C5烷氧基，甲酰氨基，硝基，羧基C1-C5烷基酯或氰基，并且R5是氫，C1-C5烷基，C1-C5烷氧基，硝基，鹵素，氰基，羧基C1-C5烷基酯或甲酰氨基。
5.按照權(quán)利要求4的化合物，其中R4是氫并且R5是氫，C1-C5烷基，C1-C5烷氧基，硝基，鹵素，氰基，羧基C1-C5烷基酯或甲酰氨基。
6.按照權(quán)利要求1的化合物，其中該化合物是所述化合物的二鹽酸鹽。
7.按照權(quán)利要求1的化合物，其中該化合物是1-{3-[雙-(4-氟苯基)氨基]丙基}-4-(2-吡啶基)-哌嗪或其具有藥理活性的二鹽酸鹽。
8.制備通式(1)化合物或其具有藥理學(xué)活性的鹽的方法 其中Ar相同或不同并選自 或 式中R3是氟，R1和R2相同或不同并選自氫或C1-C5烷基，n是2，X是氮，Y是亞甲基，A選自下述嘧啶基或吡啶基或羧酸衍生物 或 式中R4和R5相同或不同并選自氫，鹵素，C1-C5烷基，給電子基團(tuán)C1-C5烷氧基或羥基，吸電子基團(tuán)氰基，硝基，三氟甲基，COOR6或CONR7R8，其中R6是氫或C1-C5烷基，R7和R8相同或不同并選自氫，C1-C5烷基或C4-C6環(huán)烷基，其特征在于將通式(II)化合物 式中Ar，X和Y的定義如上并且L是離去基，和通式(III)化合物反應(yīng) 式中R1，R2，n和A的定義如上，或者將通式(IV)化合物 式中Ar，R1，R2，X，Y和n的定義如上，和通式(V)或(VI)化合物進(jìn)行反應(yīng) 或者將通式IX化合物 式中Ar的定義如上并且L是離去基團(tuán)或羥基，和通式X化合物反應(yīng) 式中R1，R2，n和A的定義如上。
9.一種藥物組合物，該藥物組合物含有權(quán)利要求1的通式(1)的一種或多種化合物作為其活性成分，并含有藥學(xué)上可接受的載體。
10.一種藥物組合物，該藥物組合物包含對5-HT1A促效有效量或?qū)?-HT2拮抗有效量的權(quán)利要求1的一種或多種化合物作為活性成分。
11.按權(quán)利要求10的藥物組合物，其中所述的組合物是以含有0.1至100mg的所述化合物單位劑量形式。
12.按照權(quán)利要求10的藥物組合物，其中所述的組合物是以含有1至10mg的所述化合物的單位劑量的形式。
13.按照權(quán)利要求10的藥物組合物，其中所述的藥物組合物是以片劑的形式。
14.按照權(quán)利要求10的藥物組合物，其中所述的組合物是以膠囊的形式。
全文摘要
本發(fā)明涉及下述通式的新化合物及其具有藥理學(xué)活性的鹽，如右式其中Ar，X，Y，R
文檔編號A61K31/496GK1629156SQ2100697
公開日2005年6月22日 申請日期1993年7月30日 優(yōu)先權(quán)日1992年7月31日
發(fā)明者C·諾維, L·阿伯蘭莫, T·隆德斯泰特, K·G·奧爾森, M·布羅斯基 申請人:拜維特穆公司