專利名稱:藥用組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥用組合物，特別是緩釋藥用組合物，它含有11-[4-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基]二苯并[b，f][1，4]噻庚因(thiazepine)或其藥學(xué)上可接受的鹽。
背景技術(shù)：
在一些疾病的治療(治療和預(yù)防)中，需要以緩釋劑型提供活性藥物成分。理想的緩釋在一段延長的時間范圍內(nèi)提供通常均勻和恒定的釋放速率，從而不需要頻繁給藥即可獲得穩(wěn)定和理想的活性成分的血液(血漿)水平。
雖然已有許多本領(lǐng)域中已知的使用膠凝劑如羥丙基甲基纖維素的緩釋劑型，但是已經(jīng)發(fā)現(xiàn)因為幾種原因很難制成可溶性藥物和膠凝劑例如羥基丙基甲基纖維素的緩釋制劑。首先，在水中可溶性活性組分易于產(chǎn)生這樣的緩釋產(chǎn)物，即易于產(chǎn)生已知的劑量蓄積(dosedumping)現(xiàn)象。也就是說，活性組分的釋放被延緩一段時間，但是一旦釋放開始，釋放的速率是非常高的。而且，活性組分的血漿濃度會產(chǎn)生波動，這將增加毒性的可能性。再者，也觀察到活性組分的血漿濃度一定程度的日間變化。最后，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)很難獲得所需的溶出模式或控制可溶性藥物的釋放速率。
因此，水溶性藥物如11-[4-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基]二苯并[b，f][1，4]噻庚因或其藥學(xué)上可接受的鹽的緩釋劑型需要克服或至少改善上述一種或幾種困難，從而進(jìn)一步提供優(yōu)良的性能，使得活性藥物的給藥頻率減少，如每天給藥一次，同樣能獲得以較小劑量、較頻繁給藥如每天二次或更多次所達(dá)到的血液(血漿)水平。
化合物11-[4-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基]二苯并[b，f][1，4]噻庚因(見下面式I)和其藥學(xué)上可接受的鹽顯示有用的抗多巴胺能活性，可用于，例如，作為精神抑制藥(如治療精神紊亂的表現(xiàn))或機能亢進(jìn)的治療。它是一種特別重要的化合物，因為作為精神抑制藥它具有實際上使引起的副作用如急性張力障礙、急性運動漲礙、假-帕金森氏綜合征和遲發(fā)性運動漲礙減少的趨勢，而其它精神抑制藥的使用可能引起這些副作用。
11-[4-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基]二苯并[b，f][1，4]噻庚因和其藥學(xué)上可接受的鹽的制備、物理性質(zhì)和有益的藥理性質(zhì)公開于歐洲專利EP 240,228和282,236及美國專利4,879,288，其全部內(nèi)容在此引入作為參考。

發(fā)明內(nèi)容
根據(jù)本發(fā)明，提供一種緩釋制劑，它含有膠凝劑，優(yōu)選羥丙基甲基纖維素，和11-[4-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基]二苯并[b，f][1，4]噻庚因或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑。優(yōu)選本緩釋制劑含有親水性基質(zhì)，該基質(zhì)含有膠凝劑，優(yōu)選羥丙基甲基纖維素，和11-[4-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基]二苯并[b，f][1，4]噻庚因或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑。
這里所用的術(shù)語膠凝劑表示任何與水接觸形成凝膠的物質(zhì)，特別是親水性物質(zhì)，所以包括以下物質(zhì)如羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基乙基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羧乙基纖維素、羧甲基羥乙基纖維素、聚羧乙烯制劑(carbomer)、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮等或其混合物。該膠凝劑優(yōu)選為羥丙基甲基纖維素。
優(yōu)選膠凝劑(優(yōu)選羥丙基甲基纖維素)的量以使得活性成分從制劑中以控釋形式釋放超過4小時或更長時間，優(yōu)選超過8小時或更長時間，特別優(yōu)選超過8至24小時，并且在這段時間的結(jié)束時使得至少60％的活性成分已經(jīng)釋放。
膠凝劑，優(yōu)選羥丙基甲基纖維素，適宜存在的量為約5-50％(重量)，更適宜為約5-40％，最適宜為約8-35％，特別為約10-35％。通常優(yōu)選膠凝劑(優(yōu)選羥丙基甲基纖維素)存在的量為約10-30％，更優(yōu)選為約15-30％。
羥丙基甲基纖維素可以含有一種級別以上的聚合物，可以自商業(yè)上以幾種商標(biāo)購得，如得自the Dow Chemical Company，U.S.A的METHOCELE、F、J和K及得自Shin-Etsu，Ltd.，Japan的METALOSETMSH。給定商標(biāo)下的各種不同級別表示甲氧基和羥基丙氧基的含量以及粘度是不同的。甲氧基的含量范圍為16.5-30％(重量)，羥基丙氧基的含量范圍為4-32％(重量)，2％的水溶液的粘度在20℃時為3cps-100,000cps。例如，羥丙基甲基纖維素優(yōu)選含有(a)粘度約為40-60cps(特別約為50cps)、甲氧基含量約為28-30％(重量)及羥基丙氧基含量約為7到小于9％(重量)的聚合物；或(b)粘度約為3500-5600cps(特別約為4000cps)、甲氧基含量約為28-30％(重量)及羥基丙氧基含量約為7-12％(重量)的聚合物；或(c)粘度約為80-120cps(特別約為100cps)、甲氧基含量約為19-24％(重量)及羥基丙氧基含量約為7到小于9％(重量)的聚合物；或(d)粘度約為3500-5600cps(特別約為4000cps)、甲氧基含量約為19-24％(重量)及羥基丙氧基含量約為7-12％(重量)的聚合物或其混合物。更優(yōu)選所述羥丙基甲基纖維素選自上述(a)-(d)或其混合物，其條件為如果該制劑含有上述(d)項下的羥丙基甲基纖維素，那么在所述制劑中存在的羥丙基纖維素的總量必須高于25.8％(重量)。
在一個實施方案中，羥丙基甲基纖維素含有具有約4000cps粘度的8-12％的聚合物，優(yōu)選約5-10％的聚合物。在另一個實施方案中，羥丙基甲基纖維素含有具有約50cps粘度的10-35％的聚合物，優(yōu)選約10-15％的聚合物。
在特定的實施方案中，羥丙基甲基纖維素含有具有約50cps粘度的15％的聚合物，并任選具有約4000cps粘度的約5％的羥丙基甲基纖維素聚合物。
特別是11-[4-[2-(2-羥乙氧基)-乙基]-1-哌嗪基]-二苯并[b，f][1，4]噻庚因或其藥學(xué)上可接受的鹽(優(yōu)選半富馬酸鹽)以約10-90％(重量)存在，優(yōu)選約20-80％(重量)，更優(yōu)選約35-65％(重量)，最優(yōu)選約40-60％(重量)，特別優(yōu)選約43.2-57.6％(重量)。
一般而言，所述制劑含有一種或多種賦形劑。此類賦形劑包括稀釋劑如乳糖、微晶纖維素、葡聚糖、甘露醇、蔗糖、山梨醇、明膠、阿拉伯膠、磷酸二鈣、磷酸三鈣、磷酸一鈣、磷酸鈉、碳酸鈉等，優(yōu)選乳糖和微晶纖維素；潤滑劑如硬脂酸、硬脂酸鋅、硬脂酸鈣或硬脂酸鎂等，優(yōu)選硬脂酸鎂；粘合劑如蔗糖、聚乙二醇、聚維酮(聚乙烯吡咯烷酮)、玉米淀粉，預(yù)凝膠化淀粉等，優(yōu)選聚維酮(聚乙烯吡咯烷酮)；著色劑如氧化鐵、FD&C染料、沉淀色料等；矯味劑；包括適當(dāng)?shù)挠袡C酸或其堿金屬(如鋰、鈉或鉀)鹽的pH調(diào)節(jié)劑，如苯甲酸、檸檬酸、酒石酸、琥珀酸、己二酸等或其相應(yīng)的堿金屬鹽，優(yōu)選此類酸的堿金屬鹽，特別是檸檬酸的鈉鹽(即檸檬酸鈉)。一般而言，所述賦形劑以約10-90％(重量)的量存在，優(yōu)選約20-80％(重量)，更優(yōu)選約20-45％(重量)，最優(yōu)選約20-40％(重量)，特別優(yōu)選約22.4-36.8％(重量)的量存在。所述制劑優(yōu)選含有一種或多種選自下列的藥學(xué)上可接受的賦形劑微晶纖維素、乳糖、硬脂酸鎂、檸檬酸鈉或聚維酮。特別是該制劑可以含有一種或多種(a)微晶纖維素，優(yōu)選以約4-20％(重量)存在，(b)乳糖，優(yōu)選以約5-20％(重量)存在，(c)硬脂酸鎂，優(yōu)選以約1-3％(重量)存在，(d)約10-30％(重量)，優(yōu)選約12.5-25％(重量)，特別優(yōu)選約12.5(重量)的檸檬酸鈉，和(e)約1-15％(重量)，優(yōu)選約4-6％(重量)，特別優(yōu)選約5％(重量)的聚維酮(聚乙烯吡咯烷酮)。
根據(jù)本發(fā)明，也提供一種緩釋制劑，它含有膠凝劑，優(yōu)選羥丙基甲基纖維素，和11-[4-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基]二苯并[b，f][1，4]噻庚因或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑，其中所述賦形劑之一為pH調(diào)節(jié)劑。
本發(fā)明提供了一種治療精神病和機能亢進(jìn)的緩釋制劑，它包含11-[4-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基]二苯并-[b，f][1，4]噻庚因或其藥學(xué)上可接受的鹽以及一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑，和5-50重量％的選自下列的羥丙基甲基纖維素(a)具有粘度為40-60cps、甲氧基含量為28-30重量％和羥基丙氧基含量7-小于9重量％的羥丙基甲基纖維素，(b)具有粘度為3500-5600cps、甲氧基含量為28-30重量％和羥基丙氧基含量為7-12重量％的羥丙基甲基纖維素，(c)具有粘度為80-120cps、甲氧基含量為19-24重量％和羥基丙氧基含量7-小于9重量％的羥丙基甲基纖維素，和(d)具有粘度為3500-5600cps、甲氧基含量為19-24重量％和羥基丙氧基含量7-12重量％的羥丙基甲基纖維素或它們的混合物；其條件為如果該制劑含有上述(d)項下的羥丙基甲基纖維素，那么在所述制劑中存在的羥丙基甲基纖維素的總量必須高于25.8重量％。
根據(jù)本發(fā)明，也提供一種緩釋制劑，它含有作為活性成分的11-[4-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基]二苯并[b，f][1，4]噻庚因或其藥學(xué)上可接受的鹽，和5-40％的羥丙基甲基纖維素以及一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑。
根據(jù)本發(fā)明，也提供一種緩釋制劑，它含有35-65％的作為活性成分的11-[4-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基]二苯并[b，f][1，4]噻庚因或其藥學(xué)上可接受的鹽，和約5-40％(重量)的羥丙基甲基纖維素以及一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑。
根據(jù)本發(fā)明，也提供一種緩釋制劑，它含有約35-65％的作為活性成分的11-[4-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基]二苯并[b，f][1，4]噻庚因或其藥學(xué)上可接受的鹽和約15-30％的羥丙基甲基纖維素以及約20-45％的一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑。
根據(jù)本發(fā)明，也提供一種緩釋制劑，它含有約35-65％的作為活性成分的11-[4-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基]二苯并[b，f][1，4]噻庚因或其藥學(xué)上可接受的鹽，約5-40％(重量)的羥丙基甲基纖維素，約4-12％的微晶纖維素，約8-20％的乳糖及其余為一種或多種其它的藥學(xué)上可接受的賦形劑。在該制劑或劑型的生產(chǎn)過程中，此類其它的賦形劑可以包括作為潤滑劑(如硬脂酸鎂)的組分。
根據(jù)本發(fā)明，也提供含有選自下列的約5-40％(重量)羥丙基甲基纖維素的緩釋制劑(a)具有粘度為約40-60 cps、甲氧基含量為約28-30％(重量)和羥基丙氧基含量約7％-小于9％(重量)的羥丙基甲基纖維素，(b)具有粘度為約3500-5600 cps、甲氧基含量為約28-30％(重量)和羥基丙氧基含量為約7％-12％(重量)的羥丙基甲基纖維素，(c)具有粘度為約80-120cps、甲氧基含量為約19-24％(重量)和羥基丙氧基含量約7-小于9％(重量)的羥丙基甲基纖維素，和(d)具有粘度為約3500-5600cps、甲氧基含量為約19-24％(重量)和羥基丙氧基含量約7-12％(重量)的羥丙基甲基纖維素或它們的混合物；約35-65％(重量)的11-[4-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基]二苯并[b，f][1，4]噻庚因或其藥學(xué)上可接受的鹽；及約20-45％(重量)的一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑；其前提為如果該制劑含有上述(d)項下的羥丙基甲基纖維素，那么在該制劑中存在的羥丙基甲基纖維素的總量必須大于25.8％(重量)。
包括在該后一組中的其它制劑為這樣一些制劑，它們含有選自下列的約8-35％(重量)的羥丙基甲基纖維素(a)具有粘度為約40-60cps、甲氧基含量為約28-30％(重量)和羥基丙氧基含量約7％-小于9％(重量)的羥丙基甲基纖維素，(b)具有粘度為約3500-5600cps、甲氧基含量為約28-30％(重量)和羥基丙氧基含量為約7％-12％(重量)的羥丙基甲基纖維素，(c)具有粘度為約80-120cps、甲氧基含量為約19-24％(重量)和羥基丙氧基含量約7-小于9％(重量)的羥丙基甲基纖維素，和(d)具有粘度為約3500-5600cps、甲氧基含量為約19-24％(重量)和羥基丙氧基含量約7-12％(重量)的羥丙基甲基纖維素或它們的混合物；約35-65％(重量)的11-[4-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基]二苯并[b，f][1，4]噻庚因或其藥學(xué)上可接受的鹽；及約20-45％(重量)的一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑。
包括在后一組中的其它制劑還有這些一些制劑，它們含有選自上述(a)-(d)組或它們的混合物的約10-30％(重量)羥丙基甲基纖維素；約40-60％(重量)的11-[4-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基]二苯并[b，f][1，4]噻庚因或其藥學(xué)上可接受的鹽；約20-40％(重量)的一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑。
包括在后一組中的優(yōu)選的制劑有這樣一些制劑，它們含有選自上述(a)-(d)組或它們的混合物的約15-30％(重量)羥丙基甲基纖維素；約43.2-57.6％(重量)的11-[4-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基]二苯并[b，f][1，4]噻庚因或其藥學(xué)上可接受的鹽；及約22.4-36.8％(重量)的一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑。
包括在后一組中的特別優(yōu)選的制劑有這樣一些制劑，它們含有選自上述(a)-(d)組或它們的混合物的約15-30％(重量)羥丙基甲基纖維素；約43.2-57.6％(重量)的11-[4-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基]二苯并[b，f][1，4]噻庚因或其藥學(xué)上可接受的鹽；及約22.4-36.8％(重量)的一種或多種選自下列的藥學(xué)上可接受的賦形劑(a)約4-12％(重量)的微晶纖維素；(b)約5-20％(重量)的乳糖，(c)約1-3％(重量)的硬脂酸鎂，(d)約10-30％(重量)的檸檬酸鈉和(e)約1-15％(重量)的聚維酮(聚乙烯吡咯烷酮)。
在上述制劑中，11-[4-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基]二苯并[b，f][1，4]噻庚因優(yōu)選以半富馬酸鹽形式存在，該形式在20℃時水中的平衡溶解度為3.29mg/ml。
特別感興趣的制劑包括在附帶的實施例中所述的制劑，提供基本如在附帶的實施例中所述的制劑作為本發(fā)明的另一方面。
如上所述，化合物11-[4-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基]二苯并[b，f][1，4]噻庚因及其藥學(xué)上可接受的鹽顯示有用的抗多巴胺能活性，因此可以用于例如作為精神抑制藥(例如用于精神性疾病癥狀的控制)或作為對機能亢進(jìn)的治療。因此，本發(fā)明也提供治療溫血動物例如人類的精神疾病的方法，例如精神病，該方法包括給予所述溫血動物有效量的本發(fā)明制劑。
本發(fā)明也提供治療溫血動物機能亢進(jìn)的方法，該方法包括給予所述溫血動物有效量的本發(fā)明制劑。
本發(fā)明的制劑可以用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的常規(guī)技術(shù)制備，例如濕法制粒、直接壓制、干燥壓縮(騰涌)等。因此，例如可以將活性組分11-[4-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基]二苯并[b，f][1，4]噻庚因或其藥學(xué)上可接受的鹽、膠凝劑(優(yōu)選羥丙基甲基纖維素)和其它賦形劑混合在一起形成本發(fā)明的緩釋制劑。優(yōu)選將活性組分11-[4-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基]二苯并[b，f][1，4]噻庚因或其藥學(xué)上可接受的鹽、膠凝劑(優(yōu)選羥丙基甲基纖維素)和其它賦形劑混合在一起形成適合壓片的混合物，然后將該混合物壓縮形成片劑或裝填入膠囊中。
所述混合方法優(yōu)選通過下列過程進(jìn)行將所述組分混合，對混合的組分進(jìn)行濕法制粒，干燥混合物，研磨干燥的混合物，將該混合物與潤滑劑例如硬脂酸鎂混合，將混合后的混合物壓縮形成片劑或?qū)⒒旌虾蟮幕旌衔镅b填入膠囊。
制備本發(fā)明的制劑的優(yōu)選的方法包括下列步驟(a)混合11-[4-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基]二苯并[b，f][1，4]噻庚因或其藥學(xué)上可接受的鹽、膠凝劑(優(yōu)選羥丙基甲基纖維素)和其它賦形劑；(b)將混合的組分濕法制粒；(c)干燥該混合物；(d)研磨干燥的混合物；(d)將該混合物與潤滑劑例如硬脂酸鎂混合；并(f)將混合后的混合物壓制形成片劑。
可以用一種或多種本領(lǐng)域熟知的包衣物，例如紫膠、玉米醇溶蛋白、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、聚丙烯酸酯、聚乙烯基乙酸酯鄰苯二甲酸酯、乙酸鄰苯二甲酸纖維素、甘油三乙酸酯、癸二酸二丁酯、聚乙二醇的混合物、二氧化鈦和羥丙基甲基纖維素等對所述劑型進(jìn)行包衣。
本發(fā)明制劑的緩釋性質(zhì)可以通過監(jiān)測活性組分的溶出來證明。用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的標(biāo)準(zhǔn)方法可以監(jiān)測活性組分的溶出[如溶出實驗方法，例如轉(zhuǎn)籃法(Rotating Bashket Method)(設(shè)備I)或劃漿法(PaddleMethod)(設(shè)備II)，公開于美國藥典(USP)]。此類方法包括這樣一些步驟，其中將所述制劑浸沒于含水介質(zhì)例如水或鹽酸中，在24小時內(nèi)的不同時間點對所述介質(zhì)取樣。用高壓液相層析(HPLC)分析樣品，用UV檢測以便用標(biāo)準(zhǔn)方法測定溶出的活性組分的濃度。在特定的實施例中，將片劑浸沒于約900ml水中，測定溶出曲線。在另一個特定的實施例中，通過轉(zhuǎn)籃法，將片劑浸沒于750ml的0.1N HCl中2小時，速率為100rpm，然后向該溶出介質(zhì)中加入250ml 0.2M磷酸鹽緩沖液得到pH 6.2的溶液，以測定溶出曲線。
優(yōu)選所述制劑以控制的方式釋放活性組分多至約8小時或更長時間。例如，在下面實施例2中所述的制劑經(jīng)16小時釋放約90％的活性組分，在實施例1中所述的制劑經(jīng)8小時釋放約90％的活性組分。
應(yīng)用下列步驟獲得圖2所示的活性組分的血漿濃度對時間的曲線。將32個病人分為組A或組B，每組16個病人。在2天(第1天和第2天)不給藥物后，給予所有的病人口服劑量的實施例12的速釋制劑，每天兩次，連續(xù)9天(第3天-11天)，由25至200mg固定地逐漸增加劑量。從第12天開始，在其各自組(組A或組B)中，由隨機的治療順序?qū)Σ∪诉M(jìn)行治療。組A病人根據(jù)下列治療順序，該順序包括根據(jù)隨機的順序給予活性組分的下列制劑的每一種在饑餓狀態(tài)下，每12小時給予兩片100mg的實施例12的速釋制劑(治療1)，在饑餓狀態(tài)下給予一片400mg的實施例2的制劑(治療2)和在進(jìn)食時給予一片400mg的實施例2的制劑(治療3)。組B病人隨機根據(jù)下列治療順序，該順序包括根據(jù)隨機的順序給予活性組分的下列制劑的每一種在饑餓狀態(tài)下，每12小時給予兩片100mg的實施例12的速釋制劑(治療1)，在饑餓狀態(tài)下給予一片400mg的實施例1的制劑(治療4)和在進(jìn)食時給予一片400mg的實施例1的制劑(治療5)。在第12、16和20天，病人接受其指定治療順序的實驗治療。在第13天和17天晚上，病人接受200mg劑量的實施例12的速釋制劑，在第14、15、18和19天，病人接受200mg劑量的實施例12的速釋制劑，每天兩次。在第3、10、11、14、15、18和19天的清晨劑量前，由每個受試者取血樣。在第12、16和20天，在給藥前立即由每個受試者取血樣，在給藥后至給藥后36小時以特定的時間間隔取血樣。用液-液萃取和高效液相層析對血樣中活性組分的濃度進(jìn)行定量，用UV吸收檢測。在圖2說明實施例1(n＝11)、實施例2(n＝10)和實施例12(組A，n＝10；組B，n＝12)的制劑的活性組分血漿濃度對時間曲線，表A總結(jié)每個實施例24小時內(nèi)給藥間隔的曲線下平均面積(AUC)值和平均最大血漿濃度值(Cmax)。
表A組A 組B實施例號 AUC0-24CmaxAUC0-24Cmax1 一般而言，本發(fā)明的制劑為單位劑型形式，特別是為片劑形式的制劑。
對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言，很明顯該制劑可以同與其醫(yī)療上相容的其它的治療或預(yù)防制劑和/或藥物聯(lián)合給藥。一般而言，本發(fā)明的制劑在實驗動物中以數(shù)倍活性組分的最小有效劑量下，一般不顯示明顯的毒性。



圖1為實施例8、9和10的緩釋制劑的釋放(溶出)曲線，它是通過下述方式獲得的在37℃，將適當(dāng)?shù)钠瑒┙?50ml的0.1N HCl中達(dá)2小時，轉(zhuǎn)速為100rpm，然后加入250ml的0.2M磷酸鈉緩沖液將溶出介質(zhì)pH調(diào)節(jié)為6.2。
圖2為實施例12的速釋制劑和實施例1和2的緩釋制劑中的活性成分的血漿濃度對時間的曲線。
具體實施方式
通過下列非限制性實施例進(jìn)一步說明本發(fā)明，在實施例中溫度以攝氏溫度表示?？梢愿鶕?jù)公開的歐洲專利EP240228或282236以及美國專利4879288所述方法制備化合物11-[4-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基]二苯并[b，f][1，4]噻庚因和其藥學(xué)上可接受的鹽，在此引入其全部內(nèi)容作參考。
實施例1用下列方法制備具有表1所定義的組成的片劑。
將11-[4-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基]二苯并[b，f][1，4]噻庚因半富馬酸鹽(3453.8g)、乳糖(1144.7g)、微晶纖維素(381.5g)和METHOCELE50LV(900g)在行星式混合器中混合約3分鐘。
在行星式混合器中用純凈水將該混合物進(jìn)行濕法制粒。在流化床干燥器內(nèi)，在約65℃下將該濕團(tuán)塊干燥至經(jīng)濕度天平測定干燥失重小于約3％。
用錘型或相似的研磨機，在快速下研磨干燥的顆粒，使其通過適當(dāng)?shù)暮Y(如20-40目)。
使硬脂酸鎂通過適當(dāng)?shù)暮Y(如20-40目)。
在常規(guī)的混合器(如Patterson-Kelley Twin Shell)中，將干燥的顆粒狀物質(zhì)與過篩的硬脂酸鎂混合約3分鐘。
用常規(guī)的旋轉(zhuǎn)式壓片機(如Kilian LX-21)將混合后的混合物壓成片劑。
表1mg/片片劑％




(a)所述活性組分為11-[4-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基]二苯并[b，f][1，4]噻庚因半富馬酸鹽(b)METHOCELE50LV Premium為粘度為40-60cps、甲氧基含量為28-30％(重量)及羥基丙氧基含量為7-12％(重量)的羥丙基甲基纖維素，可由The Dow Chemical Company，Michigan，USA獲得。該產(chǎn)物滿足HPMC 2910 USP的標(biāo)準(zhǔn)。注意在該實施例中使用的具體METHOCELE50LV Premium的粘度為48cps、甲氧基含量為28.9％(重量)及羥基丙氧基含量小于9.0％(重量)(即8.0％)。
(c)加入但不保留。
圖2顯示實施例1的制劑的活性組分的血漿濃度隨時間變化曲線。
實施例2用METHOCELE50LV和METHOCELE4M代替METHOCELE50LV重復(fù)實施例1所述方法，得到下列組成的片劑。
表2mg/片％片劑




(a)所述活性組分為11-[4-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基]二苯并[b，f][1，4]噻庚因半富馬酸鹽(b)METHOCELE50LV Premium為粘度為40-60cps、甲氧基含量為28-30％(重量)、羥基丙氧基含量為7-12％(重量)的羥丙基甲基纖維素，可由The Dow Chemical Company，Michigan，USA獲得。該產(chǎn)物滿足HPMC 2910 USP的標(biāo)準(zhǔn)。注意在該實施例中使用的具體METHOCELE50LV Premium的粘度為48cps、甲氧基含量為28.9％(重量)及羥基丙氧基含量小于9.0％(重量)(即8.0％)。
(c)加入但不保留。
(d)METHOCELE4M Premium CR為粘度為3500-5600cps、甲氧基含量為28-30％(重量)及羥基丙氧基含量為7-12％(重量)的羥丙基甲基纖維素，可由The Dow Chemical Company，Michigan，USA獲得。該產(chǎn)物滿足HPMC 2910 USP的標(biāo)準(zhǔn)。注意在該實施例中使用的具體METHOCELE4M Premium CR的粘度為4364cps、甲氧基含量為28.5％(重量)及羥基丙氧基含量為7.8％(重量)。
圖2顯示實施例2的制劑的活性組分的血漿濃度隨時間變化曲線。
實施例3根據(jù)與實施例1所述相似的方法，制備下列組成的片劑。
表3mg/片％片劑




(a)所述活性組分為11-[4-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基]二苯并[b，f][1，4]噻庚因半富馬酸鹽(b)METHOCELK100LV Premium CR為粘度為80-120cps、甲氧基含量為19-24％(重量)、羥基丙氧基含量為7-12％(重量)的羥丙基甲基纖維素，由The Dow Chemical Company，Michigan，USA獲得。該產(chǎn)物滿足HPMC 2208 USP的標(biāo)準(zhǔn)。注意在該實施例中使用的具體METHOCELK100LV Premium CR的羥基丙氧基含量必須小于9.0％(重量)。
(c)METHOCELK4M Premium CR為粘度為3500-5600cps、甲氧基含量為19-24％(重量)及羥基丙氧基含量為7-12％(重量)的羥丙基甲基纖維素，可由The Dow Chemical Company，Michigan，USA獲得。該產(chǎn)物滿足HPMC 2208 USP的標(biāo)準(zhǔn)。
(d)加入但不保留。
實施例4根據(jù)與實施例1所述相似的方法，制備下列組成的片劑。
表4mg/片％片劑




(a)所述活性組分為11-[4-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基]二苯并[b，f][1，4]噻庚因半富馬酸鹽。
(b)METHOCELK100LV Premium CR為粘度為80-120cps、甲氧基含量為19-24％(重量)及羥基丙氧基含量為7-12％(重量)的羥丙基甲基纖維素，可由The Dow Chemical Company，Michigan，USA獲得。該產(chǎn)物滿足HPMC 2208 USP的標(biāo)準(zhǔn)。注意在該實施例中使用的具體METHOCELK100LV Premium CR的羥基丙氧基含量必須小于9.0％(重量)。
(c)METHOCELE4M Premium CR為粘度為3500-5600cps、甲氧基含量為28-30％(重量)及羥基丙氧基含量為7-12％(重量)的羥丙基甲基纖維素，可由The Dow Chemical Company，Michjgan，USA獲得。該產(chǎn)物滿足HPMC 2910 USP的標(biāo)準(zhǔn)。
(d)加入但不保留。
實施例5根據(jù)與實施例1所述相似的方法，制備下列組成的片劑。
表5mg/片％片劑




(a)所述活性組分為11-[4-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基]二苯并[b，f][1，4]噻庚因半富馬酸鹽(b)METHOCELK100LV Premium CR為粘度為80-120cps、甲氧基含量為19-24％(重量)及羥基丙氧基含量為7-12％(重量)的羥丙基甲基纖維素，可由The Dow Chemical Company，Michigan，USA獲得。該產(chǎn)物滿足HPMC 2208 USP的標(biāo)準(zhǔn)。注意在該實施例中使用的METHOCELK100LV Premium CR的羥基丙氧基含量必須小于9.0％(重量)。
(c)加入但不保留。
實施例6根據(jù)與實施例1所述相同的方法，制備下列組成的片劑。
表6mg/片％片劑


(a)所述活性組分為11-[4-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基]二苯并[b，f][1，4]噻庚因半富馬酸鹽。
(b)該試劑為K值為29-32的聚乙烯吡咯烷酮聚合物，可由ISPTechnologies Inc.Wayne，New Jersey，USA獲得，商標(biāo)為PLASDONEK-29/32。該產(chǎn)物滿足聚維酮USP的標(biāo)準(zhǔn)。
(c)METHOCELE50LV Premium為粘度為40-60cps、甲氧基含量為28-30％(重量)及羥基丙氧基含量為7-12％(重量)的羥丙基甲基纖維素，可由The Dow Chemical Company，Michigan，USA獲得。該產(chǎn)物滿足HPMC 2910 USP的標(biāo)準(zhǔn)。注意在該實施例中使用的具體METHOCELE50LV Premium的羥基丙氧基含量必須小于9.0％(重量)。
(d)METHOCELE4M Premium CR為粘度為3500-5600cps、甲氧基含量為28-30％(重量)及羥基丙氧基含量為7-12％(重量)的羥丙基甲基纖維素，可由The Dow Chemical Company，Michigan，USA獲得。該產(chǎn)物滿足HPMC 2910 USP的標(biāo)準(zhǔn)。
(e)加入但不保留。
實施例7根據(jù)與實施例1所述相似的方法，制備下列組成的片劑。
表7mg/片％片劑


(a)所述活性組分為11-[4-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基]二苯并[b，f][1，4]噻庚因半富馬酸鹽(b)該試劑為K值為90的聚乙烯吡咯烷酮聚合物，可由ISPTechnologies Inc.Wayne，New Jersey，USA獲得，商標(biāo)為PLASDONEK-90。該產(chǎn)物滿足聚維酮USP的標(biāo)準(zhǔn)。
(c)METHOCELE50LV Premium為粘度為40-60cps、甲氧基含量為28-30％(重量)及羥基丙氧基含量為7-12％(重量)的羥丙基甲基纖維素，可由The Dow Chemical Company，Michigan，USA獲得。該產(chǎn)物滿足HPMC 2910 USP的標(biāo)準(zhǔn)。注意在該實施例中使用的具體METHOCELE50LV Premium的羥基丙氧基含量必須小于9.0％(重量)。
(d)METHOCELE4M Premium CR為粘度為3500-5600cps、甲氧基含量為28-30％(重量)及羥基丙氧基含量為7-12％(重量)的羥丙基甲基纖維素，可由The Dow Chemical Company，Michigan，USA獲得。該產(chǎn)物滿足HPMC 2910 USP的標(biāo)準(zhǔn)。
(e)加入但不保留。
根據(jù)與實施例1所述相似的方法，制備下列組成的片劑表8實施例8 實施例9 實施例10mg/片％片 mg/片％片 mg/片％片




(a)所述活性組分為11-[4-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基]二苯并[b，f][1，4]噻庚因半富馬酸鹽(b)METHOCELK100LV Premium CR為粘度為80-120cps、甲氧基含量為19-24％(重量)及羥基丙氧基含量為7-12％(重量)的羥丙基甲基纖維素，由The Dow Chemical Company，Michigan，USA獲得。該產(chǎn)物滿足HPMC 2208 USP的標(biāo)準(zhǔn)。注意在該實施例中使用的具體METHOCELK100LV Premium CR的粘度為90cps、甲氧基含量為22.7％(重量)及羥基丙氧基含量為8.5％(重量)。
(c)METHOCELK4M Premium CR為粘度為3500-5600cps、甲氧基含量為19-24％(重量)及羥基丙氧基含量為7-12％(重量)的羥丙基甲基纖維素，可由The Dow Chemical Company，Michigan，USA獲得。該產(chǎn)物滿足HPMC 2208 USP的標(biāo)準(zhǔn)。注意在該實施例中使用的具體METHOCELK4M Premium CR的粘度為4105cps、甲氧基含量為22.3％(重量)及羥基丙氧基含量為9.7％(重量)。
(d)加入但不保留。
圖1顯示實施例8、9和10制劑的釋放溶出曲線。
實施例11根據(jù)與實施例1所述相似的方法，制備下列組成的片劑mg/片％片劑




(a)所述活性組分為11-[4-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基]二苯并[b，f][1，4]噻庚因半富馬酸鹽。
(b)該試劑為K值為90的聚乙烯吡咯烷酮聚合物，可由ISPTechnologies Inc.，Wayne，New Jersey，USA獲得，商標(biāo)為PLASDONEK-90。該產(chǎn)物滿足聚維酮USP的標(biāo)準(zhǔn)。
(c)METHOCELE4M Premium CR為粘度為3500-5600cps、甲氧基含量為28-30％(重量)及羥基丙氧基含量為7-12％(重量)的羥丙基甲基纖維素，可由The Dow Chemical Company，Michigan，USA獲得。該產(chǎn)物滿足HPMC 2910 USP的標(biāo)準(zhǔn)。注意在該實施例中使用的具體METHOCELE4M Premium CR的粘度為4364cps、甲氧基含量為28.5％(重量)及羥基丙氧基含量為7.8％(重量)。
(d)加入但不保留。
實施例12




(a)所述活性組分為11-[4-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基]二苯并[b，f][1，4]噻庚因半富馬酸鹽。
(b)該試劑為K值為29-32的聚乙烯吡咯烷酮聚合物，可由ISPTechnologies Inc.，Wayne，New Jersey，USA獲得，商標(biāo)為PLASDONEK-29/32。該產(chǎn)物滿足聚維酮USP的標(biāo)準(zhǔn)。
(c)加入但不保留。
(d)在該實施例中使用的羥丙基甲基纖維素為PHARMACOAT606，可由Shin-Etsu，Ltd.，日本獲得，其粘度為4.5-8.0cps、甲氧基含量為28-30％(重量)及羥基丙氧基含量為7-12％(重量)。
根據(jù)下列方法制備上述速釋組合物在混合-制粒機(如LittlefordMGT)上將所述活性組分、聚維酮、磷酸二鈣二水合物和部分微晶纖維素和羥乙酸淀粉鈉混合約5分鐘。在混合下加入純凈水直至獲得適當(dāng)?shù)膱F(tuán)塊。使該濕顆粒通過裝有適當(dāng)?shù)暮Y(如6.35mm)的錐形磨，然后在流化床干燥器中干燥(入口溫度設(shè)定為約65℃)至干燥失重低于2.5％(w/w)。然后使干燥的顆粒通過裝有適當(dāng)?shù)暮Y(如#20目篩，錘磨機)的適當(dāng)磨。將顆粒在混合器(如V-形混合器)中與乳糖和其余的微晶纖維素和羥乙酸淀粉鈉混合，混合約5分鐘。使硬脂酸鎂通過裝有適當(dāng)?shù)暮Y(如40目篩)的適當(dāng)磨，然后加至干燥的顆粒物質(zhì)中，并混合約3分鐘。然后用常規(guī)的旋轉(zhuǎn)式壓片設(shè)備將混合后的混合物壓制成片劑。然后用常規(guī)的鼓包衣設(shè)備，用薄膜包衣組分(即羥丙基甲基纖維素、聚乙二醇400、氧化鐵黃和二氧化鈦)的含水懸浮液對上述片劑進(jìn)行薄膜包衣，入口溫度約為80℃。
權(quán)利要求
1.一種治療精神病和機能亢進(jìn)的緩釋制劑，它包含11-[4-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基]二苯并-[b，f][1，4]噻庚因或其藥學(xué)上可接受的鹽以及一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑，和5-50重量％的選自下列的羥丙基甲基纖維素(a)具有粘度為40-60cps、甲氧基含量為28-30重量％和羥基丙氧基含量7-小于9重量％的羥丙基甲基纖維素，(b)具有粘度為3500-5600cps、甲氧基含量為28-30重量％和羥基丙氧基含量為7-12重量％的羥丙基甲基纖維素，(c)具有粘度為80-120cps、甲氧基含量為19-24重量％和羥基丙氧基含量7-小于9重量％的羥丙基甲基纖維素，和(d)具有粘度為3500-5600cps、甲氧基含量為19-24重量％和羥基丙氧基含量7-12重量％的羥丙基甲基纖維素或它們的混合物；其條件為如果該制劑含有上述(d)項下的羥丙基甲基纖維素，那么在所述制劑中存在的羥丙基甲基纖維素的總量必須高于25.8重量％。
2.權(quán)利要求
1的緩釋制劑，它含有5-40重量％的選自(a)-(d)或它們的混合物的羥丙基甲基纖維素。
3.權(quán)利要求
2的緩釋制劑，它含有8-35重量％的選自(a)-(d)或它們的混合物的羥丙基甲基纖維素。
4.權(quán)利要求
3的制劑，它含有10-30重量％的選自(a)-(d)組或它們的混合物的羥丙基甲基纖維素。
5.權(quán)利要求
4的制劑，它含有15-30重量％的選自(a)-(d)組或它們的混合物的羥丙基甲基纖維素。
6.權(quán)利要求
1的制劑，其中所述一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑選自微晶纖維素、乳糖、硬脂酸鎂、檸檬酸鈉和聚維酮。
7.權(quán)利要求
6的制劑，其中所述一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑選自(a)4-20重量％的微晶纖維素，(b)5-20重量％的乳糖，(c)1-3重量％的硬脂酸鎂，(d)10-30重量％的檸檬酸鈉和(e)1-15重量％的聚維酮。
8.權(quán)利要求
1的制劑，其中11-[4-[2-(2-羥基乙氧基)-乙基]-1-哌嗪基]二苯并[b，f][1，4]噻庚因為半富馬酸鹽形式。
9.權(quán)利要求
1的制劑，其中所述一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑之一為pH調(diào)節(jié)劑。
10.權(quán)利要求
9的制劑，其中所述pH調(diào)節(jié)劑為檸檬酸鈉。
11.權(quán)利要求
1-10的制劑，其中含15.0重量％的羥丙基甲基纖維素METHOCELE50LV Premium。
12.權(quán)利要求
1-10的制劑，其中含15.0重量％的羥丙基甲基纖維素METHOCELE50LV Premium和5.0重量％的METHOCELE4MPremium CR。
13.權(quán)利要求
1-10的制劑，其中含25.0重量％的羥丙基甲基纖維素METHOCELK100LV Premium CR和5.0重量％的METHOCELK4M Premium CR。
14.權(quán)利要求
1-10的制劑，其中含15.0重量％的羥丙基甲基纖維素METHOCELK100LV Premium CR和5.0重量％的METHOCELE4M Premium CR。
15.權(quán)利要求
1-10的制劑，其中含25.0重量％的羥丙基甲基纖維素METHOCELK100LV Premium CR。
16.權(quán)利要求
1-10的制劑，其中含10.0重量％的羥丙基甲基纖維素METHOCELE50LV Premium和10.0重量％的METHOCELE4M Premium CR。
17.權(quán)利要求
1-10的制劑，其中含15.0重量％的羥丙基甲基纖維素METHOCELE100LV Premium CR。
18.權(quán)利要求
1-10的制劑，其中含25.0重量％的羥丙基甲基纖維素METHOCELE100LV Premium CR。
19.權(quán)利要求
1-10的制劑，其中含25.0重量％的羥丙基甲基纖維素METHOCELE100LV Premium CR和5.0重量％的METHOCELE4M Premium CR。
20.權(quán)利要求
1-10的制劑，其中含15.0重量％的羥丙基甲基纖維素METHOCELE4M Premium CR。
21.一種治療精神病和機能亢進(jìn)的緩釋制劑片劑，它包含11-[4-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基]二苯并-[b，f][1，4]噻庚因或其藥學(xué)上可接受的鹽以及一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑，并且在包衣層中含有羥丙基甲基纖維素2910USP，其在整個片劑中的含量為2.4重量％。
22.制備根據(jù)權(quán)利要求
1的制劑的方法，該方法包括混合11-[4-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基]-二苯并[b，f][1，4]噻庚因或其藥學(xué)上可接受的鹽、所述量的羥丙基甲基纖維素和其它的賦形劑。
23.制備根據(jù)權(quán)利要求
1的制劑的方法，該方法包括(a)混合11-[4-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基]-二苯并[b，f][1，4]噻庚因或其藥學(xué)上可接受的鹽、所述量的羥丙基甲基纖維素和其它的賦形劑；(b)將混合的組分濕法制粒；(c)干燥所述混合物；(d)研磨所述干燥的混合物；(e)將該混合物與潤滑劑混合；并(f)將混合后的混合物壓制成片劑。
專利摘要
本發(fā)明涉及含有11-[4-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基]二苯并[b，f][1，4]噻庚因或其藥學(xué)上可接受的鹽的緩釋制劑，涉及用該緩釋制劑治療精神病和機能亢進(jìn)的方法并涉及制備該緩釋制劑的方法。
文檔編號A61K31/554GKCN1142780SQ97194961
公開日2004年3月24日 申請日期1997年5月27日
發(fā)明者B·V·帕里克, R·J·蒂姆科, W·J·阿迪克斯, B V 帕里克, 蒂姆科, 阿迪克斯 申請人:曾尼卡有限公司導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan