本發(fā)明屬于醫(yī)藥，具體涉及一種治療骨質(zhì)疏松的藥物組合物及其制劑和用途。

背景技術(shù)：

1、骨質(zhì)疏松(osteoporosis，op)是一種以骨量下降，骨微結(jié)構(gòu)損壞，導致骨骼脆性增加，易發(fā)生骨折為特征的全身性骨病。骨質(zhì)疏松分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩大類，原發(fā)性骨質(zhì)疏松包括絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松(i型)、老年骨質(zhì)疏松(ii型)和特發(fā)性骨質(zhì)疏松(包括青少年型)。原發(fā)性骨質(zhì)疏松多見于絕經(jīng)后婦女和老年男性。初期通常沒有明顯的臨床表現(xiàn)，隨著病情進展，骨量不斷丟失，患者會出現(xiàn)疼痛、脊柱變形，嚴重者可發(fā)生骨質(zhì)疏松性骨折。部分患者出現(xiàn)肌容量和肌力下降，容易跌倒，導致骨折風險增加，生活質(zhì)量下降。骨質(zhì)疏松性骨折的危害巨大，是老年患者致殘和致死的主要原因之一。老年性骨質(zhì)疏松的發(fā)病因素和發(fā)病機理是多方面的，增齡造成的器官功能減退是主要因素。除內(nèi)分泌因素外，多種細胞因子也影響骨代謝，降低成骨活性。例如：鈣和維生素d的攝入不足，會導致皮膚中維生素d原向維生素d的轉(zhuǎn)化不足，腎功減退，維生素d的羥化不足。骨髓間充質(zhì)干細胞成骨分化能力下降。肌肉衰退，對骨骼的應力剌激減少，對骨代謝調(diào)節(jié)障礙。凡此種種，都影響骨代謝，使得成骨不足，破骨有余，骨丟失，骨結(jié)構(gòu)損害，形成骨質(zhì)疏松。

2、目前，在治療骨質(zhì)疏松藥物研究方面，主要基于兩種策略，一種以增加成骨細胞分化，促進骨形成為目的藥物開發(fā)，旨在通過增加成骨細胞和骨細胞以補充缺失的骨組織，增加骨量；另一種則通過促進破骨細胞凋亡、抑制破骨細胞的活化為目的的藥物開發(fā)，旨在通過降低骨吸收，緩解骨量持續(xù)丟失，改善骨質(zhì)疏松及相關(guān)癥狀。目前，臨床上骨質(zhì)疏松的治療藥物正是通過以上兩種機制實現(xiàn)，市售藥物主要為鈣制劑、雙磷酸鹽類、雌激素類、雄激素類、維生素d3類等。但是，這些藥物長期使用副作用較多，如長期使用雙磷酸鹽類藥物對腎臟、肝臟和胃腸道等組織器官產(chǎn)生毒副作用；長期使用甲狀旁腺激素類藥物會增加骨肉瘤的發(fā)生風險。因此，研發(fā)安全性高、副作用低的、適合長期服用的用于預防、改善和治療的骨質(zhì)疏松的醫(yī)藥用品及組合物是非常必要且迫切的。

3、我國的傳統(tǒng)中醫(yī)藥在調(diào)理慢性復雜疾病方面具有得天獨厚的優(yōu)勢，骨質(zhì)疏松屬中醫(yī)屬“骨痿”、“骨痹”等范疇。中醫(yī)認為，“腎主骨、生髓藏精”，說明人骨骼的生長、發(fā)育均依賴于腎精。特別是婦女絕經(jīng)或老年男性進入更年期以后，腎氣由盛轉(zhuǎn)衰，往往會出現(xiàn)腎精虧虛，腎精虛少，導致骨髓的空虛，不能滋養(yǎng)骨骼，便會出現(xiàn)骨失所養(yǎng)，引發(fā)骨質(zhì)疏松，此外隨著年齡增長，往往會伴隨著血瘀的發(fā)生，血瘀而致骨骼營養(yǎng)障礙，加重骨質(zhì)疏松的發(fā)生。骨質(zhì)疏松的治療當以補腎益氣、活血壯骨為法，諸多中藥組方依據(jù)此法應用于骨質(zhì)疏松的治療，但其普遍存在著攜帶、服用不便，成分不明確等不足。同時，由于中藥方劑中藥味較多使其成本和安全隱患較高，不利于進行有效的質(zhì)量控制和大規(guī)模生產(chǎn)。

4、有鑒于此，以現(xiàn)代化的藥理學研究方法，通過對中醫(yī)藥經(jīng)典名方中的天然產(chǎn)物活性成分單體進行深入研究和篩選，進而開發(fā)出療效好、副作用小且使用方便的用于治療骨質(zhì)疏松的藥物組合物勢在必行。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的目的是為骨質(zhì)疏松患者提供一種安全、有效、方便、經(jīng)濟的藥物組合物，為臨床上治療骨質(zhì)疏松以及中醫(yī)藥現(xiàn)代化提供一種新思路。

2、具體地，通過以下幾個方面的技術(shù)方案實現(xiàn)了本發(fā)明：

3、在第一個方面中，本發(fā)明提供了一種治療骨質(zhì)疏松的藥物組合物，所述藥物組合物包含淫羊藿苷、松果菊苷、益母草苷和蟲草素。

4、作為可選的方式，在上述藥物組合物中，以重量百分比計，所述藥物組合物包含以下活性成分：20％-50％淫羊藿苷、20％-50％松果菊苷、10％-30％益母草苷和5％-20％蟲草素。

5、作為可選的方式，在上述藥物組合物中，以重量百分比計，所述藥物組合物包含以下活性成分：30％-40％淫羊藿苷、30％-40％松果菊苷、10％-20％益母草苷和7％-15％蟲草素。

6、作為可選的方式，在上述藥物組合物中，以重量百分比計，所述藥物組合物包含以下活性成分：40％淫羊藿苷、30％松果菊苷、20％益母草苷和10％蟲草素。

7、作為可選的方式，在上述藥物組合物中，將淫羊藿苷、松果菊苷、益母草苷和蟲草素四種天然產(chǎn)物單體成分聯(lián)合使用，具有顯著的協(xié)同增效作用，能夠顯著增強本發(fā)明藥物組合物治療骨質(zhì)疏松的作用。

8、本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠預期的是，本發(fā)明藥物組合物中所使用的活性成分淫羊藿苷、松果菊苷、益母草苷和蟲草素四種天然產(chǎn)物單體成分可以采用生物提純方法從含有上述活性成分的中藥材如淫羊藿、肉蓯蓉、地黃、蟲草等植物中提取分離得到，也可直接購自市售產(chǎn)品。

9、在第二個方面中，本發(fā)明提供了一種治療骨質(zhì)疏松的藥物制劑，所述藥物制劑包含上述第一個方面所述的藥物組合物，以及藥學上可接受的載體或賦形劑。

10、作為可選的方式，在上述藥物制劑中，所述藥物制劑為口服劑型。

11、作為可選的方式，在上述藥物制劑中，所述口服劑型為膠囊劑、片劑、顆粒劑或口服液。

12、此外，本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠預期的是，本發(fā)明藥物組合物中使用的淫羊藿苷、松果菊苷、益母草苷和蟲草素四種天然產(chǎn)物單體成分還可以分別在不同的藥物制劑中依次、伴隨或同時施用。

13、在第三個方面中，本發(fā)明提供了上述第一個方面所述的藥物組合物或者上述第二個方面所述的藥物制劑在制備治療骨質(zhì)疏松的藥物中的用途。

14、作為可選的方式，在上述用途中，所述骨質(zhì)疏松為原發(fā)性骨質(zhì)疏松或繼發(fā)性骨質(zhì)疏松。

15、作為可選的方式，在上述用途中，所述原發(fā)性骨質(zhì)疏松為絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松(i型)、老年骨質(zhì)疏松(ii型)或特發(fā)性骨質(zhì)疏松(包括青少年型)。

16、應理解，在本發(fā)明范圍內(nèi)中，本發(fā)明的上述各技術(shù)特征和在下文(如實施例)中具體描述的各技術(shù)特征之間都可以互相組合，從而構(gòu)成新的或優(yōu)選的技術(shù)方案。限于篇幅，在此不再一一贅述。

17、本發(fā)明相對于現(xiàn)有技術(shù)，具有以下有益效果：

18、(1)本發(fā)明在臨床上治療骨質(zhì)疏松經(jīng)典成方以及常用中藥材的基礎(chǔ)上，經(jīng)過大量藥理學實驗篩選，選擇出四種天然產(chǎn)物單體，并將其按照特定比例組合制成能夠治療骨質(zhì)疏松的藥物組合物，為中醫(yī)藥現(xiàn)代化提供了一種新思路。

19、(2)經(jīng)藥理學實驗證明，本發(fā)明藥物組合物在體外可顯著抑制破骨細胞的形成，當藥物組合物中淫羊藿苷、松果菊苷、益母草苷和蟲草素的重量比為4：3：2：1時效果最好，其對破骨細胞的抑制率可高達84.78％。另外，本發(fā)明藥物組合物可顯著改善去卵巢小鼠的骨密度值和骨小梁數(shù)目，當藥物組合物中淫羊藿苷、松果菊苷、益母草苷和蟲草素的重量比為4：3：2：1時效果最好。實驗結(jié)果還表明，將淫羊藿苷、松果菊苷、益母草苷和蟲草素聯(lián)用后，具有顯著的協(xié)同增效作用，且無毒副作用，有較好的臨床應用前景。

20、(3)本發(fā)明藥物組合物中使用的各種天然產(chǎn)物單體來源廣泛，均能夠通過成熟方法生產(chǎn)，使得本發(fā)明藥物組合物便于工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)。此外，通過加入可藥用載體將本發(fā)明藥物組合物制成常規(guī)口服制劑，使藥物治療穩(wěn)定，完善藥效的發(fā)揮，且服用方便。