本發(fā)明涉及一種治療侵襲性b細(xì)胞淋巴瘤的組合產(chǎn)品及其治療方法，特別是涉及一種蛋白精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶5(prmt5)抑制劑和布魯頓酪氨酸蛋白激酶(btk)抑制劑的組合產(chǎn)品及其治療方法，屬于醫(yī)藥。

背景技術(shù)：

1、侵襲性b細(xì)胞淋巴瘤是一種惡性程度高且預(yù)后很差的淋巴瘤，約占到非霍奇金淋巴瘤的60%。盡管目前布魯頓酪氨酸蛋白激酶(btk)抑制劑作為治療侵襲性b細(xì)胞淋巴瘤的主要手段取得了很好的療效，但是處于復(fù)發(fā)難治期的侵襲性b細(xì)胞淋巴瘤易出現(xiàn)多藥耐藥，總體生存期很短從而受到社會大眾的關(guān)注。

2、布魯頓酪氨酸蛋白激酶(bruton’s?tyrosine?kinase,?btk)是由btk基因編碼的細(xì)胞質(zhì)激酶，廣泛表達(dá)于所有造血細(xì)胞，特別是b淋巴細(xì)胞及終末分化的漿細(xì)胞，在b淋巴細(xì)胞正常發(fā)育過程中，btk基因不同蛋白區(qū)域的正確表達(dá)在b細(xì)胞的功能及多種轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中具有關(guān)鍵性作用。依魯替尼(ibrutinib)是第一個被fda批準(zhǔn)的btk抑制劑，用于治療復(fù)發(fā)難治套細(xì)胞淋巴瘤及其他b細(xì)胞淋巴瘤。然而，盡管依魯替尼推動了侵襲性b細(xì)胞淋巴瘤的治療進(jìn)展，但仍有1/3?的患者出現(xiàn)原發(fā)耐藥，而更多的患者會陸續(xù)出現(xiàn)獲得性耐藥，限制了btk抑制劑在b細(xì)胞淋巴瘤尤其是侵襲性b細(xì)胞淋巴瘤中的療效，成為亟待解決的臨床難題。

3、蛋白精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶5(prmt5)在淋巴瘤組織中高表達(dá)，并能促進(jìn)淋巴瘤細(xì)胞生長和增殖。已有研究證明prmt5在btk抑制劑復(fù)發(fā)耐藥的淋巴瘤組織中過度表達(dá)且這部分患者預(yù)后差，并且，敲除或抑制prmt5能夠顯著抑制惡性淋巴瘤細(xì)胞的生長。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的目的是提供一種治療侵襲性b細(xì)胞淋巴瘤的組合產(chǎn)品及其治療方法，特別涉及蛋白精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶5(prmt5)抑制劑和布魯頓酪氨酸蛋白激酶(btk)抑制劑的組合產(chǎn)品。

2、在本發(fā)明的第一方面，提供組合產(chǎn)品包含prmt5抑制劑和btk抑制劑，所述prmt5抑制劑為蛋白精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶5，所述btk抑制劑為布魯頓酪氨酸蛋白激酶。

3、在一個優(yōu)選例中，所述組合產(chǎn)品呈藥物組合物的形式。

4、在另一個優(yōu)選例中，所述prmt5抑制劑和btk抑制劑各自呈單獨的制劑形式。

5、在另一個優(yōu)選例中，所述prmt5抑制劑和btk抑制劑同時或先后施用。

6、在本發(fā)明的另一方面，所述組合產(chǎn)品還包含藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。

7、在一個優(yōu)選例中，所述組合產(chǎn)品呈片劑、膠囊劑、顆粒劑、糖漿劑、粉劑、錠劑、藥囊、扁囊劑、酏劑、混懸劑、乳劑、溶液、氣霧劑、軟膏劑、乳膏劑或注射劑的形式。

8、在本發(fā)明的另一方面，提供一種使用上述組合產(chǎn)品治療侵襲性b細(xì)胞淋巴瘤的方法，包括向侵襲性b細(xì)胞淋巴瘤患者使用該組合產(chǎn)品，從而治療侵襲性b細(xì)胞淋巴瘤。

9、在另一優(yōu)選例中，所述治療侵襲性b細(xì)胞淋巴瘤的方法，具體包括以下步驟：

10、a）.首先利用蛋白質(zhì)印跡法檢測prmt5在不同侵襲性b細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞系中的表達(dá)情況；

11、b）.再利用細(xì)胞活力發(fā)光法檢測抑制prmt5在不同侵襲性b細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞系中生長增殖情況；

12、c）.然后利用流式細(xì)胞術(shù)檢測抑制prmt5后誘導(dǎo)侵襲性b細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞凋亡的效應(yīng)；

13、d）.最后利用細(xì)胞活力發(fā)光法檢測聯(lián)合應(yīng)用prmt5抑制劑和btk抑制劑在不同侵襲性b細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞系中的生長增殖情況。

14、本發(fā)明通過提供prmt5抑制劑和btk抑制劑的組合產(chǎn)品，提供一種治療侵襲性b細(xì)胞淋巴瘤的方法，該方法包括向侵襲性b細(xì)胞淋巴瘤患者使用如本發(fā)明所述的組合產(chǎn)品，從而治療侵襲性b細(xì)胞淋巴瘤。本發(fā)明還提供所述的組合產(chǎn)品，用于治療侵襲性b細(xì)胞淋巴瘤。具體而言，本發(fā)明的組合產(chǎn)品在用于治療侵襲性b細(xì)胞淋巴瘤患者時可具有協(xié)同作用。

技術(shù)特征：

1.一種治療侵襲性b細(xì)胞淋巴瘤的組合產(chǎn)品，其特征在于：所述組合產(chǎn)品包含prmt5抑制劑和btk抑制劑，所述prmt5抑制劑為蛋白精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶5，所述btk抑制劑為布魯頓酪氨酸蛋白激酶。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合產(chǎn)品，其特征在于：所述組合產(chǎn)品呈藥物組合物的形式。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合產(chǎn)品，其特征在于：所述prmt5抑制劑和btk抑制劑各自呈單獨的制劑形式。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合產(chǎn)品，其特征在于：所述prmt5抑制劑和btk抑制劑同時或先后施用。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合產(chǎn)品，其特征在于：所述組合產(chǎn)品還包含藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。

6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項所述的組合產(chǎn)品，其特征在于：所述組合產(chǎn)品呈片劑、膠囊劑、顆粒劑、糖漿劑、粉劑、錠劑、藥囊、扁囊劑、酏劑、混懸劑、乳劑、溶液、氣霧劑、軟膏劑、乳膏劑或注射劑的形式。

7.利用權(quán)利要求1-6任意一項所述的組合產(chǎn)品治療侵襲性b細(xì)胞淋巴瘤的方法，其特征在于：包括向侵襲性b細(xì)胞淋巴瘤患者使用該組合產(chǎn)品，從而治療侵襲性b細(xì)胞淋巴瘤。

8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的治療侵襲性b細(xì)胞淋巴瘤的方法，其特征在于：具體包括以下步驟：

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明提供一種治療侵襲性B細(xì)胞淋巴瘤的組合產(chǎn)品及其治療方法，該產(chǎn)品包含PRMT5抑制劑和BTK抑制劑，所述PRMT5抑制劑為蛋白精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶5，所述BTK抑制劑為布魯頓酪氨酸蛋白激酶，應(yīng)用該組合產(chǎn)品治療侵襲性B細(xì)胞淋巴瘤的方法包括：利用蛋白質(zhì)印跡法檢測PRMT5在不同侵襲性B細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞系中的表達(dá)情況；利用細(xì)胞活力發(fā)光法檢測抑制PRMT5在不同侵襲性B細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞系中生長增殖情況；利用流式細(xì)胞術(shù)檢測抑制PRMT5后誘導(dǎo)侵襲性B細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞凋亡的效應(yīng)；利用細(xì)胞活力發(fā)光法檢測聯(lián)合應(yīng)用PRMT5抑制劑和BTK抑制劑在不同侵襲性B細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞系中的生長增殖情況。該組合產(chǎn)品用于治療侵襲性B細(xì)胞淋巴瘤并在用于治療侵襲性B細(xì)胞淋巴瘤患者時可具有協(xié)同作用。

技術(shù)研發(fā)人員：車禹萱,李曼,孫秀華,鄒田甜
受保護的技術(shù)使用者：大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2024/12/30