本發(fā)明屬于醫(yī)藥
技術領域：
，涉及一種免疫調節(jié)劑的藥物組合物，特別是涉及一種免疫調節(jié)劑種胸腺五肽的藥物組合物例如其冷凍干燥粉針劑。本發(fā)明的胸腺五肽藥物組合物可用于治療慢性病毒性肝炎例如慢性乙型肝炎、用于治療各種原發(fā)性或繼發(fā)性t細胞缺陷病例如兒童先天性免疫缺陷病；此外，本發(fā)明的免疫調節(jié)劑胸腺五肽粉針劑藥物組合物還可用于治療某些自身免疫性疾病例如類風濕關節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡，用于治療各種細胞免疫功能低下的疾病，還可用于治療腫瘤特別是用于腫瘤的輔助治療。本發(fā)明免疫調節(jié)劑胸腺五肽粉針劑藥物組合呈現(xiàn)出如本發(fā)明所述的優(yōu)異技術效果。
背景技術：
：胸腺是一級淋巴上皮組織，是機體中樞免疫器官，是t-細胞發(fā)育的中心器官，除了提供一個t-細胞發(fā)育所需的微環(huán)境外，還可產生多種胸腺肽類激素。胸腺激素能誘導各t-細胞亞群的分化和成熟，也能增強各類t-細胞的反應性能，進而調節(jié)整個免疫系統(tǒng)的功能。動物胸腺(包括人類)成年后隨著年齡的增長逐漸痿縮退化，胸腺激素的分泌量也逐漸降低，至老年時明顯萎縮，僅存少量皮質及髓質，故有人認為老年傳染病、腫瘤、自身免疫疾病發(fā)病率高與胸腺萎縮、胸腺激素活性降低有關。胸腺本身功能不足或依賴胸腺的免疫系統(tǒng)出現(xiàn)明顯的原發(fā)性或繼發(fā)性缺陷，而自身的調節(jié)又不足以修復時，給予外源性胸腺激素可取得明顯的療效。如果機體免疫系統(tǒng)功能紊亂、低下或亢進，外加胸腺激素可產生明顯的雙向調節(jié)作用。胸腺五肽(thymopentin，通?？s寫為tp-5)是一種由5個氨基酸殘基構成短肽(arg-lys-asp-val-tyr)，這種結構與胸腺生成素(tpymopoietin，tp)的49個氨基酸中的32-36位順序相同，并已有資料證明tp-5是tp的功能活性片段，tp-5具有tp的相似生理活性。胸腺五肽cas登記號：69558-55-0，英文化學名：n-(n-(n-(n2-l-arginyl-l-lysyl)-l-α-aspartyl)-l-valyl)-l-tyrosine，英文化學名：n-(n-(n-(nα-l-精氨酰-l-賴氨酰)-l-α-天門冬氨酰)-l-纈氨酰)-l-酪氨酸，分子式：c30h49n9o9，分子量679.76，其化學結構式如下：胸腺五肽是一種免疫調節(jié)藥，其作用之一是誘導t細胞分化。它可選擇性地誘導thy-1-的前胸腺細胞轉化為thy-1+的t細胞。其t細胞分化作用由胞內camp水平升高介導。胸腺五肽的另一基本作用是對成熟外周血t細胞的特異受體結合，使胞內camp水平上升，從而誘發(fā)一系列胞內反應，這也是它免疫調節(jié)功能的基礎。在正常機體狀態(tài)下胸腺五肽顯現(xiàn)免疫刺激作用，能顯著增高脾淋巴細胞的e玫瑰花結形成率及轉化率，對免疫應答的初次或再次反應的不同階段都有增強作用，能增多igm類型和igg或iga類型的抗體形成細胞。胸腺五肽還可增強巨噬細胞的吞噬功能，增加多形核嗜中性白細胞的酶和吞噬功能，升高循環(huán)抗體含量，增強紅細胞免疫功能。胸腺五肽能活化cd4和cd8陽性細胞，使專一的tc細胞壽命維持更長時間，同時也可活化th細胞，誘導ts細胞的功能。胸腺五肽的抗感染力和治療作用與它增進tc細胞活性相關。在抗感染免疫中適量胸腺五肽可明顯增加干擾素的產生，誘導和促進t細胞分化成熟；調節(jié)t淋巴細胞亞群比例使cd4+/cd8+趨于正常；增強巨噬細胞吞噬功能；增強紅細胞免疫功能；提高自然殺傷細胞的活力；提高白介素2的產生水平與受體表達水平；增強外周血單核細胞γ干擾素的產生；增強血清中sod活性。目前胸腺五肽主要用于治療腫瘤、免疫功能低下和自身免疫病，并能調節(jié)減退的胸腺功能，使機體失衡的免疫功能正?；龠M胸腺細胞的生長和分化。對因年齡和其他因素造成的胸腺萎縮及功能減退具有重要的調節(jié)作用。胸腺五肽是一種非常安全的藥物，無論皮下注射還是靜脈給藥，都極少有毒副作用，偶然產生的一些副作用也很輕微，如注射部位瘙癢和紅斑，通常無需特殊處理就能自行消退(sundale，etal.arzneimittelforschung，1994：44(10)：1145-1149)。因此胸腺五肽是一種新型安全的免疫調節(jié)劑，它的開發(fā)為免疫系統(tǒng)類藥物使用者增加了一種安全有效的選擇。胸腺五肽對免疫功能的調節(jié)有劑量選擇性。國內外文獻報告、動物試驗及人體臨床驗證表現(xiàn)、每次1mg劑量時、對人體內巨噬細胞的吞噬功能、紅細胞的免疫功能以及對外周血t細胞的激活作用最為明顯；超越特定的劑量范圍并未顯示更好的療效。26例志愿者每次接受1mg劑量注射，10次以后可提高超氧化物歧化酶的活性2-3倍、對超氧負離子自由基有明顯清除作用；對紅細胞免疫功能提高的有效率為66.7％，紅細胞的免疫功能在消除免疫復合物及病原體方面發(fā)揮著重要作用，對白細胞的免疫功能亦有激活作用。并可促進b細胞生長因子和免疫球蛋白增加。胸腺五肽能促紅細胞c3b受體和紅細胞免疫復合物處于較高水平，說明紅細胞免疫系統(tǒng)被激活。胸腺五肽進入體內后迅速被血漿中的氨肽酶降解，t1/2約30秒，降解產物為無活性的四肽(lys-asp-val-tyl)和三肽(lys-asp-val)。但單次注射胸腺五肽后很快作用于靶細胞，通過胞內第二信使(camp)引起一系列級聯(lián)反應，使體內效應能維持至數(shù)周，故能保證它在治療中藥效的維持。胸腺五肽(tp-5)作為一種免疫調節(jié)劑，于1985年在意大利上市使用。但其所存在的固有穩(wěn)定性問題而困擾著制藥研究行業(yè)。中國專利申請?zhí)?00510102991.5(雙鷺)公開了一種胸腺五肽的水溶液制劑、其制備方法及其在制備用于治療慢性病毒性肝炎、腫瘤和其它免疫性疾病的藥物中的應用。該制劑由胸腺五肽、藥用輔料和水組成。其中胸腺五肽的規(guī)格可以是0.1-1000mg/支，體積可以是0.1-500ml。輔料可以選用但不僅限于甘露醇或者聚乙二醇等碳水化合物、各種環(huán)糊精、甘氨酸等20種人體氨基酸、低分子右旋糖酐、泊洛沙姆、磷酸鹽或者醋酸鹽等緩沖鹽類等等。并具體公開了ph值7.05，由0.5-250mg胸腺五肽、5-50mmol/l磷酸緩沖液、0.5-10mmol/l的乙二胺四乙酸鈉(edta)、0.5-5％的氯化鈉組成的水溶液制劑。穩(wěn)定性試驗(包括影響因素試驗、加速試驗和長期試驗)表明：該水溶液制劑對光和溫度都特別敏感，需遮光，并在冷處(2-10℃)保存。中國專利申請?zhí)?00810008117.9(地奧)公開了一種由胸腺五肽為活性成分，加入注射用輔料、滅菌注射用水制備而成的注射劑，其中注射用輔料包括保護劑、抗氧化劑、ph調節(jié)劑，其用量為：胸腺五肽0.1～200mg/ml、保護劑10～200mg/ml、抗氧化劑0.1～10mg/ml、ph調節(jié)劑0.5～20mg/ml。所述的輔料還包括等滲、等張調節(jié)劑，防腐劑、局部疼痛減輕劑，其用量為：等滲、等張調節(jié)劑0～10mg/ml、防腐劑0～10mg/ml、局部疼痛減輕劑0～10mg/ml。并具體公開了ph值5～7，處方為胸腺五肽0.5～50mg/ml、甘露醇20～150mg/ml、焦亞硫酸鈉1～5mg/ml、醋酸-醋酸鈉2～15mg/ml的胸腺五肽注射液，此為三種最佳選擇輔料，缺一不可，可實現(xiàn)優(yōu)越的穩(wěn)定效果。穩(wěn)定性試驗表明：該注射液在2～10℃的低溫環(huán)境中可24個月保持穩(wěn)定，在25±2℃的常溫下可12個月保持穩(wěn)定。中國專利申請?zhí)?01310168339.8(力思特)公開了一種胸腺五肽的水溶液制劑，它是以胸腺五肽為活性成分原料，加入藥用輔料、水混合后制成，其中輔料包括作為ph值調節(jié)劑的醋酸-醋酸鈉緩沖液、作為保護劑的乙二胺四乙酸鈣鈉、作為滲透壓調節(jié)劑的氯化鈉，原輔料的用量為：胸腺五肽0.1～100mg/ml、醋酸-醋酸鈉緩沖液1.5～1500mg/ml、乙二胺四乙酸鈣鈉0.1～40mg/ml、氯化鈉0.3～300mg/ml。中國專利申請?zhí)?01210302762.8(姚云)公開了一種含有胸腺五肽化合物的藥物組合物，特別是一種注射制劑，它的處方、應用及其制備方法，每1000支注射劑，由以下配比的組分制成：胸腺五肽0.5-2g；甘露醇50-200g；edta鈣1-3g；維生素c1-2g，摩爾比為1：4的檸檬酸氫二鈉和檸檬酸三鈉緩沖液1000ml；用注射用水定容到2000ml，接著經(jīng)過冷凍干燥制備成冷凍干燥粉針劑。中國專利申請?zhí)?01210295672.0(濟生)一種提高免疫力，治療肝炎、t細胞缺陷病、自身免疫性疾病等疾病的由5種氨基酸組成的胸腺五肽藥物的組合物，含有1～10重量份的由5種氨基酸組成的胸腺五肽、0.4-0.6重量份的枸櫞酸、1.4-1.6重量份的磷酸氫二鉀和48-52重量份的葡萄糖。其制法包括：取枸櫞酸、磷酸氫二鉀和葡萄糖加入注射用水中溶解；然后加胸腺五肽攪拌溶解并攪拌均勻，加針用活性炭攪拌，過濾脫炭，濾膜過濾除菌得濾液；濾液分裝或冷凍干燥即得胸腺五肽藥物組合物。據(jù)信胸腺五肽分子鏈中的asp的肽鍵穩(wěn)定性較差，在水溶液或酸性溶液中易斷裂，降解為相應的二肽val-tyr和三肽arg-lys-asp。盡管現(xiàn)有技術有以hplc法考察胸腺五肽的內在質量例如含量和有關物質，但是并未見有在制劑產品中檢測相關雜質變化情況的報道。2015年版《中國藥典》收載了胸腺五肽、胸腺五肽注射液(1ml：1mg和1ml：10mg兩種規(guī)格)、注射用胸腺五肽(冷凍干燥粉針劑，1mg和10mg兩種規(guī)格)，其中記載胸腺五肽是一種白色或類白色粉末或疏松塊狀物，在水中極易溶解，在乙醇中微溶，在乙酸乙酯、乙醚或石油醚中不溶。另外還記載其中的胸腺五肽注射液需要在2～8℃保存，而粉針亦需要在涼暗處(即避光并不超過20℃)保存。鑒于上述胸腺五肽在水中極易溶解的性質，活性成分的溶解度大大高于制劑配液的濃度，在制備水針劑或粉針劑時，生產上以及臨床上會使用1ml的體積來配制1mg和10mg的配方，如同上述藥典記載的注射液那樣，以相同大小的玻璃瓶分裝不同活性成分量的制劑是有利的，首先節(jié)約了生產成本和運輸成本，其次可以用同一套生產線和同一種規(guī)格的玻璃瓶生產便于生產管理，在臨床用藥時小玻璃瓶更容易處置。因此如上述藥典收載的胸腺五肽注射液的1ml：1mg和1ml：10mg兩種規(guī)格均用同一種玻璃瓶是非常科學的并且是也是便于生產操作和臨床應用的。同樣的，對于粉針劑，冷凍干燥前的1ml溶液足以溶解1mg和10mg兩種活性成分量，此時采用同相的配液體積以及同樣的玻璃瓶來制備兩種規(guī)格的粉針劑也是在技術上完全可行的。并且，特別是，對于冷凍干燥粉針劑而言，在藥物灌裝到玻璃瓶中以后需要進入冷凍干燥機中，冷凍干燥機的容量有限，從這個角度講用小瓶制備10mg粉針也是有利的。從2015年版《中國藥典》注射用胸腺五肽粉針劑關于溶液的澄清度與顏色測定時每支加水1ml使溶解進行測定，也表明該10mg規(guī)格在冷凍干燥前配制的溶液為1ml也是可行且優(yōu)選的。即，在制備1mg和10mg兩種規(guī)格粉針劑時，冷凍干燥前的藥液體積均為1ml是可行且優(yōu)選的。在中國國家食品藥品監(jiān)督管理總局已經(jīng)收載了諸多注射用胸腺五肽粉針劑品種，并且包括1mg和10mg兩種規(guī)格，然而市場上能購買到的主要是1mg規(guī)格粉針，10mg規(guī)格粉針極少有售，這對于臨床用藥是非常不利的。因為該產品在使用時，國家食品藥品監(jiān)督管理總局批準的藥品說明書明確記載：成人常規(guī)劑量：1.皮下注射：(1)原發(fā)性免疫缺陷：開始時一日0.5～1mg/kg，連續(xù)2周；維持量為一次0.5～1mg/kg，一周2～3次。(2)繼發(fā)性免疫缺陷：一次50mg，每周3次，連續(xù)3～6周。2.肌內注射：(1)原發(fā)性免疫缺陷：開始時一日0.5～1mg/kg，連續(xù)2周；維持量為一次0.5～1mg/kg，一周2～3次。(2)改善惡性腫瘤患者的免疫功能低下：與放療、化療同時使用，一日1次，一次1mg，28日為一療程?？梢?，在大多數(shù)情況下該產品每次藥用都在10mg以上，多次情況下都在30～70mg，如果使用1mg/瓶規(guī)格將會給醫(yī)護人員帶來巨大麻煩。另外，如上所述，從產品的使用方法上講，皮下注射和肌內注射兩種給藥途徑，也要求制藥廠商制備盡可能體積小的藥品，例如1mg和10mg兩種規(guī)格均配制成1ml體積的藥品，否則如果照1ml：1mg規(guī)格的藥物濃度來制備10mg藥物即制成10ml：10mg，在臨床上皮下注射和肌內注射都是不可接受的。2015年版《中國藥典》收載了注射用胸腺五肽為胸腺五肽加適量甘露醇等賦形劑經(jīng)冷凍、干燥制成的無菌凍干品，甘露醇是冷凍干燥粉針劑最常、最安全、性能最好的凍干賦形劑，是本領域技術人員在制備凍干粉針劑時最為優(yōu)選的。然而，本發(fā)明人在開發(fā)1mg和10mg兩種規(guī)格的注射用胸腺五肽粉針劑時，冷凍干燥前的溶液都采用1ml；制成的1mg規(guī)格即使經(jīng)歷長期貯藏試驗，其按照《中國藥典》進行溶液的澄清度與顏色時結果符合規(guī)定，但是制備的10mg規(guī)格卻在長期貯藏過程中呈現(xiàn)溶液的澄清度與顏色不合格現(xiàn)象漸漸變得嚴重的情況。因此，提供一種具有良好穩(wěn)定性例如物理穩(wěn)定性和/或化學穩(wěn)定性和/或具有其它優(yōu)良性能例如在溶液的澄清度與顏色方面具有優(yōu)異性有的胸腺五肽產品特別是其冷凍干燥粉針劑組合物，仍然是本領域技術人員極其期待的。技術實現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的在于提供一種具有良好穩(wěn)定性例如物理穩(wěn)定性和/或化學穩(wěn)定性和/或具有其它優(yōu)良性能例如在溶液的澄清度與顏色方面具有優(yōu)異性有的胸腺五肽產品特別是其冷凍干燥粉針劑組合物。本發(fā)明人已經(jīng)出人意料地發(fā)現(xiàn)，具有本發(fā)明特征的胸腺五肽藥物組合物具有優(yōu)良的藥學性能。本發(fā)明基于此發(fā)現(xiàn)而得以完成。為此，本發(fā)明第一方面提供了一種藥物組合物，其中包含：胸腺五肽、甘露醇、任選的酸堿調節(jié)劑(亦通?？煞Q為ph調節(jié)劑)。根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實施方案的藥物組合物，其中包含的物料以每10重量份的胸腺五肽計，甘露醇的量為20～100重量份，例如20-75重量份，例如20～50重量份。根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實施方案的藥物組合物，其是冷凍干燥粉針劑。根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實施方案的藥物組合物，其加水溶解并稀釋制成每1ml中含胸腺五肽2mg的溶液，該溶液的ph值為6.5～7.5，該溶液的ph值為6.7～7.3。本發(fā)明下文制備例1至制備例9所得全部粉針劑組合物在加水溶解并稀釋制成每1ml中含胸腺五肽2mg的溶液時，該溶液的ph值均在6.5～7.5范圍內，特別是該溶液的ph值在6.7～7.3范圍內。根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實施方案的藥物組合物，其在冷凍干燥之前的溶液除包括胸腺五肽、甘露醇以及任選的酸堿調節(jié)劑外，還包括注射用水。根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實施方案的藥物組合物，其在冷凍干燥之前的溶液除包括胸腺五肽、甘露醇以及任選的酸堿調節(jié)劑外，還包括注射用水，所述注射用水的用量是：以每10mg胸腺五肽計使得藥液的體積為0.5～1.5ml，例如為1ml?；蛘?，所述注射用水的用量是：以每10mg胸腺五肽計使得藥液的體積為0.5～1.5g，例如0.8～1.5g，例如為1g。根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實施方案的藥物組合物，其中所述的酸堿調節(jié)劑選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀、鹽酸、磷酸、硝酸、硫酸、乙酸或其組合。在一個實施方案中，所述的酸堿調節(jié)劑是鹽酸溶液或者氫氧化鈉溶液或者是乙酸，例如1m鹽酸溶液或者1m氫氧化鈉溶液，例如是冰乙酸。根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實施方案的藥物組合物，其中包含胸腺五肽10重量份、甘露醇20～100重量份(例如20-75重量份，例如20～50重量份)、和任選的酸堿調節(jié)劑。眾所周知，經(jīng)低溫冷凍-真空干燥而獲得的冷凍干燥粉針劑(通常簡稱為凍干粉針劑或凍干粉針)，其是首先將各物料用溶劑溶解(通常而言是用水溶解)，配制成一溶液，然后使該溶液進行低溫冷凍，再進行抽真空、升華、干燥而獲得的一種基本無水(通常而言水含量低于8％，特別是通常低于5％，特別是通常低于3％)的粉末狀物或塊狀物。因此，該固體凍干物的酸堿度通常通過配制過程調節(jié)溶液的ph值來控制；或者可以通過處方調整以使獲得的固體凍干物在規(guī)定的溶解/稀釋程度下控制該溶解/稀釋液的ph值來控制(此稱為控制固體凍干物的酸堿度)；后一方式通常更為普遍使用，例如藥典中所載的諸多凍干粉針劑均以此方式控制制品的酸堿度，而這種方式控制產品的酸堿度通常可以不具體規(guī)定酸堿調節(jié)劑的處方量，而僅規(guī)定終產品的酸堿度即可。同樣適用于本發(fā)明的是，根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實施方案所述的藥物組合物，其中所述任選的酸堿調節(jié)劑的量是，使所述凍干粉針劑用注射用水溶解成含活性成分2mg/ml濃度的溶液時該溶液的ph值在6.5～7.5范圍內的量，例如該溶液的ph值在6.7～7.3范圍內的量。根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實施方案的藥物組合物，其基本上是按包括如下的步驟制備的：(a)稱取10重量份的胸腺五肽，使其溶解于50～150重量份(例如80～120重量份，例如約100重量份)的注射用水中；(b)在30℃保溫條件下，按溶液體積加入0.05～0.2％(w/v)(例如0.08～0.15％(w/v))活性炭，攪拌均勻，滴加酸堿調節(jié)劑適量使溶液的ph值為8.5～9.5(例如ph值為9.0～9.5)，攪拌使吸附15分鐘，接著滴加酸堿調節(jié)劑適量使溶液的ph值為6.5～7.5(例如ph值為6.7～7.3)，攪拌使吸附10分鐘，接著用1μm鈦棒過濾脫炭；(c)稱取甘露醇20～100重量份(例如20-75重量份，例如20～50重量份)，使其溶解于300～500重量份(例如350～500重量份，例如400～500重量份)的注射用水中，在50～60℃保溫條件下，按溶液體積加入0.05～0.2％(w/v)(例如0.08～0.15％(w/v))活性炭，攪拌均勻，保溫吸附15分鐘，接著用1μm鈦棒過濾脫炭，冷卻至40℃以下；(d)合并步驟(b)和步驟(c)所得溶液，補水至物料總重量接近800～1500重量份(例如至物料總重量接近900～1200重量份)，攪拌均勻，測定溶液ph值和任選的測定活性成分含量，必要時用酸堿調節(jié)劑調節(jié)該溶液至ph符合規(guī)定的范圍，補水至物料總重量為800～1500重量份(例如至物料總重量為900～1200重量份，此時由于藥液體積未明顯變化，可以不再調節(jié)ph值)；(e)將步驟(d)所得藥液依次經(jīng)0.45μm和0.22μm微孔濾膜無菌過濾，灌裝，裝量含活性成分10mg；冷凍干燥除去水分，壓塞，即得到粉針劑形式的組合物。根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實施方案的藥物組合物，其中步驟(d)所述ph符合規(guī)定的范圍是指：當將該溶液用注射用水稀釋至含活性成分2mg/ml濃度時，所得稀釋溶液的ph值在6.5～7.5范圍內，例如該稀釋溶液的ph值在6.7～7.3范圍內，例如該稀釋溶液的ph值為7.0。盡管步驟(d)所得溶液的活性成分濃度(約10mg/ml)高于測定ph值的規(guī)定濃度(2mg/ml，約是5倍)，但是本領域技術人員可以容易地將步驟(d)溶液稀釋5倍并測定所得稀釋液的ph值，根據(jù)該ph值確定步驟(d)所得溶液需要調節(jié)酸堿性的幅度。根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實施方案的藥物組合物，其中步驟(e)所得經(jīng)過濾的濾液，其中固形物含量為2～20％(w/v)，優(yōu)選2～10％(w/v)，再更優(yōu)選2～8％，例如3～6％。根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實施方案的藥物組合物，其中還任選地包含其它藥學可接受的賦形劑。所述賦形劑例如但不限于甘露醇、乳糖、蔗糖、葡萄糖、山梨醇、甘氨酸、右旋糖苷、及其組合。當它們存在時，它們是與甘露醇一起添加的。根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實施方案的藥物組合物，其為注射液或者為冷凍干燥粉針劑，其照中華人民共和國藥典2010年版二部(在本發(fā)明中可簡稱為“中國藥典2010版二部”或類似稱呼)附錄ixc不溶性微粒檢查法中的“第一法(光阻法)”檢查，每個供試品容器中含≥10μm的微粒數(shù)小于6000粒，例如小于3000粒，例如小于1500粒，例如小于1000粒，例如小于500粒，例如小于250粒，例如小于200粒，例如小于150粒，例如小于100粒，例如小于50粒，例如小于25粒。根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實施方案的藥物組合物，其為注射液或者為冷凍干燥粉針劑，其照中華人民共和國藥典2010年版二部(在本發(fā)明中可簡稱為“中國藥典2010版二部”或類似稱呼)附錄ixc不溶性微粒檢查法中的“第一法(光阻法)”檢查，每個供試品容器中含≥25μm的微粒數(shù)小于600粒，例如小于300粒，例如小于150粒，例如小于100粒，例如小于50粒，例如小于25粒。根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實施方案的藥物組合物，其為注射液或者為冷凍干燥粉針劑，其照中華人民共和國藥典2010年版二部(在本發(fā)明中可簡稱為“中國藥典2010版二部”或類似稱呼)附錄ixc不溶性微粒檢查法中的“第一法(光阻法)”檢查，每個供試品容器中含≥10μm的微粒數(shù)小于6000粒(例如小于3000粒，例如小于1500粒，例如小于1000粒，例如小于500粒，例如小于250粒，例如小于200粒，例如小于150粒，例如小于100粒，例如小于50粒，例如小于25粒)，并且≥25μm的微粒數(shù)小于600粒(例如小于300粒，例如小于150粒，例如小于100粒，例如小于50粒，例如小于25粒)。本發(fā)明人已經(jīng)出人意料地發(fā)現(xiàn)，在本發(fā)明組合物制備過程中，活性成分預先在偏堿性條件下進行炭吸附處理，獲得的組合物在長期貯藏過程中，降解產物增長速度遠比未經(jīng)此方法處理的試樣要低。根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實施方案的藥物組合物，以每10重量份的胸腺五肽計，其中還添加2～4重量份的氯化鈉。根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實施方案的藥物組合物，以每10重量份的胸腺五肽計，其中還添加1～3重量份的醋酸銨。根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實施方案的藥物組合物，以每10重量份的胸腺五肽計，其中還添加2～4重量份的氯化鈉和1～3重量份的醋酸銨。在一個實施方案中，所述氯化鈉和醋酸銨二者是與活性成分一起添加的。已經(jīng)出人意料的發(fā)現(xiàn)，僅在上述特定量的氯化鈉和醋酸銨組合使用的情況下，此種10mg/瓶(凍干前藥液體積約0.8～1.5ml)規(guī)格的粉針劑在制成后以及長期貯藏后均呈現(xiàn)優(yōu)良的溶液的澄清度與顏色方面的性質。為此，進一步地，本發(fā)明第二方面提供了制備本發(fā)明第一方面任一實施方案所述的藥物組合物的方法，其基本上包括以下步驟：(a)稱取10重量份的胸腺五肽，使其溶解于50～150重量份(例如80～120重量份，例如約100重量份)的注射用水中；(b)在30℃保溫條件下，按溶液體積加入0.05～0.2％(w/v)(例如0.08～0.15％(w/v))活性炭，攪拌均勻，滴加酸堿調節(jié)劑適量使溶液的ph值為8.5～9.5(例如ph值為9.0～9.5)，攪拌使吸附15分鐘，接著滴加酸堿調節(jié)劑適量使溶液的ph值為6.5～7.5(例如ph值為6.7～7.3)，攪拌使吸附10分鐘，接著用1μm鈦棒過濾脫炭；(c)稱取甘露醇20～100重量份(例如20-75重量份，例如20～50重量份)，使其溶解于300～500重量份(例如350～500重量份，例如400～500重量份)的注射用水中，在50～60℃保溫條件下，按溶液體積加入0.05～0.2％(w/v)(例如0.08～0.15％(w/v))活性炭，攪拌均勻，保溫吸附15分鐘，接著用1μm鈦棒過濾脫炭，冷卻至40℃以下；(d)合并步驟(b)和步驟(c)所得溶液，補水至物料總重量接近800～1500重量份(例如至物料總重量接近900～1200重量份)，攪拌均勻，測定溶液ph值和任選的測定活性成分含量，必要時用酸堿調節(jié)劑調節(jié)該溶液至ph符合規(guī)定的范圍，補水至物料總重量為800～1500重量份(例如至物料總重量為900～1200重量份，此時由于藥液體積未明顯變化，可以不再調節(jié)ph值)；(e)將步驟(d)所得藥液依次經(jīng)0.45μm和0.22μm微孔濾膜無菌過濾，灌裝，裝量含活性成分10mg；冷凍干燥除去水分，壓塞，即得到粉針劑形式的組合物。根據(jù)本發(fā)明第二方面任一實施方案所述的方法，其中步驟(d)所述ph符合規(guī)定的范圍是指：當將該溶液用注射用水稀釋至含活性成分2mg/ml濃度時，所得稀釋溶液的ph值在6.5～7.5范圍內，例如該稀釋溶液的ph值在6.7～7.3范圍內，例如該稀釋溶液的ph值為7.0。盡管步驟(d)所得溶液的活性成分濃度(約10mg/ml)高于測定ph值的規(guī)定濃度(2mg/ml，約是5倍)，但是本領域技術人員可以容易地將步驟(d)溶液稀釋5倍并測定所得稀釋液的ph值，根據(jù)該ph值確定步驟(d)所得溶液需要調節(jié)酸堿性的幅度。根據(jù)本發(fā)明第二方面任一實施方案所述的方法，其中步驟(e)所得經(jīng)過濾的濾液，其中固形物含量為2～20％(w/v)，優(yōu)選2～10％(w/v)，再更優(yōu)選2～8％，例如3～6％。根據(jù)本發(fā)明第二方面任一實施方案所述的方法，其中所述酸堿調節(jié)劑是選自下列的酸堿調節(jié)劑的水溶液：氫氧化鈉、氫氧化鉀、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀、鹽酸、磷酸、硝酸、硫酸、乙酸或其組合。這些水溶液的濃度是本領域技術人員公知的，例如1～10％，例如2％～5％。在一個實施方案中，所述的酸堿調節(jié)劑是鹽酸溶液或者氫氧化鈉溶液或者是乙酸，例如1m鹽酸溶液或者1m氫氧化鈉溶液，例如是冰乙酸。根據(jù)本發(fā)明第二方面任一實施方案所述的方法，其中步驟(e)中除去水分后所得冷凍干燥物料中水分含量低于10％，優(yōu)選低于8％，優(yōu)選低于5％，更優(yōu)選低于3％。根據(jù)本發(fā)明第二方面任一實施方案所述的方法，所述藥物組合物以每10重量份的胸腺五肽計，其中還添加2～4重量份的氯化鈉。根據(jù)本發(fā)明第二方面任一實施方案所述的方法，所述藥物組合物以每10重量份的胸腺五肽計，其中還添加1～3重量份的醋酸銨。根據(jù)本發(fā)明第二方面任一實施方案所述的方法，所述藥物組合物以每10重量份的胸腺五肽計，其中還添加2～4重量份的氯化鈉和1～3重量份的醋酸銨。在一個實施方案中，所述氯化鈉和醋酸銨二者是與活性成分一起添加的。已經(jīng)出人意料的發(fā)現(xiàn)，僅在上述特定量的氯化鈉和醋酸銨組合使用的情況下，此種10mg/瓶(凍干前藥液體積約1ml)規(guī)格的粉針劑在制成后以及長期貯藏后均呈現(xiàn)優(yōu)良的溶液的澄清度與顏色方面的性質。進一步的，本發(fā)明第三方面提供了對本發(fā)明第一方面任一實施方案所述藥物組合物或者本發(fā)明第一方面任一實施方案所制得的藥物組合物進行質量控制的方法，該方法包括對所述藥物組合物進行溶液的澄清度與顏色檢查的操作，包括如下步驟：取粉針劑，每支加水1ml使溶解，照中國藥典2015年版四部通則0902第一法和通則0901第一法依法檢查。在本發(fā)明上述制備方法的步驟中，雖然其描述的具體步驟在某些細節(jié)上或者語言描述上與下文具體實施方式部分的制備例中所描述的步驟有所區(qū)別，然而，本領域技術人員根據(jù)本發(fā)明全文的詳細公開完全可以概括出以上所述方法步驟。本發(fā)明的任一方面的任一實施方案，可以與其它實施方案進行組合，只要它們不會出現(xiàn)矛盾。此外，在本發(fā)明任一方面的任一實施方案中，任一技術特征可以適用于其它實施方案中的該技術特征，只要它們不會出現(xiàn)矛盾。下面對本發(fā)明作進一步的描述。本發(fā)明所引述的所有文獻，它們的全部內容通過引用并入本文，并且如果這些文獻所表達的含義與本發(fā)明不一致時，以本發(fā)明的表述為準。此外，本發(fā)明使用的各種術語和短語具有本領域技術人員公知的一般含義，即便如此，本發(fā)明仍然希望在此對這些術語和短語作更詳盡的說明和解釋，提及的術語和短語如有與公知含義不一致的，以本發(fā)明所表述的含義為準。在本發(fā)明任一方面的一個實施方案中，所述的酸堿調節(jié)劑是鹽酸溶液或者氫氧化鈉溶液，例如1m鹽酸溶液或者1m氫氧化鈉溶液。在一個實施方案中，所述的酸堿調節(jié)劑是枸櫞酸、枸櫞酸鈉、乙酸、乙酸鈉。在本發(fā)明任一方面的一個實施方案中，所述藥物組合物，其經(jīng)歷30℃5個月處理后，與10℃5個月處理時相比，二肽增量(％)小于75％，例如小于50％，例如小于40％，例如小于30％，例如小于20％，例如小于15％，例如二肽增量(％)為0～75％，例如為1～50％，例如為1～40％，例如為1～30％。上述二肽增量(％)是照以下方法測定的：將本發(fā)明藥物組合物在30℃下放置5個月(稱為高溫處置)，平行地使同批次的該組合物在10℃下放置處5個月(稱為低溫處置)；測定在5個月時各樣品中的相對于胸腺五肽而言二肽相對含量，對于同一批次的試樣，按下式計算其經(jīng)高溫處理后的二肽增量(％)：以上測定二肽相對含量可以使用本發(fā)明下文“降解產物的測定”部分的hplc法，由于分析方法有多種并且本領域技術人員容易進行改良，而同一樣品中的二肽相對含量不會因為分析方法的改變而改變，因此在測定本發(fā)明二肽增量(％)時可以不規(guī)定其具體的分析測定方法。根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物，其中的活性成分胸腺五肽是具有下式結構的五肽片段化合物：arg-lys-asp-val-tyr胸腺五肽是胸腺分泌物的一種胸腺生成素ⅱ的有效部分。胸腺生成素ⅱ是從胸腺激素中分離出來的單一多肽化合物，由49個氨基酸組成，而其中由5個氨基酸組成的肽鏈片段，卻有著與胸腺生成素ii相同的全部生理功能，所以就把這個五肽片段稱為胸腺五肽。胸腺五肽由精氨酸、賴氨酸、天門冬氨酸、纈氨酸、酪氨酸五種氨基酸組成。胸腺五肽的作用之一是誘導t細胞分化。它可選擇性地誘導thy-1-的前胸腺細胞轉化為thy-1+的t細胞。其t細胞分化作用由胞內camp水平升高介導。胸腺五肽的另一基本作用是對成熟外周血t細胞的特異受體結合，使胞內camp水平上升，從而誘發(fā)一系列胞內反應，這也是它免疫調節(jié)功能的基礎。在正常機體狀態(tài)下胸腺五肽顯現(xiàn)免疫刺激作用，能顯著增高脾淋巴細胞的e玫瑰花結形成率及轉化率，對免疫應答的初次或再次反應的不同階段都有增強作用，能增多igm類型和igg或iga類型的抗體形成細胞。胸腺五肽還可增強巨噬細胞的吞噬功能，增加多形核嗜中性白細胞的酶和吞噬功能，升高循環(huán)抗體含量，增強紅細胞免疫功能。胸腺五肽能活化cd4和cd8陽性細胞，使專一的tc細胞壽命維持更長時間，同時也可活化th細胞，誘導ts細胞的功能。胸腺五肽的抗感染力和治療作用與它增進tc細胞活性相關。在抗感染免疫中適量胸腺五肽可明顯增加干擾素的產生。誘導和促進t細胞分化成熟；調節(jié)t淋巴細胞亞群比例使cd4/cd8趨于正常；增強巨噬細胞吞噬功能；增強紅細胞免疫功能；提高自然殺傷細胞的活力；提高白介素-2的產生水平與受體表達水平；增強外周血單核細胞γ干擾素的產生；增強血清中sod活性?？捎糜趷盒阅[瘤病人經(jīng)放化療后，免疫功能損傷者；乙型肝炎的治療；重大外科手術及嚴重感染；自身免疫性疾病，如類風濕性關節(jié)炎，紅斑狼瘡；ⅱ型糖尿病、更年期綜合征；年老體衰免疫功能低下者。目前臨床上使用的胸腺五肽的適應癥包括：(1)用于18歲以上的慢性乙型肝炎患者。(2)各種原發(fā)性或繼發(fā)性t細胞缺陷病(如兒童先天性免疫缺陷病)。(3)某些自身免疫性疾病(如類風濕關節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡)。(4)各種細胞免疫功能低下的疾病。(5)腫瘤的輔助治療。其用法用量為：肌肉注射或加入葡萄糖中靜脈點滴，每次1mg，每日或隔日一次，一般15日為一個療程，或者療程根據(jù)病情決定。根據(jù)本發(fā)明，術語“賦形劑”亦可稱為輔料、填充劑等。本文所用的“藥學可接受的賦形劑”指的是可用于配制藥物的賦形劑/輔料，其對生物體基本上沒有不良影響，并且通常是生物體可耐受的。冷凍干燥粉針劑的制備過程是本領域技術人員公知的制藥工藝，例如如下凍干曲線a和凍干曲線b所示的兩種示意性的凍干曲線：在下文制備冷凍干燥粉針劑中的具體實例中，如未另外特別說明，所用的凍干曲線是凍干曲線a。冷凍干燥粉針劑中的水分含量是一般在8％以下，優(yōu)選低于5％，更優(yōu)選低于3％。水分控制可通過適當調整冷凍干燥程序來控制。該冷凍干燥粉針劑中的水分含量可根據(jù)許多已知方法來測定，例如干燥失重法。在本發(fā)明中，為了在必要時調節(jié)藥液的ph值，可以向組合物中加入適當?shù)膒h調節(jié)劑。盡管本發(fā)明人僅用不具緩沖能力的強酸或強堿溶液例如氫氧化鈉水溶液和鹽酸水溶液進行調節(jié)，然而，本領域技術人員理解，如果用這種不具緩沖能力的ph調節(jié)劑處理能滿足體系的ph要求，則具有緩沖能力的ph調節(jié)劑將更加能夠實現(xiàn)本發(fā)明目的，因此這些緩沖劑不但能夠調節(jié)ph值，而且能穩(wěn)定ph值。因此本發(fā)明所列任一ph調節(jié)劑或其組合均包括在本發(fā)明精神和范圍內。在制備本發(fā)明溶液型的注射液時，溶液中的固形物含量無需要作特別的限定。在制備本發(fā)明凍干粉針劑時，所配制的藥液中，固形物含量為2～20％(w/v)，優(yōu)選2～15％(w/v)，再更優(yōu)選2～10％，以利于獲得具有良好形態(tài)的凍干物。由于凍干粉針劑通常是在管狀西林瓶中進行冷凍干燥得到，本領域技術人員理解這種產品在獲得成品甚至在供醫(yī)生使用之前，通常均呈現(xiàn)一個圓餅狀，盡管該圓餅的體積理論上講會比原有水溶液的體積少(稍有縮小)，然而通常這種縮小通常不會縮小到原水溶液體積50％，通常會在原水溶液體積的80-120％之間，更通常在原水溶液體積的90-100％之間，而從終產品西林瓶內可觀察到原水溶液液面痕跡(主體餅狀物因凍干縮小后殘留在瓶壁上的液面痕跡，即便西林瓶中的凍干品因各種原因例如碰撞等原因而呈粉末狀，通常仍然可以保留原有的液面痕跡)，據(jù)此痕跡亦可估計出該冷凍干燥組合物在冷凍干燥之前的水溶液體積。因此，雖然本發(fā)明提供的是一種基本無水的冷凍干燥粉針劑，然而根據(jù)該粉針劑仍然可以大致估計出其在配制時，至少在冷凍干燥開始之前的藥液體積，根據(jù)該估計出的體積以及西林瓶中的干燥終產物的重量，亦可計算到在制備本發(fā)明凍干粉針劑時，所配制的藥液中的固形物的含量。因此，根據(jù)本發(fā)明第一方面的凍干粉針劑，其在配制時的藥液的固形物含量為2～20％(w/v)，優(yōu)選2～15％(w/v)，再更優(yōu)選2～10％。術語“固形物含量”是指固體物質(例如本發(fā)明活性化合物及所用的全部賦形劑，重量/克)加入到溶劑(例如注射用水)中，溶解后得到一個溶液，所述固體物質的重量除以終溶液體積的百分數(shù)(重量/體積百分數(shù)，例如g/100ml)。例如在本發(fā)明中，以10mg活性化合物和總計約50mg的其它固形物加適量注射用水溶液，配制成終體積為1ml的溶液，其固形物含量即約為6％。在本發(fā)明中，符號％，根據(jù)其所使用的語境，可以具有本領域技術人員容易理解的含義。例如在提及固形物含量時，該符號表示重量/體積的百分數(shù)(w/v，例如g/100ml)；又例如在提及冷凍干燥粉針劑中的“水含量”時，例如水含量在8％以下，此時該符號％表示重量/重量的百分數(shù)(w/w，g/100g)。一般而言，在固體分散在液體中時，％表示重量/體積百分數(shù)；在固體分散在固體中或者液體分散在固體中(例如粉針的含水量)時，％表示重量/重量百分數(shù)。在其它情況下，如無另外說明，符號％表示重量/重量百分數(shù)。在配制本發(fā)明的藥液時，本領域技術人員公知，可使用例如約0.45um的微孔濾膜進行粗濾過濾，在將藥液灌裝到西林瓶中之前，可以使用例如約0.22um的微孔濾膜進行精濾過濾以除菌，必要時可以過濾多次。根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物，其為溶液型的注射液。在一個實施方案中，該注射液為單劑量制劑(例如安瓿瓶裝的水針劑)，每一單位劑量中活性化合物的量可以例如但不限于約1mg、約2mg、約5mg、約10mg、約25mg、約50mg，為了便于臨床應用，每瓶中的活性成分10mg是優(yōu)選的。根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物，其為冷凍干燥粉針劑。在一個實施方案中，該冷凍干燥粉針劑為單劑量制劑(例如西林瓶裝的粉針劑)，每一單位劑量中活性化合物的量可以例如但不限于約1mg、約2mg、約5mg、約10mg、約25mg、約50mg，為了便于臨床應用，每瓶中的活性成分10mg是優(yōu)選的。根據(jù)本發(fā)明的作為冷凍干燥粉針劑的藥物組合物，其用注射用水復溶，通常而言復溶時間在30秒內，優(yōu)選在20秒內，更優(yōu)選在15秒內。根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物(包括凍干粉針劑和注射液)，其用水制成每1ml中含活性化合物0.2mg的溶液并根據(jù)中國藥典2010年版二部附錄vih項下的方法測定，該溶液的ph值為6.5～7.5。在一個實施方案中，ph值為6.8～7.2。本發(fā)明提供的藥物組合物(包括凍干粉針劑和注射液)可以在涼暗處(避光并不超過20℃)保存至少24個月，可以滿足一般的冷凍干燥粉針劑/水針劑的貯藏要求。具體實施方式通過下面的實施例可以對本發(fā)明進行進一步的描述，然而，本發(fā)明的范圍并不限于下述實施例。本領域的專業(yè)人員能夠理解，在不背離本發(fā)明的精神和范圍的前提下，可以對本發(fā)明進行各種變化和修飾。本發(fā)明對試驗中所使用到的材料以及試驗方法進行一般性和/或具體的描述。雖然為實現(xiàn)本發(fā)明目的所使用的許多材料和操作方法是本領域公知的，但是本發(fā)明仍然在此作盡可能詳細描述。以下實施例進一步說明本發(fā)明，而不是限制本發(fā)明。在下面的例子中，使用的ph調節(jié)劑(在本發(fā)明中亦即酸堿調節(jié)劑)，如無另外說明，是1m氫氧化鈉溶液或者1m鹽酸溶液，其用量是使制備的水針劑或粉針劑用注射用水溶解和/或稀釋成含活性成分2mg/ml的溶液時，達到以下例子中所規(guī)定的值或范圍。下文制備步驟為了舉例的目的，并基于各舉例的可比較性而作了某些具體描述，本領域技術人員根據(jù)已有知識完全可以從中概括得到本發(fā)明制備凍干粉針劑或水針劑的方法。在下面配液制備各種組合物中，如未另外說明，每批的總配液量為1000ml，但是列明配方和制備過程時時，均以每瓶含活性成分10mg的量闡明，并且以每瓶含活性成分10mg的量分裝到玻璃瓶中進行冷凍干燥；當然為了制備每瓶裝藥量有差異的情形，通過調節(jié)向玻璃瓶中灌裝不同體積的藥液可以得到其它量的規(guī)格的粉針劑，例如得到1mg/瓶、2mg/瓶、5mg/瓶、15mg/瓶、20mg/瓶等的規(guī)格。另外，本發(fā)明粉針劑的不溶性微粒檢查的方法照中國藥典2010版二部附錄ixc不溶性微粒檢查法中的“第一法(光阻法)”進行。a、考察方法部分溶液的澄清度與顏色的考察：取粉針劑，每支加水1ml使溶解，依法檢查(中國藥典2015年版四部通則0902第一法和通則0901第一法)。一般地講，本發(fā)明粉針劑藥物組合物要求的結果是：溶液應澄清無色；如顯渾濁，與1號濁度標準溶液比較，不得更濃。含量測定方法：照中國藥典2010年版二部附錄vd所載高效液相色譜法測定；色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗：用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；0.05mol/l磷酸鹽緩沖液(ph7.0)-甲醇(90：10)為流動相，檢測波長為275nm；理論板數(shù)按胸腺五肽峰計算應不低于1200；測定法：取供試品10瓶，分別用流動相溶解和/或稀釋制成每1ml中約含胸腺五肽0.5mg的溶液，精密量取20μl，注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另取經(jīng)五氧化二磷干燥至恒重的胸腺五肽對照品適量，同法測定，按外標法以峰面積計算，計算每瓶供試品的平均含量。有關物質檢查方法：照以上含量測定方法中的高效液相色譜法進行；粉針劑用流動相溶解并稀釋成含活性成分5mg/ml的溶液，作為供試品溶液；精密量取供試品溶液1ml置100ml量瓶中，用流動相稀釋至刻度，得到濃度相當于供試品溶液濃度1％的對照溶液；取對照溶液20μl注入液相色譜儀，調節(jié)儀器靈敏度，使主峰高為滿量程的10～20％；再分別取供試品溶液和對照溶液各20μl，注入液相色譜儀，記錄至主峰保留時間的3倍；使對照溶液色譜峰中主峰面積與供試品溶液色譜圖中雜質峰面積進行比較，計算供試品中雜質相對于主成分的含量百分數(shù)。降解產物的測定：參照cn1704430a實施例中所記載的方法合成val-tyr二肽片段(其在本發(fā)明中可稱為二肽、二肽片段、或val-tyr)；使用hplc法測定本發(fā)明組合物中val-tyr二肽片段的含量，hplc采用梯度法進行洗脫，流動相a為0.05mol/l磷酸鹽緩沖液(其中含0.1％三氟乙酸，ph7.0)，流動相b為乙腈(其中含0.1％三氟乙酸)，梯度程序為：色譜記錄時間45min，其余hplc條件同含量測定方法和有關物質檢查方法所載的hplc條件；該梯度法可以有效地分離、測定胸腺五肽與上述二肽片段，分離度大于3.0；(本發(fā)明人在補充試驗中，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)使用cn1676162a(中國專利申請?zhí)?00410029852.x，中科)說明書2頁18行開始描述的hplc法不能有效地分離開胸腺五肽與二肽片段，二者分離度小于0.9)。使用該色譜條件，以合成的二肽對照品作為對照，參照上文有關物質和含量測定的方法可以測定本發(fā)明制得的各種組合物中的二肽含量(為絕對含量，即每1克物料中二肽的量g/g)，同時按上文含量測定方法測定本發(fā)明制得的各種組合物中的胸腺五肽的含量(為絕對含量，即每1克物料中五肽的量g/g)，由此計算所測物料中二肽相對于五肽的相對含量(每批物料中，二肽含量除以五肽含量乘以100％所得值)，即為二肽相對含量。穩(wěn)定性考察方法：本方法可以用于考察本發(fā)明各種產品模擬長期貯藏條件下的穩(wěn)定性(例如物理穩(wěn)定性和化學穩(wěn)定性)。具體方法為：將制得的組合物在30℃下放置5個月，測定試樣中胸腺五肽的含量[30℃-5月，可稱為高溫平均含量，mg/瓶，測定10瓶的平均值]相對于該試樣在10℃下處理相應時間時活性成分的含量[10℃-5月，可稱為低溫平均含量，mg/瓶，測定10瓶的平均值]的百分數(shù)，可簡稱為殘余含量(％)，計算式如下：其中，高溫平均含量(mg/瓶)和低溫平均含量(mg/瓶)是樣品照上文所述含量測定方法獲得的。上述殘余含量(％)越接近100％表明越穩(wěn)定，低于100％則不穩(wěn)定，越低越不穩(wěn)定。另外，測定各試樣經(jīng)高溫處理后的二肽增量(％)，計算式如下：其中，高溫處置后二肽相對含量和低溫處置后二肽相對含量是樣品照上文所述降解產物的測定方法獲得的。上述二肽增量(％)越接近0表明越穩(wěn)定，越大則越不穩(wěn)定。b、組合物制備例部分下面各種制備例、補充制備例和對照例中，制備組合物所用的原料藥胸腺五肽，經(jīng)測定，其中的二肽相對含量為0.44％。制備例1、制備包含胸腺五肽的粉針劑組合物配方：胸腺五肽1mg，甘露醇50mg，ph調節(jié)劑必要時適量，調至ph7.0，注射用水適量，加至物料總重量為1.0g。制備方法：(a)稱取處方量的胸腺五肽，使其溶解于0.1ml注射用水中；(b)在30℃保溫條件下，按溶液體積加入0.1％(w/v)的活性炭，攪拌均勻，滴加酸堿調節(jié)劑適量使溶液的ph值為9.0，攪拌使吸附15分鐘，接著滴加酸堿調節(jié)劑適量使溶液的ph值為7.0，攪拌使吸附10分鐘，接著用1μm鈦棒過濾脫炭；(c)稱取甘露醇，使其溶解于0.45ml的注射用水中，在50～60℃保溫條件下，按溶液體積加入0.1％(w/v)活性炭，攪拌均勻，保溫吸附15分鐘，接著用1μm鈦棒過濾脫炭，冷卻至40℃以下；(d)合并步驟(b)和步驟(c)所得溶液，補水至物料總重量接近1.0g，攪拌均勻，測定溶液ph值和任選的測定活性成分含量，必要時用酸堿調節(jié)劑調節(jié)該溶液至ph規(guī)定值[即調節(jié)至ph7.0；即，使用適量的酸堿調節(jié)劑調節(jié)使得該溶液用注射用水稀釋至含活性成分0.2mg/ml濃度時，所得稀釋溶液的ph值為7.0；下同]，補水至物料總重量為1.0g(經(jīng)測定，本發(fā)明制備的各種組合物在此配液過程中，所得藥液即冷凍干燥前的藥液密度均為1.00g/ml，即在本發(fā)明中此物料或冷凍干燥前的物料1g相當于1ml，描述該物料時用g或ml是等同的)；(e)將步驟(d)所得藥液依次經(jīng)0.45μm和0.22μm微孔濾膜無菌過濾，灌裝，半加膠塞以備下面進行冷凍干燥，裝量含活性成分1mg；按照本文所述凍干曲線a進行冷凍干燥，至水分低于3％；凍干結束后，全加塞；扎鋁蓋，即得本制備例的粉針劑。在本發(fā)明中制備例1的樣品可簡稱為ex1；其它制備例的樣品亦可類似表示。經(jīng)測定，所得粉針劑ex1中二肽相對含量為0.12％，相對于其原料藥中二肽相對含量0.44％而言降幅達72％。制備例2、制備包含胸腺五肽的粉針劑組合物配方：制備方法：(a)稱取處方量的胸腺五肽，使其溶解于0.12ml注射用水中；(b)在30℃保溫條件下，按溶液體積加入0.08％(w/v)的活性炭，攪拌均勻，滴加酸堿調節(jié)劑適量使溶液的ph值為9.3，攪拌使吸附15分鐘，接著滴加酸堿調節(jié)劑(本制備例用冰乙酸)適量使溶液的ph值為7.3，攪拌使吸附10分鐘，接著用1μm鈦棒過濾脫炭；(c)稱取甘露醇100mg，使其溶解于0.5ml的注射用水中，在50～60℃保溫條件下，按溶液體積加入0.15％(w/v)活性炭，攪拌均勻，保溫吸附15分鐘，接著用1μm鈦棒過濾脫炭，冷卻至40℃以下；(d)合并步驟(b)和步驟(c)所得溶液，補水至物料總重量接近1.5g，攪拌均勻，測定溶液ph值和任選的測定活性成分含量，必要時用酸堿調節(jié)劑調節(jié)該溶液至ph規(guī)定值，補水至物料總重量為1.5g；(e)將步驟(d)所得藥液依次經(jīng)0.45μm和0.22μm微孔濾膜無菌過濾，灌裝，半加膠塞以備下面進行冷凍干燥，裝量含活性成分1mg；按照本文所述凍干曲線b進行冷凍干燥，至水分低于3％；凍干結束后，全加塞；扎鋁蓋，即得本制備例的粉針劑，編號為ex2。經(jīng)測定，所得粉針劑ex2中二肽相對含量為0.12％，相對于其原料藥中二肽相對含量0.44％而言降幅達70％以上。制備例3、制備包含胸腺五肽的粉針劑組合物配方：胸腺五肽1mg，甘露醇20mg，ph調節(jié)劑必要時適量，調至ph6.5，注射用水適量，加至物料總重量為0.8g。制備方法：(a)稱取處方量的胸腺五肽，使其溶解于0.08ml注射用水中；(b)在30℃保溫條件下，按溶液體積加入0.15％(w/v)的活性炭，攪拌均勻，滴加酸堿調節(jié)劑適量使溶液的ph值為9.5，攪拌使吸附15分鐘，接著滴加酸堿調節(jié)劑適量使溶液的ph值為6.7，攪拌使吸附10分鐘，接著用1μm鈦棒過濾脫炭；(c)稱取甘露醇20mg，使其溶解于0.4ml的注射用水中，在50～60℃保溫條件下，按溶液體積加入0.08％(w/v)活性炭，攪拌均勻，保溫吸附15分鐘，接著用1μm鈦棒過濾脫炭，冷卻至40℃以下；(d)合并步驟(b)和步驟(c)所得溶液，補水至物料總重量接近0.8g，攪拌均勻，測定溶液ph值和任選的測定活性成分含量，必要時用酸堿調節(jié)劑調節(jié)該溶液至ph規(guī)定值，補水至物料總重量為0.8g；(e)將步驟(d)所得藥液依次經(jīng)0.45μm和0.22μm微孔濾膜無菌過濾，灌裝，半加膠塞以備下面進行冷凍干燥，裝量含活性成分1mg；按照本文所述凍干曲線a進行冷凍干燥，至水分低于3％；凍干結束后，全加塞；扎鋁蓋，即得本制備例的粉針劑，編號為ex3。經(jīng)測定，所得粉針劑ex3中二肽相對含量為0.10％，相對于其原料藥中二肽相對含量0.44％而言降幅達77％。制備例4、制備包含胸腺五肽的粉針劑組合物配方：胸腺五肽1mg，甘露醇30mg，甘氨酸30mg，ph調節(jié)劑必要時適量，調至ph7.0，注射用水適量，加至1ml。制備方法：基本上參考制備例1的方法進行，甘氨酸與甘露醇一起添加。經(jīng)測定，所得粉針劑ex4中二肽相對含量相對于其原料藥中二肽相對含量而言降幅達74％。制備例5、制備包含胸腺五肽的粉針劑組合物配方：胸腺五肽1mg，甘露醇40mg，右旋糖苷10mg，ph調節(jié)劑必要時適量，調至ph7.0，注射用水適量，加至1ml。制備方法：基本上參考制備例1的方法進行，右旋糖苷與甘露醇一起添加。經(jīng)測定，所得粉針劑ex4中二肽相對含量相對于其原料藥中二肽相對含量而言降幅達71％。另外，經(jīng)測定，本發(fā)明上述制備例1至制備例5它們的配液損失均在3.4％以下，均在2.2～3.4％范圍內。以制備例1為例，參數(shù)“配液損失”是如下計算的：在步驟(b)中，測定加活性炭之前的全部體積藥液中胸腺五肽的量(mg，w1)，再測定經(jīng)鈦棒過濾所得濾液中胸腺五肽的量(mg，w2)，配液損失(％)＝[(w1-w2)÷w1]×100％。使用上述二肽相對含量0.44％的原料藥制備以下對照例。對照例1：照cn1676162a(中國專利申請?zhí)?00410029852.x，中科)說明書2頁9-17行所記載的配方和方法，配制含甘氨酸50mg/ml等的無菌溶液，最后照本發(fā)明制備例1步驟(e)所述方法粗濾、精濾、冷凍干燥制得凍干粉針劑，記為co1。對照例2：照cn1660407a(中國專利申請?zhí)?00510002507.1，維信)說明書4頁實施例3所記載的配方和方法，配制含檸檬酸鈉和氯化鈉等的無菌溶液，最后照本發(fā)明制備例1步驟(e)所述方法粗濾、精濾、冷凍干燥制得凍干粉針劑，記為co2。對照例3：照cn101024071a(中國專利申請?zhí)?00610008148.5，中和)說明書4頁實施例1所記載的配方和方法，配制含乙酸鈉的無菌溶液，最后照本發(fā)明制備例1步驟(e)所述方法粗濾、精濾、冷凍干燥制得凍干粉針劑，記為co3。對照例4：照cn101244255a(中國專利申請?zhí)?00810008117.9，地奧)說明書5頁實施例1所記載的配方和方法，配制含甘露醇、焦亞硫酸鈉等的無菌溶液，最后照本發(fā)明制備例1步驟(e)所述方法粗濾、精濾、冷凍干燥制得凍干粉針劑，記為co4。對照例5：照cn102764424a(中國專利申請?zhí)?01210295672.0，濟生)說明書4頁實施例1所記載的配方和方法，配制含枸櫞酸、磷酸氫二鉀、酒石酸鈉等的無菌溶液，最后照本發(fā)明制備例1步驟(e)所述方法粗濾、精濾、冷凍干燥制得凍干粉針劑，記為co5。對照例6：照cn102988954a(中國專利申請?zhí)?01210302762.8，姚云)說明書4頁實施例1所記載的配方和方法，配制含甘露醇、edta鈣、維生素c鈉等的無菌溶液，最后照本發(fā)明制備例1步驟(e)所述方法粗濾、精濾、冷凍干燥制得凍干粉針劑，記為co6。以上co1～co6六個粉針劑，經(jīng)測定，它們中二肽相對含量均在0.32％～0.40％范圍內，相對于其原料藥中二肽相對含量0.44％而言降幅在13％至27％范圍內，遠低于本文上面制備例1～5中達70％～80％的范圍。制備例6、制備包含胸腺五肽的粉針劑組合物配方和制法分別參照制備例1至制備例5，不同的僅是在配方中將胸腺五肽1mg用量改為10mg，其它不變，得到每瓶裝量含活性成分10mg的5批粉針劑。制備例7、制備包含胸腺五肽的粉針劑組合物配方和制法分別參照制備例1至制備例5，不同的僅是在配方中將胸腺五肽1mg用量改為10mg，并在參考制備例1至制備例5時在其中相對于每10mg胸腺五肽而言分別再添加3mg、2mg、4mg、3mg、3mg氯化鈉，其它不變，得到每瓶裝量含活性成分10mg的5批粉針劑。制備例8、制備包含胸腺五肽的粉針劑組合物配方和制法分別參照制備例1至制備例5，不同的僅是在配方中將胸腺五肽1mg用量改為10mg，并在參考制備例1至制備例5時在其中相對于每10mg胸腺五肽而言分別再添加2mg、1mg、3mg、2mg、2mg乙酸銨，其它不變，得到每瓶裝量含活性成分10mg的5批粉針劑。制備例9、制備包含胸腺五肽的粉針劑組合物配方和制法分別參照制備例1至制備例5，不同的僅是在配方中將胸腺五肽1mg用量改為10mg，并在參考制備例1至制備例5時在其中相對于每10mg胸腺五肽而言分別再添加3mg、2mg、4mg、3mg、3mg氯化鈉，并在參考制備例1至制備例5時在其中相對于每10mg胸腺五肽而言分別再添加2mg、1mg、3mg、2mg、2mg乙酸銨，其它不變，得到每瓶裝量含活性成分10mg的5批粉針劑。本發(fā)明制備例中在補充添加氯化鈉和乙酸銨或其類似物時，均是在制備過程中與胸腺五肽一起添加的。制備例6至制備例9各制備例中所得全部批粉針劑，經(jīng)測定，其中：二肽相對含量相對于其原料藥中二肽相對含量而言降幅均在69～82％范圍內；制備過程中的配液損失均在2.2～3.7％范圍內。表明在粉針劑制備過程中主藥含量增至10倍時，二肽相對含量降幅和配液損失與1mg/瓶規(guī)格基本無差異。穩(wěn)定性考察例1：照上文所述組合物在30℃下放置5個月的留樣方式，分別考察本發(fā)明制備的各種粉針劑在0月(即未經(jīng)歷上述30℃-5月過程)和5月時的溶液的澄清度與顏色。照上述方式考察各粉針劑的溶液的澄清度與顏色項目，結果：制備例1至制備例5全部粉針劑在0月時結果均為溶液澄清無色，在5月時結果均為溶液澄清無色；制備例6全部粉針劑在0月時結果均為溶液微顯渾濁且與1號濁度標準溶液比較不更濃，在5月時結果均為溶液明顯顯渾濁且均達到3～4號濁度標準溶液的濁度；制備例7全部粉針劑在0月時結果均為溶液微顯渾濁且與1號濁度標準溶液比較不更濃，在5月時結果均為溶液明顯顯渾濁且均達到2～4號濁度標準溶液的濁度；制備例8全部粉針劑在0月時結果均為溶液微顯渾濁且與1號濁度標準溶液比較不更濃，在5月時結果均為溶液明顯顯渾濁且均達到3～4號濁度標準溶液的濁度；制備例9全部粉針劑在0月時結果均為溶液澄清無色，在5月時結果均為溶液澄清無色；在一個補充的試驗中，參照制備例9的配方和方法，不同的是將其中的氯化鈉改為等量氯化鉀，所得粉針劑0月和5月的溶液的澄清度與顏色結果均與制備例8各粉針劑的結果基本相同；在一個補充的試驗中，參照制備例9的配方和方法，不同的是將其中的乙酸銨改為等量乙酸鈉或氯化銨，所得粉針劑0月和5月的溶液的澄清度與顏色結果均與制備例7各粉針劑的結果基本相同；在一個補充的試驗中，將從市場購得的兩個生產廠家注射用胸腺五肽冷凍干燥粉針劑(均為10mg/瓶，且從其瓶子里的冷凍痕跡看冷凍干燥前的藥液體積約為1ml)，兩個粉針劑同樣進行上述0月和5月的溶液的澄清度與顏色考察，結果均與制備例7各粉針劑的結果基本相同。穩(wěn)定性考察例2：照上文穩(wěn)定性考察方法，考察以上“b、組合物制備例部分”中各制備例和對照例所得的粉針試樣在30℃下放置5月后的物理穩(wěn)定性化學穩(wěn)定性，特別是測定它們的二肽增量(％)、殘余含量(％)。上面“b、組合物制備例部分”獲得的不同試樣在二肽增量(％)方面，結果顯示出現(xiàn)有技術完全無法預期的差異：對于ex1、ex2、ex3、ex4、ex5這些使用本發(fā)明特定炭吸附方法處理所得的粉針劑，它們的二肽增量(％)均在3.3％～9.8％范圍內，例如ex1粉針的二肽增量(％)為4.2％、ex2粉針的二肽增量(％)為6.5％，30℃-5個月后的藥物殘余含量(％)在97.7％～99.1％范圍內；表明對于經(jīng)本發(fā)明炭吸附方法處理所得的粉針試樣，顯示二肽增量均低于10％，藥物降解不明顯。實施例6至制備例9各制備例中所得全部批粉針劑，經(jīng)測定，其二肽增量(％)均在3.6％～9.2％范圍內，30℃-5個月后的藥物殘余含量(％)在97.3％～99.0％范圍內，表明在粉針劑制備過程中主藥含量增至10倍時二肽相對含量降幅和配液損失與1mg/瓶規(guī)格基本無差異。對于co1至co6這些粉針劑，它們的二肽增量(％)均在69.3％～147.2％范圍內，例如co6粉針針的二肽增量(％)為123.1％；以上co1至co6這些粉針劑在30℃-5個月后的藥物殘余含量(％)在91.4％～93.8％范圍內。穩(wěn)定性考察例3：對于制備例9的全部粉針劑，在0月(即制備后15天之內)、涼暗處保存24月，照中國藥典2015年版二部1161頁所載“注射用胸腺五肽”的各項指標進行檢測。結果顯示，制備例9的全部粉針劑在0月時以及在24月時各項指標均符合該藥典標準規(guī)定。產業(yè)適用性本發(fā)明組合物可以在臨床上用于18歲以上的慢性乙型肝炎患者；用于各種原發(fā)性或繼發(fā)性t細胞缺陷病(如兒童先天性免疫缺陷病)；用于某些自身免疫性疾病(如類風濕關節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡)；用于各種細胞免疫功能低下的疾??；以及用于腫瘤的輔助治療。當前第1頁12