皮膚透過性肽的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及皮膚可透過肽，更具體地說，涉及能夠透過皮膚以遞送藥物的分離的 肽，編碼該肽的分離的多核苷酸，包含該肽的用于透皮遞送的組合物，以及包含該肽和加載 物的肽-加載物復(fù)合物。
【背景技術(shù)】
[0002] 經(jīng)皮的藥物遞送因其便于使用而具有各種應(yīng)用和形式，例如止痛貼劑、尼古丁貼 劑或節(jié)育貼劑。經(jīng)皮藥物遞送主要涉及通過皮膚進(jìn)入全身循環(huán)的遞送，但是諸如特應(yīng)性皮 炎治療劑的藥物，用于增白或改善皺紋的化妝品等等，它們用于將藥物轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入皮膚器官 本身。雖然有這樣的便利性和功能，經(jīng)皮藥物遞送因皮膚的結(jié)構(gòu)而有許多困難。因此，難以 開發(fā)透過皮膚的藥物。皮膚的最外層具有角質(zhì)層，其由厚度約10ym到45Iim的10到15 層角質(zhì)細(xì)胞層構(gòu)成，而這種角質(zhì)層具有稱為"磚和灰楽（brickandmortar)"結(jié)構(gòu)的形式。 在角質(zhì)層中，所謂的磚結(jié)構(gòu)由含有豐富角蛋白的角質(zhì)細(xì)胞構(gòu)成，而所謂的灰漿結(jié)構(gòu)由填充 角質(zhì)細(xì)胞之間的空間的脂質(zhì)，例如神經(jīng)酰胺、脂肪酸或蠟構(gòu)成。這ー結(jié)構(gòu)防止內(nèi)部水份從皮 膚表面散失并抵御外部攻擊。然而，這ー結(jié)構(gòu)因精確對應(yīng)于其功能而具有極低滲透性。僅 有分子量為500Da或更低的分子能經(jīng)擴(kuò)散，主要是穿過灰漿結(jié)構(gòu)的胞內(nèi)脂質(zhì)層或脂質(zhì)層之 間的親水性結(jié)構(gòu)而穿過皮膚。藥物的特性可極大程度地影響經(jīng)皮膚的此類藥物遞送。除了 直接穿過皮膚表面，通過諸如汗腺、皮膚孔、皮脂腺等結(jié)構(gòu)也可發(fā)生經(jīng)皮膚的藥物遞送。
[0003] 在此背景下，人們積極進(jìn)行了許多研究來開發(fā)能穿過皮膚且無論分子大小或特性 均能在整個(gè)皮膚均勻擴(kuò)散的藥物，以及藥物遞送方法。例如，韓國專利號1054519公開了穩(wěn) 定性和皮膚透過性優(yōu)于天然人生長激素的人生長激素-衍生肽，以及包含其的組合物。韓 國專利號1104223公開了IL-10衍生肽以及包含其的組合物，所述IL-O衍生肽具有與人 IL-10(白介素-10)相同的功能，并且穩(wěn)定性和皮膚透過性優(yōu)于天然IL-10。然而，由于這 些肽本身表現(xiàn)出功能性，它們的缺點(diǎn)在于可能不能用作藥物遞送的運(yùn)載體。因此，現(xiàn)已開發(fā) 了可用于治療皮膚疾病和增強(qiáng)藥學(xué)活性組合物的皮膚透過性的皮膚可透過肽（美國專利 號7, 659, 252)。該肽的優(yōu)點(diǎn)在于其表現(xiàn)出優(yōu)異的皮膚透過性，其也可用作透皮遞送其它藥 物的運(yùn)載體。然而，一旦穿過皮膚，該肽經(jīng)體內(nèi)的循環(huán)系統(tǒng)消耗，因此靶向皮膚的藥物不能 表現(xiàn)出其特定作用。
[0004] 在此背景下，本發(fā)明人作出艱苦的努力，開發(fā)出皮膚可透過肽，該肽可用作運(yùn)載體 以供透皮遞送藥物，還具有在皮膚中保留的特性，因此，發(fā)明人開發(fā)并分離了具有SEQID N0:1-10所示任一氨基酸序列的肽，藉此完成了本發(fā)明。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 技術(shù)問題
[0006] 本發(fā)明的目的是提供由選自SEQIDN0:1-10中任一氨基酸序列構(gòu)成的分離肽。
[0007] 本發(fā)明的另一目的是提供編碼該肽的分離多核苷酸。
[0008] 本發(fā)明還有另一目的是提供包含該分離肽和加載物的肽-加載物復(fù)合物。
[0009] 本發(fā)明還有另一目的是提供包含該分離肽的用于透皮遞送的組合物。
[0010] 本發(fā)明還有另一目的是提供利用該肽透皮遞送加載物的方法。
[0011] 技術(shù)方案
[0012] 在一方面，本發(fā)明提供由選自SEQIDN0:l-10中任一氨基酸序列構(gòu)成的分離肽。
[0013] 如下所示，本文所用的氨基酸序列的縮寫根據(jù)IUPAC-IUB命名：
[0014]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種分離的肽，其由選自SEQ ID NO: 1-10中的任一氨基酸序列構(gòu)成。
2. 如權(quán)利要求1所述的肽，其特征在于，所述肽是皮膚透過性肽。
3. 如權(quán)利要求2所述的肽，其特征在于，所述肽還表現(xiàn)出皮膚維持性。
4. 如權(quán)利要求1所述的肽，其特征在于，所述肽用于透皮遞送加載物。
5. 如權(quán)利要求1所述的肽，其特征在于，所述肽在其C-末端被酰胺化。
6. -種分離的多核苷酸，編碼權(quán)利要求1所述的肽。
7. 如權(quán)利要求6所述的多核苷酸，其由選自SEQ ID NO: 11-20中任一核苷酸序列構(gòu)成。
8. -種透皮遞送組合物，包含權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的分離的肽。
9. 如權(quán)利要求8所述的組合物，其特征在于，還包含加載物。
10. 如權(quán)利要求9所述的組合物，其特征在于，所述加載物通過共價(jià)鍵連接于所述分離 的肽；或者，所述加載物通過非共價(jià)相互作用連接于所述分離的肽。
11. 如權(quán)利要求8所述的組合物，其特征在于，所述組合物是皮膚外用制品的形式。
12. -種肽-加載物復(fù)合物，包含權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的分離的肽和加載物。
【專利摘要】本發(fā)明涉及皮膚透過性肽，更具體地說，本發(fā)明涉及能透過皮膚，從而將藥物遞送至皮膚的分離肽，涉及編碼該肽的分離多核苷酸，涉及包含該肽以便作透皮遞送的組合物，還涉及包含該肽和加載物的肽/加載物組合物。
【IPC分類】C07K14-47, A61K38-16, A61K38-17, C07K14-435
【公開號】CN104640558
【申請?zhí)枴緾N201380029052
【發(fā)明人】李雪薰
【申請人】Lg生活健康株式會社
【公開日】2015年5月20日
【申請日】2013年5月31日
【公告號】EP2857033A2, US20150126461, WO2013180537A2, WO2013180537A3