本發(fā)明涉及藥物領(lǐng)域，尤其涉及一種非那雄胺緩釋微球的制備方法。

背景技術(shù)：

非那雄胺（finasteride），為一種4-氮雜甾體化合物，它是睪酮代謝成為更強(qiáng)的二氫睪丸酮過(guò)程中的細(xì)胞內(nèi)酶-ii型5a-還原酶的特異性抑制劑。而良性前列腺增生取決于前列腺內(nèi)睪酮向二氫睪丸酮的轉(zhuǎn)化。非那雄胺屬于5α還原酶抑制劑，可有效地減少血液和前列腺內(nèi)的二氫睪丸酮，使前列腺體積縮小而改善癥狀、增加尿流速率、預(yù)防良性前列腺增生（bph）進(jìn)展。但口服藥物存在藥物起效時(shí)間長(zhǎng)，長(zhǎng)期服用伴有性欲減退、陽(yáng)痿、睪丸疼痛、乳腺增生等全身毒副不良反應(yīng)等缺點(diǎn)。如果將非那雄胺制備成載藥微球，利用一定的手術(shù)方式，將非那雄胺載藥微球直接輸送至前列腺部位，達(dá)到非那雄胺微球持續(xù)釋放藥物，即能達(dá)到前列腺局部藥物濃度，又可減少全身用藥量，可減少毒副不良反應(yīng)。

目前市場(chǎng)上非那雄胺制劑有片劑和膠囊制劑兩種劑型，因此提供一種新的劑型的非那雄胺是本領(lǐng)域技術(shù)人員需要解決的問(wèn)題。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

針對(duì)上述問(wèn)題，本發(fā)明提供一種能夠直接注射至患處的非那雄胺緩釋微球的制備方法。

為達(dá)到上述目的，本發(fā)明非那雄胺緩釋微球的制備方法，包括如下步驟：

將非那雄胺溶于滅菌注射用水中制備內(nèi)水相；

將plga溶于二氯甲烷中制備油相；

制備濃度為1.0%的聚乙烯醇水溶液作為外水相；

將內(nèi)水相逐滴滴入油相中，之后采用超聲乳化20分鐘形成初乳；

待初乳穩(wěn)定后，將初乳滴入外水相中，進(jìn)行磁力攪拌處理4.0小時(shí)；

將上述產(chǎn)品在8℃-30℃保存；

之后干燥；

收集微球。

進(jìn)一步地，所述plga在油相中的濃度為0.15g/ml

進(jìn)一步地，所述非那雄胺與所述plga的質(zhì)量份數(shù)比為1:5。

進(jìn)一步地，所述油相的ph為6.5。

進(jìn)一步地，所述內(nèi)水相、油相和外水相的體積比為0.6:2:20。

進(jìn)一步地，所述制備過(guò)程均在8℃-30℃溫度條件下進(jìn)行。

進(jìn)一步地，所述內(nèi)水相滴入所述油相中的均勻滴加速度為0.5ml/1~5s。

進(jìn)一步地，所述初乳滴入所述外水相中的均勻滴加速度為0.5ml/1~5s。

進(jìn)一步地，所述收集微球的方法包括：采用真空泵負(fù)壓抽吸，然后采用雙蒸水洗滌3次，在8℃-30℃溫度條件下干燥，得到成品微球。

有益效果

本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)具備如下有益效果：

本發(fā)明的非那雄胺緩釋微球的制備方法提供了一種新的非那雄胺的劑型，采用一定的手術(shù)方式將非那雄胺緩釋微球輸送至前列腺部位，使制備得到的非那雄胺緩釋微球在前列腺局部能夠長(zhǎng)時(shí)間穩(wěn)定的釋放，可使非那雄胺在病灶部位保持高濃度并較長(zhǎng)時(shí)間，而在體循環(huán)中藥物濃度較低，可以大大提高療效，降低毒副作用。

附圖說(shuō)明

圖1是本發(fā)明非那雄胺緩釋微球掃描電鏡表面形態(tài)（×110）；

圖2是本發(fā)明非那雄胺緩釋微球掃描電鏡表面形態(tài)（×30）；

圖3是本發(fā)明非那雄胺體外實(shí)驗(yàn)累積釋放量示意圖。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合附圖對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步的描述。

需要說(shuō)明的是，在不沖突的情況下，本申請(qǐng)中的實(shí)施例及實(shí)施例中的特征可以相互組合。

本發(fā)明非那雄胺緩釋微球的制備方法，包括如下步驟：

將非那雄胺溶于滅菌注射用水中制備內(nèi)水相；滅菌注射用水是醫(yī)用水，臨床上常用的，

將plga溶于二氯甲烷中制備油相。

制備濃度為1.0%的聚乙烯醇水溶液作為外水相；

將內(nèi)水相逐滴滴入油相中，之后采用超聲乳化20分鐘形成初乳；

待初乳穩(wěn)定后，將初乳滴入外水相中，進(jìn)行磁力攪拌處理4.0小時(shí)，得到非那雄胺微球；初乳穩(wěn)定是指：混懸液均勻一致，無(wú)沉淀，顆粒大小一致。無(wú)標(biāo)準(zhǔn)。肉眼可視。

將非那雄胺微球在8℃-30℃保存2年；

之后干燥；

收集微球。

實(shí)施例1

本實(shí)施例非那雄胺緩釋微球的制備方法，包括如下步驟：

s100：將非那雄胺溶于滅菌注射用水中作為內(nèi)水相備用；

s200：將plga溶于二氯甲烷中作為油相備用；其中plga為（聚（乳酸-羥基乙酸）共聚物）；

s300：制備濃度為1.0%的聚乙烯醇水溶液作為外水相備用；

s400：將內(nèi)水相逐滴滴入油相中，之后采用超聲乳化20分鐘形成初乳；

s500：待初乳穩(wěn)定后，將初乳滴入外水相中，進(jìn)行磁力攪拌4.0小時(shí)；

s600：將上述樣品在常溫保存（8℃-30℃）；

s700：常溫干燥（8℃-30℃）；

s800：收集微球。

應(yīng)當(dāng)注意的是，步驟s100、s200和s300可以不按上述順序進(jìn)行，即本發(fā)明對(duì)內(nèi)水相、油相和外水相的制備順序不做限制。

本實(shí)施例采用plga作為緩釋微球制劑，plga具有良好的生物相容性、優(yōu)良的可降解能力且無(wú)毒。

其中，所述plga在油相中的濃度為0.15g/ml。

其中，所述非那雄胺與所述plga的質(zhì)量份數(shù)比為為20%。

其中，所述油相的ph為6.5。

其中，所述內(nèi)水相、油相和外水相的體積比為0.6:2:20。本比例是按體積計(jì)算。

其中，所述制備過(guò)程均在室溫條件下（8℃-30℃）進(jìn)行。

其中，所述內(nèi)水相滴入所述油相中的滴加速度為0.5ml/1~5s。

其中，所述初乳滴入所述外水相中的滴加速度為0.5ml/1~5s。

其中，所述收集微球的方法是首先采用真空泵負(fù)壓抽吸，然后采用雙蒸水洗滌3次，最后在室溫條件下（8℃-30℃）干燥，得到成品微球。

實(shí)施例2

原料：非那雄胺粉劑；聚（乳酸-羥基乙酸）共聚物（plga，75/25，粘度：1.0dl/g）；聚乙烯醇（pva，純度：96%~98%，水解度：98%，聚合度：1750±50）；滅菌注射用水；二氯甲烷等試劑均為分析純；設(shè)備包括uv-2550型紫外分光光度計(jì)；dhg-9070a型電熱恒溫鼓風(fēng)干燥箱；電熱恒溫水域箱；梅特勒電子天平；萬(wàn)分之一電光天平；freezone6型真空冷凍干燥機(jī)；投射電子顯微鏡；78-1型磁力加熱攪拌器；sha-ca型水浴恒溫振蕩器。

具體制備步驟為：

s100：將非那雄胺80mg溶于0.3ml滅菌注射用水中作為內(nèi)水相（w1），

s200：plga0.30g溶于2ml二氯甲烷中作為油相（o）；

s300：20ml的1.0%的pva水溶液作為外水相（w2）；

s400：將內(nèi)水相（w1）逐滴滴入油相（o）中，超聲乳化20min形成初乳（w1/o）；

s500：待初乳（w1/o）穩(wěn)定后，將初乳（w1/o）滴入1.0%濃度的pva水溶液中（w2）中，在78-1型磁力加熱攪拌器上磁力攪拌4.0h；

s600：將得到的樣品在常溫下干燥24h；本步驟中使用的設(shè)備為freezone6型真空冷凍干燥機(jī)；

s700：采用真空泵負(fù)壓抽吸，然后采用雙蒸水洗滌3次，最后在室溫的條件下干燥，得到成品微球。

制備得到的非那雄胺緩釋微球的形態(tài)與粒徑：經(jīng)普通光鏡觀察，非那雄胺-plga微球表面光滑無(wú)孔隙，球形好；形態(tài)及粒徑大小較均勻。微球粒徑為＜200μm。

制備得到的非那雄胺緩釋微球電鏡學(xué)觀察結(jié)果見(jiàn)圖1、圖2。

制備得到的非那雄胺緩釋微球的載藥量：4.82%。

制備得到的非那雄胺緩釋微球的包封率：81.6%。

制備得到的非那雄胺緩釋微球的體外緩釋時(shí)間見(jiàn)圖3。通過(guò)圖3可以看出，本發(fā)明制備的非那雄胺緩釋微球在使用過(guò)程中緩慢釋放，能產(chǎn)生持續(xù)長(zhǎng)時(shí)間的緩釋作用，在840h時(shí)累計(jì)釋放65.7%，具有顯著的緩釋作用。

制備得到的非那雄胺緩釋微球的體外緩釋時(shí)間見(jiàn)圖3。

對(duì)本發(fā)明應(yīng)當(dāng)理解的是，以上所述的實(shí)施例，對(duì)本發(fā)明的目的、技術(shù)方案和有益效果進(jìn)行了進(jìn)一步詳細(xì)的說(shuō)明，以上僅為本發(fā)明的實(shí)施例而已，并不用于限定本發(fā)明，凡是在本發(fā)明的精神原則之內(nèi)，所作出的任何修改、等同替換、改進(jìn)等，均應(yīng)包含在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)，本發(fā)明的保護(hù)范圍應(yīng)該以權(quán)利要求所界定的保護(hù)范圍為準(zhǔn)。