本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種含有姜黃素的藥物制劑及其制備方法。

背景技術(shù)：

姜黃素是姜科植物姜黃、莪術(shù)、郁金的塊根或根莖經(jīng)提取精制得到的橘黃色結(jié)晶或粉末，其主成分有三種，分別為：姜黃素（curcumin，即姜黃素ⅰ）、脫甲氧基姜黃素（demethoxycurcumin，即姜黃素ⅱ）、雙脫甲氧基姜黃素（bjsdemethyoxycurcumin，即姜黃素ⅲ），三者結(jié)構(gòu)式如下：

，

在姜黃素ⅰ的結(jié)構(gòu)式中，r1＝r2＝ome；在姜黃素ⅱ的結(jié)構(gòu)式中，r1＝h，r2＝ome；在姜黃素ⅲ的結(jié)構(gòu)式中，r1＝r2＝h。

姜黃素的藥理作用非常廣泛，具有抗炎、抗氧化、抗凝、降血脂、抗動(dòng)脈粥樣硬化、抗誘變、抗病毒及抗腫瘤等多種生物學(xué)活性，其中，被公認(rèn)的最主要的功效是抗癌、抗白血病和治療心腦血管疾病。此外，姜黃素還具有清除肝臟自由基、抑制肝臟炎癥反應(yīng)以及抑制肝星狀細(xì)胞活化等幾大方面的作用機(jī)理，可以阻斷、延緩肝損傷的病理進(jìn)程。

然而，姜黃素的水溶性和脂溶性較差，生物利用度極低，限制了在臨床上的應(yīng)用。因此，亟需開發(fā)一種穩(wěn)定性好、生物利用度高的含有姜黃素的藥物制劑。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于提供一種含有姜黃素的藥物制劑及其制備方法，可以有效提高口服生物利用度。

為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的上述目的，本發(fā)明提供一種含有姜黃素的藥物制劑，按質(zhì)量百分比由以下原料組成：姜黃素0.001%～20%、乳化劑1%～10%、油3%～30%、抗氧劑0.01%～0.5%、等滲調(diào)節(jié)劑0.1%～10%、穩(wěn)定劑0%～5%、ph調(diào)節(jié)劑0%～5%、蒸餾水余量。

所述姜黃素為姜黃素單體。

所述乳化劑包括磷脂類、泊洛沙姆188（f68）。

所述姜黃素和乳化劑的摩爾質(zhì)量比為1:（1～3）。

所述磷脂包括：天然磷脂和合成磷脂，其中，所述天然磷脂包括：蛋黃卵磷脂、大豆磷脂；所述合成磷脂包括：二棕櫚酰磷脂酰膽堿、二硬脂酰磷脂酰膽堿、二肉豆蔻酰磷脂酰膽堿。

所述磷脂的分子量為750。

所述油為中鏈脂肪酸酯、植物油的一種或者多種混合物，其中，所述中鏈脂肪酸酯是脂肪酸碳鏈長(zhǎng)度在c8～c12范圍的脂肪酸酯，包括：辛酸甘油單酯、辛酸甘油二酯、辛酸甘油三酯、癸酸甘油單酯、癸酸甘油二酯、癸酸甘油三酯、辛癸酸甘油單酯、辛癸酸甘油三酯；所述植物油包括：大豆油、亞麻籽油、葵花籽油、月見草油、沙棘油、紅花籽油、芝麻油、玉米油。

所述抗氧劑包括：維生素e、亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉。

所述等滲調(diào)節(jié)劑包括：甘油、丙二醇、聚乙二醇、山梨醇、木糖醇、葡萄糖、氯化鈉。

所述穩(wěn)定劑包括：油酸、油酸鈉、膽酸、膽酸鈉。

所述ph調(diào)節(jié)劑包括：冰醋酸溶液、氫氧化鈉溶液、碳酸鈉溶液、鹽酸溶液。

本發(fā)明還提供一種含有姜黃素的藥物制劑的制備方法，包括如下步驟：

步驟1、油相的制備：將姜黃素、乳化劑和油，加入有機(jī)溶劑并完全溶解，得混合物；所述混合物在30℃～95℃的溫度范圍內(nèi)，加熱10～180分鐘，以將所述有機(jī)溶劑揮發(fā)至完全除去，至液體澄明，即得油相。

步驟2、水相的制備：將抗氧劑、等滲調(diào)節(jié)劑和穩(wěn)定劑加入蒸餾水中，攪拌至完全溶解，在30～100℃的溫度范圍內(nèi)加熱，即得水相。

步驟3、將所述油相和所述水相在30～100℃的溫度范圍內(nèi)混合，剪切或攪拌5～200分鐘，得初乳；將所述初乳進(jìn)一步乳化，然后用蒸餾水定容，采用ph調(diào)節(jié)劑將定容后的溶液的ph值調(diào)節(jié)至4.0～9.0，即得含有姜黃素的藥物制劑。

所述有機(jī)溶劑包括：乙酸乙酯、四氫呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、正己烷、環(huán)己烷、甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、丙酮。

所述進(jìn)一步乳化采用高壓均質(zhì)機(jī)乳化、機(jī)械攪拌乳化、超聲乳化、膠體磨乳化的方法，其中，所述高壓均質(zhì)機(jī)乳化的壓力為5000～25000psi。

所述剪切或攪拌的速度為500～10000轉(zhuǎn)/分鐘。

所述步驟3中的蒸餾水定容至40～1000ml。

所述含有姜黃素的藥物制劑為姜黃素預(yù)濃縮液或者姜黃素脂肪乳劑。

所述姜黃素脂肪乳劑的粒徑為50nm～500nm。

與現(xiàn)有技術(shù)相比本發(fā)明的有益效果。

本發(fā)明提供的含有姜黃素的藥物制劑及其制備方法，所述藥物制劑穩(wěn)定性好、載藥量大、生物利用度高，有靶向作用，在發(fā)揮治療疾病作用的同時(shí)，又可為患者提供能量補(bǔ)充。此外，所述制備方法工藝簡(jiǎn)單易行，可適用于大量制備和工業(yè)化生產(chǎn)。

附圖說明

圖1為本發(fā)明實(shí)施例1的含有姜黃素的藥物制劑的制備方法的流程圖。

具體實(shí)施方式

為使本發(fā)明的目的、技術(shù)方案及效果更加清楚、明確，以下參照附圖并舉實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)一步詳細(xì)說明。應(yīng)當(dāng)理解，此處描述的具體實(shí)施例僅用以解釋本發(fā)明，并不用于限定本發(fā)明。

實(shí)施例1。

本實(shí)施例提供一種含有姜黃素的藥物制劑，由以下原料組成：姜黃素24g、油250g、乳化劑20g、抗氧劑0.5g、等滲調(diào)節(jié)劑22.5g、穩(wěn)定劑4.0g、ph調(diào)節(jié)劑0.1mol/l、蒸餾水1000ml。

所述姜黃素為姜黃素單體。

所述油為中鏈脂肪酸酯，所述乳化劑為蛋黃卵磷脂，所述抗氧劑為亞硫酸鈉，所述等滲調(diào)節(jié)劑為甘油，所述穩(wěn)定劑為油酸鈉，所述ph調(diào)節(jié)劑為冰醋酸溶液。

所述姜黃素的分子量為370，所述蛋黃卵磷脂的分子量為750。

參照?qǐng)D1，本實(shí)施例還提供所述含有姜黃素的藥物制劑的制備方法，包括如下步驟：

步驟1、油相的制備：將姜黃素24g、乳化劑（即，蛋黃卵磷脂）20g和油（即，中鏈脂肪酸酯）250g，加入400ml有機(jī)溶劑中完全溶解，得混合物；所述混合物在75℃的溫度下，加熱60分鐘，以將所述有機(jī)溶劑揮發(fā)至完全除去，至液體澄明，即得油相。

步驟2、水相的制備：將等滲調(diào)節(jié)劑（即，甘油）22.5g、穩(wěn)定劑（即，油酸鈉）4.0g和抗氧劑（即，亞硫酸鈉）0.5g加入蒸餾水700ml中，攪拌或超聲至完全溶解，在75℃的溫度下加熱，即得水相。

步驟3、將所述油相和所述水相在75℃的溫度下混合，剪切5分鐘（采用剪切乳化器以2000轉(zhuǎn)/分鐘的轉(zhuǎn)速乳化5分鐘）得初乳；將所述初乳進(jìn)一步乳化（采用高壓均質(zhì)機(jī)在8000psi的壓力下均化8次），然后用蒸餾水定容至1000ml，采用0.1mol/lph調(diào)節(jié)劑（即，冰醋酸溶液）將定容后的溶液的ph值調(diào)節(jié)至4.5，即得含有姜黃素的藥物制劑。

所述含有姜黃素的藥物制劑為姜黃素脂肪乳劑，所述姜黃素脂肪乳劑為1000ml。

所述有機(jī)溶劑為乙醇。

經(jīng)zetasizernanos型納米粒度儀測(cè)定，所述姜黃素脂肪乳劑的平均粒徑為170nm，其它各項(xiàng)指標(biāo)均符合脂肪乳劑的要求。此外，所述姜黃素脂肪乳劑具有靶向作用，在發(fā)揮治療作用的同時(shí)，又可為病人提供能量補(bǔ)充；并且，口服后在胃腸道乳化后藥物通過從粘膜下毛細(xì)血管和粘膜下淋巴管兩部位吸收，可進(jìn)一步提高藥物吸收，提高療效。

應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明利用磷脂（本實(shí)施例1中選用蛋黃卵磷脂）中磷原子上羥基中的氧原子有較強(qiáng)的得電子的傾向，而磷脂酰膽堿基團(tuán)中氮原子有較強(qiáng)的失電子的傾向，因此在一定條件下，可與一定結(jié)構(gòu)的藥物生成復(fù)合物的特性，能提高姜黃素在油中的溶解度達(dá)30%以上，大大提高發(fā)明制劑的載藥量。

在本實(shí)施例1中，為了進(jìn)一步驗(yàn)證本發(fā)明的有益效果，提供以下“姜黃素脂肪乳劑大鼠藥物動(dòng)力學(xué)研究”的試驗(yàn)例。

實(shí)驗(yàn)組：按本實(shí)施例1的含有姜黃素的藥物制劑的原料及制備方法來制備姜黃素脂肪乳劑。

對(duì)照組：500mg姜黃素加入適量甘油充分潤(rùn)濕后在磁力攪拌下加入4%cmc-na溶液中，蒸餾水定容至100ml，然后用0.1mol/l的冰醋酸水溶液調(diào)至ph為5，得姜黃素混懸劑。

將雄性sprague-dawley大鼠（220～250g）禁食一夜，隨機(jī)分配為兩組，一組灌胃給藥2ml姜黃素脂肪乳劑（即，實(shí)驗(yàn)組），另一組灌胃給藥2ml姜黃素混懸劑（即，對(duì)照組），分別于給藥后2、5、15、30、60、120、240、480、1440分鐘眼眶取血，處理生物樣品，測(cè)定血藥濃度曲線（c-t）。用線性計(jì)算梯形法計(jì)算曲線下面積（auc）。相對(duì)生物利用度值（f）用以下公式計(jì)算：

f=auc實(shí)驗(yàn)組/auc對(duì)照組×100%。

結(jié)果為：相對(duì)生物利用度值f=11.3，即，本實(shí)施例1的姜黃素脂肪乳劑將姜黃素的口服生物利用度提高了11.3倍。

實(shí)施例2。

本實(shí)施例提供一種含有姜黃素的藥物制劑，由以下原料組成：姜黃素8g、大豆油150g、大豆磷脂12g、亞硫酸鈉0.05g、甘油16g、油酸鈉2.0g、冰醋酸溶液0.01mol/l、蒸餾水500ml。

所述姜黃素為姜黃素單體。

所述姜黃素的分子量為370，所述蛋黃卵磷脂的分子量為750。

本實(shí)施例還提供所述含有姜黃素的藥物制劑的制備方法，包括如下步驟：

步驟1、油相的制備：將姜黃素8g、大豆油150g、大豆磷脂12g，加入200ml乙醇中至完全溶解，得混合物；所述混合物在80℃的溫度下，通過加熱套，加熱50分鐘，以將所述乙醇揮發(fā)至完全除去，液體澄明，即得油相。

步驟2、水相的制備：將甘油20g、油酸鈉2.0g和亞硫酸鈉0.05g加入蒸餾水700ml中，攪拌或超聲進(jìn)行溶解，在80℃的溫度下加熱，即得水相。

步驟3、將所述油相和所述水相在80℃的溫度下混合，采用剪切乳化器以1800轉(zhuǎn)/分鐘的轉(zhuǎn)速乳化7分鐘，得初乳；將所述初乳采用高壓均質(zhì)機(jī)在7700psi的壓力下均化10次，然后用蒸餾水定容至500ml，采用0.01mol/l冰醋酸溶液將定容后的溶液的ph值調(diào)節(jié)至5.0，即得姜黃素脂肪乳劑。

經(jīng)zetasizernanos型納米粒度儀測(cè)定，所述姜黃素脂肪乳劑的平均粒徑為170nm，其它各項(xiàng)指標(biāo)均符合脂肪乳劑的要求。

實(shí)施例3。

本實(shí)施例提供一種含有姜黃素的藥物制劑，由以下原料組成：姜黃素2.3g、中鏈脂肪酸酯25g、二棕櫚酰磷脂酰膽堿5.0g、亞硫酸鈉0.5g、甘油5.0g、油酸鈉1.0g、冰醋酸溶液0.05mol/l、蒸餾水200ml。

所述姜黃素為姜黃素單體。

所述姜黃素的分子量為370。

本實(shí)施例還提供所述含有姜黃素的藥物制劑的制備方法，包括如下步驟：

步驟1、油相的制備：將姜黃素2.3g、二棕櫚酰磷脂酰膽堿5.0g和中鏈脂肪酸酯25g，加入甲醇100ml中，得混合物；所述混合物在60℃的溫度下，通過加熱套加熱80分鐘，以將所述甲醇揮發(fā)至完全除去，液體澄明，即得油相。

步驟2、水相的制備：將甘油5.0g、油酸鈉4.0g和亞硫酸鈉0.5g加入蒸餾水160ml中，攪拌或超聲進(jìn)行溶解，在85℃的溫度下加熱，即得水相。

步驟3、將所述油相和所述水相在85℃的溫度下混合，采用剪切乳化器以2200轉(zhuǎn)/分鐘的轉(zhuǎn)速乳化8分鐘，得初乳；將所述初乳采用高壓均質(zhì)機(jī)在7500psi的壓力下均化7次，然后用蒸餾水定容至200ml，采用0.05mol/l冰醋酸溶液將定容后的溶液的ph值調(diào)節(jié)至4.7，即得姜黃素脂肪乳劑。

所述姜黃素脂肪乳劑為200ml。

經(jīng)zetasizernanos型納米粒度儀測(cè)定，所述姜黃素脂肪乳劑的平均粒徑為170nm，其它各項(xiàng)指標(biāo)均符合脂肪乳劑的要求。

可以理解的是，對(duì)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來說，可以根據(jù)本發(fā)明的技術(shù)方案及其發(fā)明構(gòu)思加以等同替換或改變，而所有這些改變或替換都應(yīng)屬于本發(fā)明所附的權(quán)利要求的保護(hù)范圍。