本發(fā)明涉及生物醫(yī)藥領(lǐng)域，特別涉及人參皂苷rg5在制備抗抑郁藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
抑郁癥是以顯著而持久的情感或心境的改變?yōu)橹饕卣鞯囊唤M精神疾病，臨床上以情感低落、興趣喪失、思維遲緩、意志活動減退等方式為主，伴有相應(yīng)的認(rèn)知和行為改變，可有精神病性癥狀，大多數(shù)患者有反復(fù)發(fā)作傾向，部分患者可有殘留癥狀或轉(zhuǎn)為慢性。
世界衛(wèi)生組織(who)公布的調(diào)查結(jié)果顯示，全世界抑郁癥的發(fā)病率約為3.1％，并預(yù)測抑郁癥將成為21世紀(jì)人類健康的主要?dú)⑹种弧＝陙?，隨著社會的發(fā)展進(jìn)步，人民生活水平的提高，抑郁癥的發(fā)病率呈上升趨勢，嚴(yán)重的抑郁癥患者中有15％因自殺而結(jié)束生命。據(jù)估計(jì)，到2020年，除腦血管疾病以外，抑郁癥將成為影響壽命增加經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的第二大疾病，因?yàn)樗鼑?yán)重困擾著人們正常的工作、學(xué)習(xí)和生活；其中，重癥病人的高自殺率傾向還將直接影響社會的安定；雖然藥物治療可有效改善癥狀，但是會伴隨明顯的不良反應(yīng)而且不能預(yù)防其復(fù)發(fā)，而非藥物治療療效確切有。盡管抑郁癥的患病率較高，但由于其確診率低，所以患者接受治療的比例不高。抑郁癥多發(fā)的7個主要國家(美國、日本、法國、德國、意大利、西班牙和英國)中，僅有半數(shù)重度抑郁癥患者被確診；另外，接受藥物治療的更少。
抑郁癥的治療多種多樣，其中臨床應(yīng)用較多的有藥物治療、心理治療、聯(lián)合治療、物理治療，還有中醫(yī)里的中藥、針灸治療等。然而，目前治療方式多集中在藥物治療方面，其中包括中藥治療?，F(xiàn)有的大多數(shù)抗抑郁藥物雖然療效確切且不具成癮性，但其不良反應(yīng)是一個嚴(yán)重的問題。但幾乎所有的抗抑郁藥物都存在不良反應(yīng)，長期服用對我們的腸道、胃道和肝臟具有一定的損害，即毒副作用較大。
作為改進(jìn)，申請公布號為cn104644652a的中國專利公開了20(r)-人參皂苷rg3在制備治療抑郁癥藥物中的應(yīng)用以及藥物，該藥物雖然一定程度上減小了治療抑郁癥藥物的毒副作用，但是治療抑郁癥的效果還不夠顯著。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的在于克服了上述缺陷，將人參皂苷rg5應(yīng)用于抑郁癥的治療中并提供一種毒副作用小且療效顯著的抗抑郁藥物。
為了解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明采用的技術(shù)方案為：
本發(fā)明提供人參皂苷rg5在制備抗抑郁藥物中的應(yīng)用。
進(jìn)一步的，所述抗抑郁藥物為單一成分的人參皂苷rg5。
進(jìn)一步的，所述抗抑郁藥物包括人參皂苷rg5和藥學(xué)上可接受的輔料。
進(jìn)一步的，所述輔料包括填充劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑及矯味劑中的任意一種。
進(jìn)一步的，所述抗抑郁藥物為片劑、膠囊劑、溶液劑、顆粒劑、散劑、丸劑、噴霧劑、懸浮液、注射劑或滴注液。
進(jìn)一步的，所述抗抑郁藥物為人參皂苷rg5與中藥的組合物或人參皂苷rg5與中藥提取物的組合物。
進(jìn)一步的，所述抗抑郁藥物的應(yīng)用劑量，以人參皂苷rg5重量計(jì)，為每日10mg～500mg/kg。
進(jìn)一步的，所述抗抑郁藥物的應(yīng)用劑量，以人參皂苷rg5重量計(jì)，為每日100mg～300mg/kg。
進(jìn)一步的，所述抗抑郁藥物的給藥方式為口服、滴注或注射。
本發(fā)明的有益效果在于：本發(fā)明對已知化合物人參皂苷rg5發(fā)掘了新的藥用價值，將其應(yīng)用于治療抑郁癥，并可制備成抗抑郁藥物，從而為人參藥材的應(yīng)用開拓了一個新的領(lǐng)域；人參皂苷作為人參的主要活性物質(zhì)，目前在醫(yī)藥領(lǐng)域已被廣泛應(yīng)用，其中包括抗腫瘤作用，作為人參的天然成分人參皂苷rg5的安全性也已得到國內(nèi)外的一致認(rèn)可，所以將人參皂苷rg5制備成抗抑郁藥物，毒副作用小，安全性好；試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，人參皂苷rg5在試驗(yàn)劑量下能顯著減少小鼠懸尾實(shí)驗(yàn)中的不動時間，顯著減少小鼠強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)中的不動時間及人參皂苷rg5治療抑郁癥的藥效學(xué)試驗(yàn)，這些均表明人參皂苷rg5治療抑郁癥的效果顯著。
具體實(shí)施方式
為詳細(xì)說明本發(fā)明的技術(shù)內(nèi)容、構(gòu)造特征、所實(shí)現(xiàn)目的及效果，以下結(jié)合實(shí)施方式詳予說明。
本發(fā)明最關(guān)鍵的構(gòu)思在于：將人參皂苷rg5制備成抗抑郁藥物，用于治療抑郁癥。
人參皂苷rg5在制備抗抑郁藥物中的應(yīng)用。
從上述描述可知，本發(fā)明的有益效果在于：本發(fā)明對已知化合物人參皂苷rg5發(fā)掘了新的藥用價值，將其應(yīng)用于治療抑郁癥，并可制備成抗抑郁藥物，從而為人參藥材的應(yīng)用開拓了一個新的領(lǐng)域；人參皂苷作為人參的主要活性物質(zhì)，目前在醫(yī)藥領(lǐng)域已被廣泛應(yīng)用，其中包括抗腫瘤作用，作為人參的天然成分人參皂苷rg5的安全性也已得到國內(nèi)外的一致認(rèn)可，所以將人參皂苷rg5制備成抗抑郁藥物，毒副作用小，安全性好；試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，人參皂苷rg5在試驗(yàn)劑量下能顯著減少小鼠懸尾實(shí)驗(yàn)中的不動時間，顯著減少小鼠強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)中的不動時間及人參皂苷rg5治療抑郁癥的藥效學(xué)試驗(yàn)，這些均表明人參皂苷rg5治療抑郁癥的效果顯著。
進(jìn)一步的，所述抗抑郁藥物為單一成分的人參皂苷rg5。
進(jìn)一步的，所述抗抑郁藥物包括人參皂苷rg5和藥學(xué)上可接受的輔料。
進(jìn)一步的，所述輔料包括填充劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑及矯味劑中的任意一種。
進(jìn)一步的，所述抗抑郁藥物為片劑、膠囊劑、溶液劑、顆粒劑、散劑、丸劑、噴霧劑、懸浮液、注射劑或滴注液。
進(jìn)一步的，所述抗抑郁藥物為人參皂苷rg5與中藥的組合物或人參皂苷rg5與中藥提取物的組合物。
進(jìn)一步的，所述抗抑郁藥物的應(yīng)用劑量，以人參皂苷rg5重量計(jì)，為每日10mg～500mg/kg。
進(jìn)一步的，所述抗抑郁藥物的應(yīng)用劑量，以人參皂苷rg5重量計(jì)，為每日100mg～300mg/kg。
進(jìn)一步的，所述抗抑郁藥物的給藥方式為口服、滴注或注射。
實(shí)施例1
一種含人參皂苷rg5的膠囊劑及其制備方法
一種含人參皂苷rg5的膠囊劑，包括以下原料組成：
上述膠囊劑的制備方法，包括以下步驟：
1、按照上述處方稱取人參皂苷rg5粉末、微晶纖維素及交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，混合過80目篩一次，將混合粉末倒入濕法制粒機(jī)中；
2、聚維酮k30加入至500ml純化水中攪拌溶解完全；
3、將粘合劑溶液2緩慢倒入濕法制粒機(jī)中，進(jìn)行濕法制粒；
4、將制得的顆粒平鋪于烘盤，放入烘箱，50℃干燥1h；
5、取出干燥后的顆粒與硬脂酸鎂混合，并過20目篩整粒；
6、將制備好的顆粒填充于2#膠囊，得人參皂苷rg5膠囊(簡稱rg5膠囊)。
對照例(20(r)-rg3膠囊及其制備方法)
其他同實(shí)施例1，不同之處在于，將人參皂苷rg5換成人參皂苷rg3，制得人參皂苷20(r)-rg3膠囊(簡稱20(r)-rg3膠囊)。
實(shí)施例2小鼠強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)
1實(shí)驗(yàn)材料
實(shí)施例1所制備的rg5膠囊。對照例所制備的20(r)-rg3膠囊。鹽酸氟西汀膠囊(禮來蘇州只要有限公司，規(guī)格20mg/粒(以氟西汀計(jì))，批號：ss41ac)。icr小鼠，雄性，體重18-22g。溫度計(jì)，秒表，水浴鍋，玻璃缸，攝像機(jī)。
2實(shí)驗(yàn)方法
2.1正常小鼠90只，平均分為6組，即空白對照組、陽性藥鹽酸氟西汀組2.5mg/kg、rg5膠囊12mg/kg、6mg/kg劑量組以及20(r)-rg3膠囊12mg/kg、6mg/kg劑量組。將上述膠囊溶解于去離子水中，各組均按0.2ml/10g體重給藥。每日一次，連續(xù)給藥7天，空白對照組給去離子水。
2.2以上各組均連續(xù)給藥7天，于末次給藥后1h進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。將小鼠單個放入高20cm、直徑18cm、水深10cm、水溫23±2℃的水缸中，觀察6min，適應(yīng)2min，記錄后4min內(nèi)累計(jì)不動時間(s)。全過程用攝像機(jī)記錄。
2.3統(tǒng)計(jì)方法
數(shù)據(jù)以
3實(shí)驗(yàn)結(jié)果
小鼠強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)的結(jié)果見表1。
表1各組小鼠強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)結(jié)果
注：*表示p＜0.05，即與空白對照組相比有顯著性差異；**表示p＜0.01，即與空白對照組相比有極顯著性差異。
從表1可以看出，灌胃給藥7天，rg5膠囊24mg/kg、12mg/kg與20(r)-rg3膠囊24mg/kg、12mg/kg均能明顯縮短小鼠強(qiáng)迫游泳不動時間，與空白組比較差異顯著(p＜0.05)，而rg5膠囊較rg3膠囊的效果更加顯著。
實(shí)施例3小鼠懸尾實(shí)驗(yàn)
1實(shí)驗(yàn)材料
實(shí)施例1所制備的rg5膠囊。對照例所制備的20(r)-rg3膠囊。鹽酸氟西汀膠囊(禮來蘇州只要有限公司，規(guī)格20mg/粒(以氟西汀計(jì))，批號：ss41ac)。icr小鼠，雄性，體重18-22g。
2實(shí)驗(yàn)方法
2.1動物分組及給藥方式、劑量、時間同實(shí)施例2。
2.2以上各組均連續(xù)給藥7天，分別于第7天給藥后1h進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。將小鼠尾端(在距尾尖2cm處)用膠布固定在300g張力換能器的連線上，使其呈倒懸狀態(tài)，頭部離實(shí)驗(yàn)臺約15cm，每次同時測試2只動物，相互之間用紙板隔開。換能器連接到二道記錄儀上，調(diào)整紙速為1mm/s，靈敏度為0.02mv/cm，濾波為10hz，適應(yīng)1min后，記錄5min之內(nèi)的結(jié)果，將不動狀態(tài)換算成時間(s)。
2.3統(tǒng)計(jì)方法同實(shí)施例2。
3實(shí)驗(yàn)結(jié)果
小鼠懸尾實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表2。
表2各組小鼠懸尾實(shí)驗(yàn)結(jié)果
注：*表示p＜0.05，即與空白對照組相比有顯著性差異；**表示p＜0.01，即與空白對照組相比有極顯著性差異。
從表2可以看出，灌胃給藥7天，rg5膠囊12mg/kg、6mg/kg與20(r)-rg3膠囊12mg/kg、6mg/kg均能明顯縮短小鼠懸尾不動時間，與空白組比較差異顯著(p＜0.05)。而rg5膠囊較20(r)-rg3膠囊的效果更加顯著。
實(shí)施例4人參皂苷rg5治療抑郁癥的藥效學(xué)試驗(yàn)
慢性應(yīng)激抑郁模型大鼠試驗(yàn)
1、實(shí)驗(yàn)材料
實(shí)施例1所制備的rg5膠囊。對照例所制備的20(r)-rg3膠囊。鹽酸氟西汀膠囊(禮來蘇州只要有限公司，規(guī)格20mg/粒(以氟西汀計(jì))，批號：ss41ac)。皮質(zhì)醇酶聯(lián)免疫試劑盒和腎上腺皮質(zhì)激素酶聯(lián)免疫試劑盒。sd大鼠，雄性，體重250-270g。自制大鼠行為觀察敞箱、酶標(biāo)儀、足底電擊箱。
2、實(shí)驗(yàn)方法
2.1正常大鼠84只，24h禁水不禁食后，給予1％蔗糖水，測定1h內(nèi)的消耗量。根據(jù)蔗糖水消耗量隨機(jī)分成7個組，每組12只，即正常對照組、模型組、陽性藥鹽酸氟西汀組2.5mg/kg、rg5膠囊6mg/kg、3mg/kg劑量組以及rg3膠囊6mg/kg、3mg/kg劑量組。
2.2造模
正常對照組，正常飲食飲水，不給任何刺激。其他五個組，接受21天的不可預(yù)知的應(yīng)激刺激，包括：電擊足底，冰水游泳，熱烘，夾尾，潮濕飼養(yǎng)，晝夜顛倒，禁食，禁水等。每組每天隨機(jī)給予一種刺激。
每種應(yīng)激的具體操作方法：
(1)電擊足底：36伏電壓，每隔1min電擊一次，一次持續(xù)10秒，共20次。
(2)冰水游泳：將動物放入盛有4℃冷水(冰水混合)的桶中，水深15cm，大鼠的足尖剛能觸及桶底，5min后將動物取出。
(3)熱烘：烘箱溫度調(diào)至45℃恒定，將動物放入烘箱中，5min后將動物取出。
(4)夾尾：將大鼠放入固定籠中，露出尾巴，用止血鉗夾住距尾根部1cm處(用力不要過大，使大鼠發(fā)出哀號即可)，持續(xù)1min。
(5)潮濕飼養(yǎng)：早上8點(diǎn)，往鼠籠中加入200ml水，至次日早8點(diǎn)換掉。
(6)晝夜顛倒：早上8點(diǎn)，將大鼠放入黑暗箱中，晚上8點(diǎn)打開燈照明，至次日早8點(diǎn)。
(7)禁食：24h斷料。
(8)禁水：24h斷水。
2.3給藥方法：鹽酸氟西汀組2.5mg/kg、20(r)-rg3膠囊、rg5膠囊高、低劑量組分別為6mg/kg、3mg/kg。將膠囊分別溶解于去離子水，各組均按10ml/kg(灌胃)給藥，空白對照組和模型組按10ml/kg生理鹽水，1次/d，每天應(yīng)激灌胃給藥，從造模第22天開始，至動物處死當(dāng)天，共給藥21d。給藥期間，各造模組大鼠均繼續(xù)給予刺激。各組動物試驗(yàn)給藥、末次造模后，禁水禁食24h，10％水合氯醛ip麻醉，腹主動脈采血6ml；其中3ml放入加10％edta-na230μl和抑肽酶20μl的試管內(nèi)，混勻，4℃，3000r/min，離心10min，分離血漿，置于-70℃冰箱保存，待測acth；另3ml放入加入肝素鈉40ul的試管，混勻，4℃，3000r/min，離心10min，分離血漿，置于-20℃冰箱保存，待測cort。采用放射免疫分析法測定大鼠血漿cort和acth的變化。
3、結(jié)果
治療抑郁癥的藥效學(xué)試驗(yàn)結(jié)果見表3，
表3各組對抑郁模型大鼠血漿cort和acth含量的影響(
注：*表示p＜0.05，即與空白對照組相比有顯著性差異；**表示與模型組比較p＜0.05，與模型組比較有顯著性差異。
從表3可以看出，模型組大鼠血漿cort和acth的水平顯著高于空白對照組(p＜0.05)；經(jīng)過治療后，各組大鼠cort和acth的水平明顯低于模型組水平(p＜0.05)，說明藥物對抑郁癥有一定的治療作用。而人參皂苷rg5組的水平較之rg3組低，說明rg5對于抑郁癥的療效優(yōu)于rg3組。
綜上所述，本發(fā)明提供的人參皂苷rg5在制備抗抑郁藥物中的應(yīng)用，本發(fā)明對已知化合物人參皂苷rg5發(fā)掘了新的藥用價值，將其應(yīng)用于治療抑郁癥，并可制備成抗抑郁藥物，從而為人參藥材的應(yīng)用開拓了一個新的領(lǐng)域；人參皂苷作為人參的主要活性物質(zhì)，目前在醫(yī)藥領(lǐng)域已被廣泛應(yīng)用，其中包括抗腫瘤作用，作為人參的天然成分人參皂苷rg5的安全性也已得到國內(nèi)外的一致認(rèn)可，所以將人參皂苷rg5制備成抗抑郁藥物，毒副作用小，安全性好；試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，人參皂苷rg5在試驗(yàn)劑量下能顯著減少小鼠懸尾實(shí)驗(yàn)中的不動時間，顯著減少小鼠強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)中的不動時間及人參皂苷rg5治療抑郁癥的藥效學(xué)試驗(yàn)，這些均表明人參皂苷rg5治療抑郁癥的效果顯著。
以上所述僅為本發(fā)明的實(shí)施例，并非因此限制本發(fā)明的專利范圍，凡是利用本發(fā)明說明書內(nèi)容所作的等效結(jié)構(gòu)或等效流程變換，或直接或間接運(yùn)用在其他相關(guān)的技術(shù)領(lǐng)域，均同理包括在本發(fā)明的專利保護(hù)范圍內(nèi)。