本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一種含有奧利司他的具有減肥功能的藥物組合物。

背景技術(shù)：

隨著社會經(jīng)濟的迅速發(fā)展，人民的生活水平不斷提高，人們的飲食結(jié)構(gòu)也發(fā)生了巨大的變化，肥胖問題越來越嚴重。肥胖癥是機體能量收支失衡引起的代謝性疾病，主要是由人們的不良飲食習(xí)慣、生活習(xí)慣，以及環(huán)境和遺傳等因素引起的慢性代謝性疾病，也是高血壓、糖尿病、血脂異常、冠心病、心肌梗塞等多種疾病的風(fēng)險因素，被世界衛(wèi)生組織被評為是影響人類健康的第五大危險因素。

近年來，由于人們的生活壓力大、節(jié)奏快和對健康知識的缺乏，超重與肥胖現(xiàn)象出現(xiàn)了年輕化的趨勢，大多數(shù)兒童青少年已躍然成為肥胖一族。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，肥胖癥已經(jīng)嚴重危害到青少年的生長和發(fā)育。

奧利司他的化學(xué)名為n-甲酰-l-亮氨酸(s)-1[(2s，3s)-3-己基-4氧基-2-環(huán)氧丙基甲基]十二酯，也稱四氫脂抑素(thl)，是一種半合成的脂抑素衍生物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下式所示，

奧利司他(orlistat)系由羅氏制藥公司研發(fā)脂肪酶抑制劑類減肥藥，商品名xenical，上個世紀(jì)九十年代末率先在歐美上市，2001年在中國上市，并于2005年被中國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)轉(zhuǎn)為非處方藥。奧利司他以其ⅱ晶型的膠囊劑與片劑供藥用，服用本品后，攝入的脂肪中1/3不被吸收而從腸道排出，從而達到減肥效果。常用劑量為隨餐一次口服120毫克，3～6個月可減重7～10千克，此外，奧利司他也是目前國內(nèi)外唯一一種不影響食欲、不作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的化學(xué)減肥藥，安全性特征優(yōu)越。

然而由于奧利司他主要作用于消化道，長期使用會造成一系列的胃腸道不良反應(yīng)，如油性斑點、帶便性胃腸排氣、大便緊急感、脂(油)性例、脂肪瀉、排便增加、大便失禁等。此外，國內(nèi)外文獻均認為，奧利司他用藥后只能使超重與肥胖癥患者的體重出現(xiàn)中等強度的降低，減肥效果差強人意。國內(nèi)臨床試驗結(jié)果顯示，120mg奧利司他膠囊用藥6個月后體重減輕程度大于等于基線體重5％與10％的患者分別占72.5％與25.9％。另外，pamelamorales等的研究證實，奧利司他用藥后未被吸收的脂肪進入結(jié)腸，會升高糞便內(nèi)糞鈣衛(wèi)蛋白(炎癥的生物標(biāo)記物之一)、升高糞水的氧化活性，并可使結(jié)腸內(nèi)菌群發(fā)生微小的變化。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

鑒于單服奧利司他存在胃腸道反應(yīng)風(fēng)險，且減肥效果不顯著，本發(fā)明提供一種含奧利司他的藥物組合物，提高市售奧利司他產(chǎn)品的減肥效果，同時降低其胃腸道不良反應(yīng)。

本發(fā)明提供一種含有奧利司他的具有減肥功能的藥物組合物，所述的藥物組合物含有奧利司他、白藜蘆醇與低聚糖。

進一步地，所述的奧利司他、白藜蘆醇與低聚糖的重量比為1:0.42～3.75:0.1～0.6。

優(yōu)選地，所述的奧利司他、白藜蘆醇與低聚糖的重量比為1:0.5～1.5:0.1～0.3。

進一步地，所述的低聚糖選自低聚果糖、低聚木糖與大豆低聚糖中的至少一種。

進一步地，所述藥物組合物可以通過藥物制劑領(lǐng)域中已知的方法來制備，例如，參見崔福德主編，《藥劑學(xué)》(第7版)(人民衛(wèi)生出版社出版)，共通過引用并入本文。具體的，可以將奧利司他、白藜蘆醇和低聚糖與至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑相混合，所述賦形劑例如檸檬酸或磷酸二鈣，或者：(a)填充劑或增量劑，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合劑，例如，纖維素衍生物、淀粉、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和金合歡樹膠；(c)崩解劑，例如，瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯淀粉、海藻酸、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、復(fù)合硅酸鹽和碳酸鈉；(d)溶液緩凝劑，例如，石蠟；(e)吸收促進劑，例如季銨化合物；(f)潤濕劑，例如，鯨蠟醇和單硬脂酸甘油酯、硬脂酸鎂等；(g)吸附劑，例如高嶺土和皂粘土；和(h)潤滑劑，例如，滑石粉，硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚二醇、月桂基硫酸鈉或它們的混合物。在膠囊劑、片劑和丸劑的情況下，所述劑型還包括緩沖劑。

優(yōu)選地，所述的藥物組合物為口服固體制劑。

更優(yōu)選地，所述的藥物組合物為膠囊劑。

本發(fā)明提供的含有奧利司他的具有減肥功能的藥物組合物，經(jīng)試驗發(fā)現(xiàn)，可顯著降低大鼠的體重，與單純飼喂?fàn)I養(yǎng)飼料組(模型組)比較，具有顯著性差異(p<0.05)，此外，與單純給予奧利司他的營養(yǎng)飼料組比較，給予本發(fā)明提供的藥物組合物，可顯著降低大鼠毛發(fā)出現(xiàn)油脂的發(fā)生率(p<0.05)，表明本發(fā)明提供的藥物組合物減肥效果顯著，且能降低奧利司他的胃腸道不良反應(yīng)，是一種健康、副作用低的減肥藥物，符合現(xiàn)代人對減肥藥物的要求。

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的優(yōu)勢在于：

本發(fā)明通過大量試驗發(fā)現(xiàn)奧利司他與白藜蘆醇、低聚糖組合應(yīng)用于治療或預(yù)防肥胖癥時取得了意料不到的效果，動物試驗結(jié)果顯示，本發(fā)明以低劑量奧利司他(常規(guī)劑量的1/3)與高劑量的白藜蘆醇的組合再配以高、中、低任意劑量的低聚果糖組合使用，即可以對營養(yǎng)性肥胖癥大鼠產(chǎn)生顯著的減肥效果，其減肥效果優(yōu)于常規(guī)劑量的奧利司他，而其胃腸道不良反應(yīng)發(fā)病率顯著低于常規(guī)劑量的奧利司他。

此外，本發(fā)明將奧利司他與白藜蘆醇、低聚糖組合使用，有利于提高了超重與肥胖癥患者的用藥順應(yīng)性。

具體實施方式

以下通過具體實施方式進一步描述本發(fā)明，但本發(fā)明不僅僅限于以下實施例。

實施例1含有奧利司他的具有減肥功能的藥物組合物膠囊劑的制備

處方設(shè)計(以1000粒計)：

制備方法：

十二烷基硫酸鈉(sds)、聚維酮k30、羧甲淀粉鈉、微晶纖維素、奧利司他粉末、白藜蘆醇、低聚果糖用前均過80目篩。按處方量稱取十二烷基硫酸鈉、聚維酮k30、羧甲淀粉鈉、微晶纖維素、奧利司他粉末、白藜蘆醇、低聚果糖，先將量少之十二烷基硫酸鈉、聚維酮k30、羧甲淀粉鈉混合均勻，再加入微晶纖維素和奧利司他、白藜蘆醇、低聚果糖混合均勻，過80目篩兩遍。混合后的粉末中緩慢加入含10％聚維酮k30的50％乙醇溶液，制軟材，20目擠壓過篩制濕顆粒，濕顆粒置30℃鼓風(fēng)干燥箱中烘干6小時，取出20目篩整粒，裝入膠囊殼，即得。

實施例2含有奧利司他的具有減肥功能的藥物組合物膠囊劑的制備

處方設(shè)計(以1000粒計)：

制備方法：

十二烷基硫酸鈉(sds)、聚維酮k30、羧甲淀粉鈉、微晶纖維素、奧利司他粉末、白藜蘆醇、低聚木糖用前均過80目篩。按處方量稱取十二烷基硫酸鈉、聚維酮k30、羧甲淀粉鈉、微晶纖維素、奧利司他粉末、白藜蘆醇、低聚木糖，先將量少之十二烷基硫酸鈉、聚維酮k30、羧甲淀粉鈉混合均勻，再加入微晶纖維素和奧利司他、白藜蘆醇、低聚木糖混合均勻，過80目篩兩遍?；旌虾蟮姆勰┲芯徛尤牒?0％聚維酮k30的50％乙醇溶液，制軟材，20目擠壓過篩制濕顆粒，濕顆粒置30℃鼓風(fēng)干燥箱中烘干6小時，取出20目篩整粒，裝入膠囊殼，即得。

實施例3含有奧利司他的具有減肥功能的藥物組合物膠囊劑的制備

處方設(shè)計(以1000粒計)：

制備方法：

十二烷基硫酸鈉(sds)、聚維酮k30、羧甲淀粉鈉、微晶纖維素、奧利司他粉末、白藜蘆醇、大豆低聚糖用前均過80目篩。按處方量稱取十二烷基硫酸鈉、聚維酮k30、羧甲淀粉鈉、微晶纖維素、奧利司他粉末、白藜蘆醇、大豆低聚糖，先將量少之十二烷基硫酸鈉、聚維酮k30、羧甲淀粉鈉混合均勻，再加入微晶纖維素和奧利司他、白藜蘆醇、大豆低聚糖混合均勻，過80目篩兩遍?；旌虾蟮姆勰┲芯徛尤牒?0％聚維酮k30的50％乙醇溶液，制軟材，20目擠壓過篩制濕顆粒，濕顆粒置30℃鼓風(fēng)干燥箱中烘干6小時，取出20目篩整粒，裝入膠囊殼，即得。

實施例4含有奧利司他的具有減肥功能的藥物組合物對營養(yǎng)性肥胖癥大鼠的減肥作用

1材料

1.1藥物

120mg奧利司他膠囊(中山萬漢醫(yī)藥科技有限公司)；實施例1制備得到的含有奧利司他的具有減肥功能的藥物組合物的膠囊。所有膠囊均在臨用前取出內(nèi)容物，每粒膠囊用40ml0.5％羧甲基纖維素鈉溶液溶解。

1.2動物和飼料

雄性清潔級sd大鼠，由中山大學(xué)實驗動物中心提供，許可證號scxk(粵)2015-0019，體重75g～85g。普通飼料和營養(yǎng)型均由中山大學(xué)實驗動物中心提供，兩者的組成成分如下表所示。

2方法

2.1造模、分組及給藥

依據(jù)《中藥藥效學(xué)研究與評價》中肥胖癥藥效學(xué)研究與評價方法，采用預(yù)防肥胖模型法，選取240只sd大鼠作為試驗動物，按體重隨機分為30組，每組n＝8。各組飼料與處理用藥如表所示。各組動物均于每天上午9時被提供以對應(yīng)的飼料，晚上7時取走食物，每天定量給藥(以多數(shù)動物吃完為原則每日調(diào)整飼料給予量)。藥物處理組每天上午9時與下午3時分別兩次按10ml/kg劑量用對應(yīng)藥物溶于0.5％羧甲基纖維素鈉的溶液灌胃，連續(xù)7周。所有動物均單籠飼養(yǎng)。

2.2評價指標(biāo)

每周稱量一次體重；觀察統(tǒng)計各組每天毛發(fā)上沾有油脂(肉眼可見光亮)的動物數(shù)量，并按周進行綜合統(tǒng)計

3結(jié)果

3.1體重變化情況

3.2毛發(fā)出現(xiàn)油脂分布的大鼠數(shù)量

以上結(jié)果顯示，與單純飼喂?fàn)I養(yǎng)飼料組(模型組)比較，本發(fā)明提供的含有奧利司他的具有減肥功能的藥物組合物可顯著降低大鼠的體重(p<0.05)。低劑量奧利司他(常規(guī)劑量的1/3)與高劑量的白藜蘆醇的組合再配以高、中、低任意劑量的低聚果糖組合使用，即可以對營養(yǎng)性肥胖癥大鼠產(chǎn)生顯著的減肥效果，其減肥效果優(yōu)于常規(guī)劑量的奧利司他。同時由于組合物中奧利司他的用量減少，大大降低了奧利司他引起的胃腸道不適的風(fēng)險，大鼠毛發(fā)出現(xiàn)油脂概率證實，本發(fā)明提供的含有奧利司他的具有減肥功能的藥物組合物可降低大鼠毛發(fā)出現(xiàn)油脂的概率，與單純給予常規(guī)劑量的奧利司他組比較，具有顯著性差異(p<0.05)。表明本發(fā)明提供的藥物組合物是一種健康、副作用低的減肥藥物，符合現(xiàn)代人對減肥藥物的要求。

以上僅是本發(fā)明的優(yōu)選實施方式，應(yīng)當(dāng)指出的是，上述優(yōu)選實施方式不應(yīng)視為對本發(fā)明的限制，本發(fā)明的保護范圍應(yīng)當(dāng)以權(quán)利要求所限定的范圍為準(zhǔn)。對于本技術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來說，在不脫離本發(fā)明的精神和范圍內(nèi)，還可以做出若干改進和潤飾，這些改進和潤飾也應(yīng)視為本發(fā)明的保護范圍。