本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種無定型態(tài)的托法替尼枸櫞酸鹽與藥用輔料的固體分散體，又涉及一種含有無定型托法替尼枸櫞酸鹽與藥用輔料的藥用組合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
托法替尼（tofacitinib，又稱托法替布），化學(xué)名為3-((3r,4r)-4-甲基(7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈。托法替尼枸櫞酸鹽是美國輝瑞公司開發(fā)的一種治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎藥物，商品名xeljanz，用于對氨甲喋呤治療應(yīng)答不充分或不耐受的中至重度活動性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(ra)成人患者。
雖然托法替尼枸櫞酸鹽的療效顯著，但仍然存在一些缺陷。專利wo2003048162a1公開了晶型和無定型的托法替尼枸櫞酸鹽。晶型托法替尼枸櫞酸鹽的溶解度較差，無定型托法替尼枸櫞酸鹽雖然有較好的溶解度，但無定形態(tài)的托法替尼枸櫞酸鹽物理穩(wěn)定性和化學(xué)穩(wěn)定性都存在問題，成藥性不好，難以達(dá)到藥用的要求。
藥物的固體形態(tài)直接影響原料藥的溶解速率、制劑的溶出度和生物利用度，為了提高藥物的生物利用度，降低用量、降低毒副作用，通常會開發(fā)藥物的新的固體形態(tài)，因此，開發(fā)該藥物溶解性更好、生物利用度更高的固體形式就顯得很有必要。
由于托法替尼枸櫞酸鹽在生物利用度方面的不足和無定型藥物穩(wěn)定性不足，尋找新的無定型托法替尼枸櫞酸鹽的固體分散體及其制備方法就顯得十分必要。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的是提供一種托法替尼枸櫞酸鹽與藥用輔料的固體分散體及其制備方法，得到穩(wěn)定性及分散性良好的無定型態(tài)的托法替尼枸櫞酸鹽與藥用輔料的固體分散體，增加了托法替尼枸櫞酸的溶出度，該制備方法不受干燥過程的限制，也不受溶劑種類和溶劑量的限制，操作簡便，成本低廉，易于實(shí)現(xiàn)，可實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。
為了達(dá)到上述目的，本發(fā)明的技術(shù)方案如下：
一種托法替尼枸櫞酸鹽與藥用輔料的固體分散體，該固體分散體包含托法替尼枸櫞酸鹽與藥用輔料，兩者的重量比為1:0.1~100，其中，所述的托法替尼枸櫞酸鹽為無定型態(tài)，所述固體分散體的x-射線粉末衍射光譜中，扣除藥用輔料的背景峰后無托法替尼枸櫞酸鹽的晶體的特征峰。
進(jìn)一步，所述藥用輔料選自稀釋劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑、表面活性劑、成膜材料、包衣材料和膠囊材料中的至少一種。
優(yōu)選地，所述的藥用輔料選自羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚維酮，聚乙二醇、乙基纖維素、脂質(zhì)體、甲基丙烯酸共聚物、聚醋酸乙烯、羧甲基乙基纖維素、羧甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙甲基纖維素醋酸酯琥珀酸酯、聚丙烯酸樹脂、聚羧乙烯、藻酸鹽、卡拉膠、羧基乙酸內(nèi)酯、樹膠、聚乙烯醇、預(yù)膠化淀粉、交聯(lián)淀粉、羧甲基淀粉鈉、糊精、聚環(huán)氧乙烷、殼聚糖、幾丁聚糖、離子交換樹脂和膠原蛋白中的至少一種。
本發(fā)明的托法替尼枸櫞酸鹽與藥用輔料的固體分散體的制備方法，包括如下步驟：
1)將托法替尼、枸櫞酸和藥用輔料混合，在溶劑中混合，混合溫度為-50~150℃，形成含托法替尼枸櫞酸鹽和藥用輔料的溶液或懸浮液，其中，托法替尼與枸櫞酸的摩爾比為1:0.95~1.05，托法替尼枸櫞酸鹽與溶劑的重量比為0.001~100:1，托法替尼枸櫞酸鹽與藥用輔料的重量比為1:0.1~100；
2)除去步驟1）得到的溶液或懸浮液中的溶劑，得到無定型態(tài)的托法替尼枸櫞酸鹽與藥用輔料的固體分散體。
進(jìn)一步，所述藥用輔料選自稀釋劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑、表面活性劑、成膜材料、包衣材料和膠囊材料中的至少一種。
優(yōu)選地，步驟1）中所述的藥用輔料選自羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚維酮，聚乙二醇、乙基纖維素、脂質(zhì)體、甲基丙烯酸共聚物、聚醋酸乙烯、羧甲基乙基纖維素、羧甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙甲基纖維素醋酸酯琥珀酸酯、聚丙烯酸樹脂、聚羧乙烯、藻酸鹽、卡拉膠、羧基乙酸內(nèi)酯、樹膠、聚乙烯醇、預(yù)膠化淀粉、交聯(lián)淀粉、羧甲基淀粉鈉、糊精、聚環(huán)氧乙烷、殼聚糖、幾丁聚糖和膠原蛋白中的至少一種。
本發(fā)明提供另一種托法替尼枸櫞酸鹽與藥用輔料的固體分散體的制備方法，包括如下步驟：
1)將托法替尼枸櫞酸鹽和藥用輔料在溶劑中混合，混合溫度為-50~150℃，形成含托法替尼枸櫞酸鹽和藥用輔料的溶液或懸浮液，其中，托法替尼枸櫞酸鹽與溶劑的重量比為0.001~100:1，托法替尼枸櫞酸鹽與藥用輔料的重量比為1:0.1~100；
2)除去步驟1）得到的溶液或懸浮液中的溶劑，得到無定型態(tài)的托法替尼枸櫞酸鹽與藥用輔料的固體分散體。
進(jìn)一步，所述藥用輔料選自稀釋劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑、表面活性劑、成膜材料、包衣材料和膠囊材料中的至少一種。
優(yōu)選地，步驟1）中所述的藥用輔料選自羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚維酮、微晶纖維素、聚乙二醇、乙基纖維素、脂質(zhì)體、甲基丙烯酸共聚物、聚醋酸乙烯、羧甲基乙基纖維素、羧甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙甲基纖維素醋酸酯琥珀酸酯、聚丙烯酸樹脂、聚羧乙烯、藻酸鹽、卡拉膠、羧基乙酸內(nèi)酯、樹膠、聚乙烯醇、預(yù)膠化淀粉、交聯(lián)淀粉、羧甲基淀粉鈉、糊精、聚環(huán)氧乙烷、殼聚糖、幾丁聚糖、離子交換樹脂和膠原蛋白中的至少一種。
又，步驟1）所述溶劑選自含12個以下碳原子的醇類、酚類、醚類、鹵代烴、酮類、醛類、腈類、酰胺、砜、亞砜、羧酸和水中的至少一種，步驟2）除去溶劑的方法包括：蒸發(fā)、真空蒸發(fā)、噴霧干燥、冷凍干燥、熱熔擠出、過濾、離心或攪拌薄膜干燥。
本發(fā)明中的固體分散體是指混合物、復(fù)合物、共聚物、共沉淀物、共晶、固體分散體、溶劑合物和水合物。
本發(fā)明的托法替尼枸櫞酸鹽與藥用輔料的固體分散體，使用cu-kα輻射，以度2θ表示的x-射線粉末衍射光譜中扣除藥用輔料的背景峰無托法替尼結(jié)晶態(tài)的特征峰，表明托法替尼枸櫞酸鹽為無定型狀態(tài)。一般由于晶態(tài)物質(zhì)分子的有序和周期性排列，降低了分子間相互作用的能量，能量較低，而本發(fā)明的托法替尼枸櫞酸鹽為無定型態(tài)，分子處于高度無序狀態(tài)，物質(zhì)的表面自由能更大，固體物質(zhì)中的分子較晶態(tài)固體物質(zhì)中的分子有更高的能量，更容易分散，增加其溶出度，提高托法替尼枸櫞酸鹽的生物利用度。
本發(fā)明將托法替尼枸櫞酸鹽和藥用輔料混合均勻后，使用“固體分散劑”法，通過藥用輔料的多聚體網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)將藥物分子阻隔，抑制結(jié)晶的發(fā)生，使其保持分散和無定型狀態(tài)。本發(fā)明采用應(yīng)用廣泛、價格低廉、溶解性好的藥用輔料，這些藥用輔料與托法替尼枸櫞酸鹽混合，配合蒸發(fā)、噴霧干燥、冷凍干燥和熱熔擠出等技術(shù)可以得到托法替尼枸櫞酸鹽的無定型形式，增加本發(fā)明托法替尼枸櫞酸鹽的固體分散體中的托法替尼枸櫞酸鹽的無定型態(tài)的穩(wěn)定性。
本發(fā)明選用在藥學(xué)上應(yīng)用廣泛的、價格低廉的輔料，得到托法替尼枸櫞酸鹽與藥用輔料的固體分散體，易于開發(fā)制劑配方，本發(fā)明的制備方法不受干燥過程的限制，也不受溶劑種類和溶劑量的限制，操作簡便，成本低廉，易于實(shí)現(xiàn)，可實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。
與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果是：
1)本發(fā)明制備的無定型托法替尼枸櫞酸鹽與藥用輔料的固體分散體具有高度分散性及穩(wěn)定性，在制成固體制劑后，經(jīng)過崩解可使藥物粒子的分散程度更好，分散及溶出速度更快，有利于藥物的吸收。因此，無定型狀態(tài)藥物的溶出度明顯增加，更有利于機(jī)體對藥物的吸收，提高藥物的生物利用度，使藥物能夠更好地發(fā)揮臨床疾病治療作用。
2)本發(fā)明無定型狀態(tài)的托法替尼枸櫞酸鹽與藥用輔料的固體分散體的制備方法不受干燥過程的限制，也不受溶劑種類和溶劑量的限制，操作簡便，成本低廉，易于實(shí)現(xiàn)，可實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。
3)本發(fā)明制備的無定型狀態(tài)的托法替尼枸櫞酸鹽與藥用輔料的固體分散體在加速試驗條件下（40±2℃，濕度75%±5%），能保持良好的物理穩(wěn)定性和化學(xué)穩(wěn)定性。因此，本發(fā)明將會有廣闊的應(yīng)用前景。
附圖說明
圖1為本發(fā)明實(shí)施例1的無定型托法替尼枸櫞酸鹽和聚維酮-k30的固體分散體的x-射線粉末衍射圖。
具體實(shí)施方式
以下結(jié)合具體實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步說明，但本發(fā)明的保護(hù)范圍不受以下實(shí)施例的限制。
本發(fā)明所述的x-射線粉末衍射圖在ultimaivx-射線衍射儀上采集。本發(fā)明所述的x-射線粉末衍射的方法參數(shù)如下：
x-射線粉末參數(shù)：cu-kα
kα（）：1.5418
電壓：40千伏
電流：40毫安
發(fā)散狹縫：自動
掃描模式：連續(xù)
掃描范圍：自2.0至60.0度
取樣步長：0.0200度
掃描速率：60度/分鐘
實(shí)施例1
將托法替尼枸櫞酸鹽（5克）和聚維酮k30（10克）加入水（300毫升）中，加熱到60℃攪拌溶清。將上述溶液用jisl微型噴霧干燥機(jī)lsd-48干燥，維持進(jìn)口溫度60℃、出口溫度50℃，收集出口物料，得到白色固體，進(jìn)一步真空干燥得到無定型托法替尼枸櫞酸鹽與聚維酮-k30的固體分散體。x-射線粉末衍射圖如圖1所示，該固體分散體的x-射線粉末衍射圖中，扣除藥用輔料的背景峰后無托法替尼枸櫞酸鹽晶型的特征峰。
實(shí)施例2
將托法替尼枸櫞酸鹽（1克）和羥丙甲基纖維素e50（0.2克）加到水（10毫升）中，加熱到40℃攪拌溶清。將上述溶液冷凍干燥，得到白色固體，即無定型托法替尼枸櫞酸鹽與羥丙甲基纖維素e50的固體分散體，該固體分散體的x-射線粉末衍射圖中，扣除藥用輔料的背景峰后無托法替尼枸櫞酸鹽晶型的特征峰。
實(shí)施例3
將托法替尼枸櫞酸（1克）和聚乙二醇8000（50克）加熱到熔融，攪拌下迅速冷卻到室溫，得到白色固體。將上述固體粉碎，得到白色粉末狀固體，即無定型托法替尼枸櫞酸與聚乙二醇8000的固體分散體，該固體分散體的x-射線粉末衍射圖中，扣除藥用輔料的背景峰后無托法替尼枸櫞酸晶型的特征峰。
實(shí)施例4
將托法替尼（1.00克）、枸櫞酸（0.61克）和聚乙二醇10000（100克）加熱到240℃，混合均勻，迅速冷卻到室溫，得到白色固體。將上述固體粉碎，得到白色粉末狀固體，即無定型托法替尼枸櫞酸與聚乙二醇10000的固體分散體，該固體分散體的x-射線粉末衍射圖中，扣除藥用輔料的背景峰后無托法替尼枸櫞酸晶型的特征峰。
實(shí)施例5
將托法替尼（1.00克）、枸櫞酸（0.61克）、正丙醇（20克）和脂質(zhì)體（4克）的混合物加熱到90℃，攪拌，混合均勻，真空蒸發(fā)除去溶劑，冷卻到室溫得到白色固體，即無定型托法替尼枸櫞酸與脂質(zhì)體的固體分散體，該固體分散體的x-射線粉末衍射圖中，扣除藥用輔料的背景峰后無托法替尼枸櫞酸晶型的特征峰。
實(shí)施例6
將托法替尼（1.00克）、枸櫞酸（0.61克）、甲醇（20克）和甲基丙烯酸共聚物a型（4克）的混合物加熱到50℃，攪拌，溶清，真空蒸發(fā)除去溶劑，冷卻到室溫得到白色固體，即無定型托法替尼枸櫞酸鹽與甲基丙烯酸共聚物a型的固體分散體，該固體分散體的x-射線粉末衍射圖中，扣除藥用輔料的背景峰后無托法替尼枸櫞酸鹽晶型的特征峰。
實(shí)施例7
將托法替尼枸櫞酸（1克）、正丙醇（20克）和乙基纖維素（2克）的混合物加熱到30℃，攪拌，混合均勻，真空蒸發(fā)除去溶劑，冷卻到室溫得到白色固體，即無定型托法替尼枸櫞酸與乙基纖維素的固體分散體，該固體分散體的x-射線粉末衍射圖中，扣除藥用輔料的背景峰后無托法替尼枸櫞酸晶型的特征峰。
實(shí)施例8
將托法替尼枸櫞酸鹽（1克）、甲醇（20克）和羥丙基纖維素ssl（4克）的混合物加熱到30℃，攪拌溶清，真空蒸發(fā)除去溶劑，冷卻到室溫得到白色固體，即無定型托法替尼枸櫞酸鹽與羥丙基纖維素ssl的固體分散體，該固體分散體的x-射線粉末衍射圖中，扣除藥用輔料的背景峰后無托法替尼枸櫞酸鹽晶型的特征峰。
實(shí)施例9
將托法替尼枸櫞酸鹽（1克）、甲醇（20克）、水（10克）和聚醋酸乙烯（4克）的混合物加熱到30℃，攪拌溶清，真空蒸發(fā)除去溶劑，冷卻到室溫得到白色固體，即無定型托法替尼枸櫞酸鹽與聚醋酸乙烯的固體分散體，該固體分散體的x-射線粉末衍射圖中，扣除藥用輔料的背景峰后無托法替尼枸櫞酸鹽晶型的特征峰。
實(shí)施例10
將托法替尼枸櫞酸(50毫克)和聚丙烯酸樹脂eudragitl100(100毫克)加入到甲醇(750微升)，室溫下攪拌溶清。將上述溶液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中迅速濃縮至干，得到白色固體，即無定型托法替尼枸櫞酸鹽與聚丙烯酸樹脂eudragitl100的固體分散體，該固體分散體的x-射線粉末衍射圖中，扣除藥用輔料的背景峰后無托法替尼枸櫞酸鹽晶型的特征峰。
實(shí)施例11
將托法替尼枸櫞酸（50毫克）和聚丙烯酸樹脂eudragits100（5毫克）加入到甲醇（4毫升）和乙酸乙酯（1毫升），-30℃下攪拌溶清。將上述溶液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中迅速濃縮至干，得到白色固體，攪拌下析出白色固體，即無定型托法替尼枸櫞酸與聚丙烯酸樹脂eudragits100的固體分散體，該固體分散體的x-射線粉末衍射圖中，扣除藥用輔料的背景峰后無托法替尼枸櫞酸晶型的特征峰。
實(shí)施例12
將托法替尼枸櫞酸（50毫克）和聚羧乙烯carbomer940（50毫克）加入到甲醇（4毫升）和四氫呋喃（1毫升），-30℃下攪拌混合均勻。將上述溶液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中迅速濃縮至干，得到白色固體，攪拌下析出白色固體，即無定型托法替尼枸櫞酸與聚羧乙烯carbomer940的固體分散體，該固體分散體的x-射線粉末衍射圖中，扣除藥用輔料的背景峰后無托法替尼枸櫞酸晶型的特征峰。
實(shí)施例13
將托法替尼枸櫞酸（50毫克）和預(yù)膠化淀粉pharma-gel（100毫克）加入到甲醇（4毫升）和水（1毫升），室溫下混合均勻。將上述溶液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中迅速濃縮至干，得到白色固體，攪拌下析出白色固體，即無定型托法替尼枸櫞酸與pharma-gel預(yù)膠化淀粉的固體分散體，該固體分散體的x-射線粉末衍射圖中，扣除藥用輔料的背景峰后無托法替尼枸櫞酸晶型的特征峰。
實(shí)施例14
將托法替尼枸櫞酸（50毫克）和高支鏈交聯(lián)淀粉（50毫克）加入到甲醇（4毫升）和水（1毫升），室溫下攪拌溶清，將上述溶液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中迅速濃縮至干，得到白色固體，攪拌下析出白色固體，即無定型托法替尼枸櫞酸與高支鏈交聯(lián)淀粉的固體分散體，該固體分散體的x-射線粉末衍射圖中，扣除藥用輔料的背景峰后無托法替尼枸櫞酸晶型的特征峰。
實(shí)施例15
將托法替尼枸櫞酸（50毫克）和羧甲基纖維素鈉scmc（500毫克）加入到二甲基亞砜（5毫升），室溫下攪拌溶清。將上述溶液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中迅速濃縮至干，得到白色固體，即無定型托法替尼枸櫞酸與羧甲基纖維素鈉scmc的固體分散體，該固體分散體的x-射線粉末衍射圖中，扣除藥用輔料的背景峰后無托法替尼枸櫞酸晶型的特征峰。
實(shí)施例16
將托法替尼枸櫞酸（50毫克）和幾丁聚糖（500毫克）加入到乙醇（5毫升），室溫下攪拌溶清，將上述溶液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中迅速濃縮至干，得到白色固體，即無定型托法替尼枸櫞酸與幾丁聚糖的固體分散體，該固體分散體的x-射線粉末衍射圖中，扣除藥用輔料的背景峰后無托法替尼枸櫞酸晶型的特征峰。
實(shí)施例17
將托法替尼枸櫞酸（50毫克）和羧甲基淀粉鈉explotab（500毫克）加入到乙醇（5毫升），室溫下攪拌混合均勻，將上述溶液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中迅速濃縮至干，得到白色固體，即無定型托法替尼枸櫞酸與羧甲基淀粉鈉explotab的固體分散體，該固體分散體的x-射線粉末衍射圖中，扣除藥用輔料的背景峰后無托法替尼枸櫞酸晶型的特征峰。
實(shí)施例18
將托法替尼枸櫞酸（50毫克）和藻酸鹽e401（500毫克）加入到乙醇（5毫升），室溫下攪拌混合均勻。將上述溶液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中迅速濃縮至干，得到白色固體，即無定型托法替尼枸櫞酸與藻酸鹽e401的固體分散體，該固體分散體的x-射線粉末衍射圖中，扣除藥用輔料的背景峰后無托法替尼枸櫞酸晶型的特征峰。
實(shí)施例19
將托法替尼（100毫克）、枸櫞酸（61毫克）和羧甲基纖維素鄰苯二甲酸酯agucoatcpd（5克）懸浮于甲醇（30毫升），加熱到50℃攪拌混合均勻。將上述溶液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中迅速濃縮除去大部分溶劑，過濾，干燥，得到白色固體，即無定型托法替尼枸櫞酸與羧甲基纖維素鄰苯二甲酸酯agucoatcpd的固體分散體，該固體分散體的x-射線粉末衍射圖中，扣除藥用輔料的背景峰后無托法替尼枸櫞酸晶型的特征峰。
實(shí)施例20
將托法替尼枸櫞酸（100毫克）、枸櫞酸（61毫克）和卡拉膠e407（500毫克）懸浮于甲醇（30毫升），加熱到50℃攪拌混合均勻，將上述溶液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中迅速濃縮除去大部分溶劑，過濾，干燥，得到白色固體，即無定型托法替尼枸櫞酸與卡拉膠e407的固體分散體，該固體分散體的x-射線粉末衍射圖中，扣除藥用輔料的背景峰后無托法替尼枸櫞酸晶型的特征峰。
實(shí)施例21
將托法替尼枸櫞酸（100毫克）、枸櫞酸（61毫克）和殼聚糖（5克）懸浮于甲醇（50毫升），加熱到50℃攪拌混合均勻。將上述溶液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中迅速濃縮除去大部分溶劑，過濾，干燥，得到白色固體，即無定型托法替尼枸櫞酸與殼聚糖的固體分散體，該固體分散體的x-射線粉末衍射圖中，扣除藥用輔料的背景峰后無托法替尼枸櫞酸晶型的特征峰。
實(shí)施例22
將托法替尼枸櫞酸（100毫克）、枸櫞酸（61毫克）和聚丙烯酸樹脂eudragite100（30毫克）溶于正丙醇（600微升）和n,n-二甲基甲酰胺（600微升）中，加熱到50℃攪拌溶清，將上述溶液降溫到10℃，析出白色固體，過濾，干燥，得到無定型托法替尼枸櫞酸與聚丙烯酸樹脂eudragite100的固體分散體，該固體分散體的x-射線粉末衍射圖中，扣除藥用輔料的背景峰后無托法替尼枸櫞酸晶型的特征峰。
實(shí)施例23
將托法替尼枸櫞酸（30毫克）和膠原蛋白peptan（300毫克）溶于正丙醇（600微升）和乙腈（600微升）中，加熱到50℃攪拌溶清。將上述溶液降溫到10℃，析出白色固體，過濾，干燥，得到無定型托法替尼枸櫞酸與膠原蛋白peptan的固體分散體，該固體分散體的x-射線粉末衍射圖中，扣除藥用輔料的背景峰后無托法替尼枸櫞酸晶型的特征峰。
實(shí)施例24
將托法替尼枸櫞酸（30毫克）和樹膠galactosol（300毫克）溶于正丙醇（600微升）和甲醇（600微升）中，加熱到50℃攪拌溶清。將上述溶液降溫到10℃，析出白色固體，過濾，干燥，得到無定型托法替尼枸櫞酸與樹膠galactosol的固體分散體，該固體分散體的x-射線粉末衍射圖中，扣除藥用輔料的背景峰后無托法替尼枸櫞酸晶型的特征峰。
實(shí)施例25
將托法替尼枸櫞酸鹽（30毫克）和羥丙甲基纖維素鄰苯二甲酸酯hpmcp（30毫克）加入到乙醇（750微升）和水（750微升），加熱到80℃攪拌混合均勻。將上述溶液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中迅速濃縮除去溶劑，得到白色固體，即無定型托法替尼枸櫞酸鹽與羥丙甲基纖維素鄰苯二甲酸酯hpmcp的固體分散體，該固體分散體的x-射線粉末衍射圖中，扣除藥用輔料的背景峰后無托法替尼枸櫞酸鹽晶型的特征峰。
實(shí)施例26
將托法替尼枸櫞酸鹽（30毫克）和離子交換樹脂amberliteir-120（300毫克）加入到乙醇（750微升）和水（750微升），加熱到80℃攪拌混合均勻。將上述溶液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中迅速濃縮除去溶劑，得到棕色固體，即無定型托法替尼枸櫞酸鹽與離子交換樹脂amberliteir-120的固體分散體，該固體分散體的x-射線粉末衍射圖中，扣除藥用輔料的背景峰后無托法替尼枸櫞酸鹽晶型的特征峰。
實(shí)施例27
將托法替尼枸櫞酸（30毫克）和羧基乙酸內(nèi)酯（300毫克）加入到乙醇（750微升）和水（750微升），加熱到80℃攪拌混合均勻。將上述溶液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中迅速濃縮除去溶劑，得到棕色固體，即無定型托法替尼枸櫞酸與羧基乙酸內(nèi)酯的固體分散體，該固體分散體的x-射線粉末衍射圖中，扣除藥用輔料的背景峰后無托法替尼枸櫞酸晶型的特征峰。
實(shí)施例28
將托法替尼枸櫞酸（30毫克）和糊精maltrinm100（300毫克）加入到乙醇（750微升）和水（750微升），加熱到80℃攪拌混合均勻。將上述溶液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中迅速濃縮除去溶劑，得到棕色固體，即無定型托法替尼枸櫞酸與糊精maltrinm100的固體分散體，該固體分散體的x-射線粉末衍射圖中，扣除藥用輔料的背景峰后無托法替尼枸櫞酸晶型的特征峰。
實(shí)施例29
將托法替尼枸櫞酸鹽（30毫克）和羧甲基纖維素鈉scms（3毫克）加入到水（30毫升），加熱到100℃攪拌混合均勻。將上述溶液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中迅速濃縮除去溶劑，得到白色固體，即無定型托法替尼枸櫞酸鹽與羧甲基纖維素鈉scmc的固體分散體，該固體分散體的x-射線粉末衍射圖中，扣除藥用輔料的背景峰后無托法替尼枸櫞酸鹽晶型的特征峰。
實(shí)施例30
將托法替尼枸櫞酸鹽（30毫克）和β-環(huán)糊精（30毫克）加入到甲醇（300微升）和水（300微升），室溫下攪拌溶清。將上述溶液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中迅速濃縮除去溶劑，得到白色固體，即無定型托法替尼枸櫞酸鹽與β-環(huán)糊精的固體分散體，該固體分散體的x-射線粉末衍射圖中，扣除藥用輔料的背景峰后無托法替尼枸櫞酸鹽晶型的特征峰。
實(shí)施例31
將托法替尼枸櫞酸（30毫克）和羧甲基纖維素鈉scmc（30毫克）加入到甲醇（300微升）和水（60微升），60℃下攪拌混合均勻。將上述溶液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中迅速濃縮除去溶劑，得到白色固體，即無定型托法替尼枸櫞酸與羧甲基纖維素鈉scmc的固體分散體，該固體分散體的x-射線粉末衍射圖中，扣除藥用輔料的背景峰后無托法替尼枸櫞酸晶型的特征峰。
實(shí)施例32
將托法替尼枸櫞酸（5毫克）和聚環(huán)氧乙烷polyoxwsr301（60毫克）加入到甲醇（300微升）和水（60微升），60℃下攪拌混合均勻。將上述溶液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中迅速濃縮除去溶劑，得到白色固體，即無定型托法替尼枸櫞酸與聚環(huán)氧乙烷polyoxwsr301的固體分散體，該固體分散體的x-射線粉末衍射圖中，扣除藥用輔料的背景峰后無托法替尼枸櫞酸晶型的特征峰。
實(shí)施例33
將托法替尼枸櫞酸（30毫克）和聚乙烯醇eg-40（60毫克）加入到甲醇（300微升）和水（60微升），60℃下攪拌溶清，將上述溶液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中迅速濃縮除去溶劑，得到白色固體，即無定型托法替尼枸櫞酸與聚乙烯醇eg-40的固體分散體，該固體分散體的x-射線粉末衍射圖中，扣除藥用輔料的背景峰后無托法替尼枸櫞酸晶型的特征峰。
實(shí)施例34
將托法替尼枸櫞酸（50毫克）和羥丙甲基纖維素醋酸酯琥珀酸酯agoatmg（2克）加入到乙醇（10毫升）和水（2毫升），80℃下攪拌混合均勻，將上述溶液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中迅速濃縮至干，得到白色固體，即無定型托法替尼枸櫞酸與羥丙甲基纖維素醋酸酯琥珀酸酯agoatmg的固體分散體，該固體分散體的x-射線粉末衍射圖中，扣除藥用輔料的背景峰后無托法替尼枸櫞酸晶型的特征峰。
實(shí)施例35
將托法替尼枸櫞酸（50毫克）和羧甲基乙基纖維素（2克）加入到乙醇（10毫升）和水（1毫升），80℃下攪拌混合均勻，將上述溶液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中迅速濃縮至干，得到白色固體，即無定型托法替尼枸櫞酸與羧甲基乙基纖維素的固體分散體，該固體分散體的x-射線粉末衍射圖中，扣除藥用輔料的背景峰后無托法替尼枸櫞酸晶型的特征峰。
實(shí)施例36：無定型托法替尼枸櫞酸鹽與聚維酮k30固體分散體的影響因素試驗
材料：實(shí)施例1所得無定型托法替尼枸櫞酸鹽與聚維酮k30的固體分散體
表1：
表1說明：無定型托法替尼枸櫞酸鹽與聚維酮k30固體分散體在高溫、高濕條件下，放置10天，有關(guān)物質(zhì)無顯著改變，無托法替尼枸櫞酸鹽結(jié)晶析出。
實(shí)施例37：無定型托法替尼枸櫞酸鹽與聚維酮k30固體分散體的影響因素試驗
材料：實(shí)施例1所得無定型托法替尼枸櫞酸鹽與聚維酮k30的固體分散體
實(shí)驗條件：溫度40oc±2oc，濕度75%±5%
表2：
表2說明：無定型托法替尼枸櫞酸鹽與聚維酮k30固體分散體在加速試驗條件下，放置6個月，有關(guān)物質(zhì)無顯著改變，無托法替尼枸櫞酸鹽結(jié)晶析出。
本發(fā)明的托法替尼枸櫞酸鹽與藥用輔料的無定型固體分散體，其溶出度明顯增加，更有利于提高藥物的生物利用度，使藥物能夠更好地發(fā)揮臨床疾病治療作用，該無定型物在加速試驗條件下（40±2℃，濕度75%±5%），能保持良好的物理穩(wěn)定性和化學(xué)穩(wěn)定性。