本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，涉及一種包含沃替西汀的口崩片及其制備方法。

背景技術(shù)：

氫溴酸沃替西汀可抑制五羥色胺再攝取，具有 5-HT1A 受體激動(dòng)劑、5-HT1B 受體部分激動(dòng)劑及 5-HT3’、5-HT1D 及 5-HT7 受體拮抗劑的作用。沃替西汀作用的多樣性使其在幾個(gè)系統(tǒng)中的神經(jīng)傳遞產(chǎn)生調(diào)節(jié)作用，主要調(diào)節(jié)五羥色胺，推測(cè)也可調(diào)節(jié)去甲腎上腺素、多巴胺、組胺、乙酰膽堿、GABA及谷氨酸鹽系統(tǒng)。每種作用機(jī)制的相對(duì)貢獻(xiàn)尚未確定。沃替西汀是第一個(gè)具備如此多種藥效活性的抗抑郁藥物。【國(guó)外上市情況】沃替西?。╒ORTIOXETINE，BRINTELLIX?）于 2013 年 9 月獲得FDA)批準(zhǔn)，用于治療成人重度抑郁癥（ MDD）。同年10月歐洲藥品管理局 (EMA) 下屬人用藥物委員會(huì) (CHMP) 建議沃替西汀用于治療重癥抑郁頒發(fā)歐洲上市許可。該藥于 12 月份供貨，但計(jì)劃在 2014 年 1 月正式投放市場(chǎng)?！臼袌?chǎng)情況分析】中國(guó)抗抑郁藥市場(chǎng)上的暢銷(xiāo)藥物主要被進(jìn)口合資藥把持，中美史克帕羅西汀占據(jù)該類(lèi)藥物市場(chǎng)的84.20%，丹麥靈北草酸艾司西酞普蘭占據(jù)78%，大連輝瑞舍曲林占據(jù)該類(lèi)藥物市場(chǎng)的88.18%。另外，蘇州禮來(lái)氟西汀也占據(jù)該類(lèi)藥物市場(chǎng)的93.85%。在上述藥物中，國(guó)產(chǎn)廠商浙江華海、成都康弘、山東京衛(wèi)顯示出一定的競(jìng)爭(zhēng)力。在國(guó)產(chǎn)抗抑郁藥生產(chǎn)廠商中，瑞波西汀由北京紅林和重慶藥友占據(jù)，安非他酮由萬(wàn)特制藥（海南）、沈陽(yáng)福寧藥業(yè)、迪沙藥業(yè)瓜分市場(chǎng)，但是其市場(chǎng)份額相對(duì)較小。與化學(xué)合成抗抑郁藥相比，中成藥制劑具有副作用相對(duì)較小、多靶點(diǎn)、多功效等優(yōu)勢(shì)，也是未來(lái)具有潛力的品種。沃替西汀屬于新一代抗抑郁藥，2013年9月被FDA批準(zhǔn)用于重度抑郁癥患者的治療。該沃替西汀被認(rèn)為雙重作用機(jī)理聯(lián)合發(fā)揮作用：受體活性調(diào)節(jié)和再攝取抑制（ reuptake inhibition）。體外研究表明，沃替西汀是5-HT3和5-HT7受體拮抗劑、5-HT1B受體部分激動(dòng)劑、5-HT1A受體激動(dòng)劑、5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（SERT）抑制劑。體內(nèi)非臨床研究表明，沃替西汀能增強(qiáng)大腦特定區(qū)域神經(jīng)遞質(zhì)——血清素、去甲腎上腺素、多巴胺、乙酰膽堿、組胺的水平。氫溴酸沃替西汀(Brintellix,Vortioxetine)是丹麥第二大制藥商靈北（lundbeck）用于抵消另一種抗抑郁藥來(lái)士普（Lexapro）銷(xiāo)售的下降，2011年，來(lái)士普位居美國(guó)處方藥排名第16位，處方量達(dá)到2370.7萬(wàn)張，銷(xiāo)售額為21.31億美元。在美國(guó)，來(lái)士普（Lexapro)2012年3月失去專(zhuān)利保護(hù)。

全球領(lǐng)先的制藥與醫(yī)療保健問(wèn)題研究和咨詢(xún)公司——決策資源公司（Decision Resources）8月初發(fā)布報(bào)告預(yù)測(cè)，到2022年，抗抑郁新藥沃替西?。╒ortioxetine）在美國(guó)、法國(guó)、德國(guó)、意大利、西班牙、英國(guó)、日本市場(chǎng)中將成為重磅藥物。根據(jù)迄今取得的數(shù)據(jù)，鑒于其對(duì)認(rèn)知的積極影響及可耐受的副作用屬性，Brintellix預(yù)計(jì)將成為單相抑郁癥市場(chǎng)中最成功的新藥。Decision Resources預(yù)計(jì)，靈北和武田將把Brintellix（沃替西?。┒ㄎ粸槔夏暌钟舭Y患者的一線治療選擇，并作為對(duì)常用選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRI）治療無(wú)效的患者的二線治療選擇。預(yù)計(jì)銷(xiāo)售峰值達(dá)20億美元。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明提供了一種包含沃替西汀的口崩片及其制備方法。根據(jù)本發(fā)明制備得到的沃替西汀口崩片具有崩解迅速，口感良好，生物利用度高，毒副作用小，服用方便的特點(diǎn)，而且制備工藝簡(jiǎn)單，成本低廉，適用于工業(yè)化生產(chǎn)。

本發(fā)明提供的沃替西汀口崩片所包含的組分及其重量百分比如下：

沃替西汀0.1-20%

填充劑20-80%

崩解劑5-20%

潤(rùn)濕劑與粘合劑1-10%

矯味劑2-6%

潤(rùn)滑劑0.5-5%

本發(fā)明中所述沃替西汀的粒徑范圍為1~20μm，優(yōu)選為1~10μm。

本發(fā)明中所述填充劑選自乳糖、糊精、預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素、甘露醇、山梨醇、木糖醇、磷酸氫鈣中的一種或幾種，優(yōu)選為甘露醇與乳糖或甘露醇與木糖醇的混合物，進(jìn)一步優(yōu)選為甘露醇與乳糖或木糖醇的重量比為2:1~6:1。

本發(fā)明中所述崩解劑選自干淀粉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉中的一種或幾種，優(yōu)選為羧甲基淀粉鈉或交聯(lián)聚維酮，進(jìn)一步優(yōu)選為羧甲基淀粉鈉或交聯(lián)聚維酮的加入方式為內(nèi)外加。

本發(fā)明中所述潤(rùn)濕劑與粘合劑選自純化水、乙醇、淀粉漿、羧甲基纖維素鈉、聚維酮、甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素中的一種或幾種，優(yōu)選為聚維酮或羥丙基甲基纖維素的水或乙醇水溶液。

本發(fā)明中所述矯味劑選自山梨醇、甘露醇、甜菊苷、糖精鈉、阿司帕坦、薄荷腦、香精中的一種或幾種。

本發(fā)明中所述潤(rùn)滑劑選自硬脂酸鎂、硬脂富馬酸鈉、微粉硅膠、滑石粉、氫化植物油、聚乙二醇、月桂醇硫酸鎂中的一種或幾種。

本發(fā)明中所述沃替西汀口崩片制備方法包括如下步驟：

（1）將原料藥微粉化處理，其余輔料分別研細(xì)過(guò)100目篩；

（2）將處方量的內(nèi)加物料過(guò)篩混合均勻后，加入處方量的粘合劑的水或乙醇水溶液，制備軟材；

（3）過(guò)20目篩制粒，于50℃烘箱中干燥至顆粒水分在1.5~3.5%之間，過(guò)24目篩整粒；

（4）向（3）中所得干顆粒中加入處方量的外加物料，混合均勻；

（5）測(cè)定中間體含量，確定片重后壓片即得。

利用本發(fā)明的技術(shù)方案，可以制備得到不同含量規(guī)格的沃替西汀口崩片，其口味芳香清爽，無(wú)砂礫感，崩解時(shí)間短，服用后容易吞咽且溶出度符合要求。同時(shí)本發(fā)明采用的制備工藝簡(jiǎn)便易行，具有很好的推廣前景。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說(shuō)明，以使本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以更好的理解本發(fā)明并能予以實(shí)施，但所舉實(shí)施例不作為對(duì)本發(fā)明的限定。

實(shí)施例1：

成分名稱(chēng)重量比例（%）沃替西汀0.1%甘露醇50%乳糖32%羧甲基淀粉鈉10%聚維酮3%阿司帕坦2%微粉硅膠1%硬脂酸鎂1%

制備方法：

（1）將沃替西汀微粉化處理，其余輔料分別研細(xì)過(guò)100目篩；

（2）將沃替西汀、甘露醇、乳糖、處方量5%的羧甲基淀粉鈉、阿司帕坦過(guò)篩混合均勻后，加入處方量濃度為20%的聚維酮乙醇水溶液，制備軟材；

（3）過(guò)20目篩制粒，于50℃烘箱中干燥至顆粒水分在1.5~3.5%之間，過(guò)24目篩整粒；

（4）向（3）中所得干顆粒中加入微粉硅膠、硬脂酸鎂、剩余量的羧甲基淀粉鈉，混合均勻；

（5）測(cè)定中間體含量，確定片重后壓片即得。

實(shí)施例2：

成分名稱(chēng)重量比例（%）沃替西汀0.5%甘露醇45%乳糖35%交聯(lián)羧甲基纖維素鈉10%羥丙基纖維素2%阿司帕坦2%硬脂酸鎂1%

制備方法：

（1）將沃替西汀微粉化處理，其余輔料分別研細(xì)過(guò)100目篩；

（2）將沃替西汀、甘露醇、乳糖、處方量5%的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、阿司帕坦過(guò)篩混合均勻后，加入處方量濃度為25%的羥丙基纖維素乙醇水溶液，制備軟材；

（3）過(guò)20目篩制粒，于50℃烘箱中干燥至顆粒水分在1.5~3.5%之間，過(guò)24目篩整粒；

（4）向（3）中所得干顆粒中加入硬脂酸鎂、剩余量的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，混合均勻；

（5）測(cè)定中間體含量，確定片重后壓片即得。

實(shí)施例3：

成分名稱(chēng)重量比例（%）沃替西汀0.6%甘露醇50%木糖醇31%交聯(lián)聚維酮6%羥丙基纖維素4%阿司帕坦2%檸檬香精1%微粉硅膠1%硬脂酸鎂1%

制備方法：

（1）將沃替西汀微粉化處理，其余輔料分別研細(xì)過(guò)100目篩；

（2）將沃替西汀、甘露醇、木糖醇、處方量3%的交聯(lián)聚維酮、阿司帕坦、檸檬香精過(guò)篩混合均勻后，加入處方量濃度為20%的羥丙基纖維素乙醇水溶液，制備軟材；

（3）過(guò)20目篩制粒，于50℃烘箱中干燥至顆粒水分在1.5~3.5%之間，過(guò)24目篩整粒；

（4）向（3）中所得干顆粒中加入微粉硅膠、硬脂酸鎂、剩余量的交聯(lián)聚維酮，混合均勻；

（5）測(cè)定中間體含量，確定片重后壓片即得。

實(shí)施例4：

成分名稱(chēng)重量比例（%）沃替西汀1%微晶纖維素82%羧甲基淀粉鈉5%羥丙基甲基纖維素2%甜菊苷1.5%微粉硅膠1%硬脂酸鎂0.5%

制備方法：

（1）將沃替西汀微粉化處理，其余輔料分別研細(xì)過(guò)100目篩；

（2）將沃替西汀、微晶纖維素、處方量4%的羧甲基淀粉鈉、甜菊苷過(guò)篩混合均勻后，加入處方量濃度為20%的羥丙基甲基纖維素乙醇水溶液，制備軟材；

（3）過(guò)20目篩制粒，于50℃烘箱中干燥至顆粒水分在1.5~3.5%之間，過(guò)24目篩整粒；

（4）向（3）中所得干顆粒中加入微粉硅膠、硬脂酸鎂、剩余量的羧甲基淀粉鈉，混合均勻；

（5）測(cè)定中間體含量，確定片重后壓片即得。