一種沃替西汀的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種沃替西汀的制備方法，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 氫溴酸沃替西?。╒ortioxetinehydrobromide)，化學(xué)名稱為：1_[2_ (2, 4_ 二甲 基-苯硫基）-苯基]-哌嗪氫溴酸鹽，分子式：ClsH22N2S*HBr;分子量：379. 36,結(jié)構(gòu)式如下：
[0003]
[0004] 氫溴酸沃替西汀是由靈北（Lundbeck)和武田（Takeda)在美國推出的治療抑郁癥 的藥物。氫溴酸沃替西汀可抑制五羥色胺再攝取，具有5-HT1A受體激動劑、5-HT1B受體部 分激動劑及5-HT3、5-HTlD及5-HT7受體拮抗劑的作用。沃替西汀作用的多樣性使其在幾 個(gè)系統(tǒng)中的神經(jīng)傳遞中產(chǎn)生調(diào)節(jié)作用，主要調(diào)節(jié)五羥色胺，推測也可調(diào)節(jié)去甲腎上腺素、多 巴胺、組胺、乙酰膽堿、GABA及谷氨酸鹽系統(tǒng)。每種作用機(jī)制的相對貢獻(xiàn)尚未確定。沃替西 汀是第一個(gè)具備如此多種藥效活性的抗抑郁藥物。氫溴酸沃替西汀于2013年9月獲FDA 批準(zhǔn)，商品名為Brintellix。
[0005] 沃替西汀的制備方法之一是由1-[2-(2, 4-二甲基-苯硫基）-苯基]-哌 嗪-2, 6-二酮還原制備沃替西汀。具體的合成路線如下：
[0006]
[0007] 目前公開的由1-[2-(2, 4-二甲基-苯硫基）-苯基]-哌嗪-2,6-二酮（EXYA中 間體）制備沃替西汀的方法較少。中國專利CN104356092A中提到使用易燃易爆的硼烷制 備沃替西汀。硼烷毒性很大，且生產(chǎn)時(shí)反應(yīng)溫度較高，存在很大的安全隱患，不適合大規(guī)模 生產(chǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 針對以上制備方法中存在的問題，本發(fā)明提供了一種新的沃替西汀 (1_[2-(2,4_二甲基-苯硫基）-苯基]-哌嘆）的制備方法。該方法米用四氣化欽及二乙 基硅烷進(jìn)行還原制備，并采用碘單質(zhì)進(jìn)行催化，降低了生產(chǎn)操作的危險(xiǎn)性，且后處理步驟簡 單，產(chǎn)品收率高，更易于工業(yè)化生產(chǎn)。
[0009] 本發(fā)明的技術(shù)方案是：一種沃替西汀的制備方法，其特征是，
[0010] (1)將1-[2-(2,4-二甲基-苯硫基）-苯基]-哌嗪-2,6-二酮（以下簡稱化合物 1)溶于有機(jī)溶劑中，備用；
[0011] (2)將四氯化鈦溶于與步驟（1)相同的有機(jī)溶劑中，然后在氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入碘，再 滴加三乙基硅烷，滴加完畢后再滴加步驟（1)的料液；整個(gè)步驟（2)的體系溫度控制在0~ 10°c；
[0012] (3)滴加完畢后升溫至20~30°C，攪拌反應(yīng)3~6個(gè)小時(shí)；控制溫度0~10°C， 將反應(yīng)液滴加入水中淬滅；然后有機(jī)相再經(jīng)過洗滌、干燥、濃縮和烘干得到沃替西汀 (1-[2- (2, 4-二甲基-苯硫基）-苯基]-哌嗪）。
[0013] 化學(xué)反應(yīng)式如下所示：
[0014]
[0015] 所述有機(jī)溶劑為二氯甲烷或乙酸乙酯。
[0016] 所述四氯化鈦與化合物1的摩爾比為1. 25~1. 5:1。
[0017] 所述碘單質(zhì)與化合物1的摩爾比為0. 03~0. 05:1。
[0018] 所述三乙基硅烷與化合物1的摩爾比為5. 0~5. 5 :1。
[0019] 優(yōu)選的，所述步驟（2)三乙基硅烷的滴加時(shí)間為10~30分鐘。
[0020] 優(yōu)選的，所述步驟⑵中步驟⑴料液的滴加時(shí)間為20~60分鐘。
[0021] 優(yōu)選的，所述步驟（3)的反應(yīng)時(shí)間為4~5小時(shí)。
[0022] 本發(fā)明的有益效果：
[0023] (1)本發(fā)明方法采用四氯化鈦及三乙基硅烷還原制備，并采用碘單質(zhì)進(jìn)行催化，反 應(yīng)條件溫和，反應(yīng)時(shí)間縮短，提高了生產(chǎn)效率。
[0024] (2)本發(fā)明的可操作性較強(qiáng)，后處理簡單，同時(shí)還降低了操作的危險(xiǎn)性。產(chǎn)品的收 率高（彡95% )，質(zhì)量好（純度彡99% )，更易于工業(yè)化生產(chǎn)。
【具體實(shí)施方式】
[0025] 下面結(jié)合具體實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步的說明，但本發(fā)明的保護(hù)范圍并不局限于 此：
[0026] 實(shí)施例1
[0027] 將100g1- [2- (2, 4-二甲基-苯硫基）-苯基]-哌嗪-2, 6-二酮（化合物1)溶 于500ml乙酸乙酯中。將500ml乙酸乙酯加入到2L反應(yīng)瓶中，降溫到0~10°C，加入72. 7g 四氯化鈦、2. 5g碘（氮?dú)獗Ｗo(hù)），緩慢滴加三乙基硅烷178.lg，15分鐘滴加完畢。然后緩慢 滴加上述配好的化合物1溶液，45分鐘滴加完畢，控溫0~10°C;滴加完畢后升溫至25~ 30°C，攪拌反應(yīng)5h。將反應(yīng)完后的體系緩慢滴加到200ml水中淬滅，溫度控制在0~10°C， 滴加完畢后分離有機(jī)相，有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液洗滌3次，再經(jīng)無水硫酸鈉干燥、減壓濃 縮和烘干后得到白色固體87. 8g，收率為96. 0%，純度為99. 0%，ESI(m/z) :298。
[0028] 實(shí)施例2
[0029] 將100g1- [2- (2, 4-二甲基-苯硫基）-苯基]-哌嗪-2, 6-二酮（化合物1)溶 于500ml二氯甲烷中。將500ml二氯甲烷加入到2L反應(yīng)瓶中，降溫到0~10°C，加入75. 0g 四氯化鈦、2. 8g碘（氮?dú)獗Ｗo(hù)）；緩慢滴加三乙基硅烷180. 0g，10分鐘滴加完畢。然后緩 慢滴加上述配好的化合物1溶液，50分鐘滴加完畢，滴加完畢后升溫至25~30°C，攪拌反 應(yīng)4. 5h。將反應(yīng)完后的體系緩慢滴加到200ml水中淬滅，溫度控制在0~10°C，滴加完畢 后分離有機(jī)相，有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液洗滌3次，再經(jīng)無水硫酸鈉干燥、減壓濃縮和烘干 后，得到白色固體88. 5g，收率為96. 8%，純度為99. 3%，ESI(m/z) :298。
[0030] 實(shí)施例3
[0031 ] 將100g1- [2- (2, 4-二甲基-苯硫基）-苯基]-哌嗪-2, 6-二酮（化合物1)溶 于500ml二氯甲烷中。將500ml二氯甲烷加入到2L反應(yīng)瓶中，降溫到0~10°C，加入85. 0g四氯化鈦、3. 5g碘（氮?dú)獗Ｗo(hù)）；緩慢滴加三乙基硅烷185. 0g，15分鐘滴加完畢。然后緩慢 滴加上述配好的化合物1溶液，50分鐘滴加完畢，控溫0~10°C;滴加完畢后升溫至25~ 30°C，攪拌反應(yīng)5h。將反應(yīng)完后的體系緩慢滴加到200ml水中淬滅，溫度控制在0~10°C， 滴加完畢后分離有機(jī)相，有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液洗滌3次，再經(jīng)無水硫酸鈉干燥、減壓濃 縮和烘干后，得到白色固體88. 8g，收率為97. 1 %，純度為99. 2%，ESI(m/z) :298。
[0032] 實(shí)施例4
[0033] 將100g1- [2- (2, 4-二甲基-苯硫基）-苯基]-哌嗪-2, 6-二酮（化合物1)溶 于500ml二氯甲烷中。將500ml二氯甲烷加入到2L反應(yīng)瓶中，降溫到0~10°C，加入80. 0g 四氯化鈦、3. 0g碘單質(zhì)（氮?dú)獗Ｗo(hù)）；緩慢滴加三乙基硅烷192. 0g，20分鐘滴加完畢。然后 緩慢滴加上述配好的化合物1溶液，40分鐘滴加完畢，控溫0~10°C;滴加完畢后升溫至 25~30°C，攪拌反應(yīng)4. 5h;將反應(yīng)完后的體系緩慢滴加到200ml水中淬滅，溫度控制在0~ l〇°C，滴加完畢后分離有機(jī)相，有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液洗滌3次，再經(jīng)無水硫酸鈉干燥、 減壓濃縮和烘干后，得到白色固體89. 2g，收率為97. 6%，純度為99. 4%，ESI(m/z) :298。
[0034] 對比例：（不加碘）
[0035] 將100g1- [2- (2, 4-二甲基-苯硫基）-苯基]-哌嗪-2, 6-二酮（化合物1)溶 于500ml乙酸乙酯中。將500ml乙酸乙酯加入到2L反應(yīng)瓶中，降溫到0~10°C，加入72. 7g 四氯化鈦（氮?dú)獗Ｗo(hù)），緩慢滴加三乙基硅烷178.lg，15分鐘滴加完畢。然后緩慢滴加上 述配好的化合物1溶液，45分鐘滴加完畢，控溫0~10°C;滴加完畢后升溫至25~30°C， 攪拌15h;將反應(yīng)完后的體系緩慢滴加到200ml水中淬滅，溫度控制在0~10°C，滴加完畢 后分離有機(jī)相，有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液洗滌3次，再經(jīng)無水硫酸鈉干燥、減壓濃縮和烘干 后，得到白色固體70. 8g，收率為77. 4%，純度為90. 5%，ESI(m/z) :298。
[0036]從對比例與實(shí)施例1的比較可以看出：不采用碘單質(zhì)催化，反應(yīng)時(shí)間延長，收率下 降。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種沃替西汀的制備方法，其特征是， (1) 將1- [2- (2, 4-二甲基-苯硫基）-苯基]-哌嗪-2, 6-二酮溶于有機(jī)溶劑中，備用； (2) 將四氯化鈦溶于與步驟（1)相同的有機(jī)溶劑中，然后在氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入碘，再滴 加三乙基硅烷，滴加完畢后再滴加步驟（1)的料液；整個(gè)步驟（2)的體系溫度控制在0~ 10°C； (3) 滴加完畢后升溫至20~30 °C，攪拌反應(yīng)；反應(yīng)完成后控制溫度0~10°C，將反應(yīng) 液滴加入水中淬滅；然后有機(jī)相再經(jīng)過洗滌、干燥、濃縮和烘干得到產(chǎn)物。2. 如權(quán)利要求1所述一種沃替西汀的制備方法，其特征是，所述有機(jī)溶劑為二氯甲烷 或乙酸乙酯。3. 如權(quán)利要求1所述一種沃替西汀的制備方法，其特征是，所述四氯化鈦與 1-[2- (2, 4-二甲基-苯硫基）-苯基]-哌嗪-2, 6-二酮的摩爾比為1. 25~1. 5:1。4. 如權(quán)利要求1所述一種沃替西汀的制備方法，其特征是，所述碘單質(zhì)與 1-[2- (2, 4-二甲基-苯硫基）-苯基]-哌嗪-2, 6-二酮的摩爾比為0. 03~0. 05:1。5. 如權(quán)利要求1所述一種沃替西汀的制備方法，其特征是，所述三乙基硅烷與 1-[2- (2, 4-二甲基-苯硫基）-苯基]-哌嗪-2, 6-二酮的摩爾比為5. 0~5. 5 :1。6. 如權(quán)利要求1-5中任意一項(xiàng)所述一種沃替西汀的制備方法，其特征是，所述步驟（2) 三乙基硅烷的滴加時(shí)間為10~30分鐘。7. 如權(quán)利要求1-5中任意一項(xiàng)所述一種沃替西汀的制備方法，其特征是，所述步驟（2) 中步驟（1)料液的滴加時(shí)間為20~60分鐘。8. 如權(quán)利要求1-5中任意一項(xiàng)所述一種沃替西汀的制備方法，其特征是，所述步驟（3) 的反應(yīng)時(shí)間為4~5小時(shí)。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種沃替西汀的制備方法。它是將四氯化鈦溶于有機(jī)溶劑中，然后在氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入碘，再滴加三乙基硅烷，滴加完畢后再滴加1-[2-(2,4-二甲基-苯硫基)-苯基]-哌嗪-2,6-二酮溶液；滴加完畢后攪拌反應(yīng)，反應(yīng)完成后將反應(yīng)液滴加入水中淬滅；然后有機(jī)相再經(jīng)過洗滌、干燥、濃縮和烘干得到產(chǎn)物。該方法采用四氯化鈦及三乙基硅烷進(jìn)行還原制備，并采用碘單質(zhì)進(jìn)行催化，降低了生產(chǎn)操作的危險(xiǎn)性，且后處理步驟簡單，產(chǎn)品收率高，更易于工業(yè)化生產(chǎn)。
【IPC分類】C07D295/096
【公開號】CN105330615
【申請?zhí)枴緾N201510901802
【發(fā)明人】高大龍, 楊慶坤, 張雷雷, 李保勇, 吳柯, 張兆珍, 董廷華, 趙雪寧, 楊波勇, 江海平, 周學(xué)文
【申請人】齊魯天和惠世制藥有限公司
【公開日】2016年2月17日
【申請日】2015年12月8日