一種沃替西汀氫溴酸鹽晶體及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物領(lǐng)域，具體涉及一種沃替西汀氨漠酸鹽晶體及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 沃替西?。╒ortioxetine)，化學(xué)名為1-巧-(2,4-二甲基苯基硫烷基）苯基]脈 嗦，化學(xué)結(jié)構(gòu)如下式（I)所示，商品名為BRINTELLIX?。
[0003]
[0004] 沃替西汀是一種多模式抗抑郁藥物，是5-HT再攝取抑制劑，同時(shí)是5-HT3、5-HT,、 5-HTid受體的枯抗劑、5-HTu受體的部分激動(dòng)劑、5-HTia受體激動(dòng)劑，通過(guò)調(diào)節(jié)5-HT起到抗 抑郁作用。體內(nèi)非臨床研究已證明其能增加大腦特定區(qū)域內(nèi)的神經(jīng)遞質(zhì)血清素、去甲腎上 腺素、多己胺、己醜膽堿和組胺的水平。
[0005] 多晶型現(xiàn)象是化合物的重要性質(zhì)，對(duì)于多數(shù)化學(xué)藥物，一般都存在多晶型現(xiàn)象，不 同的晶型物質(zhì)對(duì)于藥物的穩(wěn)定性、均一性、生物利用度W及制劑等方面具有重要的影響。鑒 于沃替西汀的藥學(xué)價(jià)值，獲得純度高、方便制備且重現(xiàn)性好的化合物的不同晶型是非常重 要的。
[0006] 沃替西汀氨漠酸鹽是沃替西汀的氨漠酸鹽形式，其化學(xué)結(jié)構(gòu)如下式（II)所示。
[0007]
[0008] 沃替西汀氨漠酸鹽的晶型情況在專(zhuān)利CN10147290她中有報(bào)道，其報(bào)道了沃替西 汀氨漠酸鹽的a、目、Y、半水合物四種晶型，其中目晶型最穩(wěn)定。沃替西汀氨漠酸鹽晶型 情況在CN101636161A中也有報(bào)道，其保護(hù)的為目晶型。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題在于提供了一種沃替西汀氨漠酸鹽晶體及其制備方 法。本發(fā)明的沃替西汀氨漠酸鹽晶體為5晶型，該晶型純度高、制備方法簡(jiǎn)便，而且重現(xiàn)性 好。
[0010] 本發(fā)明是通過(guò)W下技術(shù)方案解決上述技術(shù)問(wèn)題的：
[0011] 本發(fā)明提供了一種沃替西汀氨漠酸鹽晶體，所述的沃替西汀氨漠酸鹽晶體在使 用福射源為化-Ka的粉末X-射線(xiàn)衍射圖譜中，在衍射角20 =4.5±0.2、9.1±0.2、 11.8+ 0. 2、15. 9 + 0. 2、17. 1 + 0. 2、18. 7 + 0. 2、23. 4 + 0. 2、25. 4 + 0. 2 度處有特征峰。
[0012] 其中，衍射角為20時(shí)的特征峰的相對(duì)強(qiáng)度如下表所示：
[0013]
[0014]
[0015] 其中，所述的X-射線(xiàn)衍射圖譜中優(yōu)選還包括下表所示的次要峰及其強(qiáng)度：
[0016]
[0017] 本發(fā)明還提供了如上所述的沃替西汀氨漠酸鹽晶體的制備方法，其包括下列步 驟；將沃替西汀氨漠酸鹽溶于甲醇水溶液中，減壓濃縮蒸干得固體，將固體真空烘干，即 可。
[0018] 其中，所述的沃替西汀氨漠酸鹽可為本領(lǐng)域已經(jīng)公開(kāi)的各種晶型沃替西汀氨漠酸 鹽，包括專(zhuān)利CN10147290她文獻(xiàn)公開(kāi)的a、目、Y、半水合物四種晶型。
[0019] 其中，所述的甲醇水溶液的體積百分比較佳地為10%~50%，更佳地為33. 3%。
[0020] 其中，所述的甲醇水溶液與所述的沃替西汀氨漠酸鹽的體積質(zhì)量比較佳地為3~ lOOml/g,更佳地為lOml/g。
[0021] 其中，所述的減壓濃縮可為本領(lǐng)域常規(guī)使用的減壓濃縮條件，所述的減壓濃縮的 溫度較佳地為20~4(TC，所述的減壓濃縮的壓力較佳地為0. 08~0.IMPa。
[0022] 其中，所述的真空烘干的溫度較佳地為45~55。更佳地為5(TC。
[0023] 在符合本領(lǐng)域常識(shí)的基礎(chǔ)上，上述各優(yōu)選條件，可任意組合，即得本發(fā)明各較佳實(shí) 例。
[0024] 本發(fā)明所用試劑和原料均市售可得。
[0025] 本發(fā)明的積極進(jìn)步效果在于；本發(fā)明的沃替西汀氨漠酸鹽晶體的純度高、制備方 法簡(jiǎn)便，而且重現(xiàn)性好。
【附圖說(shuō)明】
[0026]圖1為實(shí)施例1制得的沃替西汀氨漠酸鹽晶體的X-射線(xiàn)粉末衍射圖譜。
[0027] 圖2為沃替西汀氨漠酸鹽目晶型的X-射線(xiàn)粉末衍射圖譜。
【具體實(shí)施方式】
[0028] 下面通過(guò)實(shí)施例的方式進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，但并不因此將本發(fā)明限制在所述的實(shí) 施例范圍之中。下列實(shí)施例中未注明具體條件的實(shí)驗(yàn)方法，按照常規(guī)方法和條件，或按照商 品說(shuō)明書(shū)選擇。
[0029] 實(shí)施例1
[0030] 將Ig沃替西汀氨漠酸鹽（如式（I)所示的化合物）加入10ml體積百分比為 33.3%甲醇水溶中，加熱溶清后35^減壓（壓力為0.091口曰）蒸發(fā)至干，501：真空烘得干 0. 95g晶體，HPLC純度為99.86%，且單個(gè)雜質(zhì)含量< 0. 1 %。
[0031]
[0032] 將本實(shí)施例得到的晶體進(jìn)行粉末X-射線(xiàn)衍射，福射源為化-Ka，X-射線(xiàn)衍射圖譜 如圖1所示，其中各特征峰及強(qiáng)度見(jiàn)表1。
[0033]表1
[0034]
[003引對(duì)比實(shí)施例1
[0037] 將Ig沃替西汀氨漠酸鹽（如式（I)所示的化合物）中加入10ml體積百分比為 33. 3%甲醇水溶液中，加熱至回流后攬拌降溫至25C。過(guò)濾后固體真空烘干得0.6g目晶型 固體。其X-射線(xiàn)衍射圖譜如圖2所示。
[00測(cè)對(duì)比實(shí)施例2
[003引將Ig沃替西汀氨漠酸鹽（如式（I)所示的化合物）中加入10ml水，加熱至回流 后攬拌降溫至25C。過(guò)濾后固體真空烘干得0.47g目晶型固體。其X-射線(xiàn)衍射圖譜如圖 2所示。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種沃替西汀氨漠酸鹽晶體，所述的沃替西汀氨漠酸鹽晶體在使用福射源為 Cu-Ka的粉末X-射線(xiàn)衍射圖譜中，在衍射角20 =4.5±0.2、9.1±0.2、11.8±0.2、 15. 9 + 0. 2、17. 1 + 0. 2、18. 7 + 0. 2、23. 4 + 0. 2、25. 4 + 0. 2 度處有特征峰。2. 如權(quán)利要求1所述的沃替西汀氨漠酸鹽晶體，其特征在于，衍射角為2 0時(shí)的特征峰 的相對(duì)強(qiáng)度如下表所示：3. 如權(quán)利要求1所述的沃替西汀氨漠酸鹽晶體，其特征在于，所述的X-射線(xiàn)衍射圖譜 中還包括下表所示的次要峰及其強(qiáng)度：O4. 如權(quán)利要求I~3中任一項(xiàng)所述的沃替西汀氨漠酸鹽晶體的制備方法，其包括下述 步驟；將沃替西汀氨漠酸鹽溶于甲醇水溶液中，減壓濃縮蒸干得固體，將固體真空烘干，即 可。5. 如權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述的甲醇水溶液的體積百分比為 10%~50% ;和/或，所述的甲醇水溶液與所述的沃替西汀氨漠酸鹽的體積質(zhì)量比為3~ lOOml/go6. 如權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于，所述的甲醇水溶液的體積百分比為 33. 3% ;和/或，所述的甲醇水溶液與所述的沃替西汀氨漠酸鹽的體積質(zhì)量比為lOml/g。7. 如權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述的減壓濃縮的溫度為20~4(TC， 所述的減壓濃縮的壓力為0. 08~0.IMPa。8. 如權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述的真空烘干的溫度為45~55C。9. 如權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于，所述的真空烘干的溫度為5(TC。
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種沃替西汀氫溴酸鹽晶體及其制備方法。該沃替西汀氫溴酸鹽晶體在使用輻射源為Cu-Kα的粉末X-射線(xiàn)衍射圖譜中，在衍射角2θ＝4.5±0.2、9.1±0.2、11.8±0.2、15.9±0.2、17.1±0.2、18.7±0.2、23.4±0.2、25.4±0.2度處有特征峰。本發(fā)明的沃替西汀氫溴酸鹽晶體的純度高、制備方法簡(jiǎn)便，而且重現(xiàn)性好。
【IPC分類(lèi)】C07D295/096
【公開(kāi)號(hào)】CN105198837
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201410253970
【發(fā)明人】劉帥, 隋強(qiáng), 唐超
【申請(qǐng)人】上海醫(yī)藥工業(yè)研究院, 中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)研究總院
【公開(kāi)日】2015年12月30日
【申請(qǐng)日】2014年6月9日