一種沃替西汀緩釋片及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，具體的涉及沃替西汀緩釋片藥物組合物及制備方法?！颈尘凹夹g(shù)】
[0002] 當(dāng)今社會(huì)，隨著人們生活壓力增加，生活節(jié)奏加快，抑郁癥患者數(shù)量逐年增加。根 據(jù)世界衛(wèi)生組織的全球疾病負(fù)擔(dān)項(xiàng)目估計(jì)，在未來十年，重癥抑郁癥將成為全世界第二大 致殘?jiān)颉Ｖ匦鸵钟舭Y（MDD)的主要特征為心境改變及其他一系列的癥狀，對(duì)患者的工作 能力、睡眠、學(xué)習(xí)、飲食及享受當(dāng)下的快樂產(chǎn)生困擾。MDD的其它體征和癥狀包括對(duì)日?；顒?dòng) 失去興趣、體重或飲食發(fā)生明顯變化、失眠或嗜睡、坐立不安/來回走動(dòng)(激越)、疲勞、罪惡 感或無價(jià)值感、思維遲緩、注意受損、自殺未遂或自殺想法。
[0003] 沃替西?。╒ortioxetine)(商品名為Brintellix)是由丹麥靈北制藥公司 (Lundbeck)和日本武田藥品公司（TakedaPharmaceutical)研發(fā)的一種新型抗抑郁藥 物。2013年9月該藥獲得美國食品藥品管理局（FDA)的上市批準(zhǔn)，用于治療成人重度抑郁 癥。到2022年，BrintelIix在美國、日本、歐盟五大主要市場(chǎng)(法國、德國、意大利、西班牙、 英國）中將成為重鎊藥物。根據(jù)迄今取得的數(shù)據(jù)，鑒于其對(duì)認(rèn)知的積極影響及可耐受的副作 用屬性，Brintellix預(yù)計(jì)將成為單相抑郁癥市場(chǎng)中最成功的新藥。
[0004]沃替西汀化學(xué)名為：1-[2-(2,4_二甲基苯基硫烷基）_苯基]哌嗪，其結(jié)構(gòu)式為：
[0005]該藥被認(rèn)為通過2種作用機(jī)制的聯(lián)合發(fā)揮作用：受體活性調(diào)節(jié)和再攝取抑制。體 外研究表明，沃替西汀是5-HT3,5-HT7和5-HT1D受體拮抗劑、5-HT1B受體部分激動(dòng)劑、 5-HT1A受體激動(dòng)劑、5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（SERT)抑制劑。體內(nèi)非臨床研究表明，沃替西汀能 增強(qiáng)大腦特定區(qū)域神經(jīng)遞質(zhì)一血清素、去甲腎上腺素、多巴胺、乙酰膽堿、組胺的水平，用于 治療成人重性抑郁障礙。
[0006] 原研專利US8722684闡述了濕法制粒技術(shù)制備普通片劑，應(yīng)用輔料主要有甘露 醇、淀粉、共聚維酮、微晶纖維素、無水磷酸氫鈣、硬脂酸鎂、二氧化硅等常用輔料，說明藥物 與各種輔料有著廣泛的相容性。另外國內(nèi)在審專利CN201410262240闡述了一種口腔崩解 片制備方法。該專利采用微囊掩味技術(shù)制備片劑，提高患者適應(yīng)性。
[0007] 雖然市售制劑有許多規(guī)格，口腔崩解片也提出新的劑型，滿足更多患者需求，但上 述劑型均屬快速釋放藥物，使得患者血藥濃度在服藥后迅速升高，造成惡心、便秘及嘔吐。 為了解決這一問題，本發(fā)明提出一種沃替西汀緩釋片的制備方法。緩釋片與普通的速釋劑 型相比，不僅能顯著減少給藥次數(shù)，還使人體獲得平穩(wěn)的治療血藥濃度，大大降低了毒副作 用。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明提供了一種沃替西汀緩釋片藥物組合物，包括含有沃替西汀或其藥學(xué)上可 接受的鹽、緩釋骨架材料、填充劑、粘合劑、潤滑劑。藥物分散于緩釋骨架材料中，通過骨架 溶蝕和藥物擴(kuò)散機(jī)制，緩慢釋放于介質(zhì)中，有效控制藥物溶出。
[0009] 根據(jù)本發(fā)明，沃替西汀或其藥學(xué)上可接受的鹽為氫溴酸鹽，優(yōu)選穩(wěn)定晶型P晶 型。
[0010] 根據(jù)本發(fā)明，單個(gè)劑量的沃替西汀緩釋片含有活性成分按沃替西汀計(jì)為 5mg-50mg，優(yōu)選為 5mg-20mg，特別是 10mg、15mg 和 20mg。
[0011] 根據(jù)本發(fā)明，緩釋骨架材料選自親水性骨架材料高粘度羥丙甲纖維素或聚氧乙烯 (PEO)及溶蝕性骨架材料。所述的高粘度羥丙甲纖維素是指在20°C下測(cè)定，2% (w/v)的羥 丙甲纖維素水溶液粘度不低于50mPa?s，常見的高粘度羥丙甲纖維素如E50LVCR、K100LV CR、K4MCR、K15MCR、K100MCR、E4MCR和ElOMCR。聚氧乙烯烴常用于緩釋的級(jí)別包括 POLYOXWSR-205NF，WSR-1105NF，WSRN-12KNF，WSRN-60KNF，WSR-301NF，WSR-303NF和 WSRCoagulantNF。溶蝕性骨架材料包括山崳酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯、蜂蠟、巴西棕櫚 蠟等。緩釋骨架材料的用量占整個(gè)片重比為10% -25%。
[0012] 根據(jù)本發(fā)明，含有沃替西汀或其藥學(xué)上可接受的鹽和緩釋骨架材料的緩釋片還可 以含有藥學(xué)上可接受的添加劑，包括填充劑、粘合劑、潤滑劑。其中所述填充劑可選自乳糖、 微晶纖維素、甘露醇、磷酸氫鈣（二水或無水）、硫酸鈣、碳酸鈣、淀粉、預(yù)膠化淀粉等中的一 種或幾種，填充劑的用量占片重比為40% -75%。粘合劑可選自低粘度羥丙甲纖維素、聚維 酮、共聚維酮、羥丙基纖維素、明膠、甲基纖維素、淀粉、聚乙烯醇等的一種或幾種，粘合劑的 用量占片重比為1%-6%。所述的低粘度羥丙甲纖維素是指在20°C下測(cè)定，2% (w/w)的 羥丙甲纖維素水溶液粘度不超過20mPa*s。潤滑劑可選自硬脂酸鎂、硬脂酸、氫化蓖麻油、 滑石粉、膠態(tài)二氧化硅、二氧化硅中的一種或幾種，潤滑劑用量占片重比為1% -3%。
[0013] 本發(fā)明還提供了所述沃替西汀緩釋片的制備方法，制備過程包括如下步驟： 1) 將沃替西汀或其藥學(xué)上可接受的鹽與緩釋骨架材料、其他藥學(xué)上可接受的添加劑 混合均勻； 2) 加入乙醇水溶液或粘合劑的乙醇水溶液制粒； 3) 干燥，控制水分在3%以下； 4) 整粒，外加潤滑劑，混合均勻，壓制成片。
[0014] 其中乙醇水溶液中乙醇與水的比例為4:1至9:1 (w/w)，優(yōu)選為5:1至7:1 (w/w)。
【具體實(shí)施方式】
[0015] 實(shí)施例1 處方
制備過程：稱取處方量原料藥、填充劑、緩釋材料混合均勻，加5. 8:1 (w/w)的醇水溶 液制粒，經(jīng)烘箱50°C干燥3小時(shí)，整粒后加滑石粉、硬脂酸鎂混合，壓片。
[0016] 實(shí)施例2 處方
制備過程：稱取處方量原料藥、填充劑、緩釋材料混合均勻，加7:l(w/w)的醇水溶液 制粒，經(jīng)烘箱50°C干燥3小時(shí)，整粒后加硬脂酸鎂混合，壓片。
[0017] 實(shí)施例3 處方
制備過程：稱取處方量原料藥、填充劑、粘合劑、緩釋材料混合均勻，加7:1 (w/w)的醇 水溶液制粒，經(jīng)烘箱50°C干燥3小時(shí)，整粒后加硬脂酸鎂混合，壓片。
[0018] 實(shí)施例4 處方
制備過程：稱取處方量原料藥、填充劑、粘合劑、緩釋材料混合均勻，加5:1 (w/w)的醇 水溶液制粒，經(jīng)烘箱50°C干燥3小時(shí)，整粒后加硬脂酸鎂混合，壓片。
[0019] 實(shí)施例5 處方

制備過程：稱取處方量原料藥、填充劑、粘合劑、緩釋材料混合均勻，加8:1 (w/w)的醇 水溶液制粒，經(jīng)烘箱50°C干燥3小時(shí)，整粒后加滑石粉、硬脂酸鎂混合，壓片。
[0020] 實(shí)施例6 處方
制備過程：稱取處方量原料藥、填充劑、粘合劑、緩釋材料混合均勻，加9:1 (w/w)的醇 水溶液制粒，經(jīng)烘箱50°C干燥3小時(shí)，整粒后加滑石粉、硬脂酸鎂混合，壓片。
[0021] 實(shí)施例7 處方
制備過程：稱取處方量原料藥、填充劑、粘合劑、緩釋材料混合均勻，加9:1 (w/w)的醇 水溶液制粒，經(jīng)烘箱50°C干燥3小時(shí)，整粒后加滑石粉、硬脂酸鎂混合，壓片。
[0022] 釋放度實(shí)驗(yàn)結(jié)果：將上述實(shí)施例制得的樣品采用釋放度測(cè)定法第二法裝置，900ml pH6. 8磷酸鹽緩沖液(取0? 2mol/L磷酸二氫鉀溶液250ml，加0? 2mol/L氫氧化鈉溶液 118ml，用水稀釋至1000 ml，搖勻，即得)作為釋放介質(zhì)，75rpm進(jìn)行釋放度試驗(yàn)，用HPLC法測(cè) 定實(shí)施例樣品的釋放度。
[0023] 采用溶出度測(cè)定方法第二法裝置，900mlpH6. 8磷酸鹽緩沖液，75rpm進(jìn)行原研制 劑溶出度試驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，市售制劑在30min釋放85%以上，為快速溶出。由上述實(shí)施 例樣品釋放度試驗(yàn)結(jié)果可知，所有實(shí)施例樣品中藥物均為緩慢釋放，2h內(nèi)釋放量在45%以 內(nèi)，且8h內(nèi)基本釋放完全D
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種沃替西汀緩釋片藥物組合物，其特征在于包括含有沃替西汀或其藥學(xué)上可接受 的鹽、緩釋骨架材料、填充劑、粘合劑、潤滑劑；其中藥物分散于緩釋骨架材料中，通過骨架 溶蝕和藥物擴(kuò)散機(jī)制，緩慢釋放于介質(zhì)中，有效控制藥物溶出。2. 如權(quán)利要求1所述的沃替西汀緩釋片，其特征在于沃替西汀或其藥學(xué)上可接受的鹽 為氫溴酸鹽。3. 如權(quán)利要求2所述的沃替西汀緩釋片，其特征在于沃替西汀或其藥學(xué)上可接受的鹽 為氫溴酸鹽優(yōu)選穩(wěn)定晶型0晶型。4. 如權(quán)利要求1所述的沃替西汀緩釋片，其特征在于緩釋骨架材料選自親水性骨架材 料高粘度羥丙甲纖維素或聚氧乙烯（PEO)及溶蝕性骨架材料；緩釋骨架材料的用量占整個(gè) 片重比為10% -25%。5. 如權(quán)利要求1所述的沃替西汀緩釋片，其特征在于含有藥學(xué)上可接受的添加劑包括 填充劑、粘合劑、潤滑劑。6. 如權(quán)利要求5所述的沃替西汀緩釋片，其特征在于填充劑可選自乳糖、微晶纖維 素、甘露醇、磷酸氫鈣（二水或無水）、硫酸鈣、碳酸鈣、淀粉、預(yù)膠化淀粉，用量占片重比為 40% -75%。7. 如權(quán)利要求5所述的沃替西汀緩釋片，其特征在于粘合劑可選自低粘度羥丙甲纖維 素、聚維酮、共聚維酮、羥丙基纖維素、明膠、甲基纖維素、淀粉、聚乙烯醇，用量占片重比為 1% _6%〇8. 如權(quán)利要求5所述的沃替西汀緩釋片，其特征在于潤滑劑可選自硬脂酸鎂、硬脂酸、 氫化蓖麻油、滑石粉、膠態(tài)二氧化硅、二氧化硅中的一種或幾種，用量占片重比為1% -3%。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種沃替西汀緩釋片，包括含有沃替西汀或其藥學(xué)上可接受的鹽和緩釋骨架材料、填充劑、粘合劑、潤滑劑。本發(fā)明還提供所述緩釋片的制備方法。本發(fā)明提供的緩釋片生產(chǎn)工藝簡(jiǎn)單，質(zhì)量穩(wěn)定。
【IPC分類】A61K9/22, A61K47/14, A61K47/34, A61K47/38, A61K47/44, A61P25/24, A61K31/495
【公開號(hào)】CN105030713
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510376162
【發(fā)明人】于紅霞, 刁媛媛, 馬蘇峰
【申請(qǐng)人】萬特制藥(海南)有限公司
【公開日】2015年11月11日
【申請(qǐng)日】2015年6月27日