本發(fā)明屬于中藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，尤其涉及一種防治牙周炎的藥物組合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
：牙周炎是牙周組織的破壞性疾病，其主要特征為牙齦出血和炎癥以及牙周袋的形成和牙槽骨的吸收及牙齒松動等，是牙齒周圍的軟組織的炎性狀態(tài)及對斑菌的直接免疫反應(yīng)。。牙周炎是個多因素疾病，其病因和發(fā)病機制十分復(fù)雜?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認為牙菌斑中細菌及其產(chǎn)物是牙周病的始動因子，其他的一些局部因素及宿主的防御反應(yīng)也對牙周病的發(fā)生發(fā)展產(chǎn)生重要的影響。大量研究表明:牙周感染可能是心血管疾病、妊娠并發(fā)癥、呼吸道感染、糖尿病等全身疾病的危險因素；而另一方面，某些全身疾病如糖尿病或狀況如免疫力低下等，對牙周病具有顯著的影響。在治療上注重針對細菌性病因，機械清除菌斑和牙結(jié)石的方法包括潔治、刮治、根面平整(scalingandrootplaning，SRP)等，是治療牙周病、防止其復(fù)發(fā)的最主要的、簡單而有效的手段。隨著對牙周病病因及發(fā)生發(fā)展的進一步研究發(fā)現(xiàn)宿主的防御反應(yīng)，或者說宿主對牙周病的易感性是決定疾病是否發(fā)生，以及疾病進程和轉(zhuǎn)歸的一個必要條件，從而使我們可能采用一些藥包括中藥和或西藥來輔助清除致病因子或阻斷牙周病的病理過程，從而達到治療牙周病、減少牙周病復(fù)發(fā)的目的。中醫(yī)研究顯示，患牙周炎患者與平時的飲食有著顯著的關(guān)系。辛辣刺激食物及飲酒導(dǎo)致胃火上壅，熱血傷及齦肉血絡(luò)，齦肉腐化膿血滲出，久則齦萎根露。另外中醫(yī)研究顯示，腎虛者，其腎精不足，骨質(zhì)萎軟，導(dǎo)致牙齒松動。目前臨床中大量抗厭氧菌藥物的使用，不僅不良反應(yīng)大，且耐藥性不斷增強，已逐漸受到局限。牙周炎是常見的牙周口腔疾病之一，發(fā)病率高，是成人病理性缺失牙的主要原因。目前多項研究證實，牙周炎和眾多致病菌的感染相關(guān)，致病菌的聚集導(dǎo)致牙周微生態(tài)的失調(diào)、菌群失調(diào)從而引起牙周炎的發(fā)生。有研究證實，全身應(yīng)用抗菌藥物作為牙周炎治療的輔助療法有一定的療效，但其不良反應(yīng)也不可忽視，如胃腸道反應(yīng)、全身過敏、菌群失調(diào)、耐藥性等；中藥作為牙周炎治療中調(diào)節(jié)宿主免疫力的一個輔助方法，在治療牙周炎治療上有一定的優(yōu)勢，且療效肯定，發(fā)展前景廣闊。鴉跖花：本品為毛莨科鴉跖花屬植物鴉跖花Oxygraphisglacialis(Fisch.)Bunpe[FicariaglacialisFisch.exDC.]的全草。7-8月采花或全草，洗凈，曬干?！拘晕丁课段⒖?；性寒?！練w經(jīng)】肺；肝經(jīng)?！竟δ苤髦巍快铕鲋雇矗磺鍩嵩餄?；解毒。主頭部外傷；瘀血疼痛；瘡瘍?！拘誀睢扛o較短，直徑3-6mm。須根叢生，棕色至黑褐色，長可達20cm，直徑小于1mm，具縱直紋；折斷面棕色。葉叢生，黃綠色，葉片卵圓形或長圓形，長0.2-2.8cm，寬0.5-2.2cm；葉柄長1-4cm，上部有狹翅。花皺縮成團，萼片5，近圓形，黃綠色；花瓣棕色，有時脫落，雄蕊多數(shù)。氣香，味辛。收載于中藥大辭典。催乳藤：本品為雙子葉植物藥蘿藦科醉魂藤屬植物催乳藤HetrostemmaoblongifoliumCost.的全株。秋季采收，曬干?！拘晕丁课⒖?、甘；平?！練w經(jīng)】肝經(jīng)?！竟δ苤髦巍看呷?。主產(chǎn)后氣血郁滯；乳汁不下?！驹参镄螒B(tài)】柔弱纏繞藤本。全株具乳汁，莖被2列柔毛。葉對生；葉柄長2-4cm；葉片長圓形，稀卵狀長圓形，長7.5-11cm，寬3.5-4.5cm，先端銳尖，基部圓形；側(cè)脈每邊5-7條，弧形上升。傘形狀聚傘花序腋生，長2-3cm，著花4-5朵；花萼5深裂，內(nèi)面基部有腺體約10個；花冠外面淡綠色，內(nèi)面黃色，輻狀，直徑1-1.5cm；花冠裂征5，向右覆蓋；副花冠五角星芒狀，花粉塊每室1個，方圓形，直立。蓇葖果線狀披針形，長達12cm，直徑約1cm，向先端漸尖。種子長達2cm，寬約3mm，種子具長達3cm的白色絹質(zhì)種毛?；ㄆ?-10月，果期9-12月。收載于中藥大辭典。藤仲：為夾竹桃科鹿角藤屬植物毛葉藤仲：ChonemorphavalvataChatt的根、莖及莖皮。全年均可采，洗凈，曬干?！拘晕丁扛剩晃⒖?；性微溫；小毒?！竟δ苤髦巍快铒L(fēng)活絡(luò)；止血。主風(fēng)濕關(guān)節(jié)痛；骨折；外傷出血。【原植物形態(tài)】粗壯木質(zhì)藤本。幼枝被黃色短柔毛，全林均具豐富乳汁。葉對生，寬卵形或近圓形，長15-30cm，寬10-20cm，先端急尖或渾圓，基部圓形，葉背被短柔毛；葉脈明顯。頂生聚傘花序，花淡紅色；花萼5裂至基部，裂片鑷合狀排列，內(nèi)面基部具齒狀腺體；花冠近高腳碟狀，花冠筒內(nèi)面被密柔毛，裂片向右覆蓋；雄蕊著生于花冠筒中部，花藥箭頭狀，花絲被微柔毛；花盤環(huán)狀，先端淺裂；于房由2枚離生心皮組成，花柱絲狀，先端被微毛。蓇葖雙生并行。種子扁平，先端有長絹質(zhì)種毛?；ㄆ诖?、夏季，果期秋、冬季。收載于中藥大辭典。三葉豆紫檀苷（Trifolirhizin）：CAS號6807-83-6，分子式C22H22O10，分子量446.40?！舅幚碜饔谩坑锌咕饔谩１酒返目拱┳饔幂^其他苷元強，但比其右旋體弱。【成分來源】紅車軸草Trifoliumpratense，山豆根Sophorasubprostrata［Syn．Sophoratonkinensis］。葫蘆素L（CucurbitacinL）：CAS號1110-02-7，分子式C30H44O7，分子量516.67。【生物活性】抗腫瘤(動物Ehrlich腹水癌invivo，生命延長率38％～42％），細胞毒（KBinvitro，ED50=0.01～0.1ug/ml，HeLainvitro,ED50=0.1ug/ml）。【成分來源】白瀉根Bryoniaalba，噴瓜Ecballiumelaterium，無卷須西瓜Citrullusecirrhosus，藥西瓜Citrulluscolocynthis。高車前苷（Homoplantaginin）：CAS號17680-84-1，分子式C22H22O11，分子量462.40。【藥理作用】治氣管炎，鎮(zhèn)咳，祛痰，平喘，鎮(zhèn)咳，祛痰?！境煞謥碓础看叫慰浦参锢笾Σ萑?。3個原料藥的化學(xué)結(jié)構(gòu)：三葉豆紫檀苷（Trifolirhizin）葫蘆素L（CucurbitacinL）高車前苷（Homoplantaginin）。技術(shù)實現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的是克服
背景技術(shù)：
的不足，提供一種有效防治牙周炎的藥物組合物及其制備方法。本發(fā)明是采用如下技術(shù)方案實現(xiàn)的：制成該防治牙周炎的藥物組合物的原料藥的組成和重量份為：鴉跖花530-540重量份催乳藤525-530重量份藤仲510-520重量份三葉豆紫檀苷15-20重量份葫蘆素L10-13重量份高車前苷6-9重量份。優(yōu)選的用于防治牙周炎的藥物組合物，是由如下重量份的原料藥組成：鴉跖花535重量份催乳藤528重量份藤仲515重量份三葉豆紫檀苷18重量份葫蘆素L12重量份高車前苷8重量份。一種防治牙周炎的藥物組合物，其特征在于藥物組合物可以采用制劑學(xué)的常規(guī)方法制備成片劑或膠囊劑或滴丸。一種防治牙周炎的藥物組合物，其特征在于藥物組合物與化學(xué)藥或中藥組成的防治牙周炎藥物。一種防治牙周炎的藥物組合物的制備方法，其特征在于按如下步驟制備：原料藥的組成和重量份為：鴉跖花530-540重量份催乳藤525-530重量份藤仲510-520重量份三葉豆紫檀苷15-20重量份葫蘆素L10-13重量份高車前苷6-9重量份；制備方法：（1）按原料藥配比取催乳藤、藤仲、鴉跖花、三葉豆紫檀苷、葫蘆素L、高車前苷，混勻，用重量百分比濃度36%乙醇作為溶劑，在25℃溫浸提取，提取次數(shù)為19次，每次提取時間為13小時，每次溶劑用量為原料藥總重量的27倍，濾過，得藥渣A和提取液A，提取液A回收乙醇，濃縮至相對密度1.11，濾過，藥液通過DM133大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度21%乙醇溶液洗脫DM133大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度21%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物A；（2）取步驟（1）藥渣A，用重量百分比濃度46%乙醇作為溶劑，加熱回流提取17次，每次提取時間為0.7小時，每次溶劑用量為藥渣A重量的22倍，濾過，得藥渣B和提取液B，提取液B回收乙醇，濃縮至相對密度1.04，濾過，藥液通過SP-850大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度87%乙醇溶液洗脫SP-850大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度87%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物B；（3）將提取物A和提取物B混勻，即得藥物組合物。優(yōu)選的一種防治牙周炎的藥物組合物的制備方法，其特征在于按如下步驟制備：原料藥的組成和重量份為：鴉跖花535重量份催乳藤528重量份藤仲515重量份三葉豆紫檀苷18重量份葫蘆素L12重量份高車前苷8重量份；制備方法：（1）按原料藥配比取催乳藤、藤仲、鴉跖花、三葉豆紫檀苷、葫蘆素L、高車前苷，混勻，用重量百分比濃度36%乙醇作為溶劑，在25℃溫浸提取，提取次數(shù)為19次，每次提取時間為13小時，每次溶劑用量為原料藥總重量的27倍，濾過，得藥渣A和提取液A，提取液A回收乙醇，濃縮至相對密度1.11，濾過，藥液通過DM133大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度21%乙醇溶液洗脫DM133大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度21%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物A；（2）取步驟（1）藥渣A，用重量百分比濃度46%乙醇作為溶劑，加熱回流提取17次，每次提取時間為0.7小時，每次溶劑用量為藥渣A重量的22倍，濾過，得藥渣B和提取液B，提取液B回收乙醇，濃縮至相對密度1.04，濾過，藥液通過SP-850大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度87%乙醇溶液洗脫SP-850大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度87%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物B；（3）將提取物A和提取物B混勻，即得藥物組合物。一種防治牙周炎的藥物組合物的制備方法，其特征在于藥物組合物可以采用制劑學(xué)的常規(guī)方法制備成片劑或膠囊劑或滴丸。一種防治牙周炎的藥物組合物的制備方法，其特征在于藥物組合物與化學(xué)藥或中藥組成防治牙周炎藥物。藥物組合物防治牙周炎作用顯著。具體實施方式實施例1：防治牙周炎的藥物組合物及其制備方法防治牙周炎的藥物組合物的原料藥的組成和重量份為：鴉跖花535g催乳藤528g藤仲515g三葉豆紫檀苷18g葫蘆素L12g高車前苷8g；制備方法：（1）按原料藥配比取催乳藤、藤仲、鴉跖花、三葉豆紫檀苷、葫蘆素L、高車前苷，混勻，用重量百分比濃度36%乙醇作為溶劑，在25℃溫浸提取，提取次數(shù)為19次，每次提取時間為13小時，每次溶劑用量為原料藥總重量的27倍，濾過，得藥渣A和提取液A，提取液A回收乙醇，濃縮至相對密度1.11，濾過，藥液通過DM133大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度21%乙醇溶液洗脫DM133大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度21%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物A；（2）取步驟（1）藥渣A，用重量百分比濃度46%乙醇作為溶劑，加熱回流提取17次，每次提取時間為0.7小時，每次溶劑用量為藥渣A重量的22倍，濾過，得藥渣B和提取液B，提取液B回收乙醇，濃縮至相對密度1.04，濾過，藥液通過SP-850大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度87%乙醇溶液洗脫SP-850大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度87%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物B；（3）將提取物A和提取物B混勻，即得藥物組合物。實施例2：防治牙周炎的藥物組合物及其制備方法防治牙周炎的藥物組合物的原料藥的組成和重量份為：鴉跖花530g催乳藤530g藤仲510g三葉豆紫檀苷20g葫蘆素L10g高車前苷9g；制備方法：（1）按原料藥配比取催乳藤、藤仲、鴉跖花、三葉豆紫檀苷、葫蘆素L、高車前苷，混勻，用重量百分比濃度36%乙醇作為溶劑，在25℃溫浸提取，提取次數(shù)為19次，每次提取時間為13小時，每次溶劑用量為原料藥總重量的27倍，濾過，得藥渣A和提取液A，提取液A回收乙醇，濃縮至相對密度1.11，濾過，藥液通過DM133大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度21%乙醇溶液洗脫DM133大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度21%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物A；（2）取步驟（1）藥渣A，用重量百分比濃度46%乙醇作為溶劑，加熱回流提取17次，每次提取時間為0.7小時，每次溶劑用量為藥渣A重量的22倍，濾過，得藥渣B和提取液B，提取液B回收乙醇，濃縮至相對密度1.04，濾過，藥液通過SP-850大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度87%乙醇溶液洗脫SP-850大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度87%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物B；（3）將提取物A和提取物B混勻，即得藥物組合物。實施例3：防治牙周炎的藥物組合物及其制備方法防治牙周炎的藥物組合物的原料藥的組成和重量份為：鴉跖花540g催乳藤525g藤仲520g三葉豆紫檀苷15g葫蘆素L13g高車前苷6g；制備方法：（1）按原料藥配比取催乳藤、藤仲、鴉跖花、三葉豆紫檀苷、葫蘆素L、高車前苷，混勻，用重量百分比濃度36%乙醇作為溶劑，在25℃溫浸提取，提取次數(shù)為19次，每次提取時間為13小時，每次溶劑用量為原料藥總重量的27倍，濾過，得藥渣A和提取液A，提取液A回收乙醇，濃縮至相對密度1.11，濾過，藥液通過DM133大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度21%乙醇溶液洗脫DM133大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度21%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物A；（2）取步驟（1）藥渣A，用重量百分比濃度46%乙醇作為溶劑，加熱回流提取17次，每次提取時間為0.7小時，每次溶劑用量為藥渣A重量的22倍，濾過，得藥渣B和提取液B，提取液B回收乙醇，濃縮至相對密度1.04，濾過，藥液通過SP-850大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度87%乙醇溶液洗脫SP-850大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度87%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物B；（3）將提取物A和提取物B混勻，即得藥物組合物。實施例4：片劑的制備取實施例1藥物組合物422g，加入淀粉503g，混勻，制粒，干燥，加微晶纖維素202g，硬脂酸鎂21g，混勻，壓制成4500片，即得藥物組合物片劑。實施例5：膠囊的制備取實施例2藥物組合物330g，加入淀粉440g，混勻，制粒，干燥，整粒，加入適量硬脂酸鎂，混勻，裝膠囊2100粒，即得藥物組合物膠囊。實施例6：滴丸的制備稱取聚乙二醇6000220g水浴(80℃)加熱煮熔，加入實施例3藥物組合物11g，充分?jǐn)嚢杈鶆?，以液體石蠟為冷卻劑，置玻璃管（4*80cm）中，冷卻溫度為5℃，滴口內(nèi)外徑為7.0/2.0(mm/mm)，滴口距液面為2.0cm，滴速以每分46滴為最佳條件，用棉布吸干滴丸表面的冷凝劑，即得藥物組合物滴丸。實驗例1：防治牙周炎的試驗研究1資料和方法1.1一般資料選取本院2011年5月-2012年5月收治的牙周疾病的患者24例，并排除如吸煙者、有系統(tǒng)性疾病患者、妊娠、哺乳患者或近期有妊娠計劃、平時使用含抗菌、抑菌和抗炎藥物的素口水患者?；颊呷虢M標(biāo)準(zhǔn):①年齡18～65歲；②口腔醫(yī)師診斷為中、重度牙周炎，并經(jīng)中醫(yī)師診斷符合腎虛火旺型的患者；③每位患者全口現(xiàn)存牙至少16顆，選取兩個象限中各1顆牙周袋探診深度(periodonticalpocketdepth，PPD)不小于5mm、臨床附著喪失(clinicalat-tachmentloss，CAL)不小于3mm的患牙為指數(shù)牙(Ⅲ度松動牙或在試驗中可能拔除的牙除外)；④知情同意；⑤無血液、心臟、免疫等系統(tǒng)病史；⑥2周內(nèi)未使用過抗菌素類藥物；⑦3個月內(nèi)未接受過系統(tǒng)的牙周治療；⑧3個月內(nèi)未使用過免疫調(diào)節(jié)劑或免疫抑制劑。將28例患者按照數(shù)字隨機的方法將患者隨機分為兩組，觀察組12例，其中男6例，女6例，年齡為33～73歲，平均年齡為(46.0±6.0)歲，平均病程(12.2±5.0)d；對照組12例，其中男6例，女6例，年齡為34～72歲，平均年齡為(46.3±6.0)歲，平均病程(13.1±5.9)d。兩組患者年齡、性別、病程以及疾病的分類等基礎(chǔ)資料相比無統(tǒng)計學(xué)差異，P＞0.05，資料具有可比性。1.2方法檢查入選患者的口腔狀況，記錄臨床觀察指標(biāo):齦溝出血指數(shù)(sulcusbleedingindex，SBI)、松動度(mobilityde-gree，MD)、牙周袋探診深度(periodonticalpocketdepth，PPD)不小于5mm、臨床附著喪失(clinicalattachmentloss，CAL)，檢查完畢后行全口超聲齦上潔治，兩組患者均進行口腔衛(wèi)生指導(dǎo)，及抗生素治療，包括甲硝唑0.2g，每天3次；阿莫西林0.5g，每天3次。若有青霉素過敏，則阿莫西林改為阿奇霉素0.5g，每天1次。觀察組在此基礎(chǔ)上根據(jù)口服藥物組合物（實施例1藥物組合物）治療，每次1g，每日3次。1.3觀察指標(biāo)兩組患者均行基線檢查。齦溝出血指數(shù)(sulcusbleed-ingindex，SBI)、松動度(mobilitydegree，MD)、按6個位點記錄的PPD、CAL。基線檢查后，兩組患者均進行全口牙齦上潔治、兩顆指數(shù)牙及其前后各1顆相鄰牙進行齦下刮治，并同時行口腔衛(wèi)生宣教，發(fā)放藥物，指導(dǎo)用藥方法。1.4藥物組方及用法藥物組合物及用法:實施例1藥物組合物，1g水煎30min(文火)約20mL，口服，一日3次。所有藥物1周為1療程，連服2個療程。1.5療效判定基本痊愈:SBI減少2級以上，PPD、CAL減少1mm以上，或者MD降低2度。顯效:SBI減少1級以上，PPD、CAL減少0.5mm以上，或者MD降低1度。無效:上述癥狀及指標(biāo)無明顯改善。1.6統(tǒng)計學(xué)處理所有數(shù)據(jù)均采用SPSS17.0軟件分析。計量資料采用均值±標(biāo)準(zhǔn)差(x±s)表示，組間進行t檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗。設(shè)定顯著性水平為P＜0.05。2結(jié)果2.1兩組患者治療后療效的比較結(jié)果見表1。表1兩組患者治療后療效比較［例(%)］組別例數(shù)痊愈有效無效總有效觀察組1265111(91.67)*對照組124448(66.67)注:與對照組相比，*P＜0.05。2.2兩組患者治療后自覺癥狀比較觀察組經(jīng)中西醫(yī)結(jié)合治療后，患者牙齦腫痛、牙齦出血及口臭消失率均高于對照組，兩組相比，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，P＜0.05。2.3兩組患者治療前后牙齦炎指數(shù)及牙齒松動情況比較經(jīng)積極的治療后，兩組患者的牙齦炎指數(shù)及牙齒松動情況均有好轉(zhuǎn)，但觀察組顯著由于對照組，兩組相比，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，P＜0.05。2.4兩組患者復(fù)發(fā)率比較兩組患者隨訪4～8周后觀察組復(fù)發(fā)1例，復(fù)發(fā)率為8.33%，而對照組復(fù)發(fā)4例，復(fù)發(fā)率為33.33%，兩組相比，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，P＜0.05。詳見表4。表4兩組患者4～8周后復(fù)發(fā)情況比較組別例數(shù)復(fù)發(fā)例數(shù)復(fù)發(fā)率(%)觀察組1218.33*對照組12433.33注:與對照組相比，*P＜0.05。2.5兩組患者不良反應(yīng)比較治療期間對照組顯著高于觀察組的不良反應(yīng)發(fā)生率，兩組相比，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，P＜0.05。當(dāng)前第1頁1 2 3