本發(fā)明屬于醫(yī)藥制備領域，特別涉及辛伐他汀在制備高分壓氧導致的肺型氧中毒的藥物中的應用。

背景技術：

在臨床應用呼吸機治療呼吸衰竭病人、高壓氧治療減壓病及潛水作業(yè)中采用氧氣呼吸裝置時，由于周圍環(huán)境氣壓過高(或潛水深度過大)、氧濃度過高及吸入60-200kPa高壓氧時間過長，超過了機體的適應能力，會導致肺型氧中毒的發(fā)生。由于呼吸系統(tǒng)接觸的氧分壓高于其它器官，同時對氧比較敏感，所以肺臟是氧中毒的主要靶器官。肺型氧中毒的主要臨床表現(xiàn)有咳嗽、胸骨后疼痛，呼吸急促，嚴重者可出現(xiàn)肺水腫、出血、甚至呼吸衰竭。從而影響了潛水作業(yè)的進行和臨床高分壓氧氣的應用。

對于氧中毒的發(fā)病機理，至今尚未完全明確。以往研究表明，氧氣在體內(nèi)的代謝產(chǎn)物，氧自由基可能是肺型氧中毒產(chǎn)生的啟動因素。當機體吸入過量的氧，產(chǎn)生的氧自由基超過體內(nèi)抗氧化酶代謝能力，累積的自由基就會對各器官產(chǎn)生有害作用。雖然國內(nèi)外進行了大量的研究，但目前對于肺型氧中毒的防治仍十分有限：氧自由基損傷肺泡上皮細胞的機制研究尚未完全明確，臨床上也缺乏特效的防治肺型氧中毒的藥物。

辛伐他汀為羥甲基戊二酰輔酶A(HMG-COA)還原酶抑制劑，可抑制內(nèi)源性膽固醇的合成，發(fā)揮降脂作用。適用于高脂血癥、冠心病合并高膽固醇血癥及血管硬化的患者。但未有研究證實可應用于預防肺型氧中毒。

技術實現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的是提供辛伐他汀在預防高分壓氧導致的肺型氧中毒藥物中的應用，辛伐他汀可顯著降低高分壓氧導致的肺型氧中毒的肺滲透性、肺組織損傷、炎癥反應及肺上皮細胞的凋亡。

本發(fā)明提供的技術方案是將辛伐他汀用于制備預防高分壓氧導致的肺型氧中毒的藥物。

上述應用，需要將辛伐他汀溶于生理鹽水中，配制成0.5-2mg/mL的注射劑使用。

所述辛伐他汀的腹腔注射的劑量是5-20mg/kg/d。優(yōu)選的，所述辛伐他汀的腹腔注射的劑量是20mg/kg/d。

所述辛伐他汀的使用時間為高分壓氧暴露前3天，每天一次。最后一次注射為高分壓氧暴露前1h。

本發(fā)明的有益效果為：

1、本發(fā)明提供了辛伐他汀在制備高分壓氧導致的肺型氧中毒的藥物中的應用，實驗表明，辛伐他汀可以顯著降低高分壓氧導致的肺通透性增加，降低肺水腫及支氣管肺泡灌洗液中的蛋白含量，減輕肺臟炎癥，減少肺細胞凋亡的比例，從而減輕肺型氧中毒導致的肺損傷。

2、本發(fā)明為臨床上更合理的將辛伐他汀應用在預防高分壓氧導致的肺型氧中毒中提供了實驗數(shù)據(jù)。

附圖說明

圖1是實施例1中，不同劑量的辛伐他汀預防性使用，對高分壓氧導致的小鼠肺型氧中毒模型中肺濕干重比的影響對比圖。

圖2是實施例1中，辛伐他汀預防性使用對高分壓氧導致的小鼠肺型氧中毒模型中肺組織損傷的影響對比圖。其中圖A為空氣暴露+生理鹽水組小鼠肺組織病理圖；圖B為高分壓氧暴露+生理鹽水組小鼠肺組織病理圖；圖C為辛伐他汀20mg/Kg預防組小鼠肺組織病理圖，放大倍數(shù)均為200倍。

圖3是實施例2中，辛伐他汀預防性使用對高分壓氧導致的小鼠肺型氧中毒模型中肺滲透性的改變對比圖，其中圖A為肺組織濕干重比；圖B為肺泡灌洗液蛋白含量。

圖4是實施例2中，辛伐他汀預防性使用對高分壓氧導致的小鼠肺型氧中毒模型中肺組織前致炎性因子及凋亡蛋白的改變對比圖，其中圖A為肺組織前致炎性因子；圖B為肺組織凋亡蛋白。

圖5是實施例3中，eNOS抑制劑L-NAME可完全消除辛伐他汀對高分壓氧導致的小鼠肺型氧中毒的保護作用，其中圖A為辛伐他汀使用后可增加小鼠肺組織中eNOS酶表達量；圖B為L-NAME應用后對肺組織濕/干比及肺泡灌洗液中蛋白含量的影響；圖C為L-NAME應用后對肺組織凋亡蛋白表達的影響；圖D為L-NAME應用后對肺組織中致炎性因子的影響。

具體實施方式

下面結合實施例，對本發(fā)明作進一步說明：

本發(fā)明的實驗所用的辛伐他汀購自美國默沙東公司。

實施例1

實驗用注射藥物：利用生理鹽水，將辛伐他汀配制成0.5-2mg/mL的溶液，制備成注射劑。

實驗動物和分組：雄性健康C57BL/6小鼠50只，體重20-25g，購于上海斯萊克實驗動物有限公司。

將小鼠隨機分為空氣暴露+生理鹽水組、高壓氧暴露+生理鹽水組、高壓氧暴露+辛伐他汀5mg/Kg組、高壓氧暴露+辛伐他汀10mg/Kg組、高壓氧暴露+辛伐他汀20mg/Kg組，每組10只。

實驗方法：高分壓氧暴露前3天，辛伐他汀組通過腹腔分別注射辛伐他汀(5、10、20mg/kg)，對照組通過腹腔注射等體積生理鹽水。第3天注射完后1h將實驗動物置于動物氧艙內(nèi)，加壓至0.23MPa，100％氧氣暴露6h后，2分鐘內(nèi)減壓出艙。取小鼠肺組織進行檢測。

圖1所示，空氣暴露對照組小鼠肺組織的濕干重比為4.47±0.11(平均值±標準差)，高分壓氧暴露+生理鹽水組的濕干重比為4.81±0.23，和空氣暴露對照組相比較，明顯增高，提示肺滲透性增加。高分壓氧暴露+辛伐他汀5mg/Kg組的濕干重比為4.62±0.15，10mg/Kg組為4.59±0.14，20mg/Kg組為4.49±0.09。其中20mg/Kg組肺濕干重比和高分壓氧暴露+生理鹽水組相比，顯著下降，p值＜0.05，說明辛伐他汀20mg/Kg預處理可顯著降低肺滲透性。

對各組小鼠的肺組織病理檢查發(fā)現(xiàn)，高分壓氧暴露+生理鹽水組小鼠肺泡結構破壞，肺泡壁水腫明顯，肺泡腔內(nèi)可見嗜伊紅色液體和紅細胞滲出。辛伐他汀干預組，小鼠肺泡結構破壞、肺泡壁水腫及肺泡腔內(nèi)出血情況明顯減輕。具體見圖2所示，其中圖A為空氣暴露+生理鹽水組小鼠肺組織病理圖；圖B為高分壓氧暴露+生理鹽水組小鼠肺組織病理圖；圖C為辛伐他汀20mg/Kg預防組小鼠肺組織病理圖，放大倍數(shù)均為200倍。

結論：通過比較不同劑量辛伐他汀對高分壓氧導致的肺型氧中毒的干預作用，顯示辛伐他汀20mg/Kg干預為最佳優(yōu)先劑量，因此在后續(xù)的實驗中，我們采用20mg/Kg作為實驗的干預劑量。

實施例2

實驗用注射藥物：利用生理鹽水，將辛伐他汀配制成2mg/mL的溶液，制備成注射劑。

實驗動物和分組：雄性健康C57BL/6小鼠40只，體重20g，購于上海斯萊克實驗動物有限公司。

將小鼠隨機分為空氣暴露+生理鹽水組、空氣暴露+辛伐他汀組、高壓氧暴露+生理鹽水組、高壓氧暴露+辛伐他汀組，每組10只。

實驗方法：高分壓氧暴露前3天，辛伐他汀組通過腹腔注射辛伐他汀(20mg/kg)，對照組通過腹腔注射等體積生理鹽水。第3天注射完后1h將實驗動物置于動物氧艙內(nèi)，加壓至0.23MPa，100％氧氣暴露6h后，2分鐘內(nèi)減壓出艙。取小鼠肺組織進行檢測。

實驗結果顯示，辛伐他汀可顯著降低高分壓氧導致的肺滲透性增加。和空氣暴露組相比較，高壓氧暴露+生理鹽水組小鼠肺組織的濕干比重和肺泡灌洗液中蛋白含量顯著上升，而辛伐他汀干預可明顯降低肺組織濕干比重及肺泡灌洗液中的蛋白含量(圖3)。

如圖4所示，和空氣暴露組相比較，高壓氧暴露+生理鹽水組小鼠肺組織中前致炎性因子，TNF-α、IL-6及IL-1β的含量，TUNEL陽性細胞數(shù)的表達量明顯增加，而辛伐他汀預防性使用可顯著降低小鼠肺組織中前致炎性因子及凋亡蛋白的含量。

結論：辛伐他汀預防性使用對高分壓氧導致的肺型氧中毒具有明顯的保護作用，可降低因高分壓氧導致的肺組織滲透性增高、降低前致炎性因子及凋亡蛋白的表達。

實施例3

實驗用注射藥物：利用生理鹽水，將辛伐他汀配制成2mg/mL的溶液，制備成注射劑。采用生理鹽水將一氧化氮合酶抑制劑(L-NAME)配制成2mg/mL的注射劑。

實驗動物和分組：雄性健康C57BL/6小鼠40只，體重20g，購于上海斯萊克實驗動物有限公司。

將小鼠隨機分為空氣暴露+生理鹽水組、高壓氧暴露+生理鹽水組、高壓氧暴露+辛伐他汀組、高壓氧暴露+辛伐他汀+L-NAME組，每組10只。

實驗方法：高分壓氧暴露前3天，辛伐他汀組及辛伐他汀+L-NAME組通過腹腔注射辛伐他汀(20mg/kg)，對照組通過腹腔注射等體積生理鹽水。第3天高壓氧暴露前1h，辛伐他汀+L-NAME組同時腹腔注射L-NAME(20mg/Kg)。注射完后1h將實驗動物置于動物氧艙內(nèi)，加壓至0.23MPa，100％氧氣暴露6h后，2分鐘內(nèi)減壓出艙。取小鼠肺組織進行檢測。

實驗結果顯示，L-NAME可完全消除辛伐他汀對高分壓氧導致的肺型氧中毒的保護作用。

圖5顯示，和高壓氧暴露+辛伐他汀組相比較，L-NAME組小鼠肺組織的濕干重比、支氣管肺泡灌洗液蛋白含量明顯增高，和高壓氧暴露+生理鹽水組無明顯差異。

圖5顯示，L-NAME組小鼠肺組織的濕/干比、肺泡灌洗液中蛋白含量、前致炎性因子TNF-α及IL-6的含量及凋亡蛋白cleaved-caspase-3的含量和高壓氧暴露+辛伐他汀組相比較，明顯上升，和高壓氧暴露+生理鹽水組無明顯差異。

實驗結論：eNOS在辛伐他汀對高壓氧導致的肺型氧中毒的保護作用中起著關鍵性的調控作用。

綜上所述，通過上述實驗可證實，辛伐他汀可通過上調eNOS的表達及活性，降低肺臟滲透性，減輕肺臟炎癥，降低肺組織細胞的凋亡率，從而對肺型氧中毒起到保護作用。

以上所述為本發(fā)明的較佳實施例而已，但本發(fā)明不應該局限于該實施例所公開的內(nèi)容。所以凡是不脫離本發(fā)明所公開的精神下完成的等效或修改，都落入本發(fā)明保護的范圍。