專利名稱：黃連素或其與辛伐他汀聯(lián)合在制備用于預(yù)防或治療與血脂有關(guān)疾病或癥狀的產(chǎn)品中用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及黃連素或其與辛伐他汀聯(lián)合在制備用于預(yù)防和/或治療與高血脂有關(guān)疾病或癥狀的產(chǎn)品中用途。本發(fā)明還涉及用于預(yù)防和/或治療與高血脂有關(guān)疾病或癥狀的產(chǎn)品，其包括黃連素、和/或辛伐他汀和/或賦形劑或載體。
背景技術(shù)：
黃連素是一種已知化合物，其常作為抗菌素用于治療腸道疾病或癥狀，如腹瀉。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明現(xiàn)出人意料地發(fā)現(xiàn)黃連素或其與辛伐他汀一起能增加低密度脂蛋白受體(LDLR)，進(jìn)而降低人體中高血脂的水平，如降低膽固醇，甘油三酯和低密度脂蛋白的水平，從而可用于預(yù)防和/或治療與高血脂有關(guān)的疾病或癥狀，本發(fā)明基于上述發(fā)現(xiàn)現(xiàn)已完成。
因此，本發(fā)明第一方面涉及黃連素或其與辛伐他汀聯(lián)合在制備用于預(yù)防和/或治療與高血脂有關(guān)疾病或癥狀的產(chǎn)品中用途。
本發(fā)明還涉及用于預(yù)防和/或治療與高血脂有關(guān)疾病或癥狀的產(chǎn)品，其包括黃連素或其與辛伐他汀聯(lián)合和/或賦形劑或載體。
本發(fā)明還涉及預(yù)防和/或治療與高血脂有關(guān)疾病或癥狀的方法，其包括給與高血脂有關(guān)疾病或癥狀者服用黃連素或黃連素與辛伐他汀。
根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明中所用術(shù)語“與高血脂有關(guān)疾病或癥狀”通常是本領(lǐng)域已知的那些疾病或癥狀，如心腦血管疾病或癥狀，舉例講，如血壓升高，冠心病，心肌梗塞，肥胖，中風(fēng)等。
根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明中“產(chǎn)品”為藥物或功能性食品，優(yōu)選為藥物。
根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明中“賦形劑或載體”為制藥或食品領(lǐng)域中常用的賦形劑或載體，如稀釋劑，崩解劑，潤(rùn)滑劑等。
根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明中的黃連素為市售或按已知方法制備的黃連素，本發(fā)明中黃連素還包括小檗堿或其藥用鹽、水合物或無水物。其中小檗堿藥用鹽包括無機(jī)酸鹽例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽和磷酸鹽；有機(jī)酸鹽例如乙酸鹽，苯甲酸鹽，馬來酸鹽，富馬酸鹽，蘋果酸鹽，檸檬酸鹽，草酸鹽，乳酸鹽，琥珀酸鹽，酒石酸鹽，烷基磺酸鹽或芳基磺酸鹽，半胱氨酸鹽或其它氨基酸鹽。還包括堿式鹽如鈉鹽、鉀鹽和鈣鹽。
水合物包括含n個(gè)結(jié)晶水，n＝1-9。
根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明中所述黃連素的有效量可是目前黃連素應(yīng)用領(lǐng)域中的常用量或劑量。根據(jù)本發(fā)明的黃連素可通過口服或注射形式使用。


圖1為肝細(xì)胞(人源)Bel-7402在經(jīng)過黃連素處理后24小時(shí)表現(xiàn)出劑量相關(guān)高表達(dá)的LDLR。
圖2為Bel-7402細(xì)胞在黃連素(15μg/ml)處理后24小時(shí)呈現(xiàn)出的表面LDLR蛋白表達(dá)情況。
具體實(shí)施例方式
下面的實(shí)施例用來進(jìn)一步描述本發(fā)明，但其不意味著對(duì)本發(fā)明的任何限制。
實(shí)施例1黃連素對(duì)高血脂中國倉鼠中的膽固醇，甘油三酯和低密度脂蛋白水平的影響中國倉鼠(♀)購自國家疫苗與血清研究所(中國，北京)。倉鼠用高脂肪高膽固醇食物喂養(yǎng)2周后，形成高血脂中國倉鼠。然后腹腔注射或口服給予黃連素(劑量見表1)，持續(xù)給藥25天，對(duì)照組用生理鹽水注射。每組14只。給藥25天后，取血測(cè)定膽固醇，甘油三酯和低密度脂蛋白的水平，并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。結(jié)果見表1和表2。
表1 黃連素在高血脂中國倉鼠體內(nèi)的抗血脂作用

*.p＜0.05；**.p＜0.01；***p＜0.001(與對(duì)照組相比較)表2 黃連素在高血脂病人體內(nèi)的降血脂作用

***p＜0.001，與治療前相比較(配對(duì)t-檢驗(yàn))。
#血脂測(cè)定方法為醫(yī)院常規(guī)化驗(yàn)方法。
實(shí)施例2黃連素對(duì)低密度脂蛋白受體(LDLR)的作用2.1肝細(xì)胞(人源)Bel-7402在經(jīng)過黃連素處理后24小時(shí)呈現(xiàn)出劑量相關(guān)高表達(dá)的LDLR，將黃連素處理的Bel-7402的細(xì)胞離心洗凈后，提取其mRNA，用掃描定量RT-PCR的方法測(cè)定細(xì)胞中LDLRmRNA的量，結(jié)果見圖1。黃連素明顯增加了LDLR mRNA的表達(dá)，并呈劑量依賴性，5μg/ml的黃連素可增加LDLR mRNA表達(dá)2.3倍。
2.2Bel-7402細(xì)胞在黃連素(5μg/ml)處理后24小時(shí)，可以看到細(xì)胞表面LDLR蛋白表達(dá)明顯增加。黃連素處理的Bel-7402細(xì)胞在離心洗凈后，用抗LDLR的熒光標(biāo)記抗體反應(yīng)，于流式細(xì)胞儀上測(cè)定其LDLR表達(dá)的熒光強(qiáng)度，結(jié)果見圖2。黃連素可以使LDLR在細(xì)胞表面的表達(dá)增加4倍。
討論以上實(shí)驗(yàn)表明黃連素是通過增加LDLR表達(dá)的機(jī)理產(chǎn)生降血脂作用的，黃連素通過MEK/ERK信號(hào)途徑使LDLR在細(xì)胞表面的表達(dá)明顯增加，通過與載脂蛋白Apo IB的結(jié)合清除血清中的膽固醇和甘油三酯。
實(shí)施例3黃連素與辛伐他汀聯(lián)合在倉鼠上的降血脂作用表3 黃連素與辛伐他汀在倉鼠聯(lián)合使用的降血脂作用*

*中國倉鼠喂以高脂高膽固醇(HFHC)食物10天后，口服給予黃連素，或辛伐他汀，或聯(lián)合使用。25天后測(cè)定血中總膽固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白-C的水平。表中為平均值±標(biāo)準(zhǔn)差。給藥方式每日口服，共25天；每組動(dòng)物數(shù)n＝7。
權(quán)利要求
1.黃連素或其與辛伐他汀聯(lián)合在制備用于預(yù)防和/或治療與高血脂有關(guān)的疾病或癥狀的藥物中用途。
2.用于預(yù)防和/或治療與高血脂有關(guān)的疾病或癥狀的產(chǎn)品，其包括黃連素或黃連素和辛伐他汀和/或賦形劑或載體。
3.預(yù)防和/或治療與高血脂有關(guān)的疾病或癥狀的方法，其包括將有效量黃連素或黃連素與辛伐他汀給予高血脂者。
全文摘要
本發(fā)明涉及黃連素或其與辛伐他汀聯(lián)合在制備用于預(yù)防和/或治療與高血脂有關(guān)疾病或癥狀的產(chǎn)品中用途。本發(fā)明還涉及用于預(yù)防和/或治療與血脂有關(guān)疾病或癥狀的產(chǎn)品，其包括黃連素或黃連素與辛伐他汀和/或賦形劑或載體。
文檔編號(hào)A61K31/366GK1759834SQ20041009506
公開日2006年4月19日 申請(qǐng)日期2004年11月23日 優(yōu)先權(quán)日2004年9月17日
發(fā)明者蔣建東, 魏敬, 劉靜文, 潘淮寧 申請(qǐng)人:中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)藥生物技術(shù)研究所