依折麥布中間體以及依折麥布的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】：
[0001] 本發(fā)明屬于化學合成技術(shù)領(lǐng)域，涉及依折麥布中間體以及依折麥布的新的合成方 法。
【背景技術(shù)】
[0002] 依折麥布是由先靈德雅（Schering -Plough)公司和默克（Merck)公司合作研制 開發(fā)的首個選擇性膽固醇吸收抑制劑，后先靈葆雅公司于2009年被默克（Merck)公司收 購。FDA分別于2002年、2004年批準了由先靈葆雅公司和默克（Merck)公司以商品名益適 純（Ezetrol)推出的依折麥布片劑和以商品名德至能（Vytorin)推出的依折麥布辛伐他汀 片劑。不同于他汀類抑制肝臟中的膽固醇合成作用途徑，依折麥布作為第一個選擇性膽固 醇吸收抑制劑，是通過選擇性地抑制膽固醇在腸道中的吸收而發(fā)揮作用。
[0003] 目前先靈葆雅公司對依折麥布化合物以及工藝合成都進行了專利保護 (CN100475829C、CN1130342C、US5767115)。專利 US5767115 公開了一種依折麥布的合成方 法，化合物無（4-芐氧基-苯甲氧基）-(4-氟苯基-胺）和4-氯甲酰基丁酸甲酯反應，在 水解制備成酰氯，金屬鈀催化下，與對氟苯基氯化鋅反應，最后手性還原催化氫化得到依折 麥布。工藝中用到柱層析純化，不適于工業(yè)化生產(chǎn)。
[0004] 專利文件CNl 130342C，以5-(4-氟苯基）-5-氧代戊酸和特戊酰氯反應得到混合酸 酐，再與（4S) -4-苯基-惡唑烷酮發(fā)生親核取代反應得到4S) -3- [5- (4-氟苯基）-5氧代戊 酰基]-4-苯基-2-嗯唑烷酮，不對稱還原得到4S)-3-[ (5S)-5-(4-氟苯基）-5-羥基戊酰 基]-4-苯基-2-嗯唑烷酮，與4-(4-氟苯基亞氨基）苯酚縮合得到（7)，進一步環(huán)化，除去 保護基得到依折麥布。
[0005] 在先靈葆雅公布的合成專利文件CNll 30342C中，Aldol縮合步驟溫度〈-25 °C，路 易斯催化劑使用TC14,使用乙酸淬滅反應，重結(jié)晶溶劑使用乙酸乙酯正庚烷。在脫除硅保護 基團反應中使用硫酸做脫除試劑，異丙醇水作為純化溶劑。整條路線存在反應條件苛刻，收 率與純度較低的情況。
[0006] 基于上述工藝缺陷，本發(fā)明開發(fā)了依折麥布中間體和依折麥布的合成新工藝。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于克服先靈葆雅專利中的各種不足之處，通過修改 催化劑，純化溶劑，反應參數(shù)，制定了一條成本低，工藝簡便，純度高的依折麥布的合成方 法。
[0008] 本發(fā)明的技術(shù)方案為：一種依折麥布中間體以及依折麥布終產(chǎn)品的制備方法包括 以下步驟：由化合物1在自制異丙氧基三氯化鈦催化劑條件下發(fā)生Aldol縮合反應生成化 合物2, Aldol縮合溫度控制于-5°C以下，催化劑滴加方式為，將體系A(chǔ)滴入催化劑體系，化 合物2在TBAF催化下關(guān)環(huán)，氟化鹽條件下脫除硅保護基團生成依折麥布。
[0009] 依折麥布中間體的合成：見附圖1 ;
[0010] 化合物1與化合物2首先在有機堿做敷酸堿條件下，三甲基氯硅烷保護羥基得到， 化合物3和化合物4,異丙氧基三氯化鈦催化下，化合物3與4發(fā)生Aldol縮合反應生成化 合物5,化合物5酸性條件下脫保護基團得到依折麥布中間體。
[0011] 本發(fā)明步驟I-B中，使用催化劑為異丙氧基三氯化鈦，反應溫度為<-5°C，優(yōu) 選-25~-5°C，步驟1-B，加料方式為，將體系A(chǔ)加入到催化劑體系中。步驟I-C中，將化合 物6 (脫保護基團的化合物5)作為反應終點，純化溶劑使用二氯甲烷-水混合溶劑打漿得 到。
[0012] Aldol淬滅方法是用醇類溶劑異丙醇淬滅。
[0013] 化合物6的純化溶劑為乙醇，甲醇，異丙醇，甲基叔丁基醚，乙酸乙酯，二氯甲烷中 的任一種，優(yōu)選二氯甲烷。
[0014] 依折麥布的合成：見附圖2 ;
[0015] 化合物5首先在中性硅保護試劑BSA條件下對裸露羥基進行三甲基硅基保護，與 此同時，BSA活化仲胺，TBAF催化下，關(guān)環(huán)得到化合物7,化合物7在氟化鹽條件下脫除硅保 護基團，得到化合物8。
[0016] 步驟2-C脫除硅基保護基團的試劑為氟化物，三氟化硼乙醚，氟化鋰，氟化鈉，硫 酸，鹽酸，檸檬酸中的任一種，優(yōu)選氟化鋰。
[0017] 化合物8的純化溶劑為乙醇，甲醇，異丙醇，甲基叔丁基醚，乙酸乙酯，二氯甲烷中 的任一種，優(yōu)選二氯甲烷-水混合溶劑。
[0018] 優(yōu)選：依折麥布中間體工藝步驟如下：
[0019] (1)將化合物1，化合物2;二氯甲烷加入50L的搪瓷反應釜中，控溫-5°C，滴加 DIPEA，20min內(nèi)滴加完畢，開始滴加三甲基氯硅烷，半小時后，滴加完畢，繼續(xù)攪拌3小時， 得反應液A ;
[0020] 優(yōu)選：其中化合物1 :化合物2質(zhì)量比=1:1. 2 ;加入二氯甲烷時，化合物1 :二氯甲 烷的質(zhì)量比=1:7 ;滴加 DIPEA時，化合物I :DIPEA的質(zhì)量比=1:1.9 ;滴加三甲基氯硅烷 時，化合物1 :三甲基氯硅烷=1:1. 15 ;
[0021] (2)將四氯化鈦加入含有二氯甲烷的200L的反應釜中，降溫至-15°C，加入四異丙 醇鈦，攪拌20min，乳白色懸浮液，降溫至-KTC ;滴加反應液A，溫度不超過-25°C，Ih后滴 加完畢，劇烈攪拌3h ;
[0022] 優(yōu)選：四氯化鈦的加入量為：化合物1 :四氯化鈦的質(zhì)量比=1:0. 64 ;反應釜中二 氯甲烷的量為：四氯化鈦：二氯甲烷的質(zhì)量比=1:3. 5 ;加入四異丙醇鈦時，化合物1 :四異 丙醇鈦的質(zhì)量比=1:0. 32 ;
[0023] (3)再在步驟⑵制得物中滴加異丙醇，30min滴加完畢，再加入二氯甲燒，攪拌 0. 5h降溫至室溫，體系由深紅色透明狀變?yōu)榈S色乳狀，加入飽和酒石酸水溶液，繼續(xù)攪拌 3小時；
[0024] 優(yōu)選：化合物1 :異丙醇的質(zhì)量比=1:9 ;加入飽和酒石酸水溶液時，化合物1 :飽 和酒石酸水溶液=1:35 ;
[0025] (4)化合物5消失視為反應完全，分液萃取有機相用純化水洗滌，再向有機相加入 濃度為20 %的亞硫酸氫鈉水溶液攪拌3小時，過濾，固體用純化水洗絳，母液分液萃取，再 用純化水清洗，30°C減壓旋蒸除去有機溶劑，再加入二氯甲烷和水溶液，攪拌，固體析出，過 濾，得到固體與上述純化水洗滌后的固體合并，50°C烘干20h，得依折麥布中間體；
[0026] 優(yōu)選：再加入二氯甲烷和水溶液時，化合物1 :二氯甲烷：水的質(zhì)量比=1 : 4. 2:6. 5 ；
[0027] 反應收率范圍：65-70%。
[0028] 優(yōu)選工藝步驟還包括如下：
[0029] (1)將依折麥布化合物6, BSA，二氯甲燒，放入50L的搪瓷反應釜中，加熱至回流， 攪拌3h ;
[0030] 優(yōu)選：化合物6 :BSA的質(zhì)量比=1:1. 4,化合物6 :二氯甲燒的質(zhì)量比=1:6 ;
[0031] (2)恢復常溫，加入TBAF，混濁狀變?yōu)榈S色透明，反應2h ;
[0032] 優(yōu)選：化合物6 :TBAF的質(zhì)量比=1:0. 03 ;
[0033] (3)化合物5消失轉(zhuǎn)化為化合物7反應結(jié)束，蒸餾除去有機相，加入甲醇，水，氟化 鋰，常溫攪拌Ih ;30°C蒸餾除去異丙醇，加入二氯甲烷和純化水，攪拌5min，分液萃取；有機 相再加水，控溫〇°C攪拌，固體析出，30min后過濾，用水洗滌后40°C烘干12h，得到依折麥 布；
[0034] 優(yōu)選：化合物6 :氟化鋰的質(zhì)量比=1:0. 044 ;化合物6 :二氯甲烷的質(zhì)量比= 1:3. 8 ;有機相再加水時，化合物6 :水的質(zhì)量比=1:3. 6 ;
[0035] 反應收率范圍：90-95%。
[0036] 本發(fā)明涉及的名稱為：
[0037] 化合物I : (4S) -3- [ (5S) -5- (4-氟苯基）-5-羥基-1-氧代戊基]-4-苯基-2-噁 唑燒酮；
[0038] 化合物2:4-[[(4_氟苯基）亞胺]甲基]-苯酚；
[0039] 化合物3 : (S) -3-(⑶-5- (4-氟苯基）-5-(三甲基硅氧基）戊?；?4-苯 基-2-噁唑烷酮；
[0040] 化合物4 : (E) -N- ((4-氟苯基亞氨基）甲基）-4-(三甲基硅氧基）芐胺；
[0041 ]化合物 5 : (S) _3_ ((2R, 5R) _5_ (4-氟苯基）_2_ ((S) - (4-氟苯基氨基）（4-(二甲基 硅氧基）苯基）甲基）-5-(三甲基硅氧基）苯氧基）-4-苯基-2-噁唑烷酮；
[0042] 化合物 6 : (S) _3_ ((2R, 5R) _5_ (4-氟苯基）_2_ ((S) - (4-氟苯基氨基）（4-羥基苯 基）甲基）-5-羥基苯基）-4-苯基-2-噁唑烷酮；
[0043] 化合物7 : (3R, 4S) (4-氣苯基）((S) (4 -氣苯基）(二甲基娃氧基） 丙基）-4-(4-(三甲基硅氧基）苯基）氮雜環(huán)丁酮；
[0044] 化合物8 :依折麥布（1-(4-氟苯基）-3(R)-[3-(4-氟苯基）-3(S)_羥丙 基]-4 (S) - (4-羥苯基）-2-氮雜環(huán)丁酮）；
[0045] 化合物9 : (2S, 6R) -N, 2-二（4-氟苯基）-6- (4-羥苯基）-四氫-2H-吡喃-4-甲 酰胺；
[0046] DIPEA :中文名稱：N，N-二異丙基乙胺，TBAF是四丁基氟化銨；
[0047] BSA :N，O-雙（三甲基硅基）乙酰胺。
[0048] 本發(fā)明2-A用BSA保護羥基，并活化仲胺。步驟2-C中，使用氟化鋰作為脫除試 劑，相比較原研工藝使用硫酸做脫除試劑，本發(fā)明使用氟化鹽，避免了依折麥布降解產(chǎn)物的 生成，提高了純度。
【附圖說明】
[0049] 圖1是本發(fā)明依折麥布中間體的合成路線圖；
[0050] 圖2是本發(fā)明依折麥布的合成的合成路線圖；
[0051] 圖3是對比實例1依折麥布中間體的合成路線圖；
[0052] 圖4是對比實例2依折麥布的合成的合成路線圖。
[0053] 圖5是對比實例2副反應路線圖。
[0054] 具體實施方法
[0055] 通過下面的實施案例可以更具體的理解本發(fā)明，但其實舉例說明并不是限制本發(fā) 明的范圍
[0056] 實施例1 :制備依折麥布中間體；
[0057] 將上述化合物 1 (53. 85Kg)，化合物 2 (64. 86Kg)，二氯甲烷（372. 4kg)加入 1000L 的搪瓷反應釜中，控溫-5°C，滴加 DIPEA (139L)，20min內(nèi)滴加完畢，開始滴加三甲基氯硅烷 (72. 5L)，半小時后，滴加完畢，繼續(xù)攪拌3小時，記為反應液A。
[0058] 將四氯化鈦（19. 83L)加入含有二氯甲烷85L的200L的反應釜中，降溫至-15°C， 加入四異丙醇鈦（18. OIL)，攪拌20min，乳白色懸浮液，降溫至-10°C，將上述體系轉(zhuǎn)移到 3000L的搪瓷反應釜中，滴加反應液A，溫度不超過-25°C，Ih后滴加完畢，劇烈攪拌3h。滴 加500L異丙醇，IOmin滴加完畢，再加入二氯甲烷670L，攪拌0. 5h降溫至室溫，體系由深紅 色透明狀變?yōu)榈S色乳狀，加入飽和酒石酸水溶液740L，繼續(xù)攪拌3小時?；衔?消失 視為反應完全分液萃取，水相在用（170LX3)二氯甲烷反萃，合并有機相，有機相用純化水 (670L)洗滌，再向有機相加入20%亞硫酸氫鈉水溶液（1300L)攪拌3小時，過濾，固體用純 化水洗滌，母液分液萃取，再用純化水350L清洗，30°C減壓旋蒸除去有機溶劑，再加入170L 的二氯甲烷和350L的水溶