本申請涉及包含由兩親性聚合物包封之藥物的膠束，以及用于制備所述膠束的方法，以及包含所述膠束的組合物。
背景技術(shù)：
：先前已經(jīng)有需要在藥物和化妝品領(lǐng)域中開發(fā)能夠有效作用于皮膚以改善皮膚狀況，同時將對皮膚具有功效的多種物質(zhì)穩(wěn)定地裝載到產(chǎn)品中的制劑。然而，存在大多數(shù)藥物略溶或不穩(wěn)定以致使整個系統(tǒng)通過與其他材料結(jié)合或反應(yīng)而不穩(wěn)定的問題。因此，已經(jīng)開發(fā)了多種用于將有效藥物更穩(wěn)定且更容易地裝載到制劑中的技術(shù)，例如，可以例舉通過納米單元制備乳化顆粒的納米乳液、使用磷脂自組裝特性的脂質(zhì)體、固體脂質(zhì)納米顆粒、納米微?；腆w脂質(zhì)或以表面活性劑穩(wěn)定界面的聚合物型納米顆粒等。然而，這樣的納米顆粒在改善對目標(biāo)藥物的不良溶解性和根據(jù)分散性質(zhì)的經(jīng)皮吸收效果的問題方面仍然存在難題。現(xiàn)有技術(shù)文件專利文件日本公開特許公報no.2009-155282。公開內(nèi)容技術(shù)問題本申請?zhí)峁┝擞蓛捎H性聚合物包封的具有極好分散性質(zhì)的膠束及其制備方法。本申請還提供了包含這種膠束的組合物。技術(shù)方案本申請涉及包含由兩親性聚合物包封之藥物的膠束及其制備方法。此外，本申請涉及包含所述膠束的組合物。本申請可通過使用其自組裝特性以可表現(xiàn)相分離性質(zhì)的嵌段共聚物有效地包封藥物并還使用在組合物中具有極好分散性質(zhì)的兩親性聚合物包封主體材料來提供具有極好分散性質(zhì)的膠束，其中包含這些膠束的制劑可表現(xiàn)出極好的經(jīng)皮吸收特性。在本申請中，術(shù)語“兩親性聚合物”可以指包含具有彼此不同物理性質(zhì)(例如同時彼此具有不同的溶解度參數(shù))的區(qū)域的聚合物，例如同時包含親水性區(qū)域和疏水性區(qū)域的聚合物。在本申請中，術(shù)語“親水性或疏水性區(qū)域”是指包括在聚合物中的區(qū)域，其處于這樣的狀態(tài)，使得可以例如通過形成嵌段來確定每個待相分離的區(qū)域，其中親水性或疏水程度是各自相對的。在本申請中，術(shù)語“自組裝特性”是指兩親性聚合物主動引起油或水中的精細(xì)相分離以具有預(yù)定的規(guī)則尺寸的現(xiàn)象。本申請的膠束包含藥物；以及包封藥物并具有第一嵌段(a)和與第一嵌段(a)相分離(phase-separated)的第二嵌段(b)的兩親性聚合物。此外，第二嵌段(b)包含丙烯酸單體或乙烯基單體的聚合單元。在本申請中，術(shù)語“膠束”可以指通過兩親性聚合物的自組裝特性而具有核/殼結(jié)構(gòu)的幾納米至幾萬納米尺寸的顆粒。包含包封藥物的兩親性聚合物的本申請的膠束可以在油或水中具有極好的分散性質(zhì)，并且還具有極好的穩(wěn)定性，以有效地應(yīng)用于具有極好的經(jīng)皮吸收特性的制劑。在一個實(shí)例中，如圖1所示，本申請的膠束可以是包含藥物(100)和包封藥物(100)之兩親性聚合物(200)的結(jié)構(gòu)。此外，兩親性聚合物(200)可以包含第一嵌段(201)和第二嵌段(202)以具有兩親性聚合物(200)的第二嵌段(202)與藥物(100)相鄰的結(jié)構(gòu)。如圖1所示，上述包封是一個術(shù)語，意指兩親性聚合物包裹在藥物周圍的結(jié)構(gòu)，并且以與本文中的“負(fù)載”相同的含義使用。通常，藥物是略溶的(sparinglysoluble)，但是本申請的藥物可以通過同時具有疏水區(qū)域和親水區(qū)域的兩親聚合物包封，以確保藥物在油或水中的極好的分散性質(zhì)。另外，在本申請的膠束的情況下，通過包含與某種藥物具有極好相互作用的兩親性聚合物，可以在確保穩(wěn)定性的狀態(tài)下有效地分散在油或水中。本申請的膠束中所含的藥物不被特別限制，但可以包括例如生理活性物質(zhì)。在一個實(shí)例中，生理活性物質(zhì)可以是略溶的。這樣的生理活性物質(zhì)可以是選自如下物質(zhì)的任何一種：例如金雀異黃酮(genistein)、黃豆苷原(daidzein)、葫蘆素(cucurbitasin)、別歐前胡素(prangenidin)或其衍生物；多酚；或其混合物。作為生理活性物質(zhì)的實(shí)例，上述金雀異黃酮、黃豆苷原、葫蘆素、別歐前胡素或其衍生物是指大豆中所含的酚類化合物或其糖苷，其具有與雌性激素(femalehormone)的雌激素(estrogen)類似的結(jié)構(gòu)，并且具有極好的抗氧化作用等，從而被用于從皮膚護(hù)理到抗癌治療的多種應(yīng)用。具體地，異黃酮可以是金雀異黃酮或金雀異黃酮的苷，例如乙酰金雀異黃酮或丙二酰金雀異黃酮等，但不限于此。異黃酮如上述金雀異黃酮、黃豆苷原、葫蘆素、別歐前胡素或其衍生物是酚類化合物，其包括分子內(nèi)-h，其中所述分子內(nèi)-h可以與所述兩親性聚合物的第二嵌段(b)中包含的能夠形成氫鍵的官能團(tuán)形成氫鍵，以提高位于膠束內(nèi)部的藥物的穩(wěn)定性。當(dāng)膠束已經(jīng)在制劑中制備時，包含在膠束中的藥物可以以使得可以表現(xiàn)生理活性的量包括其中。在一個實(shí)例中，相對于膠束的總重量，藥物的含量可以在按重量計1％至60％，按重量計1％至50％，按重量計1％至40％或按重量計1％至20％的范圍內(nèi)。當(dāng)藥物的含量超過按重量計60％時，不能實(shí)現(xiàn)有效負(fù)載，并且藥物可能從膠束中滲出以聚集成結(jié)晶形式或改性。這種膠束可以具有在1nm至10,000nm的范圍內(nèi)的平均粒徑(averageparticle)。膠束的平均粒徑是通過動態(tài)光散射法測量的值，其可以是覆蓋單個膠束或膠束聚集體自身的粒徑的范圍。本申請的膠束包含包封藥物的兩親性聚合物。本申請的兩親性聚合物包含第一嵌段(a)和與第一嵌段(a)相分離的第二嵌段(b)，并且另外第二嵌段(b)包含具有小于10.0(cal/cm3)1/2的單一聚合物溶解度參數(shù)的丙烯酸單體或乙烯基單體的聚合單元(b1)。本申請的兩親性聚合物可以包含彼此相分離從而有效負(fù)載藥物的兩個嵌段。本申請中的術(shù)語“彼此相分離”是指在沒有外部作用的情況下第一嵌段和第二嵌段不彼此混合從而形成各自嵌段的狀態(tài)。本申請的兩親性聚合物包含第一嵌段(a)和與第一嵌段(a)相分離的第二嵌段(b)。第一嵌段(a)是指兩親性聚合物的親水性區(qū)域，其可以包含例如溶解度參數(shù)為10(cal/cm3)1/2或更高的聚合物。獲得溶解度參數(shù)的方法不被特別限制，并且可以遵循本領(lǐng)域已知的方法。例如，可以根據(jù)本領(lǐng)域已知的所謂的hsp(hansensolubilityparameter，漢森溶解度參數(shù))來計算或獲得該參數(shù)。在另一個實(shí)例中，第一嵌段(a)可以包含溶解度參數(shù)為13(cal/cm3)1/2或更高、14(cal/cm3)1/2或更高、15(cal/cm3)1/2或更高、16(cal/cm3)1/2或更高或者17(cal/cm3)1/2或更高的聚合物。第一嵌段(a)的溶解度參數(shù)的上限不被特別限制，并且可以為例如25(cal/cm3)1/2或更低，或23(cal/cm3)1/2或更低。根據(jù)本發(fā)明，第一嵌段(a)可以包含已知的聚合物而沒有任何限制，只要其滿足上述溶解度參數(shù)并且可以形成能夠包含藥物的兩親性聚合物的親水區(qū)域。在一個實(shí)例中，第一嵌段(a)可以是選自聚乙二醇、聚乙二醇-丙二醇共聚物、聚乙烯吡咯烷酮和聚乙烯亞胺中的任一種。具體而言，第一嵌段(a)可以是數(shù)均分子量為500至100,000的聚乙二醇，但不限于此。本申請中的術(shù)語“數(shù)均分子量”可以指通過核磁共振儀(nuclearmagneticresonator，nmr)測量的分析值，并且除非另有特別說明，否則任何聚合物的分子量可以指聚合物的數(shù)均分子量。第二嵌段(b)包含具有小于10.0(cal/cm3)1/2的單一聚合物溶解度參數(shù)的丙烯酸單體或乙烯基單體的聚合單元(b1)。在本申請中，術(shù)語“丙烯酸單體”是指(甲基)丙烯酸或其衍生物。另外，術(shù)語“(甲基)丙烯酸”是指丙烯酸或甲基丙烯酸。本申請的兩親性聚合物的第二嵌段(b)是通過鄰接藥物并包封在藥物周圍而用于形成膠束形狀的位點(diǎn)。因此，第二嵌段(b)是指兩親性聚合物內(nèi)的相對疏水性位點(diǎn)。在另一個實(shí)例中，第二嵌段(b)可以包含丙烯酸單體或乙烯基單體的聚合單元(b1)，其具有小于9.8(cal/cm3)1/2或小于9.5(cal/cm3)1/2的單一聚合物的溶解度參數(shù)。丙烯酸單體或乙烯基單體的溶解度參數(shù)的下限不被特別限制，并且可以為例如2(cal/cm3)1/2或更高，或者4(cal/cm3)1/2或更高。作為丙烯酸單體，可以例舉由以下式1或2表示的化合物，但不限于此。[式1][式2]在式1和2中，q是氫或烷基，式1中的b是具有至少一個碳原子的直鏈或支鏈烷基、脂環(huán)族烴基、芳族取代基或羧基，并且式2中的r1和r2各自獨(dú)立地是氫、具有至少一個碳原子的直鏈或支鏈烷基、脂環(huán)族烴基或芳族取代基。在式1和2中，存在于q中的烷基可以使用1至20個碳原子、1至16個碳原子、1至12個碳原子、1至8個碳原子或1至4個碳原子的烷基。該烷基可以是直鏈、支鏈或環(huán)狀的。此外，該烷基可以任選地被一個或更多個取代基取代。在式1和2中，b、r1和r2可各自獨(dú)立地為至少1個碳原子、至少3個碳原子、至少5個碳原子、至少7個碳原子或至少9個碳原子的直鏈或支鏈烷基，其可以是取代的或未取代的。包含這種相對長鏈烷基的化合物已知為疏水化合物。直鏈或支鏈烷基中的碳原子數(shù)的上限不被特別限制，例如，該烷基可以是具有多至20個碳原子的烷基。在式1和2中，在另一個實(shí)例中b、r1和r2可以是脂環(huán)族烴基，例如3至20個碳原子，3至16個碳原子或6至12個碳原子的脂環(huán)族烴基，這樣的烴基的實(shí)例可以包括3至20個碳原子、3至16個碳原子或6至12個碳原子等的脂環(huán)族烷基，例如環(huán)己基或異冰片基。具有這種脂環(huán)烴基的化合物也稱為相對疏水的化合物。在式1和2中，在另一個實(shí)例中b、r1和r2可以是芳族取代基，例如芳基或芳烷基等。上述芳基可以是例如6至24個碳原子、6至18個碳原子或6至12個碳原子的芳基。另外，芳烷基的烷基可以是例如1至20個碳原子、1至16個碳原子、1至12個碳原子、1至8個碳原子或1至4個碳原子的烷基。作為芳基或芳烷基，可以例舉苯基、苯乙基、苯丙基或萘基，但不限于此。在本文上述式1和2中，作為能夠在烷基、芳基或烴基上任選取代的取代基，可以例舉鹵素如氯或氟、環(huán)氧基如縮水甘油基、環(huán)氧烷基、縮水甘油氧基烷基或脂環(huán)族環(huán)氧基、丙烯?；⒓谆；惽杷狨セ?、硫醇基、烷基、烯基、炔基或芳基等，但不限于此。由上述式1表示的化合物可以是例如(甲基)丙烯酸烷基酯。上述“(甲基)丙烯酸酯”是指丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯。(甲基)丙烯酸烷基酯可以包括例如(甲基)丙烯酸甲酯、(甲基)丙烯酸乙酯、(甲基)丙烯酸正丙酯、(甲基)丙烯酸異丙酯、(甲基)丙烯酸正丁酯、(甲基)丙烯酸叔丁酯、(甲基)丙烯酸仲丁酯、(甲基)丙烯酸戊酯、(甲基)丙烯酸己酯、(甲基)丙烯酸2-乙基己酯、(甲基)丙烯酸2-乙基丁酯、(甲基)丙烯酸正辛酯、(甲基)丙烯酸異冰片酯、(甲基)丙烯酸異辛酯、(甲基)丙烯酸異壬酯、(甲基)丙烯酸月桂酯等，但不限于此。在本申請中，考慮到所需的兩親性聚合物的物理性質(zhì)，可以從上述單體中選擇合適的類型并使用。在一個實(shí)例中，上述式1中的q可以是氫或1至4個碳原子的烷基，并且b可以是至少7個碳原子的烷基或6至12個碳原子的脂環(huán)烴基，但不限于此。第二嵌段(b)可以包含具有小于10(cal/cm3)1/2之單一聚合物溶解度參數(shù)的乙烯基單體的聚合單元(b1)。乙烯基單體可以是例如由以下式3或4表示的化合物。[式3]其中，x是氮原子或氧原子，y是羰基或單鍵，r3和r5各自獨(dú)立地是氫或烷基，或者r3和r5連接在一起形成亞烷基，且r4是烯基(前提是如果x是氧原子則r3不存在)；[式4]其中，r6、r7和r8各自獨(dú)立地為氫或烷基，r9為氰基或芳族取代基。當(dāng)式3中的y是單鍵時，在由y表示的部分中不存在單獨(dú)的原子，并且可以建立直接連接r5和x的結(jié)構(gòu)。在式3中，r4可以是例如2至20個碳原子、2至16個碳原子、2至12個碳原子、2至8個碳原子或2至4個碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀烯基，其可以是任選取代的或未取代的。通常，作為烯基，可以使用乙烯基或芳基等。在式3中，r3和r5可各自獨(dú)立地為氫或1至20個碳原子、1至16個碳原子、1至12個碳原子、1至8個碳原子或1至4個碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基，或者連接在一起形成1至20個碳原子、2至16個碳原子、2至12個碳原子或2至8個碳原子的亞烷基。當(dāng)上述r3和r5形成亞烷基時，式3的化合物可以是環(huán)狀化合物。作為由上述式3或4表示的乙烯基單體，可以例舉苯乙烯單體如苯乙烯或甲基苯乙烯；丙烯腈；基于酰胺的單體如n-乙烯基酰胺化合物；如乙烯基酯化合物的基于酯的單體；或如乙烯基醚化合物的基于醚的單體等，但不限于此，并且如果單體滿足單一聚合物的上述溶解度參數(shù)，則其可以用作在本申請的兩親性聚合物中作為聚合單元包含的乙烯基單體，而沒有任何限制。另外，除了上述丙烯酸單體或乙烯基單體的聚合單元(b1)之外，第二嵌段(b)還可以包含具有能夠形成氫鍵的官能團(tuán)的可聚合單體的聚合單元(b2)。本申請的兩親性聚合物可以通過在第二嵌段(b)中同時包含上述丙烯酸單體或乙烯基單體的聚合單元(b1)和具有能夠形成氫鍵的官能團(tuán)的可聚合單體的聚合單元(b2)，以提高目標(biāo)藥物的負(fù)載能力并穩(wěn)定地位于膠束的內(nèi)部(核心)。上述具有能夠形成氫鍵的官能團(tuán)的可聚合單體是除了上述丙烯酸單體和乙烯基單體之外的可聚合單體，其可以指具有能夠形成氫鍵的官能團(tuán)的單體。在一個實(shí)例中，作為可聚合單體的官能團(tuán)，可以例舉羥基、胺基、硝基、氨基、酰亞胺基、烷氧基硅基或氰基等，但不限于此，并且如果其是用作電子供體的可以通過與下文描述的藥物中的-h，特別是氫鍵形成相互作用來提高藥物的負(fù)載能力，并且更穩(wěn)定地將藥物定位在膠束內(nèi)部(核心)的官能團(tuán)，則沒有限制。作為含有胺基的可聚合單體，可以例舉例如(甲基)丙烯酸2-氨基乙酯、(甲基)丙烯酸3-氨基丙酯、(甲基)丙烯酸n，n-二甲基氨基乙酯或(甲基)丙烯酸n，n-二甲基氫基丙酯等，而不限于此。作為含有烷氧基硅基的可聚合單體，可以例舉例如乙烯基烷氧基硅烷、烯丙基烷氧基硅烷、(甲基)丙烯酰氧基烷基烷氧基硅烷或乙烯基丙烯酰氧基硅烷等。此外，(甲基)丙烯酰氧基烷基烷氧基硅烷可以包括例如3-(甲基)丙烯酰氧基丙基甲基二甲氧基硅烷、3-(甲基)丙烯酰氧基丙基甲基二乙氧基硅烷、3-(甲基)丙烯酰氧基三甲氧基硅烷、3-(甲基)丙烯酰氧基丙基三乙氧基硅烷、(甲基)丙烯酰氧基甲基三乙氧基硅烷或(甲基)丙烯酰氧基甲基三(三甲基甲硅氧基)硅烷等，但不限于此。作為含有氰基的可聚合單體，可以例舉例如(甲基)丙烯酸氰基甲酯、(甲基)丙烯酸氰基乙酯或(甲基)丙烯酸氰基丙酯等，但不限于此。這種具有能夠形成氫鍵的官能團(tuán)的可聚合單體在第二嵌段(b)上形成聚合單元(b2)，并且該聚合單元(b2)位于例如聚合物的外側(cè)，從而使得其可以用于裝載藥物。另外，第二嵌段(b)可以以預(yù)定重量比包含上述丙烯酸單體或乙烯基單體的聚合單元(b1)和具有能夠形成氫鍵的官能團(tuán)的可聚合單體的聚合單元(b2)。例如，在第二嵌段(b)中，具有小于10.0(cal/cm3)1/2的單一聚合物溶解度參數(shù)的丙烯酸單體或乙烯基單體的聚合單元(b1)與具有能夠形成氫鍵的可交聯(lián)官能團(tuán)的可聚合單體的聚合單元(b2)的重量比(b1∶b2)可以相同或不同。例如，重量比(b1∶b2)可以在1∶9至9∶1的范圍內(nèi)。在另一個實(shí)例中，重量比(b1∶b2)可以在2∶8至8∶2、3∶7至7∶3或4∶6至6∶4的范圍內(nèi)。在這種重量比(b1∶b2)的范圍內(nèi)，可以有效地負(fù)載藥物，并且可以形成安全分散在水性溶液中的兩親性聚合物。第二嵌段(b)可以具有例如在500至100,000范圍內(nèi)的數(shù)均分子量。在這樣的范圍內(nèi)，可以確保期望的疏水性和對藥物的負(fù)載能力。在本申請的兩親性聚合物中，第一嵌段(a)與第二嵌段(b)的嵌段比(a∶b)可以相同或不同。在一個實(shí)例中，兩親性聚合物可具有第一嵌段(a)與第二嵌段(b)的不同嵌段比(a∶b)。具體地，在本申請的兩親性聚合物中，第一嵌段(a)與第二嵌段(b)的嵌段比(a∶b)可以在1∶9至9∶1的范圍內(nèi)調(diào)節(jié)。上文術(shù)語嵌段比(a∶b)是指各嵌段之間的重量比。在另一個實(shí)例中，第一嵌段(a)和第二嵌段(b)的嵌段比(a∶b)可以為2∶8至8∶2、3∶7至7∶3或4∶6至6∶4。在這樣的嵌段比(a∶b)的范圍內(nèi)，可以有效地確保所需的分散性質(zhì)，并且還可以提高制劑的經(jīng)皮吸收特性。兩親性聚合物具有的數(shù)均分子量(mn)范圍可以為1,000至500,000。如上所述，根據(jù)本申請的膠束可以具有第一嵌段(a)和第二嵌段(b)的不同的嵌段比(a∶b)，并且還包含含有允許與藥物具有某種相互作用的官能團(tuán)的兩親性聚合物，以具有極好的包封特性、在水性溶液中的分散性質(zhì)和優(yōu)異的經(jīng)皮吸收特性等。本申請還涉及包含這種膠束的組合物。在一個實(shí)例中，本申請涉及用于制備包含藥物和膠束之顆粒的組合物，所述膠束包含包封藥物的兩親性聚合物。用于制備本申請的顆粒的組合物包含因兩親性聚合物的自組裝特性而形成的膠束。此外，這種形成膠束的兩親性聚合物包封例如藥物。此外，本申請涉及包含含有兩親性聚合物之膠束的藥物或化妝品組合物。具體而言，包含在藥物或化妝品組合物中的膠束包含兩親性聚合物和通過兩親性聚合物包封的藥物。在一個實(shí)例中，如果組合物是藥物組合物，則膠束中的藥物可以作為藥學(xué)上可接受的形式包括在組合物中。此外，藥物組合物還可以包含藥學(xué)上可接受的載體。此外，藥物組合物可以是多種經(jīng)口或腸胃外劑型。當(dāng)配制藥物組合物時，可以使用常用的稀釋劑或賦形劑如填充劑、增量劑、粘合劑、濕潤劑、崩解劑和表面活性劑來制備。在一個實(shí)例中，用于經(jīng)口施用的固體制劑包括片劑、丸劑、粉末劑、顆粒劑或膠囊劑，并且這樣的固體制劑可以通過將一種或更多種化合物至少與一種或更多種賦形劑例如淀粉碳酸鈣、蔗糖或乳糖、明膠等混合來制備。在一個實(shí)例中，用于經(jīng)口施用的液體制劑對應(yīng)于混懸劑、內(nèi)服溶劑(internalsolution)、乳液或糖漿劑等，其中可包括除了作為常用的簡單稀釋劑的水或液體石蠟外的多種賦形劑，例如潤濕劑、甜味劑、芳香劑或防腐劑等。用于胃腸外施用的制劑可以包括無菌水溶液劑、非水性溶劑、混懸劑、乳液、凍干制劑或栓劑。根據(jù)每種常規(guī)方法，藥物組合物可以配制成適于藥物制劑的任何形式，包括經(jīng)口劑型如粉末劑、顆粒劑、片劑、膠囊劑、混懸劑、乳液、糖漿劑或氣霧劑；外用制劑如軟膏劑或乳膏劑；栓劑；無菌注射溶液劑等。在另一個實(shí)例中，組合物可以是化妝品組合物，其可以包括在皮膚的外用制劑中，其具有制劑例如潤膚劑、收斂洗劑、滋養(yǎng)洗劑、滋養(yǎng)乳膏劑、清潔泡沫劑、香精、小包(pack)等。在用于皮膚的化妝品組合物和外用制劑中，可以包括已知的添加劑組分，例如粉末性基質(zhì)或載體(粘合劑、崩解劑、賦形劑或潤滑劑等)、油性基質(zhì)或載體(動物油和植物油、蠟、凡士林、石蠟油、硅油、高級脂肪酸酯或高級脂肪酸等)、水性基質(zhì)或載體(凝膠基質(zhì)，例如黃原膠)、防腐劑、螯合劑、抗氧化劑、清涼劑、穩(wěn)定劑、流化劑、乳化劑、增稠劑、緩沖劑、分散劑、吸收劑、保濕劑、潤濕劑、干燥劑、抗靜電劑或其他樹脂(基于聚酰胺的樹脂、烯烴樹脂如氫化聚丁烯等)等。這樣的藥物組合物或化妝品組合物可以是油包水型或水包油型乳液形式。組合物中的膠束可以形成例如聚集體。這種膠束聚集體可以由于疏水區(qū)域之間的范德華力等而形成。這種膠束聚集體的尺寸可以例如在10nm至10,000nm的范圍內(nèi)。本申請還涉及制備上述膠束的方法。即，本申請涉及用于制備膠束的方法，其包括使形成第一嵌段(a)的聚合物和具有小于10.0(cal/cm3)1/2的單個聚合物溶解度參數(shù)的丙烯酸單體或乙烯基單體聚合以制備兩親性聚合物的步驟；以及將兩親性聚合物和藥物混合的步驟。具體而言，在本申請的兩親性聚合物的制備方法中，使形成第一嵌段(a)的聚合物和上述單體聚合的方法不被特別限制，但可以利用活性自由基聚合，例如原子轉(zhuǎn)移自由基聚合(atomtransferradicalpolymerization，atrp)，以有效實(shí)現(xiàn)窄分子量分布和所需分子量。更具體而言，本申請的兩親性聚合物可以通過以下制備：使包含鹵素原子并形成第一嵌段(a)的聚合物與過渡金屬絡(luò)合物催化劑反應(yīng)以產(chǎn)生自由基，并且為該自由基提供來自用于形成第二嵌段的丙烯酸單體或乙烯基單體的雙鍵位點(diǎn)的電子，以形成具有丙烯酸單體或乙烯基單體的聚合單元(b1)的第二嵌段(b)，但不限于此。形成第一嵌段的聚合物是例如具有或不具有鹵素原子的溶解度參數(shù)為10(cal/cm3)1/2或更高的聚合物，并且當(dāng)使用不具有鹵素原子的用于形成第一嵌段的聚合物時，可以進(jìn)一步包括通過與含有鹵素原子的化合物反應(yīng)制備用于atrp的引發(fā)劑的步驟。將如上制備的兩親性聚合物與藥物混合的步驟可以包括例如將兩親性聚合物溶解在某種有機(jī)溶劑例如乙醇等中，然后混合所制備的溶液和藥物。另外，在上述過程之后，后續(xù)過程可以包括除去溶劑的過程，但不限于此，并且已知的其他過程可以包括在上述過程之間或后續(xù)過程中。除去溶劑的步驟中的溫度根據(jù)各溶劑的沸點(diǎn)而變化，例如，可以在50℃或更高的溫度下除去溶劑，但不限于此。發(fā)明效果本申請可以提供有效地分散在組合物中并包含由對藥物具有高穩(wěn)定性的兩親性聚合物包封之藥物的膠束，及其制備方法。此外，含有這種膠束的制劑可以顯示出極好的經(jīng)皮吸收性質(zhì)。附圖簡述圖1是關(guān)于根據(jù)本申請的包含兩親性聚合物之膠束的示意圖。圖2是通過光學(xué)顯微鏡確認(rèn)根據(jù)實(shí)施例和比較例的兩親性聚合物和由聚合物包封的藥物的沉淀的圖像。圖3是用于經(jīng)皮吸收實(shí)驗的franz池的示意圖。發(fā)明實(shí)施詳述下文中，將通過實(shí)施例更詳細(xì)地說明本申請，但實(shí)施例僅限于本申請的要點(diǎn)。此外，本申請不限于以下實(shí)施例中提出的工藝條件，并且對于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員顯而易見的是，其可以在實(shí)現(xiàn)本申請的目的所必需的條件范圍內(nèi)任選地選擇。實(shí)施例1-兩親性聚合物(p1)的制備在將形成第一嵌段的聚乙二醇單甲醚聚合物(分子量：5,000，制造商：aldrich)溶解在二氯甲烷中(30％濃度)之后，加入相對于-oh官能團(tuán)的3當(dāng)量三乙胺和2當(dāng)量2-溴異丁酰溴，并反應(yīng)制備atrp的引發(fā)劑。然后，在乙醚溶劑中將沉淀和負(fù)載過程重復(fù)兩次并干燥，以得到無雜質(zhì)的具有溴末端的聚乙二醇聚合物。將100重量份的所得具有溴末端的聚乙二醇聚合物溶解于燒瓶中的250重量份的苯甲醚反應(yīng)溶劑中，150重量份的甲基丙烯酸甲酯(溶解度參數(shù)為9.5(cal/cm3)1/2)，并用橡膠塞密封燒瓶。然后，通過在室溫下氮?dú)獯祾卟嚢?0分鐘除去溶解的氧，并通過將其浸入設(shè)定為60℃的油浴中并引入溴化銅絡(luò)合物和催化劑還原劑來進(jìn)行反應(yīng)。如果獲得所需的分子量，則制備兩親性聚合物(pi)的反應(yīng)完成。兩親性聚合物(p1)的分子量和嵌段比(a∶b)示于下表1中。實(shí)施例2-兩親性聚合物(p2)的制備以與實(shí)施例1相同的方式制備兩親性聚合物(p2)，不同之處在于將與實(shí)施例1同樣方式制備的具有溴末端的聚乙二醇聚合物溶解在燒瓶中的苯甲醚反應(yīng)溶劑中，并以80∶20的重量比引入甲基丙烯酸甲酯(溶解度參數(shù)：9.5(cal/cm3)1/2)和甲基丙烯酸n，n-二甲基氨基乙酯(溶解度參數(shù)：9.6(cal/cm3)1/2)。兩親性嵌段聚合物(p2)的分子量和嵌段比(a∶b)以及第二嵌段(b)中的聚合單元的重量比(b1∶b2)示于下表1中。實(shí)施例3-兩親性聚合物(p3)的制備以與實(shí)施例1相同的方式制備兩親性聚合物(p3)，不同之處在于將與實(shí)施例1同樣的方式制備的具有溴末端的聚乙二醇聚合物溶解在燒瓶中的苯甲醚反應(yīng)溶劑中，并以60∶40的重量比引入甲基丙烯酸甲酯(溶解度參數(shù)：9.5(cal/cm3)1/2)和甲基丙烯酸n，n-二甲基氨基乙酯(溶解度參數(shù)：9.6(cal/cm3)1/2)。兩親性嵌段聚合物(p3)的分子量和嵌段比(a∶b)以及第二嵌段(b)中的聚合單元的重量比(b1∶b2)示于下表1中。比較例1-兩親性聚合物(p4)的制備通過以下方法制備作為基于聚酯的聚合物的施加了聚己內(nèi)酯(溶解度參數(shù)：約10(cal/cm3)1/2)的聚乙二醇(a)-聚己內(nèi)酯(b)共聚物(p4)。具體而言，使用聚乙二醇單甲醚聚合物(分子量：5000，制造商：aldrich)作為引發(fā)劑，通過開環(huán)聚合合成該聚合物。使用2-乙基-己酸亞錫(sn(oct)2)作為反應(yīng)催化劑。將聚乙二醇單甲醚和sn(oct)2在雙頸圓底燒瓶中在110℃下在真空下干燥4小時以除去水，然后將反應(yīng)器冷卻至室溫。將聚乙二醇單甲醚和相同量的ε-己內(nèi)酯在氮?dú)夥障录尤氲椒磻?yīng)器中，并在60℃下真空干燥1小時。在氮?dú)夥障聦⒎磻?yīng)器逐漸升至130℃，反應(yīng)18小時，并通過冷卻至室溫終止反應(yīng)。將二氯甲烷加入到冷卻至室溫的反應(yīng)器中以溶解反應(yīng)物，然后將共聚物沉淀，同時將其緩慢加入到冷的乙醚中。將沉淀的嵌段共聚物過濾，然后在40℃下真空干燥48小時，以最終獲得聚乙二醇(a)-聚己內(nèi)酯(b)共聚物(p4)。比較例2-兩親性聚合物(p5)的制備以與比較例1相同的方式合成和制備兩親性聚合物(p5)，不同之處在于在合成作為基于聚酯的聚合物的施加了聚己內(nèi)酯(溶解度參數(shù)：約10(cal/cm3)1/2)的聚乙二醇(a)-聚己內(nèi)酯(b)共聚物時，加入相對于聚乙二醇單甲醚的2倍量的ε-己內(nèi)酯。實(shí)驗實(shí)施例1-所制備的兩親性聚合物的嵌段比(a∶b)和分子量的評價通過以下方法評價所制備的兩親性聚合物(p1至p5)的嵌段比和分子量，并示于表1中。具體而言，完全除去催化劑的聚合物溶液通過純化步驟固化，然后通過1hnmr分析確認(rèn)兩親性聚合物的嵌段比。在聚合物溶液的純化中，使聚合物溶液通過氧化鋁柱以除去銅絡(luò)合物催化劑，然后在攪拌下滴加到過量的乙醚中以除去殘余單體，并固化。將固化的聚合物在真空烘箱中干燥24小時。將通過上述方法純化的兩親性聚合物溶解在cdcl3溶劑中，并通過1h-nmr分析設(shè)備測量。在實(shí)施例1至3的情況下，根據(jù)分析結(jié)果，沒有確認(rèn)到來自雙鍵末端的ch2＝c(ch3)-的1h峰，由此可以確認(rèn)不存在未反應(yīng)的單體。此外，在實(shí)施例1至3和比較例1和2的情況下，在接近3.2ppm處鑒定出來自乙二醇嵌段末端的-och3的3h峰，并基于此計算了每個聚合物嵌段的比例和分子量。由于來自形成聚合物的乙二醇的-ch2ch2o-的約450個h峰(4h×113重復(fù)單元)在3.6至3.8ppm的區(qū)域內(nèi)出現(xiàn)，在實(shí)施例1至3的情況下，來自與形成聚合物的甲基丙烯酸甲酯的骨架相鄰的-ch3的3h峰出現(xiàn)在3.5至3.6ppm的區(qū)域，來自形成聚合物的甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯側(cè)鏈的-coo-的-och2-的2h峰出現(xiàn)在4.0至4.2ppm的區(qū)域，所以對各組成單體的含量通過其面積比計算為質(zhì)量分?jǐn)?shù)。由于在比較例1和2的情況下來自作為形成聚合物的己內(nèi)酯鏈的-(-co-ch2ch2ch2ch2ch2-o-)n中的-co-的右側(cè)第一個-ch2-的2h峰出現(xiàn)在2.3至2.4ppm的區(qū)域，所以通過來自乙二醇嵌段末端的-och3的3h峰面積和來自己內(nèi)酯中-co-的右側(cè)第一個-ch2-的2h峰面積來確定分子量。[表1]a：甲基丙烯酸甲酯(b1)：甲基丙烯酸n，n-二甲基氨基乙酯(b2)的質(zhì)量比實(shí)驗實(shí)施例2-膠束的制備和藥物溶解濃度的測定使用合成的兩親性聚合物(p1至p5)，封裝略溶性材料的金雀異黃酮。首先，將溶解在30ml乙醇中的兩親性聚合物(10g)的溶液與溶解在20g二丙二醇(dpg)中的金雀異黃酮(2g)的溶液混合。在攪拌的同時，將該溶液緩慢加入到100ml的0.5％的聚乙烯醇水溶液中。在攪拌下將溶液靜置一定時間以蒸發(fā)乙醇溶劑后，使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器除去剩余的乙醇，以制備溶液，使得金雀異黃酮的含量為2％。將制備的溶液用純水稀釋10倍，然后在室溫(25℃)下儲存7天，其中用光學(xué)顯微鏡確認(rèn)其是否隨時間而變化，并如圖2所示。此外，通過注射器式過濾器(孔徑：1μm)過濾液體以除去沉淀的金雀異黃酮，然后以液相色譜(hplc)測量包封在兩親性聚合物膠束顆粒中的金雀異黃酮的含量。通過以下等式計算兩親性聚合物的藥物負(fù)載能力和藥物負(fù)載效率，并且使用來自malverninstruments的zetasizer3000測量包含負(fù)載藥物之兩親性聚合物的膠束的顆粒尺寸。[等式1][等式2]測量膠束顆粒尺寸的結(jié)果，以及根據(jù)其的藥物負(fù)載能力和藥物負(fù)載效率示于下表2中。[表2]實(shí)施例1實(shí)施例2實(shí)施例3比較例1比較例2顆粒尺寸(nm)110125135100150藥物負(fù)載能力(％)2.410.716.11.21.8藥物負(fù)載效率(％)13609669實(shí)驗實(shí)施例3-經(jīng)皮吸收實(shí)驗通過上述制備的負(fù)載金雀異黃酮的兩親性聚合物溶液相對于豬皮(2×2cm，厚度1000μm)和franz擴(kuò)散池來評價金雀異黃酮的經(jīng)皮吸收。使用含有按重量計30％二丙二醇(dpg)的pbs(phosphatebufferedsaline，磷酸鹽緩沖鹽水)溶液作為接受溶液以維持金雀異黃酮的漏槽條件(sinkcondition)。在裝載有豬皮的franz擴(kuò)散池上加樣0.2g負(fù)載了金雀異黃酮的兩親性聚合物溶液后，在類似于皮膚溫度的32℃下進(jìn)行24小時的實(shí)驗。吸收金雀異黃酮的皮膚組織被粉碎和提取，以通過hplc分析皮膚組織中吸收的金雀異黃酮含量和接受溶液中的金雀異黃酮含量，如表3所示。[表3]實(shí)施例1實(shí)施例2實(shí)施例3比較例1比較例2皮膚滲透量(μg/cm2)0.661.853.700.220.35皮膚滲透性(％)0.381.052.100.130.20[附圖標(biāo)記說明]100：藥物200：兩親性聚合物201：第一嵌段202：第二嵌段當(dāng)前第1頁12