本發(fā)明屬于藥物領域，涉及糖尿病預防或治療藥物的發(fā)現(xiàn)，具體涉及一種預防或治療糖尿病的藥物、組合物及其制劑。
背景技術：
：世界衛(wèi)生組織2016年4月6日發(fā)布報告稱，全球糖尿病患者人數(shù)已超過4億人，大多數(shù)生活在發(fā)展中國家，2014年全球共有患者4.22億人，約占全球人口8.5％，而1980年這一數(shù)字僅為1.08億，約占全球人口4.7％。中國的糖尿病發(fā)病率也呈爆炸式增長。血糖超出理想值會增加心血管疾病和其他疾病的風險，這使得糖尿病成為威脅人類健康的重要疾病。2012年，糖尿病約導致全球150萬人死亡。糖尿病是一組以高血糖為特征的代謝性疾病，分為I型、II型，I型糖尿病的發(fā)病原因主要是由于胰島素分泌絕對缺少，II型糖尿病是從胰島素抵抗為主伴胰島素相對不足到胰島素分泌不足為主伴胰島素抵抗的病理過程。因此，主要通過測定禁食血糖和口服糖耐量來診斷糖尿病。胰島素幾乎是人體內(nèi)惟一的降糖激素，而糖尿病患者都有不同程度的胰島素不足，這就導致人體血糖升高，如果攝取的食物熱量過多，餐后血糖就會陡然上升，加重胰島β細胞增加負擔，長期的高脂飲食引起肥胖導致胰島素抵抗，加重患者本身對胰島素不敏感，因此高脂飲食成為誘導糖尿病的經(jīng)典模型之一。西醫(yī)目前常采用飲食、運動療法以及磺酰脲類、雙胍類、噻唑烷二酮類、α-葡萄糖苷酶抑制劑、瑞格列奈、胰島素等藥物來治療II型糖尿病，但僅噻唑烷二酮類可改善胰島素抵抗。病人在用西藥治療的同時，又不斷地出現(xiàn)動脈硬化、冠心病和高血壓等并發(fā)癥，因此迫切需要新的治療藥物。女貞子是一味補腎滋陰、養(yǎng)肝明目的中藥，可治肝腎不足、頭暈耳嗚、頭發(fā)早白及兩目昏糊等病癥。女貞子中所含成分極為復雜，包括女貞苷、槲皮素、齊墩果酸(oleanolicacid)、大波斯菊苷(cosmossin)、木犀草素(luteolin)、丁香苷(syringin)、熊果酸(ursolicacid)、芹菜素-6″-O-乙酰-7-O-β-D、特女貞苷等。目前尚未見有關特女貞苷在治療糖尿病方面的報道。技術實現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的是提供一種用于預防或治療糖尿病的藥物、組合物及其制劑。上述目的是通過如下技術方案實現(xiàn)的：一種用于預防或治療糖尿病的藥物，活性成分包括特女貞苷。優(yōu)選地，活性成分還包括格列美脲，為特女貞苷與格列美脲的組合物。優(yōu)選地，活性成分格列美脲和特女貞苷的物質(zhì)的量之比為3:1-1:3。優(yōu)選地，活性成分格列美脲和特女貞苷的物質(zhì)的量之比為1:1。優(yōu)選地，所述糖尿病為II型糖尿病。一種用于預防或治療糖尿病的藥物制劑，包括上述的活性成分，還包括藥學上可以接受的載體或賦形劑，制成藥學上可以接受的劑型。優(yōu)選地，所述藥學上可以接受的載體或賦形劑包括一種或多種固體、半固體或液體輔料。優(yōu)選地，所述藥學上可以接受的劑型包括片劑、分散片、膠囊劑、軟膠囊劑、微囊劑、顆粒劑、注射劑、粉針劑、凍干粉針劑、微丸劑、滴丸劑、糖漿劑、散劑、浸膏劑、煎膏劑、口服液體制劑。優(yōu)選地，所述糖尿病為II型糖尿病。一種用于預防或治療糖尿病的食品制劑，包括主料、食品添加劑，還包括上述活性成分。本發(fā)明的有益效果：本發(fā)明證實特女貞苷具有降血糖的作用，可以用于預防或治療糖尿病，且和格列美脲聯(lián)用后效果更優(yōu)，二者存在明顯的協(xié)同增效作用。附圖說明圖1為格列美脲和特女貞苷質(zhì)量比1:9配伍時合用指數(shù)(CI)變化趨勢圖；圖2為格列美脲和特女貞苷質(zhì)量比1:3配伍時合用指數(shù)(CI)變化趨勢圖；圖3為格列美脲和特女貞苷質(zhì)量比1:1配伍時合用指數(shù)(CI)變化趨勢圖；圖4為格列美脲和特女貞苷質(zhì)量比3:1配伍時合用指數(shù)(CI)變化趨勢圖；圖5為格列美脲和特女貞苷質(zhì)量比9:1配伍時合用指數(shù)(CI)變化趨勢圖。具體實施方式下面結合附圖和實施例具體介紹本發(fā)明的技術方案。實施例1：特女貞苷的降糖作用實驗方法為了研究特女貞苷對II型糖尿病的影響，本實驗采用經(jīng)典的II型糖尿病模型，使用C57BL小鼠隨機分為3組，正常對照組(10只)，模型組(10只)，特女貞苷治療組(10只)，其中模型組和特女貞苷治療組采用高脂飲食(基礎飼料加入20％豬油)造模8周，特女貞苷治療組在高脂飲食同時采用口服灌胃(50mg/kg/d)方式給藥，給藥結束后禁食過夜，測定空腹血糖、葡萄糖耐量和胰島素耐量。糖耐量實驗方法：小鼠禁食過夜，口服葡萄糖2g/kg后分別于0、15、30、60、90、120min時，尾尖采血測定相應血糖，使用GraphPadPrism軟件計算相應線下面積(AUC)。胰島素耐受實驗方法：小鼠禁食過夜，腹腔注射胰島素0.75IU/kg后于0、30、60、90、120、150min時，尾尖采血測定相應血糖，使用GraphPadPrism軟件計算相應線下面積(AUC)。實驗數(shù)據(jù)進行方差分析，結果以x±s表示。實驗結果如表1所示，與正常對照組比，模型組空腹血糖顯著升高，且高于7mM(糖尿病臨床診斷的初步標準)，說明造模成功，特女貞苷給藥干預后血糖顯著下降，且低于7mM，與模型組比較具有統(tǒng)計學差異，說明特女貞苷降低了糖尿病小鼠的空腹血糖(禁食血糖)水平。表1特女貞苷對高脂誘導的糖尿病禁食血糖的影響組別空腹血糖(mM)正常對照組4.04±0.99模型組8.48±1.25##特女貞苷組6.57±1.21**注：##P<0.01，與正常對照組相比；*P<0.05，**P<0.01，與模型組相比?？诜悄褪?OGTT)是II型糖尿病診斷的金標準，在血糖增高但尚未達到糖尿病診斷標準時，為明確是否患糖尿病，可以采用OGTT進行鑒別診斷。正常情況下，機體有一套維持血糖的機制，口服葡萄糖，血糖短暫升高后迅速恢復正常，即糖耐量正常，相應的口服糖耐量曲線線下面積較小，而糖尿病患者的糖利用出現(xiàn)障礙，口服葡萄糖后血糖迅速升高，血糖下降速度較慢，即糖耐量減退，相應的曲線下面積較大。如表2所示，模型組在口服葡萄糖后的15、30、60、90、120min血糖均高于正常對照組，說明模型組小鼠出現(xiàn)了II型糖尿病的典型特征即糖耐量減退，特女貞苷組和正常對照組5、30、60、90min血糖均低于模型組，線下面積顯著低于模型組，且具有統(tǒng)計意義(見表3所示)。以上結果表明，特女貞苷能夠有效改善糖尿病小鼠的糖耐量減退。表2特女貞苷對糖尿病小鼠口服糖耐量的影響注：##P<0.01，與正常對照組相比；*P<0.05，**P<0.01，與模型組相比。表3特女貞苷對口服糖耐量曲線下面積數(shù)據(jù)分析組別線下面積正常對照組939.19±164.95模型組1625.2±148.89##特女貞苷組1437.4±115.78**注：##P<0.01，與正常對照組相比；*P<0.05，**P<0.01，與模型組相比。胰島素耐量試驗是反映機體對胰島素敏感性的實驗，胰島素抵抗II型糖尿病的主要特征之一就是胰島素敏感性降低，即注射相同胰島素相同時間內(nèi)血糖高于正常機體。如表4所示，與正常對照組比，模型組對胰島素敏感性降低，注射相同量的胰島素后各個點的血糖值均高于正常對照組，其相應的線下面積也高于正常對照組。給予特女貞苷治療后各個時間點的血糖數(shù)值低于模型組，相應線下面積低于高脂誘導的模型組(表5)。結果表明特女貞苷能夠有效的增加胰島素敏感性，改善糖尿病。圖4特女貞苷對糖尿病小鼠胰島素耐量的影響(單位：mM)時間正常對照組模型組特女貞苷組0min4.42±0.738.94±1.03##7.43±0.90*30min2.87±0.806.5±1.04##5.04±0.9*60min2.25±0.475.1±0.96##4.35±0.60*90min1.93±0.475.2±0.93##4.31±0.85*120min2.35±0.485.8±0.65##4.45±0.57*150min2.79±0.526.8±0.75##5.98±0.76*注：##P<0.01，與正常對照組相比；*P<0.05，**P<0.01，與模型組相比。表5特女貞苷對口服胰島素耐量線下面積數(shù)據(jù)分析組別線下面積正常對照組390.15±74.65模型組916.56±89.82##特女貞苷組745.65±80.41**注：##P<0.01，與正常對照組相比；*P<0.05，**P<0.01，與模型組相比。上述實驗表明，與正常對照組相比，模型組小鼠空腹血糖值顯著升高，說明II型糖尿病模型造模成功。同時，通過比較特女貞苷組與模型組可知：特女貞苷可以顯著降低空腹血糖、增加葡萄糖耐受和增強胰島素敏感性。這些結果證明特女貞苷能夠預防或治療糖尿病。實施例2：特女貞苷和格列美脲協(xié)同降糖作用糖攝取障礙是糖尿病主要病因之一。發(fā)明人將肝細胞饑餓6小時后，然后給予藥物相應處理，以肝細胞對葡萄糖的攝取率為藥效指標。糖攝取采用艾美捷科技公司的葡萄糖攝取測定試劑盒測定，測定方法按說明書進行。以Median-effectPrinciple(中效原理)為評價基礎，應用CombiDrug統(tǒng)計合用指數(shù)(CI)用于定量評價兩藥之間是協(xié)同、拮抗或相加關系是目前評價協(xié)同作用的常用方法。具體步驟如下：藥物作用效應(fa)即葡萄糖攝取率，根據(jù)中效方程式fa/fu＝(D/Dm)m，兩邊取對數(shù)logfa/fu＝mlogD-mlogDm，設a＝-mlogDm，b＝m，x＝logD，y＝logfa/fu，代入中效方程式得y＝bx-a；其中fa為藥物作用效應，fu＝1-fa，D為藥物濃度，m為斜率，Dm為中效濃度，即0.5效應時的藥物濃度。依上述公式，計算出兩種藥單用及合用時各自的中效濃度Dm(logDm＝-a/m)，再計算出單用及兩藥合用時在各種效應時所需的藥物濃度[D＝Dm(fa/fu)1/m]，可計算出兩藥合用的合用指數(shù)[CI＝D1/DX1+D2/DX2+α(D1D2)/(DX1DX2)，D1、D2為兩藥合用時產(chǎn)生X效應時兩藥各自所需濃度，DX1、DX2為兩藥單獨使用時產(chǎn)生X效應時兩藥各自濃度。α＝0為兩種相互排斥性藥物，α＝1為兩種相互作用非排斥性藥物。因格列美脲和特女貞苷作用機制不同(格列美脲降糖機制為與磺酰脲受體結合促進胰島素釋放，而發(fā)明人前期研究發(fā)現(xiàn)特女貞苷與磺酰脲受體無明顯結合作用，故降糖機制不同)，故本實驗中取α＝0。根據(jù)Median-effectPrinciple評價效應的原則，即CI指數(shù)<0.1時具有很強的協(xié)同作用；CI指數(shù)為0.1-0.3時為強協(xié)同效應；CI指數(shù)為0.3-0.7具有協(xié)同效應；CI指數(shù)為0.7-0.85具有中度協(xié)同效應；CI指數(shù)為0.85-0.90區(qū)間時具有弱協(xié)同效應；CI指數(shù)為0.90-1.10區(qū)間時具有近疊加效應；CI指數(shù)>1.10及以上時具有拮抗效應。結果見表6和圖1-5。表6格列美脲和特女貞苷不同質(zhì)量配比對肝細胞糖攝取率的影響(濃度mM)從表6和圖1-5可知，格列美脲和特女貞苷配伍具有協(xié)同效應；尤其是當兩者的摩爾濃度比為1:3-3:1配伍時具有良好的協(xié)同效應，當兩者的摩爾濃度比為1:1時協(xié)同效應最強。實施例3：制劑實例特女貞苷片劑特女貞苷10mg，淀粉88g，硬脂酸鎂3g。制備工藝：取特女貞苷加淀粉、硬脂酸鎂混合均勻，制成顆粒，干燥，壓片，即得。特女貞苷膠囊特女貞苷10mg，淀粉88g，硬脂酸鎂3g。制備工藝：取特女貞苷加淀粉、硬脂酸鎂混合均勻，制成顆粒，干燥，裝膠囊，即得。特女貞苷注射液特女貞苷47mg，注射用氯化鈉7mg。制備工藝：取特女貞苷加1.9mL注射用水溶解，加入注射用氯化鈉至等滲，調(diào)節(jié)pH值至7-7.1，濾過，冷藏24小時，加注射用水至規(guī)定量，濾過，灌封，滅菌，即得。特女貞苷和格列美脲復合片劑特女貞苷5mg，格列美脲5mg，淀粉88g，硬脂酸鎂3g。制備工藝：取特女貞苷和格列美脲加淀粉、硬脂酸鎂混合均勻，制成顆粒，干燥，壓片。特女貞苷的食品制劑干酵母5g、溫水90ml、水少許、面粉150g、特女貞苷5mg，植物油10g、低鈉鹽少許。餅干做法：把酵母撒在溫水里攪拌倒溶化，加入特女貞苷。加入主料面粉攪拌，再加入植物油，揉成光滑的面團；面團制成0.2cm厚的薄片；壓出造型，刺洞，表面撒上水，撒上一點低鈉鹽，室溫發(fā)酵10分鐘；烤箱預熱120度，放在上層，烤約10分鐘。本發(fā)明證實特女貞苷具有降血糖的作用，可以用于預防或治療糖尿病，且和格列美脲聯(lián)用后效果更優(yōu)，二者存在明顯的協(xié)同增效作用。上述實施例的作用僅在于說明本發(fā)明的實質(zhì)性內(nèi)容，但并不以此限定本發(fā)明的保護范圍。本領域的普通技術人員應當理解，可以對本發(fā)明的技術方案進行修改或者等同替換，而不脫離本發(fā)明技術方案的實質(zhì)和保護范圍。當前第1頁1 2 3