專利名稱：用于治療糖尿病的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物組合物，它含有胰島素敏感性增強(qiáng)劑并同時(shí)含有一種或多種其它在作用機(jī)理上不同于所述增強(qiáng)劑的抗糖尿病藥。
近幾年來，糖尿病的病理學(xué)過程已越來越為人們所了解，同時(shí)，對相應(yīng)的病理階段特異的藥物也已開發(fā)出來。相應(yīng)地，一個(gè)接一個(gè)地出現(xiàn)了多種具有新的作用機(jī)理的藥物。
已知胰島素敏感性增強(qiáng)劑還可用作胰島素抵抗性去阻滯劑，這是因?yàn)樗鼈兙哂谢謴?fù)受損傷的胰島素受體功能的作用，在這幾年，它們引起了人們較多的關(guān)注。
參照這樣的胰島素敏感性增強(qiáng)劑，已開發(fā)出了一些非常有用的化合物，例如Pioglitazone[Fujita et al.，Diabetes，32，804-810，1983，JP-A S55(1980)-22636(EP-A 8203)，JP-AS61(1986)-267580(EP-A 193256)]。Pioglitazone可恢復(fù)損傷的胰島素受體的功能以使不正常的下述因素正常，如細(xì)胞內(nèi)葡萄糖載體的分布，與糖代謝有關(guān)的主要酶系，例如葡萄糖激酶，及與脂質(zhì)代謝相關(guān)的酶系，例如脂蛋白脂酶。結(jié)果，解除了胰島素抑制性以改善葡萄糖耐受性，降低中性脂質(zhì)和游離脂肪酸的血漿濃度。由于Pioglitazone這些作用相對比較緩慢，且長期服藥產(chǎn)生的副作用的風(fēng)險(xiǎn)也較低，這一化合物適用于那些預(yù)計(jì)為高度胰島素耐受的肥胖患者。
同樣，已有報(bào)道胰島素敏感性增強(qiáng)劑如CS-045，噻唑烷二酮衍生物和取代的噻唑烷二酮衍生物可與胰島素合用[JP-A H4(1992)-66579，JP-A H4(1992)-69383，JP-A H5(1993)-202042]。然而，具有本發(fā)明特定組合的藥物組合物還未見報(bào)道。
糖尿病是一種具有多種病理表現(xiàn)的慢性疾病，同時(shí)伴有脂質(zhì)代射紊亂、循環(huán)失調(diào)和糖代謝紊亂。結(jié)果，在許多情況下，糖尿病易發(fā)展為多種并發(fā)癥。因此，有必要針對每個(gè)人的病情選擇出適用于占主導(dǎo)地位的疾病階段的藥物。然而，這一選擇在臨床實(shí)施時(shí)通常是較難的，這是因?yàn)閱为?dú)使用一種藥物在某些疾病狀態(tài)時(shí)不能產(chǎn)生足夠的療效，同時(shí)，增加劑量或長期服藥會(huì)帶來多種問題，如副作用。
根據(jù)上文所述的技術(shù)，本發(fā)明的發(fā)明人作了許多研究工作以開發(fā)抗糖尿病藥，該藥即使在長期給藥的情況下也不會(huì)引起副反應(yīng)，且對于大量的糖尿病人群有效。結(jié)果，發(fā)現(xiàn)上述目的可通過下面的方法實(shí)現(xiàn)，即使用一種胰島素敏感性增強(qiáng)劑，例如上文所述的藥物，同時(shí)結(jié)合使用作用機(jī)理不同于所述增強(qiáng)劑的其它抗糖尿病藥，這樣就完善了本發(fā)明。
因此，本發(fā)明涉及1)藥物組合物，其中含有一種胰島素敏感性增強(qiáng)劑并同時(shí)含有至少下述中的一種，其中包括，α-葡萄糖激酶抑制劑，醛糖還原酶抑制劑，雙胍，抑制素化合物，鯊烯合成抑制劑，非貝特(fibrate)化合物，LDL分解代謝增強(qiáng)劑及血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶抑制的化合物；2)按照1)的藥物組合物，其中所述胰島素敏感性增強(qiáng)劑為由下述結(jié)構(gòu)式代表的化合物 其中R代表任選的取代烴基或雜環(huán)基； Y代表由-CO-，-CH(OH)-或NR3(其中R3代表任選的取代烷基)代表的基團(tuán)；m為0或1； n為0，1或2；X代表CH或N；A代表一化學(xué)鍵或C1-7二價(jià)脂肪族烴基；Q代表氧原子或硫原子R1代表氫原子或烷基；環(huán)E可任選具有1至4個(gè)取代基，取代基可任選與R1結(jié)合以形成個(gè)環(huán)；L和M分別代表氫原子，或L和M任選相互結(jié)合形成一化學(xué)鍵；或它們的藥理學(xué)可接受的鹽；3)按照2)的藥物組合物，其中結(jié)構(gòu)式(I)代表的化合物為pioglitazone；4)按照1)的藥物組合物，其中含有一種胰島素敏感性增強(qiáng)劑并同時(shí)含有一種α-葡萄糖激酶抑制劑；5)按照4)的藥物組合物，其中所述α-葡萄糖激酶抑制劑為vogliboSe；6)按照4)的藥物組合物，其中所述胰島素敏感性增強(qiáng)劑為pioglitazone且α-葡萄糖激酶抑制劑為voglibose；7)按照1)的藥物組合物，該組合物用于預(yù)防或治療糖尿??；8)藥用組合物，其中含有下述結(jié)構(gòu)式代表的化合物 其中R′代表任選的取代烴基或雜環(huán)基；Y代表由-CO-，-CH(OH)-或-NR3(其中R3代表任選的取代烷基)代表的基團(tuán)；m為0或1；n為0，1或2；X代表CH或N；A代表一化學(xué)鍵或C1-7二價(jià)脂肪族烴基；Q代表氧原子或硫原子；R1代表氫原子或烷基；環(huán)E可任選具有1至4個(gè)取代基，取代基可任選與R1結(jié)合以形成一個(gè)環(huán)；L和M分別代表氫原子，或L和M任選相互結(jié)合形成一化學(xué)鍵；一個(gè)限制條件是當(dāng)m和n為0，X代表CH，A代表一化學(xué)鍵，Q代表硫原子，R1，L和M代表氫原子且環(huán)E不具有其它取代基時(shí)R1不代表苯并吡喃基；或它們的藥理學(xué)可接受的鹽并同時(shí)含有胰島素分泌增強(qiáng)劑和/或胰島素制品；9)按照8)的藥物組合物，其中由結(jié)構(gòu)式(II)代表的化合物為由下面結(jié)構(gòu)式代表的化合物 10)按照8)的藥物組合物，其中由結(jié)構(gòu)式(II)代表的化合物為pioglitazone；11)按照8)的藥物組合物，其中所述胰島素分泌增強(qiáng)劑為優(yōu)降糖；12)按照8)的藥物組合物，其中所述其中由結(jié)構(gòu)式(II)代表的化合物為pioglitazone，胰島素分泌增強(qiáng)劑為優(yōu)降糖；13)按照8)的藥物組合物，該組合物用于預(yù)防或治療糖尿病。
本說明書中使用的術(shù)語″胰島素敏感性增強(qiáng)劑″指任意和所有可恢復(fù)受損的胰島素受體功能以解除胰島素抑制并因此提高胰島素敏感性的藥物。作為胰島素敏感性增強(qiáng)劑的例子，可以是結(jié)構(gòu)式(I)代表的化合物或其藥理學(xué)可接受的鹽。
在結(jié)構(gòu)式(I)中，作為R所代表的任選的取代烴基，可以是脂族烴基，脂環(huán)烴基，脂環(huán)-脂族烴基，芳族脂族烴基和芳族烴基。這些烴基中碳原子的數(shù)目優(yōu)選1至14。
脂族烴基優(yōu)選具有1至8個(gè)碳原子的。作為脂族烴基，可以是C1-8飽和脂族烴基(例如烷基)，例如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，異戊基，新戊基，叔戊基，己基，異己基，庚基和辛基，還可是不飽合脂族烴基(例如，鏈烯基，鏈二烯基，炔基，鏈二炔基)，例如，乙烯基，1-丙烯基，2-丙烯基，1-丁烯基，2-丁烯基，3-丁烯基，2-甲基-1-丙烯基，1-戊烯基，2-戊烯基，3-戊烯基，4-戊烯基，3-甲基-2-丁烯基，1-己烯基，3-己烯基，2，4-己二烯基，5-己烯基，1-庚烯基，1-辛烯基，乙炔基，1-丙炔基，2-丙炔基，1-丁炔基，2-丁炔基，3-丁炔基，1-戊炔基，2-戊炔基，3-戊炔基，4-戊炔基，1-己炔基，3-己炔基，2，4-己二炔基，5-己炔基，1-庚炔基和1-辛炔基。
脂環(huán)烴基優(yōu)選具有3至7個(gè)碳原子的。作為脂環(huán)烴基，可以是C3-7飽和脂環(huán)烴基(例如環(huán)烷基)，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基，還可以是C5-7不飽合脂環(huán)烴基(例如環(huán)烯基、環(huán)二烯基)，例如1-環(huán)戊烯，2-環(huán)戊烯，3-環(huán)戊烯，1-環(huán)己烯，2-環(huán)己烯，3-環(huán)己烯，1-環(huán)庚烯基，2-環(huán)庚烯基，3-環(huán)庚烯基和2，4-環(huán)庚二烯基。
作為脂環(huán)-脂族烴基，可以是那些通過將上述環(huán)脂族烴基與脂族烴基連接起來的基團(tuán)(例如環(huán)烷基-烷基，環(huán)烯基-烷基)，具有4至9個(gè)碳原子的這樣的基團(tuán)如環(huán)丙甲基，環(huán)丙乙基，環(huán)丁甲基，環(huán)戊甲基，2-環(huán)戊烯基甲基，3-環(huán)戊烯基甲基，環(huán)己基甲基，2-環(huán)己烯基甲基，3-環(huán)己烯基甲基，環(huán)己基乙基，環(huán)己基丙基，環(huán)庚基甲基和環(huán)庚基乙基。
芳香脂肪烴基優(yōu)選那些具有7至13個(gè)碳原子的(例如芳烷基)，作為芳香脂肪烴基，可以是C7-9的苯烷基，例如芐基，苯乙基，1-苯乙基，3-苯丙基，2-苯丙基和1-苯丙基，也可以是C11-13萘烷基，例如α-萘甲基，α-萘乙基，β萘甲基和β-萘乙基。
作為芳香烴基，可以具有6至14個(gè)碳原子，例如苯基，萘基(α-萘基，β-萘基)。
在結(jié)構(gòu)式(I)中。作為R所代表的任選取代雜環(huán)基中的雜環(huán)基，可以是例如5-7元雜環(huán)基，包括環(huán)中含有1至4個(gè)雜原子的雜環(huán)，雜原子選自氧原子，硫原子和氮原子，還可以是稠合環(huán)基。作為稠環(huán)，可以是，例如，這些5至7元雜環(huán)基與含有一或兩個(gè)氮原子的6元環(huán)，苯環(huán)或含有一個(gè)硫原子的5元環(huán)稠合。
這些雜環(huán)基的例子包括2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-嘧啶基，4-嘧啶基，5-嘧啶基，6-嘧啶基，3-噠嗪基，4-噠嗪基，2-吡嗪基，2-吡咯啉基，3-吡咯啉基，2-咪唑基，4-咪唑基，5-咪唑基，3-吡唑基，4-吡唑基，異噻唑基，異噁唑基，2-噻唑基，4-噻唑基，5-噻唑基，2-噁唑基，4-噁唑基，5-噁唑基，1，1，4- 二唑-5-基，1，2，4-三唑-3-基，1，2，4-三唑-4-基，四唑-5-基，苯并咪唑-2-基，吲哚-3-基，1H-吲唑-3-基，1H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基，1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-基，1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基，1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基，1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-基和苯并吡喃基。其中，優(yōu)選吡啶基，噁唑基或噻唑基。
在結(jié)構(gòu)式(I)中，R所代表的烴基和雜環(huán)基可在任意取代點(diǎn)任選具有1至5個(gè)，優(yōu)選1至3個(gè)取代基。這樣的取代基的例子包括脂肪烴基，脂環(huán)烴基，芳基，芳雜環(huán)基，非芳族雜環(huán)基，鹵原子，硝基，任意取代的氨基，任意取代的?；我馊〈牧u基，任意取代的硫醇基，任意酯化的羧基，脒基，氨基甲?；?，氨磺酰基，磺基，氰基，疊氮基和亞硝基。
脂肪烴基的例子包括C1-15直鏈或支鏈脂肪烴基，例如烷基，烯基和炔基。
烷基的優(yōu)選例子包括C1-10烷基，例如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，異戊基，新戊基，叔戊基，1-乙基丙基，己基，異己基，1，1-二甲基丁基，2，2-二甲基丁基，3，3-二甲基丁基，2-乙基丁基，己基，庚基，辛基，壬基和癸基。
鏈烯基的優(yōu)選的例子包括C2-10鏈烯基，例如乙烯基，烯丙基，異丙烯基，1-丙烯基，2-甲基-1-丙烯基，1-丁烯基，2-丁烯基，3-丁烯基，2-乙基-1-丁烯基，3-甲基-2-丁烯基，1-戊烯基，2-戊烯基，3-戊烯基，4-戊烯基，4-甲基-3-戊烯基，1-己烯基，2-己烯基，3-己烯基，4-己烯基和5-己烯基。
炔基的優(yōu)選的例子包括C2-10炔基，例如乙炔基，1-丙炔基，2-丙炔基，1-丁炔基，2-丁炔基，3-丁炔基，1-戊炔基，2-戊炔基，3-戊炔基，4-戊炔基，1-己炔基，2-己炔基，3-己炔基，4-己炔基和5-己炔基。
作為脂環(huán)烴基，可以是C3-12飽合或不飽合脂環(huán)烴基，例如環(huán)烷基，環(huán)烯基和環(huán)二烯基。
環(huán)烷基的優(yōu)選的例子包括C3-10環(huán)烷基，例如環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基，環(huán)辛基。二環(huán)[2，2，1]庚基，二環(huán)[2，2，2]辛基，二環(huán)[3，2，1]辛基，二環(huán)[3，2，2]壬基，二環(huán)[3，3，1]壬基，二環(huán)[4，2，1]壬基和二環(huán)[4，3，1]癸基。
環(huán)烯基的優(yōu)選的例子包括C3-10環(huán)烯基，例如2-環(huán)戊烯-1-基，3-環(huán)戊烯-1-基，2-環(huán)己烯-1-基和3-環(huán)己烯-1-基。
優(yōu)選的環(huán)二烯基的例子包括C4-10環(huán)二烯基例如2，4-環(huán)戊二烯-1-基，2，4-環(huán)己二烯-1-基和2，5-環(huán)己二烯-1-基。
優(yōu)選的芳基的例子包括C6-14芳基，例如苯基，萘基(1-萘基，2-萘基)，蒽基，菲基和苊基。
優(yōu)選的芳香雜環(huán)基的例子包括芳香單雜環(huán)基，例如呋喃基，噻行基，吡咯基，噁唑基，異唑基，噻唑基，異噻唑基，咪唑基，吡唑基，1，2，3-噁二唑基，1，2，4-噁二唑基，1，3，4-噁二唑基，呋咱基，1，2，3-噻二唑基，1，2，4-噻二唑基，1，3，4-噻二唑基，1，2，3-三唑基，1，2，4-三唑基，四唑基，吡啶基，噠嗪基，嘧啶基，吡嗪基和三嗪基；及芳香稠雜環(huán)基，例如苯并呋喃基，異苯并呋喃基，苯并[b]噻吩基，吲哚基，異吲哚基1H-吲唑基，苯并咪唑基，苯并噁唑基，1，2-苯并異噁唑基，苯并噻唑基，1，2-苯并異噻唑基，1H-苯并三唑基，喹啉基，異喹啉基，噌啉基，喹唑啉基，喹喔啉基，2，3-二氮雜萘基，亞萘基，嘌呤基，喋啶基，咔唑基，α-咔啉基，β-咔啉基，γ-咔啉基，吖啶基，吩嗪基，吩噻嗪基，吩嗪基，吩氧硫雜環(huán)己二烯基(phenoxathiinyl)，噻嗯基，啡啶基，菲咯啉基，中氮茚基，吡咯并[1，2-b]噠嗪基，吡唑并[1，5-a]吡啶基，咪唑并[1，2-a]吡啶基，咪唑并[1，5-a]吡啶基，咪唑并[1，2-b]噠嗪基，咪唑并[1，2-a]咪啶基，1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶基和1，2，4-三唑并[4，3-b]噠嗪基。
優(yōu)選的非芳香族雜環(huán)基包括環(huán)氧乙烷基， 氮雜環(huán)丁烷基，oxetanyl，thietanyl，吡咯烷基，四氫呋喃基，thiolanyl，哌啶基，四氫吡喃基、嗎啉基、硫代嗎啉基，pyrrolidino，哌啶子基，嗎啉代和硫嗎啉代。
鹵素原子的例子包括氟、氯、溴和碘。
作為任意取代的取代氨基，可以是N-單取代氨基和N，N-二取代氨基。
取代氨基的例子包括選自如下取代基的具有一或兩個(gè)取代基的氨基其中有C1-10烷基，C2-10鏈烯基，C2-10炔基，芳香基，雜環(huán)基和C1-10?；?例如甲基胺，二甲胺，乙基胺，二乙胺，二丁胺，二烯丙基胺，環(huán)己胺，苯胺，N-甲基-N-苯基胺，乙酰胺，丙酰胺，苯甲酰胺和煙酰胺。
作為?；?，可以是C1-13?；?，例如C1-10鏈烷?；?，C3-10鏈烯?；珻4-10環(huán)烷基?；?，C4-10環(huán)烯基酰基和C6-12芳基羧基。
優(yōu)選的C1-10鏈烷酰基的例子包括甲?；阴；；□；?，異丁?；?，戊?；?，異戊酰基，新戊酰基，己酰基，庚?；托刘；?yōu)選的C3-10鏈烯?；ū；?，甲基丙烯?；?，丁烯?；彤惗∠；?。優(yōu)選的C4-10環(huán)烷基?；睦影ōh(huán)丁烷酰基，環(huán)戊烷酰基環(huán)己烷?；铜h(huán)庚烷?；?。優(yōu)選的C4-10環(huán)烯基?；?-環(huán)己烯基?；?。優(yōu)選的C6-12芳香?；睦影ū郊柞；?，萘甲酰基和煙?；Ｗ鳛槿〈；械娜〈梢允?，例如C1-3烷基，C1-3烷氧基，鹵素原子(例如氯，氟，溴等)，硝基，羥基和氨基。
作為任意取代的羥基，可以是，例如烷氧基，環(huán)烷氧基，鏈烯氧基，環(huán)烯氧基，芳烷氧基，酸基和芳氧基。
優(yōu)選的烷氧基的例子包括C1-10烷氧基，例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，異丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，戊氧基，異戊氧基，新戊氧基，己氧基，庚氧基和壬氧基。優(yōu)選的環(huán)烷氧基的例子包括C3-10環(huán)烷氧基例如環(huán)丁氧基，環(huán)戊氧基和環(huán)己氧基。優(yōu)選的鏈烯氧基的例子包括C2-10鏈烯氧基，例如烯丙氧基，丁鄰烯氧基，2-戊烯氧基和3-己烯氧基。優(yōu)選的環(huán)烯氧基的例子包括C3-10環(huán)烯氧基，例如2-環(huán)戊烯氧基和2-環(huán)己烯氧基。優(yōu)選的芳烷氧基的例子包括C7-10芳氧基，例如苯基-C1-4烷氧基(例如芐氧基和苯乙氧基)。優(yōu)選的酸基的例子包括C2-13酸基，更優(yōu)選C2-4烷酰氧基(例如，乙酰氧基，丙酰氧基，丁酰氧基和異丁酰氧基)。優(yōu)選的芳氧基的例子包括C6-14芳氧基，例如苯氧基和萘氧基。芳氧基可任選具有一個(gè)或兩個(gè)取代基，例如鹵素原子(例如氯，氟，溴)。取代芳氧基的例子包括4-氟苯氧基。
作為任意取代的硫醇基，可以是烷基硫基，環(huán)烷基硫基，烯基硫基，環(huán)烯基硫基，芳烷基硫基，酰基硫基和芳基基。
優(yōu)選的烷基硫基的例子包括C1-10烷基硫基，例如甲基硫基，乙基硫基，丙基硫基，異丙基硫基，丁基硫基，異丁基硫基，仲丁基硫基，叔丁基硫基，戊基硫基，異戊基硫基，新戊基硫基，己基硫基，庚基硫基和壬基硫基。優(yōu)選的環(huán)烷基硫基的例子包括C3-10環(huán)烷基硫基，例如環(huán)丁基硫基，環(huán)戊基硫基和環(huán)己基基。優(yōu)選的烯基硫基的例子包括C2-10烯基硫基，例如烯丙基硫基，丁鄰烯硫基，2-戊基硫基和3-己基基。優(yōu)選的環(huán)烯基硫基的例子包括C3-10環(huán)烯基硫基，例如2-環(huán)戊基硫基和2-環(huán)己基硫基優(yōu)選的芳基硫基的例子包括C7-10芳硫基，例如苯基-C1-4烷基硫基(例如芐基硫基和苯乙基硫基)。優(yōu)選的酰基硫基的例子包括C2-13?；蚧?，更優(yōu)選C2-4烷酰基硫基(例如，乙?；蚧?，丙酰基硫基，丁酰基硫基和異丁?；蚧?。
優(yōu)選的芳硫基的例子包括C6-14芳硫基，例如苯硫基和萘硫基。芳硫基可任選具有一個(gè)或兩個(gè)取代基，例如鹵素原子(例如氮，氟，溴)。取代的芳基硫基的例子包括4-氯苯基基。
作為任意酯化的羧基，可以是，例如烷氧基羰基，芳烷氧基羰基和芳氧基羰基。
優(yōu)選的烷氧基羰基的例子包括C2-5烷氧基羰基，例如甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基和丁氧基羰基。優(yōu)選的芳烷氧基羰基的例子包括C8-10芳烷氧基羰基，例如芐氧基羰基。優(yōu)選的芳氧基羰基的例子包括C7-15芳氧基羰基，例如苯氧基羰基和P-甲基苯氧基羰基。
在R所代表的烴基和雜環(huán)基上的取代基中，優(yōu)選C1-10烷基，芳雜環(huán)基和C6-14芳基，尤其優(yōu)選C1-3烷基，呋喃基，噻吩基，苯基和萘基。
在結(jié)構(gòu)式(I)中，R所代表的烴基和雜環(huán)基上的取代基在為脂環(huán)烴基，芳基，芳雜環(huán)基或非芳香族雜環(huán)基時(shí)可以具有一個(gè)或多個(gè)，優(yōu)選1至3個(gè)合適的取代基。這些取代基的例子包括C1-6烷基，C2-6鏈烯基，C2-6炔基，C3-7環(huán)烷基，C6-14芳基，芳族雜環(huán)基(例如，噻吩基，呋喃基，吡啶基，唑基和噻唑基)，非芳族雜環(huán)基(例如，四氫呋喃基，嗎啉代，硫嗎啉代，哌啶子基，pyrrolidino和哌嗪基)，C7-9芳烷基，氨基，N-單-C1-4烷基氨基，N，N-二-C1-4烷基氨基，C2-8酰胺基(例如，乙酰胺基，丙酰氨基和苯甲酰胺基)，脒基，C2-8?；?例如C2-8烷基酰基)，氨基甲?；?，N-單-C1-4烷基氨基甲酰基，N，N-二-C1-4烷基氨基甲?；?，磺酰基，N-單一C1-4烷基磺酰基，N，N-二-C1-4烷基磺?；?，羧基，C2-8烷氧基羰基，羥基，C1-4烷氧基，C2-5鏈烯氧基，C3-7環(huán)烷氧基，C7-9芳烷氧基，C6-14芳氧基，巰基，C1-4烷基硫基，C7-9芳烷基硫基，C6-14芳基硫基，磺基，氰基，疊氮基，硝基，亞硝基和鹵素原子。
在結(jié)構(gòu)式(I)中，R優(yōu)選為任意取代的雜環(huán)基。R更優(yōu)選為吡啶基，噁唑基或噻唑基，它們?nèi)芜x被1至3個(gè)取代基取代，取代基選自C1-3烷基，呋喃基，噻吩基，苯基和萘基。
結(jié)構(gòu)式(II)中的R′與R定義相同，除了R′在m和n為0時(shí)不代表苯并吡喃基；X代表CH；A代表化學(xué)鍵；Q代表硫原子； R1，L和M代表氫原子；并且環(huán)E不帶有其它取代基。
在結(jié)構(gòu)式(I)和(II)中，Y代表-CO-，-CH(OH)-或-NR3-(其中R3代表任意取代的烷基)，優(yōu)選-CH(OH)-，或-NR3。作為R3所代表的任意取代的烷基，可以是，例如，C1-4烷基，如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基和叔丁基。取代基的例子包括鹵素(例如，氟，氟，溴和碘)，C1-4烷氧基(例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，異丁氧基，仲丁氧基和叔丁氧基)，羥基，硝基和C1-4?；?例如甲?；?，乙酰基和丙?；?。
符號(hào)m為0或1，優(yōu)選0。
符號(hào)n為0、1或2，優(yōu)選0或1。
X代表CH或N，優(yōu)選CH。
在結(jié)構(gòu)式(I)和(II)中，A代表化學(xué)鍵或C1-7二價(jià)脂族烴基。該脂族烴基可以是直鏈或支鏈，飽合或不飽合，該脂族烴基特定的例子包括飽合的[例如，-CH2-，-CH(CH3)-，-(CH2)2，-CH(C2H5)-，-(CH2)3-，-(CH2)4-，-(CH2)5-，-(CH2)6-和-(CH2)7-]和不飽合的[-CH＝CH-，-C(CH3)＝CH-，-CH＝CH-CH2-，-C(C2H5)＝CH-，-CH2-CH＝CH-CH2-，-CH2-CH2-CH＝CH-CH2-，-CH＝CH-CH＝CH-CH2-和-CH＝CH-CH＝CH-CH＝CH-CH2-。A優(yōu)選為一化學(xué)鍵或C1-4二價(jià)脂族烴基，該脂族烴基優(yōu)選為飽合的。A更優(yōu)選為一化學(xué)鍵或-(CH2)2-。
作為R1所代表的烷基，基本為與上述R3基團(tuán)中的烷基相同的。R1優(yōu)選為氫原子。
在結(jié)構(gòu)式(I)和(II)中，部分結(jié)構(gòu)式 優(yōu)選代表結(jié)構(gòu)式 環(huán)E可在任意可取代位置具有1至4個(gè)取代基。這樣的取代基的例子包括烷基，任意取代的羥基，鹵素原子，任意取代的?；腿我馊〈陌被?。這些取代基基本與那些R代表的烴基和雜環(huán)基的取代基相同。
環(huán)E，即部分結(jié)構(gòu)式 優(yōu)選代表結(jié)構(gòu)式 其中R2代表氫原子，烷基，任意取代的羥基，鹵素原子，任意取代的?；趸蛉我馊〈陌被?。
作為R2所代表的烷基，任意取代的羥基，鹵素原子，任意取代的?；腿我馊〈陌被?，可以是R所代表的烴基和雜環(huán)基的取代基。R2優(yōu)選為氫原子，任意取代的羥基或鹵素原子，更優(yōu)選氫原子或任意取代的羥基，尤其優(yōu)選氫原子或C1-4烷氧基。
在結(jié)構(gòu)式(I)和(II)中，L和M代表氫原子，或任選彼此接合形成化學(xué)鍵。L和M優(yōu)選為氫原子。
在L和M彼此接合形成化學(xué)鍵的化合物中，相對于噁唑烷二酮(azolidinedione)環(huán)5位的雙鍵存在(E)-和(Z)-型異構(gòu)體。
而且，在L和M分別代表氫原子的化合物中由于噁唑烷二酮環(huán)中5位不對稱的碳，存在(R)-和(S)-光學(xué)異構(gòu)體。本發(fā)明化合物包括這些(R)-和(S)-光學(xué)異構(gòu)體和外消旋異構(gòu)體。
優(yōu)選的結(jié)構(gòu)式(I)或(II)所代表的化合物的例子包括那些R為吡啶，噁唑和噻唑基的，它們?nèi)芜x具有1至3個(gè)取代基，取代基選自C1-3烷基、呋喃基，噻吩基，苯基和萘基；m為0；n為0或1；X為CH；A為一化學(xué)鍵或-(CH2)2-；R1為氫原子；環(huán)E，即部分結(jié)構(gòu)式 代表結(jié)構(gòu)式 R2為氫原子或C1-4烷氧基；L和M均為氫原子。
優(yōu)選的結(jié)構(gòu)式(I)所代表的化合物的例子包括(1)結(jié)構(gòu)式(III)所代表的化合物，例如5-[4-[2-(3-乙基-2-吡啶基)乙氧基]芐基]-2，4-噻唑烷二酮；5-[4-[2-(4-乙基-2-吡啶基)乙氧基]-芐基]-2，4-噻唑烷二酮；5-[4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]-芐基]-2，4-噻唑烷二酮(通用名pioglitazone)；和5-[4-[2-(6-乙基-2-吡啶基)乙氧基]-芐基]-2，4-噻唑烷二酮；(2)(R)-(+)-5-[3-[4-[2-(2-呋喃基)-5-甲基-4-噁唑基甲氧基]-3-甲氧基苯基]丙基]-2，4-噁唑烷二酮；和(3)5[[4-[(3，4-二氫-6-羥基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲氧基]苯基]甲基]-2，4-噁噻唑烷二酮(通用名troglitazone/CS-045)。
結(jié)構(gòu)式(I)所代表的化合物尤為優(yōu)選pioglitazone。
結(jié)構(gòu)式(II)所代表的化合物優(yōu)選結(jié)構(gòu)式(III)所代表的化合物和(R)-(+)-5-[3-[4-[2-(2-呋喃基)-5-甲基-4-噁唑基甲氧基]-3-甲氧基苯基]丙基]-2，4-噁唑烷二酮，更優(yōu)選pioglitazone；結(jié)構(gòu)式(I)或(II)或代表化合物的藥理學(xué)可接受的鹽例如與無機(jī)堿形成的鹽，與有機(jī)堿形成的鹽，與無機(jī)酸形成的鹽，與有機(jī)酸形成的鹽，及與堿性或酸性氨基酸所形成的鹽。
優(yōu)選的與無機(jī)堿形成的鹽的例子包括與堿金屬，例如鈉，鉀等所形成的鹽，與堿土金屬例如鈣，鎂等所形成的鹽，及與鋁，銨等所形成的鹽。
優(yōu)選的與有機(jī)堿所形成的鹽的例子包括與三甲胺，三乙胺，吡啶，皮考啉，乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，二環(huán)己胺，N，N-二芐基乙烯基二胺等所形成的鹽。
優(yōu)選的與無機(jī)酸所形成的鹽的例子包括與鹽酸，氫溴酸，硝酸，硫酸，磷酸等所成的鹽。
優(yōu)選的與有機(jī)酸所形成的鹽的例子包括與甲酸，乙酸，三氟乙酸，富馬酸，草酸，酒石酸，馬來酸，檸檬酸，琥白酸，蘋果酸，甲磺酸，苯磺酸，P-甲基苯磺酸等所成的鹽。
優(yōu)選的與堿性氨基酸所成的鹽的例子包括與精氨酸，賴氨酸，鳥氨酸等所成的鹽，優(yōu)選的與酸性氨基酸所成的鹽的例子包括與天冬氨酸，谷氨酸等所成的鹽。
結(jié)構(gòu)式(III)所代表的化合物的藥理學(xué)可接受的鹽優(yōu)選與無機(jī)酸所形成的鹽，更優(yōu)選與鹽酸所形成的鹽。尤其是，pioglitazone優(yōu)選以與鹽酸與成的鹽的形式使用。
結(jié)構(gòu)式(I)或(II)所代表的化合物或其鹽可按下述方法制備，例如，JPA S55(1980)-22636(EP-A 8203)，JPA S60(1985)-208980(EP-A 155845)，JPA S61(1986)-286376(EP-A 208420)，JPA S61(1986)-85372(EP-A 177353)，JPA S61(1986)-267580(EPA-A 193256)，JPA H5(1993)-86057(WO 92/18501)，JPA H7(1995)-82269(EP-A 605228)，JPA H7(1995)-101945(EP-A 612743)，EP-A 643050，EP-A 710659等中所描述的方法或與此類似的方法。
胰島素敏感性增強(qiáng)劑包括5-[[3，4-二氫-2-(苯基甲基)-2H-1-苯并吡喃-6-基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮(通用名englitazone)或其鈉鹽；5-[[4-[3-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)-1-氧丙基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮(通用名darglitazone/CP-86325)或其鈉鹽；5-[2-[5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲基)苯并呋喃-5-基甲基]-2，4-噁唑烷二酮(CP-92768)；5-(2-萘磺?；?-2，4-噻唑烷二酮(AY-31637)；4-[(2-萘基)甲基]-3H-1，2，3，5-噁噻二唑(oxathiadiazol)-2-氧化物(AY-30711)；和5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶基胺基)乙氧基]苯基]-甲基]-2，4-噻唑烷二酮(BRL-49653)等，另外還有上文所述的化合物。
本發(fā)明中，與上文所述胰島素敏感性增強(qiáng)劑合用的藥物的例子包括α-葡萄糖激酶抑制劑，醛糖還原酶抑制劑，雙胍，抑制素化合物，鯊烯合成抑制劑，非貝特化合物，LDL分解代謝增強(qiáng)劑和血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶抑制劑。
α-葡萄糖激酶抑制劑是這樣一類藥物，它們可抑制消化酶，例如淀粉酶，麥芽糖酶，α-糊精酶，蔗糖酶等，從而遲滯淀粉和蔗糖的消化。α-葡萄糖激酶抑制劑的例子包括阿卡波糖，N-(1，3-二羥基-2-丙基)valiolamine(通用名voglibose)，miglitol等，優(yōu)選voglibose。
醛糖還原酶抑制劑為這樣一類藥物，它們可以抑制多元醇代謝過程中的一級(jí)速度限制酶以預(yù)防或阻止糖尿病綜合癥。在糖尿病的高血糖狀態(tài)時(shí)，在多元醇代謝過程中葡萄糖的利用率提高了而且過剩的山梨醇在細(xì)胞內(nèi)積聚，從而成為組織毒素，因此引起了一些綜合癥，例如糖尿病性神經(jīng)病、視網(wǎng)膜病和腎病，醛糖還原酶抑制劑的例子包括tolurestat；依帕司地；3，4-二氫-2，8-二異丙基-3-硫代-2H-1，4-苯并噁嗪-4-乙酸；2，7-二氟-螺(9H-芴-9，4′-咪唑烷)-2′，5′-二酮(通用名imirestat)；3-[(4-溴-2-氟苯基)甲基]-7-氯-3，4-二氫-2，4-二氧-1(2H)-喹唑啉乙酸(通用名zenarestat)；6-氟-2，3-二氫-2′，5′-二氧-螺[4H-1-苯并吡喃基-4，4′-咪唑烷基]-2-甲酰胺(SNK-860)；zopolrestat；索比尼爾和1-[(3-溴-2-苯并呋喃基)磺酰基]-2，4-咪唑烷二酮(M-16209)等。
雙胍是具有這樣一些作用的藥物。它們可以激動(dòng)有氧糖酵解，提高外周組織中對胰島素的敏感性，抑制胃腸道吸收葡萄糖，抑制肝臟糖元異生作用，抑制脂肪酸氧化，雙胍的例子包括苯二胍(phenformin)，二甲雙胍，丁二胍等。
抑制素化合物是具有這樣一些作用的藥物，它們可通過抑制羥甲基glutalyl CoA(HMG-CoA)還原酶而降低血液中膽固醇濃度。
抑制素化合物的例子包括pravastatin及其鈉鹽，西瓦特，洛伐他丁，atorvastatin，氟伐地丁等。
鯊烯合成抑制劑是具有通過抑制鯊烯合成而降低血液膽固醇濃度作用的藥物。
鯊烯合成抑制劑的例子包括(S)-α-[雙[2，2-二甲基-1-氧丙氧基)甲氧基]氧膦基]-3-苯氧基苯基丁磺酸單鉀鹽(BMS-188494)。
非貝特化合物是具有降低血液中膽固醇濃度的作用的藥物，這種作用是通過抑制肝中甘油三酯的合成和分泌同時(shí)激活一種脂蛋白脂酶而完成的。非貝特化合物的例子包括苯扎貝特，芐氯貝特，比尼貝特，ciplofibrate，克利貝特，氯貝丁酯，clofibric acid、etofibrate，苯非貝特，諾衡，nicofibrate，pirifibrate，ronifibrate，雙貝特，益多脂等。
LDL分解代謝增強(qiáng)劑是具有降低血液中膽固醇濃度作用的藥物，這種作用通過增加LDL(低密度脂蛋白)受體數(shù)目完成。
LDL分解代謝增強(qiáng)劑的例子包括在JPA H7(1995)-316144中描述的化合物，其結(jié)構(gòu)式如下 其中R4，R5，R6，和R7是相同或不相同的，代表氫原子，鹵素原子，低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基；r是0-2；s為2-4；p為1-2；或它的鹽；尤其是N-[2-[4-雙(4-氟苯基)甲基-1-哌嗪基]乙基]-7，7-二苯基-2，4，6-庚三烯酸酰胺。
上面提到的抑制素化合物，鯊烯合成抑制劑，非貝特化合物和LDL分解代謝增強(qiáng)劑能被其他具有降低血液膽固醇和甘油三酯濃度特性的藥物所代替。這些藥物的例子包括煙酸衍生物如尼可莫爾和戊四煙酯；抗氧化劑如丙丁酚；及離子交換樹脂如消膽胺。
血管緊張素轉(zhuǎn)換酶是具有部分地降低血液葡萄糖濃度同時(shí)具有降低血壓作用的藥物，這是通過抑制血管緊張素轉(zhuǎn)換酶完成的。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑的例子包括卡托普利，依那普利，阿拉普利，地拉普利，雷米普利，利諾普利，咪噠普利，貝那普利，西洛普利，西拉普利，依那普利拉，福辛普利，莫替普利，哌道普利，喹那普利，斯哌普利，temocapril，川多普利。
本發(fā)明中，特別優(yōu)選包含有胰島素敏感性增強(qiáng)劑和α-葡萄苷酶抑制劑的藥物組合物。胰島素敏感性抑制劑首選pioglitazone，α-葡萄苷酶抑制劑首選voglibose。
本發(fā)明中，與結(jié)構(gòu)式(II)所代表的化合物或其藥理學(xué)可接受的鹽共同使用的藥物例子包括胰島素分泌增強(qiáng)劑和/或胰島素制品。
胰島素分泌增強(qiáng)劑是具有促進(jìn)胰腺β細(xì)胞分泌胰島素特性的藥物。胰島素分泌增強(qiáng)劑例子包括磺酰脲(SU)。磺酰脲(SU)是促進(jìn)胰腺β細(xì)胞分泌胰島素的藥物，這種作用通過經(jīng)由細(xì)胞膜內(nèi)的SU受體傳遞胰島素分泌信號(hào)而實(shí)現(xiàn)。SU的例子包括甲糖寧；氯磺丙脲；甲磺氮脲；乙酰苯磺酰環(huán)己脲；4-氯-N-[(1-吡咯烷胺)羧基]-苯磺酰胺通用名吡喃葡萄糖胺)或它的銨鹽；優(yōu)降糖；甲磺吡脲；1-丁基-3-間氨基苯磺酰脲；磺胺丁脲；glibonuride；格列吡嗪；gliquidone；glisoxepid；glybuthiazole；glibuzole；環(huán)己降糖；嘧啶降糖；glypinamide；phenbutamide；tolycyclamide等。
胰島素分泌增強(qiáng)劑除上文提到的化合物外還包括N-[[4-(1-甲基乙基)環(huán)己基)羰基]-D-苯丙氨酸(AY-4166)；鈣(2S)-2-芐基-3(順-六氫化-2-異二氫氮茚基羰基)丙酸鹽二水合物(KAD-1229)；和glimepiride(Hoe 490)等。胰島素分泌增強(qiáng)劑優(yōu)選優(yōu)降糖。
胰島素制品包括動(dòng)物胰島素制品通常從牛或豬胰腺提取以及人胰島素制品-通過遺傳工程技術(shù)合成，通常使用大腸桿菌或酵母菌。由于可得到多種類型的胰島素制品，如直接作用的，雙峰作用的，中介作用的，和長期作用的，所以可依據(jù)病人的情況，選擇合適類型給藥。
本發(fā)明優(yōu)選的藥物組合物包含結(jié)構(gòu)式(II)所代表的化合物或其藥理學(xué)可接受的鹽結(jié)合胰島素分泌增強(qiáng)劑。由結(jié)構(gòu)式(II)代表的化合物或其藥理學(xué)可接受的鹽優(yōu)選pioglitazone，胰島素分泌增強(qiáng)劑優(yōu)選降糖。
由本發(fā)明提供的兩個(gè)藥物組合物-其一包含有胰島素敏感性增強(qiáng)劑及從α-葡萄苷酶抑制劑，醛糖還原酶抑制劑，雙胍，抑制素化合物，鯊烯合成抑制劑，非貝特化合物，LDL代謝增強(qiáng)劑和血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶抑制劑中選擇的至少一種物質(zhì)；其二包含由結(jié)構(gòu)式(II)所代表的化合物或其藥理學(xué)可接受的鹽及胰島素分泌增強(qiáng)劑和/或胰島素制品-可分別通過下述方式使用分別將各自的活性成分全部或單獨(dú)與生理學(xué)可接受的載體，賦形劑，粘合劑，稀釋劑等相混合然后將混合物作為藥物組合物以口服或非口服方式給藥。當(dāng)將活性成分單獨(dú)配制時(shí)，各制劑可在臨用前與稀釋劑或類似物混合并可單獨(dú)服用，對同一個(gè)病人可同時(shí)或間隔服用每一種混合物。
所述藥物組合物的劑型包括口服制劑如顆粒劑、散劑、片劑、膠囊劑、糖漿劑、乳劑、混懸劑等，及非口服制劑如注射劑(如皮下注射，靜脈注射，肌注和腹膜內(nèi)注射制劑)，滴注，外用劑型(如鼻腔噴霧劑，透皮制劑，油膏劑等)，及栓劑(例如直腸及陰道栓劑)。
這些劑型可通過公知的用于藥物生產(chǎn)的傳統(tǒng)工藝制作。特定的生產(chǎn)過程如下為制作口服劑型，向一種或多種活性成分中加入例如賦形劑(如乳糖，蔗糖，淀粉，甘露醇等)，崩解劑(如碳酸鈣，羧甲基纖維素鈣等)，粘合劑(如α-淀粉，阿拉伯膠，羧甲基纖維素，聚乙烯吡咯烷酮，烴丙基纖維素等)，及潤滑劑(如滑石粉，硬脂酸鎂，聚乙二醇6000等)，然后將所得的組合物壓制。必要時(shí)，將壓制產(chǎn)品以公知的技術(shù)包衣，以掩蓋其味道或使其在小腸溶解或達(dá)到緩釋的目的?？墒褂玫陌虏牧习?，例如乙基纖維素、羥甲基纖維素，聚氧乙烯醇，醋酸纖維素鄰苯二甲酸酯，羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯，及Eudragit(Rohm & Haas，德國，甲基丙烯酸-丙烯酸共聚物)。
注射劑一般可通過下列步驟生產(chǎn)。將活性成分在水性載體(如蒸餾水，生理鹽水，Ringer′s溶液等)或油性載體(例如植物油如橄欖油，芝麻油，棉籽油，玉米油等或丙烯醇)中與分散劑(如Tween 80(Atlas Powder，U.S.A)，HCO 60(Nikko Chemicals)聚乙二醇，羧甲基纖維素，藻酸鈉等)，防腐劑(如p-羥基苯甲酸甲酯，p-羥基苯甲酸丙酯，芐醇，氯丁醇，苯酚等)，等滲劑(如氯化鈉，甘油，山梨醇，葡萄糖，轉(zhuǎn)化糖)，及其他添加物一起溶解，懸浮或乳化。如果需要，也可加入助溶劑(如水楊酸鈉，乙酸鈉等)，穩(wěn)定劑(如人血清白蛋白)，鎮(zhèn)痛劑(如benzalkoniumchloride，鹽酸普魯卡因等)及其他添加劑。
外用制劑可通過將一種或多種活性物質(zhì)制成固體，半固體或液體組合物的方法制備。制備固體組合物時(shí)，可采用的方法如將一種或多種活性成分單獨(dú)或與賦形劑(如乳糖，甘露醇，淀粉，微晶纖維素，蔗糖等)，增稠劑(如天然膠，纖維素衍生物，丙烯酸聚合物等)等相混合并制成散劑。液體組合物可通過與上文所述注射劑大體相同的方法制備。半固體組合物優(yōu)選制成水或油脂膠體的形式或油膏的形式。這些組合物可任選含有PH控制劑(如碳酸、磷酸、檸檬酸、鹽酸、氫氧化鈉等)和防腐劑(如p-羥基苯甲酸酯，氯丁醇，benzalkonium chloride等)。
栓劑可通過將一種或多種活性成分制成油性或水性固體、半固體或液體組合物的方法制備。油性基質(zhì)可包括例如高級(jí)脂肪酸甘油酯[如可可脂，Witepsols(Dinamit-Nobel)等]，中等鏈長脂肪酸[如Migriols(Dinamit-Nobel)等]，植物油(例如芝麻油、大豆油，棉籽油等)等。水溶性基質(zhì)可包括例如聚乙二醇，丙二醇等。親水性基質(zhì)包含例如天然膠，纖維素衍生物，乙烯聚合物和丙烯酸聚合物等。
本發(fā)明的藥物組合物毒性低，可以安全地用于哺乳動(dòng)物(如人，小鼠，鼠，兔，狗，貓，牛，馬，豬，猴)。
本發(fā)明的藥物組合物的劑量可參照對各種性成分的推薦劑量而適當(dāng)確定，并可依據(jù)病人，病人的年齡和體重，當(dāng)時(shí)臨床狀況，給藥時(shí)間、劑型、給藥方式及活性成分的組合等因素適當(dāng)?shù)剡x擇。例如，胰島素敏感性增強(qiáng)劑，其對一個(gè)成年人來說可選擇的臨床口服劑量范圍是0.01到10mg/kg體重(優(yōu)選0.05至10mg/kg體重，更優(yōu)選的是0.05到5mg/kg體重)，而臨床非腸道劑量范圍是0.005到10mg/kg體重(優(yōu)選0.01到10mg/kg體重，更優(yōu)選的是0.01到1mg/kg體重)。其余結(jié)合使用并具有不同作用方式的活性成分也可以參考各自推薦的臨床劑量范圍來選擇使用合適的劑量范圍。優(yōu)選的給藥頻度為每天1到3次。
本發(fā)明的藥物組合物中活性成分的比率可依據(jù)病人，病人年齡和體重，當(dāng)時(shí)臨床狀況，給藥時(shí)間，劑型，給藥方式以及活性成分的組合各個(gè)因素而適當(dāng)選擇。例如，當(dāng)胰島素敏感性增強(qiáng)劑以結(jié)構(gòu)式(I)代表的化合物或其藥理學(xué)可接受的鹽(如pioglitazone)與α-葡萄糖苷酶抑制劑Viglibose結(jié)合給藥于病人時(shí)，Voglibose所使用的比率通常為大約0.0001到0.2份(重量)，優(yōu)選約0.001到0.02份(重量)，對1份(重量)的化合物或其鹽。再比如，當(dāng)結(jié)構(gòu)式(II)所代表的化合物或其藥理學(xué)可接受的鹽與胰島素分泌增強(qiáng)劑優(yōu)降糖結(jié)合給藥于病人時(shí)，優(yōu)降糖所使用的比率通常為重量份比0.002到5份，優(yōu)選約0.025到0.5份，對1重量份的化合物或其藥理學(xué)可接受的鹽。
本發(fā)明的藥物組合物與兩種活性成分單獨(dú)給藥相比顯示出明顯的協(xié)同作用。例如，與將每一種活性成分單獨(dú)給藥于伴有遺傳性肥胖的糖尿病Wistar肥鼠相比較，這些活性成分的結(jié)合給藥明顯提高了對高血糖和葡萄糖減少的耐受性。這樣，本發(fā)明的藥物組合物比服用單一成分藥物更能有效地降低糖尿病患者血液中葡萄糖的濃度，因此，可更好地用于糖尿病綜合癥的預(yù)防和治療。
而且，由于與單獨(dú)服用任何一種活性成分相比較，本發(fā)明的藥物組合物能以降低了的劑量獲得足夠的藥效，所以可降低各成分的副作用(如胃腸失調(diào)如腹瀉等)。
下面的應(yīng)用實(shí)施例和實(shí)驗(yàn)實(shí)施例僅用來更詳細(xì)地閘述本發(fā)明，不能解釋為限定了本發(fā)明的范圍。
本發(fā)明的藥物組合物可依據(jù)下述配方制備。
應(yīng)用實(shí)施例1膠囊(1)鹽酸pioglitazone 30mg(2)voglibose0.2mg(3)乳糖 60mg(4)微晶纖維素 79.8mg(5)硬脂酸鎂 10mg總共180mg將(1)、(2)、(3)和(4)的全量與(5)的半量混勻并以常規(guī)方法制粒。然后，加入(5)的余量，混合后將全部組合物裝入一個(gè)明膠硬膠囊殼中。
應(yīng)用實(shí)施例2片劑(1)鹽酸pioglitazone 10mg(2)優(yōu)降糖 1.25mg(3)乳糖 86.25mg(4)玉米淀粉 20mg(5)聚乙二醇 2.5mg(6)羥丙基纖維素 4mg(7)Carmellose Calcium 5.5mg(8)硬脂酸鎂 0.5mg130mg(每片)(1)、(2)、(3)、(4)和(5)的全量與(6)和(7)的2/3，及(8)的1/2混勻并以常規(guī)方法制粒。然后，將(6)、(7)和(8)的余量加入到顆粒中，混勻，將全部組合物用壓片機(jī)壓片。成人劑量為3片/天，分成1至3次給藥。
應(yīng)用實(shí)施例3
膠囊(1)鹽酸pioglitazone 10mg(2)依帕司地 50mg(3)乳糖 55mg(4)微晶纖維素 55mg(5)硬脂酸鎂 10mg總共180mg將(1)、(2)、(3)和(4)的全量以及(5)的1/2量混勻并以常規(guī)方法制粒。然后，加入(5)的余量并把全部組合物裝入明膠膠囊殼中。成人劑量為3個(gè)膠囊/天，分為1-3次服用。
實(shí)驗(yàn)實(shí)施例1鹽酸pilglitazone與α-葡糖苷抑制劑的結(jié)合服用在遺傳性肥胖且患糖尿病的Wistar肥鼠中的效應(yīng)。
將14-19周齡的雄性Wistar肥鼠分成4組，每組5-6只，服用鹽酸pioglitazone(1mg/kg體重/天，口服)和/或Voglibose(α-葡萄苷酶抑制劑)(0.31mg/kg體重/天；以5ppm的比率混在市售飼料中服用)14天。從尾靜脈取血，使用一種商品試劑盒(NC-ROPET，Nippon Chemiphar CO.)以酶法分別測定血漿葡萄糖和血紅蛋白A1。結(jié)果表示為每組(n＝5-6)的平均值±標(biāo)準(zhǔn)偏差并以Dunnett′s檢驗(yàn)分析，在表1中給出。使用1％的顯著性水平。組 血漿葡萄糖 血紅蛋白A1(mg/d1) (％)對照345±29 5.7±0.4Pioglitazone215±50*5.2±0.3Voglibose 326±46 6.0±0.6Pioglitazone+voglibose 114±23*4.5±0.4**P＜0.01與對照組相比表1中很清楚地表明，與單獨(dú)服用任一單一成分藥物相比，pioglitazone與voglibose的聯(lián)合服用很明顯地降低了血液葡萄糖和血紅蛋白A1的濃度。
實(shí)驗(yàn)實(shí)施例2鹽酸pilglitazone與一種胰島素分泌增強(qiáng)劑的聯(lián)合服用在遺傳性肥胖并患糖尿病的Wistar肥鼠中的效應(yīng)。
將13-14周齡的雄性肥鼠分成4組，一組5只，服用鹽酸pioglitazone(3mg/kg/天，口服)和/或優(yōu)降糖(一種胰島素分泌增強(qiáng)劑)(3mg/kg/天，口服)7天。禁食過夜之后馬上進(jìn)行口服葡萄糖負(fù)荷試驗(yàn)(2g葡萄糖/kg/5ml，口服)。在葡萄糖負(fù)荷試驗(yàn)之前和試驗(yàn)后的120及240分鐘，由尾靜脈收集血液并以酶法(EncoreChemical System；Baker)分析血漿葡萄糖。結(jié)果以每組(n＝5)平均值±SD并以Dunnett′s檢驗(yàn)分析，在表2中給出。血漿葡萄糖(mg/dl)組0min 120min240min對照 119±9 241±58 137±10Pioglitazone 102±12136±17*102±9*優(yōu)降糖 118±12222±61 106±24*Pioglitazone+優(yōu)降糖 108±3 86±10*60±5**與對照組相比P＜0.01表2很清楚地表明，與單獨(dú)服用任一單一成分藥物相比，pioglitazone與優(yōu)降糖的聯(lián)合使用很明顯地抑制了葡萄糖負(fù)荷試驗(yàn)之后的血糖升高。
本發(fā)明的藥物組合物顯示出對糖尿病性高血糖有強(qiáng)抑制效果，并可用于糖尿病的預(yù)防和治療。而且，此藥物組合物還可用于糖尿病綜合癥如糖尿病性神經(jīng)病，腎病，視網(wǎng)膜病，大血管病和骨質(zhì)稀少癥。另外，根據(jù)臨床癥狀，通過選擇合適的藥物成分，給藥途徑，劑量等可以在長期治療中達(dá)到維持穩(wěn)定低血糖的效果，同時(shí)副作用非常小。
權(quán)利要求
1.藥物組合物，其中含有不包括曲格列酮的胰島素敏感性增強(qiáng)劑和雙胍。
2.按照權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述胰島素敏感性增強(qiáng)劑為下面的結(jié)構(gòu)式所代表的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽 其中R代表任意取代的烴基或雜環(huán)基；Y代表下面式子所代表的基團(tuán)-CO-、-CH(OH)-或-NR3-，其中R3代表任意取代的烷基；m為0或1；n為0、1或2；X代表CH或N；A代表化學(xué)鍵或C1-7二價(jià)脂肪烴基；Q代表氧原子或硫原子；R1代表氫原子或烷基；環(huán)E可任選具有1至4個(gè)取代基，且取代基可任選與R1結(jié)合形成一個(gè)環(huán)；L和M分別代表氫原子，或L和M可任選相互結(jié)合形成一個(gè)化學(xué)鍵。
3.按照權(quán)利要求2的藥物組合物，其中R為任意取代的雜環(huán)基。
4.按照權(quán)利要求2的藥物組合物，其中m為0。
5.按照權(quán)利要求2的藥物組合物，其中X為CH。
6.按照權(quán)利要求2的藥物組合物，其中R1為氫原子。
7.按照權(quán)利要求2的藥物組合物，其中部分結(jié)構(gòu)式 表示結(jié)構(gòu)式 其中R2代表氫原子、烷基、任意取代的羥基、鹵素原子、任意取代的?；⑾趸蛉我馊〈陌被?。
8.按照權(quán)利要求2的藥物組合物，其中L和M為氫原子。
9.按照權(quán)利要求2的藥物組合物，其中R為任選具有1至3個(gè)取代基的吡啶基，噁唑基或噻唑基，該取代基選自C1-3烷基、呋喃基、噻吩基、苯基和萘基；m為0；n為0或1；X為CH；A為一化學(xué)鍵或-(CH2)2-；R1為氫原子；部分結(jié)構(gòu)式 表示結(jié)構(gòu)式 R2為氫原子或C1-4烷氧基；L和M均為氫原子。
10.按照權(quán)利要求2的藥物組合物，其中結(jié)構(gòu)式(I)所代表的化合物為吡格列酮。
11.按照權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述雙胍選自苯二胍、二甲雙胍和丁二胍。
12.按照權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述雙胍是二甲雙胍。
13.按照權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述胰島素敏感性增強(qiáng)劑是吡格列酮或其鹽酸鹽。
14.按照權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述胰島素敏感性增強(qiáng)劑是5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮或其藥理學(xué)上可接受的鹽。
15.按照權(quán)利要求1的藥物組合物，該組合物用于預(yù)防或治療糖尿病。
16.按照權(quán)利要求1的藥物組合物，該組合物用于預(yù)防或治療糖尿病綜合癥。
17.按照權(quán)利要求1的藥物組合物，該組合物用于預(yù)防或治療糖代謝紊亂。
18.按照權(quán)利要求1的藥物組合物，該組合物用于預(yù)防或治療脂質(zhì)代謝紊亂。
19.不包括曲格列酮的胰島素敏感性增強(qiáng)劑在制備藥物組合物中的應(yīng)用，所述藥物組合物用于降低雙胍施藥給患糖尿病哺乳動(dòng)物的量。
20.不包括曲格列酮的胰島素敏感性增強(qiáng)劑在制備藥物組合物中的應(yīng)用，所述藥物組合物用于降低雙胍施藥給患糖尿病哺乳動(dòng)物的副作用。
21.不包括曲格列酮的胰島素敏感性增強(qiáng)劑在制備藥物組合物中的應(yīng)用，所述藥物組合物與雙胍結(jié)合用于預(yù)防或治療糖尿病。
22.不包括曲格列酮的胰島素敏感性增強(qiáng)劑在制備藥物組合物中的應(yīng)用，所述藥物組合物與雙胍結(jié)合用于預(yù)防或治療糖尿病綜合癥。
23.不包括曲格列酮的胰島素敏感性增強(qiáng)劑在制備藥物組合物中的應(yīng)用，所述藥物組合物與雙胍結(jié)合用于預(yù)防或治療糖代謝紊亂。
24.不包括曲格列酮的胰島素敏感性增強(qiáng)劑在制備藥物組合物中的應(yīng)用，所述藥物組合物與雙胍結(jié)合用于預(yù)防或治療脂質(zhì)代謝紊亂。
25.不包括曲格列酮的胰島素敏感性增強(qiáng)劑與雙胍結(jié)合在制備用于預(yù)防或治療糖尿病的藥物組合物中的應(yīng)用。
26.不包括曲格列酮的胰島素敏感性增強(qiáng)劑與雙胍結(jié)合在制備用于預(yù)防或治療糖尿病綜合癥的藥物組合物中的應(yīng)用。
27.不包括曲格列酮的胰島素敏感性增強(qiáng)劑與雙胍結(jié)合在制備用于預(yù)防或治療糖代謝紊亂的藥物組合物中的應(yīng)用。
28.不包括曲格列酮的胰島素敏感性增強(qiáng)劑與雙胍結(jié)合在制備用于預(yù)防或治療脂質(zhì)代謝紊亂的藥物組合物中的應(yīng)用。
29.按照權(quán)利要求19-28任一項(xiàng)的應(yīng)用，其中所述胰島素敏感性增強(qiáng)劑是吡格列酮或其鹽酸鹽。
30.按照權(quán)利要求19-28任一項(xiàng)的應(yīng)用，其中所述胰島素敏感性增強(qiáng)劑是5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮或其藥理學(xué)上可接受的鹽。
31.按照權(quán)利要求19-28任一項(xiàng)的應(yīng)用，其中所述雙胍選自苯二胍、二甲雙胍和丁二胍。
32.按照權(quán)利要求19-28任一項(xiàng)的應(yīng)用，其中所述雙胍是二甲雙胍。
33.根據(jù)權(quán)利要求19-24任一項(xiàng)的應(yīng)用，其中所述胰島素敏感性增強(qiáng)劑和所述雙胍一起混合形成一種混合物，且所述混合物被施藥給同一患者。
34.根據(jù)權(quán)利要求19-24任一項(xiàng)的應(yīng)用，其中所述胰島素敏感性增強(qiáng)劑不與所述雙胍一起混合，但被獨(dú)立地施藥給同一患者。
全文摘要
藥物組合物，其中含有胰島素敏感性增強(qiáng)劑并同時(shí)含有與所述增強(qiáng)劑作用機(jī)理不同的其它抗糖尿病藥，該組合物對糖尿病性高血糖表現(xiàn)出強(qiáng)大的抑制作用并可用于預(yù)防和治療糖尿病。
文檔編號(hào)C07D233/54GK1530106SQ0214913
公開日2004年9月22日 申請日期1996年6月19日 優(yōu)先權(quán)日1995年6月20日
發(fā)明者池田衡, 左右田隆, 隆, 之, 小高裕之 申請人:武田藥品工業(yè)株式會(huì)社