專利名稱：銅催化合成吩噻嗪類化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于有機化工、有機合成、藥物合成領(lǐng)域，更詳細(xì)地講就是銅催化鄰氨基芳硫酚和鄰二鹵代芳烴合成吩噻嗪類化合物。
背景技術(shù)：
吩噻嗪是藥物、染料、有機電致發(fā)光材料等的合成原料，也是生產(chǎn)維尼綸的阻聚劑、果樹殺蟲劑和獸用驅(qū)蟲藥。由其衍生的吩噻嗪類藥物，可作為治療精神障礙藥，用于精神分裂癥或其他精神病性障礙，常見的有氯丙嗪、奮乃靜、氟奮乃靜、甲硫噠嗪、丙氯拉嗪等。因此，開發(fā)吩噻嗪類化合物的合成方法具有重要實用價值。吩噻嗪類化合物的合成方法比較多。吩噻嗪可以在碘催化下在高溫下用硫磺硫化二苯胺來合成，但產(chǎn)生大量惡臭、劇毒的硫化氫。但其衍生物有的可以通過對吩噻嗪的衍生化反應(yīng)來合成，但合成路線經(jīng)常比較長。吩噻嗪衍生物也可以通過二苯胺衍生物的硫化來實現(xiàn)，但是一般存在難以控制的區(qū)域選擇性反應(yīng)帶來的位置異構(gòu)體副產(chǎn)物，既影響產(chǎn)率，也難以分離。吩噻嗪類化合物也可以由鄰溴苯硫酚和鄰氯硝基苯發(fā)生芳香環(huán)上親核取代，接著還原硝基成胺，然后再發(fā)生分子內(nèi)的C-N偶聯(lián)得到。吩噻嗪類化合物還有一種比較通用的合成方法，即通過Smiles重排來合成，具有較好的區(qū)域選擇性，但是合成路線很長。2008年，C. ff. Tornoe等人報道了在 Pd2(dba)3和雙(二苯基膦)二茂鐵組成的催化劑存在下，I 一溴一 2 —碘苯類化合物、脂肪或芳香胺和2 —溴苯硫酚三種組分在一個反應(yīng)釜中完成一次C-S偶聯(lián)和兩次C-N偶聯(lián)的反應(yīng)過程，得到吩噻嗪類化合物(AweR Chem., Int. Ed. , 2008, 47 (9)，1726 - 1728)。 Tornoe的方法所使用的鈀試劑和膦配體都很昂貴，生產(chǎn)成本高。2010年，馬大為等人報道了用廉價的CuI和脯氨酸催化鄰碘芳胺和鄰溴芳硫酚串聯(lián)C-S偶聯(lián)和C-N偶聯(lián)反應(yīng)合成吩噻嗪類化合物Chem. Int. Ed. , 2010, 49 (7)，1291-1294)。馬大為的方法所使用的原料鄰碘芳胺和鄰溴芳硫酚在CuI催化下可能發(fā)生自身偶聯(lián)生成副產(chǎn)物；反應(yīng)分兩步進(jìn)行，反應(yīng)時間累計普遍超過100小時，反應(yīng)速率緩慢；而且鄰碘芳胺和鄰溴芳硫酚，原料適用種類范圍窄，這類原料昂貴。最近，Tao等人用無配體CuI催化2-溴-N-(2-碘苯基) 苯胺與硫代乙酰胺在一個反應(yīng)釜內(nèi)進(jìn)行連續(xù)兩次C-S偶聯(lián)得到吩噻嗪2011，
(I), 134-138);但是，它的原料2-溴-N-(2-碘苯基)苯胺需要經(jīng)過多步合成才能得到。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種吩噻嗪類化合物的合成新方法。本發(fā)明發(fā)展了銅催化鄰二鹵代芳烴和鄰氨基芳硫酚在一個反應(yīng)釜內(nèi)一個溫度下完成串級C-S偶聯(lián)和C-N偶聯(lián)，直接得到吩噻嗪類化合物。該方法操作簡便，反應(yīng)條件溫和， 原料廉價易得，產(chǎn)率普遍較高，適用于工業(yè)生產(chǎn)。該合成方法的實驗步驟在反應(yīng)器中，加入一定量的堿和碘化亞銅，反應(yīng)器用惰性氣體置換三次，然后加入一定量的鄰氨基芳硫酚、鄰二齒代芳烴和溶劑。把反應(yīng)器置于預(yù)熱到一定溫度的油浴中攪拌反應(yīng)一定時間。然后，冷卻到室溫后淬滅反應(yīng)，用有機溶劑萃取，進(jìn)而分離純化得到目標(biāo)產(chǎn)物吩噻嗪類化合物。
具體實施例方式下面通過實施例進(jìn)一步闡述本發(fā)明，并不因此將本發(fā)明限制在所述的實施例范圍之中。
實施例I
取一支干燥、帶磁力攪拌棒的磨口試管，加入5 mmol K2CO3,0.3 mmol CuI,用橡皮反口塞扣緊密封，在Schlenk真空線上用油泵抽真空、再充入氬氣保護(hù)(重復(fù)三次)，然后用針筒加入I. I mmol的鄰氨基苯硫酹,I mmol鄰氯溴苯,4 ml的二甲亞砜(DMS0)。然后,把試管放入磁力攪拌器上、預(yù)熱120°C的油浴鍋中攪拌反應(yīng)48小時。冷卻到室溫后，加20 ml水淬滅反應(yīng)，用石油醚和乙酸乙酯的等體積比的混合溶劑15ml萃取3次反應(yīng)化合物產(chǎn)物，有機相再用IOml水洗，有機相用無水硫酸鎂干燥，過濾，濾液用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀減壓濃縮得到粗產(chǎn)物，粗產(chǎn)物用石油醚和乙酸乙酯的混合溶劑(從I : 0到10 I)洗脫，濃縮含目標(biāo)物的洗脫液，得到純化的產(chǎn)物吩噻嗪153毫克，產(chǎn)率76%。IOH-吩噻嗪，Mp: 184-185 0C51H NMR (300 MHz, CD3Cl), 8 (ppm) : 6.97-7.01 (m, 4H)，6.80-6.85 (m, 2H)，6. 55 (d, J =7. 74 Hz, 2H)，5. 79 (s, 1H) ; 13C NMR (75 MHz, CD3COCD3)，8 (ppm) : 143. 3 (2C)， 128.2 (2C), 127. I (2C), 122.8 (2C)，118.3 (2C)，115.3 (2C)。
實施例2
采用類似的合成方法，鄰溴碘苯、鄰氯碘苯、鄰二溴苯代替實施例I中的鄰氯溴苯，得到吩噻嗪產(chǎn)率分別為85%、54%、69%。
實施例3
采用類似的合成方法，4-硝基-1，2- 二溴苯代替實施例I中的鄰氯溴苯，得到2-硝基吩噻嗪，產(chǎn)率63%。
實施例4
采用類似的合成方法，4，5-二氟-1，2-二溴苯代替實施例I中的鄰氯溴苯，得到 2，3-二氟吩噻嗪，產(chǎn)率 29%。2，3-二氟-10H-吩噻嗪，1H NMR (300 MHz, CD3COCD3), 6 (ppm) : 8. 12 (d, J = I. 92 Hz, 1H), 7. 96 (dd, / = 8. 34 Hz, I. 95 Hz, 1H), 7. 74 (d, /=8. 37 Hz, 1H), 7. 04-7. 11 (m, 4H).
實施例5
采用類似的合成方法，4-甲氧基-2-溴氯苯代替實施例I中的鄰氯溴苯，得到2-甲氧基吩噻嗪，產(chǎn)率60%。
實施例6
采用類似的合成方法，4-三氟甲基-2-溴氯苯代替實施例I中的鄰氯溴苯，得到3-三氟甲基吩噻嗪，產(chǎn)率70%。3-(三氟甲基)-10"-吩噻嗪，Mp: 215-216 0C NMR (300 MHz, CD3COCD3), 8 (ppm) : 8. 12 (s, 1H)，7. 69-7. 13 (m, 3H)，6. 94 (d, J = 5. 20 Hz, 2H), 6. 83 (t, /= 7.40 Hz, 1H)，6. 71 (d, J= I. 98 Hz, 1H)
實施例7
采用類似的合成方法，4-硝基-2-溴氯苯代替實施例I中的鄰氯溴苯，得到3-硝基吩噻嗪，產(chǎn)率 59%。3-硝基-1(W-吩噻嗪，Mp :208-209 °C !1H NMR (300 MHz, CD3COCD3), 6 (ppm) : 8. 62 (s, 1H), 7. 85 (dd, J = 8.85Hz, 2.51Hz, 1H)，7. 75 (d, / = 2. 04 Hz, 1H), 7. 02 (dt, /= 7.31 Hz, I. 63 Hz, 1H), 6. 95 (d, J = 17. 54 Hz, 1H)，6. 88 (dt, /=7. 27 Hz, I. 18 Hz, 1H)，6. 71-6. 76 (m, 2H).
實施例8
采用類似的合成方法，4-氯-2-氨基苯硫酚代替實施例I中的2-氨基苯硫酚，得到 2-氯吩噻嗪，產(chǎn)率 72%。2-氯-1(W-吩噻嗪，Mp: 197-1981:; NMR (300MHz, CD3Cl), 8 (ppm) : 7. 33-7. 38 (m, 2H)，6. 98-7. 08 (m, 2H)，6. 63-6. 80 (m, 3H)，4. 33 (s, 1H)； 13C NMR (75 MHz, CD3COCD3), 6 (ppm) : 144.6，144.2，133.3，128.5，128.1，127.2， 123.4，122.4，117.9，117.3，115.6，114.9.
實施例10
采用類似的合成方法，4-氯-2-氨基苯硫酚代替實施例I中的2-氨基苯硫酚，用4-硝基-2-溴氯苯代替實施例I中的鄰氯溴苯，得到2-氯-8-硝基吩噻嗪,產(chǎn)率36%。2-氯-8-硝基-10H-吩噻嗪，1H NMR (300 MHz, CD3COCD3), 6 (ppm) : 8. 75 (s, 1H), 7. 87 (dd, J =
8.79 Hz, 2. 46 Hz, 1H)，7. 77 (d, / = 2. 37 Hz, 1H)，6. 88-6. 98 (m, 2H), 6. 76-6. 80 (m, 2H).
實施例11
采用類似的合成方法，3-硝基-1，2-二氯苯代替實施例I中的鄰氯溴苯，得到4-硝基吩噻嗪，產(chǎn)率 44%。4-硝基-10H-吩噻嗪，Mp: 155-157°C NMR (300 MHz, CD3COCD3), 6 (ppm) : 9. 77 (s, 1H), 7. 90 (dd, / = 8. 4 Hz, I. 4 Hz, 1H), 7. 31 (dd, / = 8. 61 Hz,
I.38 Hz, 1H), 7. 00-7. 02 (m, 1H), 6. 94-6. 99 (m, 3H)，6. 91 (t, / = 7. 5 Hz, 1H).
實施例12
采用類似的合成方法，4-氯-2-氨基苯硫酚代替實施例I中的2-氨基苯硫酚，4，5-二氟-1，2- 二溴苯代替實施例I中的鄰氯溴苯，得到2，3- 二氟-8-氯吩噻嗪，產(chǎn)率22%。
實施例13
采用類似的合成方法，4-三氟甲基-2-氨基苯硫酚代替實施例I中的2-氨基苯硫酚，得到2-三氟甲基吩噻嗪，產(chǎn)率68%。2-三氟甲基-10"-吩噻嗪，Mp: 188-189 °C NMR (300 MHz, CD3Cl)，8 (ppm) : 7. 54 (d, J = 7. 88 Hz, 1H)，7. 36-7. 39 (m, 1H)，
7.07-7. 10 (m, 2H)，7. 00 (t, / = 6. 26 Hz, 2H)，6. 66-6. 69 (m, 1H)，4. 45 (br, 1H)； 13C NMR (300 MHz, CD3COCD3), 8 (ppm) : 142.6. 140.9，128.2 (/=31.7 Hz), 128.0， 126.9，126.3，124.0 (J = 270.9 Hz), 122.5，122.0 (/=1.3 Hz), 118 0 (/=3.4 Hz), 115.0，114.7，110.0 (/ = 3.4 Hz).
實施例14
5CN 102532057 A
取一支干燥、帶磁力攪拌棒的磨口試管，加入一定量的堿，0. 3 mmol CuI,用橡皮反口塞扣緊密封，在Schlenk真空線上用油泵抽真空、再充入氬氣保護(hù)(重復(fù)三次)，然后用針筒加入I. I mmol的鄰氨基苯硫酹,I mmol鄰氯溴苯,4 ml的二甲亞砜(DMS0)。然后,把試管放入磁力攪拌器上、預(yù)熱120°C的油浴鍋中攪拌反應(yīng)48小時。冷卻到室溫后，加20 ml水淬滅反應(yīng)，用石油醚和乙酸乙酯的等體積比的混合溶劑15ml萃取3次反應(yīng)化合物產(chǎn)物，有機相再用IOml水洗，有機相用無水硫酸鎂干燥，過濾，濾液用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀減壓濃縮得到粗產(chǎn)物，粗產(chǎn)物用石油醚和乙酸乙酯的混合溶劑(從I : 0到10 I)洗脫，濃縮含目標(biāo)物的洗脫液，得到純化的產(chǎn)物吩噻嗪。不同的堿及相應(yīng)的產(chǎn)率分別為碳酸鉀，54%;氫氧化鈉， 46% ;叔丁醇鈉，47% ;磷酸鉀，45% ;碳酸鉀，76% ;碳酸銫，86%。
實施例15
實驗操作方法同實施例I。用其它銅鹽代替實施例I中的碘化亞銅，所用的銅鹽和所得到吩噻嗪的產(chǎn)率分別為溴化亞銅，53. 7;氯化亞銅，46. I;硫酸銅，47. 2;氯化銅， 44. 6;醋酸銅，56.4。
實施例16
實驗操作方法同實施例I。用N，N—二甲基乙酰胺代替實施例I中的二甲亞砜，得到 75. 7%吩噻嗪。
實施例17
實驗操作方法同實施例I。用N，N—二甲基甲酰胺代替實施例I中的二甲亞砜，得到 72. 2%吩噻嗪。
權(quán)利要求
1.一種吩噻嗪類化合物的合成方法，其特征在于在惰性氣氛下，在銅鹽催化劑和堿存在下，鄰氨基芳硫酚和鄰二鹵代芳烴在一個反應(yīng)釜內(nèi)一個溫度下偶聯(lián)生成吩噻嗪類化合物，吩噻嗪芳環(huán)上取代基為H、C1I8的烴基、三氟甲基、硝基、氟、氯，可以同時有一個或多個取代基，這些取代基可以相同或不同。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種吩噻嗪類化合物的合成方法，其特征在于所說的銅鹽催化劑為碘化亞銅、溴化亞銅、氯化亞銅、硫酸銅、氯化銅、醋酸銅；堿為碳酸鉀、碳酸銫、 碳酸鈉、磷酸鉀、氫氧化鈉、叔丁醇鈉，鄰二齒代芳烴鄰氨基芳硫酚堿催化劑的比率為 1:0. 9 2:2 6:0. 05 I ;反應(yīng)在惰性氣體氬氣或氮氣保護(hù)下進(jìn)行，溫度為50 160°C， 反應(yīng)時間為2 80小時。
全文摘要
本發(fā)明提供一種適用范圍廣、區(qū)域選擇性優(yōu)良、無配體、銅催化合成吩噻嗪類化合物的方法。在惰性氣氛下，在銅鹽催化劑和堿存在下，鄰氨基芳硫酚和鄰二鹵代芳烴反應(yīng)得到吩噻嗪衍生物。該方法原料易得、成本比較低廉、工藝環(huán)保，大多數(shù)吩噻嗪衍生物合成產(chǎn)率較高，具有工業(yè)化應(yīng)用前景。
文檔編號C07D279/20GK102532057SQ201110363578
公開日2012年7月4日 申請日期2011年11月17日 優(yōu)先權(quán)日2011年11月17日
發(fā)明者代川, 曾慶樂 申請人:成都理工大學(xué)