一種用于治療痤瘡的化合物及其應(yīng)用
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種用于治療痤瘡的化合物及其應(yīng)用。使用本發(fā)明的化合物不僅對痤瘡表現(xiàn)出了顯著的效果，而且與維甲酸合用能夠顯著減輕維甲酸的副作用。
【專利說明】
一種用于治療痤瘡的化合物及其應(yīng)用
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及生物技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種用于治療痤瘡的化合物及其應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 痤瘡是一種常發(fā)生在青春期的疾病或癥狀，輕者會自然痊愈，重者常要要使用化 學(xué)物質(zhì)諸如過氧化苯甲酰、類維生素A、抗生素和抗雄激素劑予以特異性地局部或全身治 療。然而，這類產(chǎn)品可能會產(chǎn)生副作用，諸如皮膚發(fā)紅、干燥和過敏反應(yīng)等。
[0003] 痤瘡發(fā)病機制是由若干因素介導(dǎo)的，這些因素包括角質(zhì)形成細胞的過度增殖和異 常分化、毛囊阻塞從而形成角化栓（keratinaceous plug)、增加的雄激素和皮脂產(chǎn)生、痤瘡 丙酸桿菌（Propionibacterium acnes)過度生長以及促炎性介導(dǎo)物的產(chǎn)生。
[0004] 本領(lǐng)域技術(shù)人員致力于開發(fā)新的痤瘡治療方案和輔助療法以便解決當前局部療 法中所面臨的問題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的一個目的是提供一種用于治療痤瘡的化合物及其應(yīng)用。
[0006] 本發(fā)明的第一方面提供了一種式I所示的化合、其藥學(xué)上可接受的鹽、衍生物或 溶劑合物，在制備組合物或藥物中的用途，其特征在于，
[0007]
[0008] 所述組合物或藥物用于：
[0009] 預(yù)防或治療痤瘡；和/或炎性皮膚病。
[0010] 在優(yōu)選地實施方式中，所述痤瘡選自：面部痤瘡、背部痤瘡、胸部痤瘡、臀部痤瘡、 和頸部痤瘡；所述炎性皮膚病選自脂溢性皮炎、毛囊炎、紅斑痤瘡、口周皮炎、和須部假毛囊 炎。
[0011] 在優(yōu)選地實施方式中，所述組合物或藥物中還包括選自選自下組的組分：番茄紅 素、白藜蘆醇、過氧化苯甲酰、維甲酸、抗生素和抗雄激素劑。
[0012] 在優(yōu)選地實施方式中，所述組合物包括藥物組合物、化妝品組合物、牙膏組合物、 食品添加劑、保健品組合物等。
[0013] 在優(yōu)選地實施方式中，所述皮膚為哺乳動物皮膚，所述哺乳動物優(yōu)選為人。
[0014] 在優(yōu)選地實施方式中，所述組合物用于制備藥物、乳液、護膚露、乳霜、精華素、面 膜、防曬霜、粉底或唇膏，但是本發(fā)明的范圍不局限于此。
[0015] 本發(fā)明的第二方面提供了一種組合物，所述組合物包含式I所示的化合物或其藥 學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的載體，所述組合物用于，
[0016] 預(yù)防或治療痤瘡；和/或炎性皮膚??；
[0018] 在優(yōu)選地實施方式中，述組合物包括藥物組合物、化妝品組合物、食品添加劑、保 健品組合物等。
[0019] 在優(yōu)選地實施方式中，所述化妝品組合物包括：乳液、護膚露、乳霜、精華素、面膜、 防曬霜、粉底或唇膏，但是本發(fā)明的范圍不局限于此。。
[0020] 在優(yōu)選地實施方式中，所述組合物或藥物中還包括選自選自下組的組分：番茄紅 素、白藜蘆醇、過氧化苯甲酰、維甲酸（維A酸）、抗生素和抗雄激素劑。
[0021] 在優(yōu)選地實施方式中，所述組合物中還包括維甲酸，所述式I化合物和所述維甲 酸的重量份數(shù)比為1-5 :10_1，優(yōu)選地，所述式I化合物和所述維甲酸的重量為1-3 :5-1，最 優(yōu)選地，述式I化合物和所述維甲酸的重量為1-3 :4。
[0022] 在優(yōu)選地實施方式中，所述組合物中還包括白藜蘆醇，所述式I化合物、所述維甲 酸和所述白藜蘆醇的重量份數(shù)比為1-5:10-1:3-1 ;優(yōu)選地，所述式I化合物、所述維甲酸和 所述白藜蘆醇的重量份數(shù)比為1-3:5-1:3-1。
[0023] 在優(yōu)選地實施方式中，所述組合物的pH為1. 5-7. 5 ;優(yōu)選地，所述組合物的pH為 2. 0-7. 0 ;更優(yōu)選地，所述組合物的pH為3. 0-6. 5 ;最優(yōu)選地，所述組合物的pH為4. 0-6. 0。
[0024] 在優(yōu)選地實施方式中，所述載體包括水、有機溶劑等。
[0025] 在優(yōu)選地實施方式中，所述所述組合物還包括凝膠劑、保濕劑、促滲劑、pH調(diào)節(jié)劑 和/或防腐劑。
[0026] 在優(yōu)選地實施方式中，所述凝膠劑選自下組中的一種或多種：卡波姆、羥丙甲纖維 素、羧甲基纖維素鈉和殼聚糖。
[0027] 在優(yōu)選地實施方式中，所述pH調(diào)節(jié)劑選自下組中的一種或多種：三乙醇胺、乙二 胺、氫氧化鈉、月桂胺、和碳酸氫鈉。
[0028] 在優(yōu)選地實施方式中，所述保濕劑選自下組中的一種或多種：甘油、透明質(zhì)酸、乳 酸鈉、海藻糖、和丙二醇等。
[0029] 在優(yōu)選地實施方式中，所述促滲劑選自下組中的一種或多種：丙二醇、氮酮、和氨 基酸等。
[0030] 在優(yōu)選地實施方式中，所述防腐劑選自下組中的一種或多種：尼泊金乙酯、苯甲 醇、三氯叔丁醇、硫柳汞、洗必泰、苯扎氯銨、苯扎溴銨、尼泊金甲酯和尼泊金丙酯。
[0031] 本發(fā)明的第三方面提供了一種抑制酪氨酸酶活性的方法，所述方法包括步驟：將 酪氨酸酶與本發(fā)明式I化合物接觸，從而抑制酪氨酸酶活性。
[0032] 在另一優(yōu)選例中，所述方法用于非治療的目的。
[0033] 本發(fā)明的第四方面提供了一種預(yù)防或治療痤瘡和/或炎性皮膚病的方法，包括步 驟：內(nèi)部或局部給予有需要的個體治療或預(yù)防有效量的本發(fā)明的式I化合物。
[0034] 應(yīng)理解，在本發(fā)明范圍內(nèi)中，本發(fā)明的上述各技術(shù)特征和在下文（如實施例）中具 體描述的各技術(shù)特征之間都可以互相組合，從而構(gòu)成新的或優(yōu)選的技術(shù)方案。限于篇幅，在 此不再一一累述。
【具體實施方式】
[0035] 術(shù)語"痤瘡"描述在青春期出現(xiàn)的毛囊病損，其與皮脂溢和粉刺形成相關(guān)聯(lián)。它是 極常見的疾病，于可變程度上，影響約90%青少年，但其中只有10%需要醫(yī)學(xué)干預(yù)且后者 中只有1 %造成難以解決的臨床問題。
[0036] 痤瘡為毛囊皮脂腺器的慢性炎癥，其呈現(xiàn)為多種方式，作為粉刺、膿皰、結(jié)節(jié)、囊腫 和疤痕。在外觀、過程，發(fā)病年齡和部位方面存在許多臨床變化形式。最常見的形式為少年 痤瘡，其在青春期出現(xiàn)且自發(fā)地在約25歲消退，盡管其可能在以后出現(xiàn)，在30歲后復(fù)發(fā)和 消退（Kraning 等人，1979J. Invest. Dermatol. 73, 395-401)。
[0037] 發(fā)病通常在發(fā)育年齡期間，典型皮損為：粉刺、丘疹、結(jié)節(jié)和囊腫。粉刺為因皮脂腫 脹的毛囊，常稱為"白頭"（毛囊孔被封閉時）和"黑頭"（毛囊孔開放時）；它們較常分布于 鼻子上及其周圍，前額，耳朵及其附近，以及下巴上。丘疹為粉刺的炎性并發(fā)癥且顯現(xiàn)為多 種不同大小的發(fā)紅凸起區(qū)域。它們會持續(xù)數(shù)天而后消失無痕跡。膿皰為黃色的病損，形狀 為半球形且充滿膿，覆蓋在丘疹頂部上。它們會持續(xù)2至3天，朝外排出并形成結(jié)痂。結(jié)節(jié) 為大的固體形成結(jié)構(gòu)，常有壓痛、系由炎性浸潤所產(chǎn)生。囊腫為充滿膿的大凸起區(qū)域，碰觸 非常疼痛，其保持不變達數(shù)周，且不同于其他痤瘡病損，它可容易地轉(zhuǎn)變成疤痕，這些是痤 瘡所造成的不美觀且有時候會毀損面容的永久性后果。
[0038] 痤瘡的發(fā)病機理中涉及的主要致病因素為：（1)皮脂過度分泌；2)毛囊角化過度； 3)毛囊中的細菌定殖；4)炎性過程的起始。痤瘡患者比對照者分泌更多的皮脂且此因素似 乎與痤瘡的嚴重性相關(guān)聯(lián)。皮脂腺的發(fā)育和分泌活性受到睪丸、卵巢和腎上腺產(chǎn)生的雄激 素性激素的控制。
[0039] 睪酮會影響皮脂腺的增殖活性，皮脂腺具有對這些激素有高親和性的受體且還具 有酶5- a -還原酶，該酶能夠?qū)⒉G酮轉(zhuǎn)化為其生物活性部分-二氫睪酮。所述激素因子參 與女性經(jīng)前期的周期性痤瘡?fù)话l(fā)。
[0040] 毛囊過度角化是發(fā)生痤瘡病損的基礎(chǔ)事件且部分系由增加的表皮增殖及部分系 由角質(zhì)細胞延遲脫落所致。其結(jié)果為毛囊壁增厚，堵塞皮脂排出，隨即皮脂淤積而形成粉 刺。在這些條件下，一種厭氧性細菌-痤瘡丙酸桿菌（Propionibacterium Acmes)易于發(fā) 展和增殖，產(chǎn)生具有刺激性和粉刺產(chǎn)生能力的游離脂肪酸，刺激免疫應(yīng)答。最后，由于生物 活性物質(zhì)從毛囊皮脂腺導(dǎo)管通到真皮而導(dǎo)致炎癥?？捎玫闹委熆煞殖山琴|(zhì)溶解性治療和抑 菌性治療，其分別涉及細胞重建和抗菌作用。
[0041] 治療策略取決于病癥的嚴重性。對于中等或中度形式的痤瘡，優(yōu)選局部用的藥物。
[0042] 現(xiàn)今有三種局部治療可用于痤瘡。它們基于不同的作用機制；類維生素A ;粉刺分 解劑，其可減緩脫皮過程以減少粉刺和微小粉刺的數(shù)目；抗生素，其具有殺菌活性，經(jīng)由直 接殺死粉刺丙酸桿菌形式而產(chǎn)生作用，也對粉刺產(chǎn)生具有輕微的間接作用；聯(lián)合療法，使用 類維生素A和局部抗生素兩者，用于同時有粉刺性病損和炎性病損的患有嚴重形式痤瘡的 患者。
[0043] 對于不是特別嚴重的痤瘡現(xiàn)象，維甲酸（tretinoin)，是一種直接應(yīng)用于皮膚的抗 粉刺劑。其呈洗液或乳膏形式，作用為角質(zhì)溶解，亦即其可恢復(fù)正常的角蛋白形成過程及防 止粉刺（黑頭）的形成。
[0044] 本發(fā)明提供了丹酚酸B(式I)或其藥學(xué)上可接受的鹽，在制備組合物或藥物中的 用途，所述組合物或藥物用于：
[0045] 預(yù)防或治療痤瘡；和/或炎性皮膚病。
[0046] 本發(fā)明提供了可以預(yù)防或治療痤瘡和/或炎性皮膚病的化合物。具體地，本發(fā)明 提供了具有以下式I所述結(jié)構(gòu)的化合物，或其藥學(xué)可接受的鹽，
[0047]
[0048] 該化合物表現(xiàn)為具有優(yōu)異的預(yù)防或治療痤瘡和/或炎性皮膚病的活性和低細胞 毒性。
[0049] 式I所示的化合物的制備方法可以參考文獻中國專利申請CN200810041104. 1中 所記載的方法。
[0050] 本文中所用的各種術(shù)語涉及本發(fā)明的多個方面。為了幫助闡述本發(fā)明組分的描 述，提供以下定義。除非另外定義，本文使用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語具有本發(fā)明所屬領(lǐng)域的 技術(shù)人員通常理解的含義。
[0051] 如本文中所用，術(shù)語"式I所示化合物"、"本發(fā)明（的）化合物"均是指具有式I 所示結(jié)構(gòu)的化合物。
[0052] 如本文中所用的，"約"會被本領(lǐng)域技術(shù)人員所理解，并會在其所用的語境中變化 至某種程度。如果在給定的該術(shù)語所用的語境中，存在本領(lǐng)域技術(shù)人員并不清楚的該術(shù)語 的用途，則"約"表示等于該特定術(shù)語加上或減去10 %。
[0053] 本文所用的"治療"包括預(yù)防（prevention)、治療和/或預(yù)防（prophylaxis)。當 使用時，治療是指人類以及其他動物。
[0054] "預(yù)防或治療有效劑量或量"是指足以誘導(dǎo)期望的生物學(xué)結(jié)果的劑量水平。所述結(jié) 果可以是跡象、癥狀或疾病原因的緩解或者期望的生物體系的任何其他改變。精確的劑量 會根據(jù)各種因素而變化，所述因素包括但不限于個體年齡和大小、疾病和治療的效果。
[0055] "宿主"或"患者"或"個體"為期望治療的活哺乳動物、人類或動物。"宿主"、"患 者"或"個體"通常是指根據(jù)本發(fā)明的方法實施治療的受體。應(yīng)當注意，本文所述的發(fā)明可 以用于獸醫(yī)以及人應(yīng)用，并且術(shù)語"宿主"不應(yīng)當以限定的方式來解釋。在獸醫(yī)應(yīng)用的情況 下，劑量范圍可以如以下所述，考慮動物的體重來確定。
[0056] 本文所用的術(shù)語"藥學(xué)可接受的"表示由聯(lián)邦或國家管理機構(gòu)所核準或者列于國 家藥典列表或其他一般認可的藥典中用于動物，并且更特別地用于人類。術(shù)語"載體"是 指與治療一起給予的稀釋劑、佐劑、賦形劑或媒介物，并且包括但不限于諸如水和油無菌液 體。
[0057] "藥學(xué)可接受的鹽"或"鹽"為含有離子鍵的本文所公開的化合物的產(chǎn)物，其適合于 給予個體，并且通常通過使公開的化合物與酸或堿反應(yīng)來制備。藥學(xué)可接受的鹽可以包括 但不限于酸加成鹽，其包括鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、烷基磺酸鹽、芳基 磺酸鹽、芳基烷基磺酸鹽、乙酸鹽、苯甲酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、乳 酸鹽和酒石酸鹽；堿金屬陽離子，例如Li、Na、K ;堿土金屬鹽，例如Mg或Ca ;或有機胺鹽。
[0058] "藥物組合物"為適于給予個體的形式的包含公開的化合物的制劑。優(yōu)選地將本發(fā) 明的藥物組合物配制為與其期望的給藥途徑相容。給藥途徑的實例包括但不限于口服和腸 胃外，例如靜脈內(nèi)、皮內(nèi)、皮下、吸入、局部、透皮、透粘膜和直腸給藥。
[0059] 本發(fā)明包括包含至少一種本文所述的化合物的藥物組合物?？梢詫⒈景l(fā)明的組 合物配制為包含其他組分的藥物組合物，該其他組分例如藥學(xué)和/或化妝品可接受的賦形 劑、佐劑和/或載體。例如，可以將本發(fā)明的組合物配制在要治療的宿主可耐受的賦形劑 中。賦形劑為用作治療劑的稀釋劑或媒介物的惰性物質(zhì)。這樣的賦形劑的實例包括但不 限于水、緩沖液、鹽水、林格氏溶液（Ringer' s solution)、葡萄糖溶液、甘露醇、漢克斯溶 液（Hank' s solution)、防腐劑和其他水性生理學(xué)平衡鹽溶液。還可以使用非水性媒介 物，例如非揮發(fā)油，芝麻油、油酸乙酯或甘油三酯。其他有用的制劑包括含有粘度增強劑 的混懸液，所述粘度增強劑例如羧甲基纖維素鈉、山梨糖醇或葡聚糖。賦形劑還可以含有 少量添加劑，例如增強等滲性和化學(xué)穩(wěn)定性的物質(zhì)。緩沖液的實例包括磷酸鹽緩沖液、碳 酸氫鹽緩沖液、tris緩沖液、組氨酸、檸檬酸鹽和甘氨酸或它們的混合物，而防腐劑的實例 包括但不限于EDTA、EDTA二鈉、BHA、BHT、維生素C、維生素E、亞硫酸氫鈉、SnCl 2、硫柳汞、 間-或鄰-甲苯酚、福爾馬林和芐醇。標準制劑可以為液體或固體，其可以通過用于給藥 的混懸液或溶液的合適液體形式來吸收。因此，在非液體制劑中，賦形劑可以包含葡萄糖、 人血清白蛋白、防腐劑等，可以在給藥之前向其中添加無菌水或鹽水。在本發(fā)明的一實施 方案中，組合物還可以包括佐劑或載體。通常，佐劑為通常增強宿主對特定生物活性劑的 生物學(xué)應(yīng)答的物質(zhì)。合適的佐劑包括但不限于弗氏佐劑；其他細菌細胞壁組分；基于鋁、 鎂、銅、鋅、鐵、鈣和其他金屬離子的鹽；二氧化硅；多核苷酸；類毒素；血清蛋白；病毒外殼 蛋白；其他細菌來源的制備物（preparation) 干擾素；嵌段共聚物佐劑，例如Hunter's Titermax 佐劑（Vaxcel. TM.，Inc. Norcross，Ga.) ;Ribi 佐劑（來自 Ribi ImmunoChem Research，Inc.，Hamilton，Mont.);以及阜苷及它們的衍生物，例如Quil A(來自Superfos BiosectorA/S，Denmark)。載體通常為增加治療的宿主中治療組合物半衰期的化合物。合 適的載體包括但不限于聚合控釋制劑、生物可降解的植入物、脂質(zhì)體、細菌、病毒、油、酯和 二醇。合適的載體描述于 Lippincott Williams&Wilkins 出版的"Remington:The Science and Practice, Twentieth Edition"，其以引用的方式并入本文。
[0060] 在一實施方案中，將組合物制備為控釋制劑，其緩慢地將本發(fā)明的組合物釋放至 宿主中。如本文所使用的，控釋制劑包含控釋媒介物中的本發(fā)明的組合物。合適的控釋媒 介物為本領(lǐng)域技術(shù)人員已知。優(yōu)選的控釋制劑為生物可降解的（即可生物消化的）。
[0061] 可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何方法給予本發(fā)明的組合物。給藥方式包括但 不限于腸（口服）給藥、腸胃外（靜脈內(nèi)、皮下和肌肉內(nèi)）給藥和局部應(yīng)用。本發(fā)明的治療 方法包括向有需要的患者內(nèi)部或局部給予治療有效量的本發(fā)明的化合物。
[0062] 在一實施方案中，通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的用于局部給予治療組合物的任何 合適方法來局部地給予本發(fā)明的治療劑，所述治療劑包括但不限于軟膏、凝膠、洗劑或乳 膏基質(zhì)；或作為牙膏、漱口劑或者包衣于牙線材料上或作為乳劑、作為貼劑、敷料或面膜 (mask)、不粘附的紗布、繃帶、藥簽或擦拭布來局部地給予本發(fā)明的治療劑。
[0063] 根據(jù)給藥方法，可以以各種單位劑型給予治療組合物。對于遞送的特定方式，可以 將本發(fā)明的治療組合物配制于本發(fā)明的賦形劑中?？梢詫⒈景l(fā)明的治療試劑給予任何宿 主，優(yōu)選哺乳動物，并且更優(yōu)選人。給藥的特定方式取決于要治療的疾病狀況。
[0064] 在一實施方案中，合適的軟膏包含期望濃度的本發(fā)明的化合物，其為有效無毒的 量，該量通常選自基于局部制劑總重量的0.001 %至100% ;65%至100% (優(yōu)選75%至 96%)的白色軟石蠟；0%至15%的液體石蠟；以及0%至7% (優(yōu)選3%至7%)的羊毛脂 或其衍生物或合成等同物。在另一實施方案中，乳膏可以包含聚乙烯液體石蠟基質(zhì)。
[0065] 在一實施方案中，合適的乳膏包含與期望濃度的上文所提供的本發(fā)明的至少一種 化合物一起的乳化體系。乳化體系優(yōu)選地包含2%至10%的聚氧乙烯醇（例如以商品名 Cetomacrogol?1000提供的混合物）、10 %至25 %的硬脂醇、20 %至60 %的液體石蠟和10 % 至65%的水；以及一種或多種防腐劑，例如0. 1%至1%的N，N"_亞甲基雙[N' _[3_(羥 甲基）-2,5_二氧-4-咪唑烷基]脲](以Imidurea USNF的名稱提供）、0. 1%至1%的 4_羥基苯甲酸烷基酯（例如由Nipa Laboratories提供的商品名為Nipastat的混合物）、 0. 01 %至0. 1 %的4_羥基苯甲酸丁酯鈉（由Nipa Laboratories提供，商品名為Nipabutyl sodium)和0. 1 %至2%的苯氧基乙醇。
[0066] 在一實施方案中，合適的凝膠包含半固體體系，其中液相限制于具有高度交聯(lián)的 三維聚合基質(zhì)中。液相可以包含水；以及期望量的本發(fā)明的化合物；〇%至20%的諸如甘 油、聚乙二醇或丙二醇的水-可混合的添加劑；和0. 1%至10%、優(yōu)選0.5%至2%的增稠 劑，其可以為選自包括但不限于黃蓍膠、果膠、角叉菜、瓊脂和藻酸的組的天然產(chǎn)物，或者選 自包括但不限于甲基纖維素和聚羧乙烯（卡巴普）的組的合成或半合成化合物；外加一種 或多種防腐劑，其選自包括但不限于例如〇. 1%至2%的4-羥基苯甲酸甲酯（羥苯甲酸甲 酯）或苯氧基乙醇-各異（differential)的組。另一合適的基質(zhì)包含期望量的本發(fā)明的化 合物；以及70%至90%的聚乙二醇（例如根據(jù)美國國家處方集（U. S. National Formulary) (USNF)制備的含有40%聚乙二醇3350和60%聚乙二醇400的聚乙二醇乳膏）、5%至20% 的水、0.02%至0.25%的抗氧化劑（例如，丁基化的羥基甲苯）和0.005%至0. 1 %的螯合 劑（例如乙二胺四乙酸?DTA))。
[0067]以上所用的術(shù)語軟石蠟包括乳膏或軟膏基質(zhì)白色軟石蠟和黃色軟石蠟。術(shù)語羊毛 脂包括天然羊毛脂和純化的羊毛脂。羊毛脂的衍生物特別地包括經(jīng)化學(xué)修飾以改變它們的 物理或化學(xué)性質(zhì)的羊毛脂；并且羊毛脂的合成等同物特別地包括合成或半合成化合物和混 合物，其是已知的并在制藥和化妝品領(lǐng)域中用作羊毛脂的替代選擇，并且可以例如稱為羊 毛脂替代物。
[0068] 可以使用的羊毛脂的一種合適的合成等同物為以商品名Softisan?提供的稱為 Softisan 649 的材料。由 Dynamit Nobel Aktiengesellschaft 提供的 Sofisan 649 為天 然植物脂肪酸、異硬脂酸和己二酸的甘油酯；H. Hermsdorf在Fette, Seifen, Anstrichmitt el，Issue No. 84, No. 3 (1982)，pp. 3-6中討論了它們的性質(zhì)。上述作為合適的軟膏或乳膏基 質(zhì)成分的其他物質(zhì)和它們的性質(zhì)在諸如藥典的標準參考文獻的工作中進行了討論。西土馬 哥1000為式CH 3(CH丄(0CH2CH2)n0H，其中m可以為15或17,并且n可以為20至24。丁基 化的羥基甲苯為2, 6-二-叔丁基-對甲酚。Nipastat為4-羥基苯甲酸甲酯、4-羥基苯甲 酸乙酯、4-羥基苯甲酸丙酯和4-羥基苯甲酸丁酯的混合物。
[0069] 可以通過常規(guī)制藥技術(shù)來制備本發(fā)明的組合物。因此，上述組合物例如可以在優(yōu) 選60-70°C的升高溫度下通過共同混合軟石蠟；液體石蠟，若存在；以及羊毛脂或其衍生物 或合成等同物來方便地制備。隨后可以將混合物冷卻至室溫，并在添加莫匹羅星的水合結(jié) 晶鈣鹽以及皮質(zhì)類固醇和任何其他成分后，攪拌以確保充分分散。
[0070] 無論給藥的方式，根據(jù)宿主的大致體重來計算具體劑量。確定涉及每種上述制劑的 治療的合適劑量所需的計算的進一步改進由本領(lǐng)域技術(shù)人員常規(guī)地做出，并且在他們進行的 常規(guī)任務(wù)的范圍內(nèi)而沒有不合適的實驗，特別是根據(jù)本文所公開的劑量信息和測定。這些劑 量可以通過使用用于與合適的劑量應(yīng)答數(shù)據(jù)聯(lián)用來確定劑量的已建立的測定來確定。
[0071] 本發(fā)明包括通過使用一種或多種公開的化合物來預(yù)防或治療（例如緩解一種或 多種癥狀）醫(yī)學(xué)疾病狀況的方法。預(yù)防或治療方法包括向有需要的患者給予治療有效量的 本發(fā)明的化合物。本發(fā)明的組合物還可以用于預(yù)防性治療。
[0072] 本文所用的"治療"描述了為了戰(zhàn)勝疾病、疾病狀況或病癥的目的，對患者的處理 和照料，并且包括給予本發(fā)明的化合物以預(yù)防癥狀或并發(fā)癥的發(fā)生，緩解癥狀或并發(fā)癥，或 消除疾病、疾病狀況或病癥。更具體地，"治療"包括反轉(zhuǎn)、緩解、減少、抑制或停止疾病（病 癥）狀態(tài)、疾病進展或其他異常疾病狀況的至少一種不良癥狀或影響。持續(xù)治療直至癥狀 和/或病理學(xué)改善。
[0073] 下面結(jié)合具體實施例，進一步闡述本發(fā)明。應(yīng)理解，這些實施例僅用于說明本發(fā)明 而不用于限制本發(fā)明的范圍。除非另外說明，否則百分比和份數(shù)是重量百分比和重量份數(shù)。
[0074] 本發(fā)明的優(yōu)點在于：本發(fā)明的化合物不僅對痤瘡表現(xiàn)出了顯著的效果，而且與維 甲酸合用能夠顯著減輕維甲酸的副作用，特別是能夠顯著減輕維甲酸的脫屑副作用，在抗 痤瘡方面表現(xiàn)出了顯著地協(xié)同效果。
[0075] 實施例1配制組合物
[0076] 基質(zhì)液配制：卡波姆980NF 1重量份、甘油5重量份、丙二醇5重量份、水100重量 份。在基質(zhì)液中按照表1分別配制不同的組合物進行后續(xù)實驗。
[0077] 表 1
[0078]

[0079]
[0080] 實施例2抗痤瘡效果實驗
[0081] 方法：痤瘡實驗動物模型的建立方法參考文獻一：清熱暗瘡片對兔耳痤瘡模型抗 角化作用及血流變的影響，顧麗貞等，中成藥雜志。
[0082] 具體方法簡要描述如下：
[0083] 取新西蘭大耳白兔，每天涂煤焦油稀釋液（95%乙醇配成的2%濃度煤焦油溶液） 于右耳內(nèi)側(cè)耳管開口處2cmX 2cm范圍，0. 25ml -次，連涂14天，建立痤瘡實驗動物模型。
[0084] 第15天時，將A-D四組組合物及對照，分別給與痤瘡實驗動物模型，局部外用給 藥，連續(xù)給藥10天。肉眼觀察及顯微鏡下觀察各組給藥效果。按照文獻一的方法，分別記 錄角化程度、毛囊孔擴張程度、毛囊內(nèi)角化物質(zhì)多少和炎細胞浸潤等5個方面進行觀察。
[0085] 表 2
[0087] 評分標準：
[0088] (1)角化程度
[0089] 0 :與正常組相同（0分）；+ :角化物質(zhì)輕度增厚（1分）；++ :角化物質(zhì)中度增厚（2 分）；+++ :角化物質(zhì)顯著度增厚（3分）。
[0090] (2)表皮增厚
[0091] 0 :與正常組相同（0分）；+:細胞層數(shù)4-5層（1分）；++:細胞層數(shù)6-7層（2分）； +++:細胞層數(shù)8-9層（3分）。
[0092] (3)角化物質(zhì)多少
[0093] 0 :與正常組相同（0分）；+ :角化物質(zhì)增多，但不致密，且未充滿毛囊（1分）；++ : 角化物質(zhì)致密，但未充滿毛囊；或角化物質(zhì)不致密，但充滿毛囊（2分）；+++:角化物質(zhì)致 密，充滿毛囊（3分）。
[0094] (4)毛囊擴張
[0095] 0 :與正常組相同（0分）；+ :輕度擴張（1分）；++ :擴張（2分）；+++ :高度擴張（3 分）。
[0096] (5)炎細胞浸潤
[0097] 0 :與正常組相同（0分）；+ :局灶性炎細胞浸潤（1分）；++ :局灶性炎細胞浸潤，細 胞較密集，或出現(xiàn)多個浸潤灶（2分）；+++ :彌漫性炎細胞浸潤（3分）。
[0098] 結(jié)果：
[0099] 根據(jù)上述分級標準進行分級，并對各組之間的情況進行比較及統(tǒng)計學(xué)分析，A、B、 C、D組用藥10天后，用藥組與對照組有顯著差異，兔耳情況均有顯著改善，其中D組改善效 果最明顯。
[0100] 肉眼觀察：
[0101] A組用藥至第5天時，兔耳表皮已經(jīng)基本恢復(fù)到正常水平，角質(zhì)物和皮脂腺分泌物 較造模時明顯減少；第10天時，部分兔耳仍存在少量粉刺，炎癥減輕顯著。
[0102] B組用藥至第5天時，兔耳脫屑明顯，病灶出現(xiàn)紅斑、發(fā)干，表皮厚度基本恢復(fù)到正 常水平，撫摸不粗糙礙手；第10天時，仍能觀察到炎癥。
[0103] C組用藥至第5天時，兔耳表皮已經(jīng)基本恢復(fù)到正常水平，撫摸觸感較為光滑，與B 組相比，無脫屑現(xiàn)象，病灶區(qū)域正常，顯著改善了 B組的副作用；第10天時，炎癥基本消失。
[0104] D組用藥至第5天時，兔耳表皮已經(jīng)基本恢復(fù)到正常水平，撫摸觸感較為光滑，無 明顯副作用，第7天時，炎癥已經(jīng)基本消失。
[0105] 對照組兔耳表皮厚度較造模時沒有顯著改善，角質(zhì)物和皮脂腺分泌物較多。
[0106] 通過實驗，本發(fā)明人意外地發(fā)現(xiàn)，使用本發(fā)明的化合物不僅對痤瘡表現(xiàn)出了顯著 的效果，而且與維甲酸合用能夠顯著減輕維甲酸的副作用，特別是能夠顯著減輕維甲酸的 脫屑副作用，在抗痤瘡方面表現(xiàn)出了顯著地協(xié)同效果。
[0107] 實施例3化妝品組合物的制備
[0108] 按下表所示的成分配制化妝品組合物，表中各組分為重量份數(shù)。首先按照下表中 的配比分別配制組分1、11和III，然后將組分1、11和III攪拌混合即得化妝品組合物。此 化妝品組合物呈白色半透明粘稠液體狀，質(zhì)地輕薄水潤，氣味清新。使用時無油膩感，延展 性佳，吸收迅速，使用后肌膚清爽水潤透亮。
[0109] 表 3
[0110]
[0111]
[0112] 針對24例痤瘡患者，每日早、晚使用上述化妝品，3天后已觀察到痤瘡改善，無不 適情況發(fā)生。使用一周后，有18例患者基本恢復(fù)正常，肉眼觀察不到痤瘡存在，其余患者也 有顯著改善。
[0113] 實施例4
[0114] 按照實施例1中A組的配方進行組合物配制，不同之處在于分別調(diào)節(jié)組合物的pH 至 2. 0、2. 5、3. 0、3. 5、4. 0、4. 5、5. 5、5. 0、6. 0、6. 5、7. 0、7. 5、8. 0、8. 5、9. 0。
[0115] 使用實施例2中的方法，進行活性檢測。結(jié)果表明，在pH 2. 0-7. 0之間，組合物均 表現(xiàn)出了較好的活性，在4. 0-6. 0的pH范圍內(nèi)，效果最好。pH繼續(xù)升高，活性顯著下降。
[0116] 以上詳細描述了本發(fā)明的較佳具體實施例。應(yīng)當理解，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員無 需創(chuàng)造性勞動就可以根據(jù)本發(fā)明的構(gòu)思作出諸多修改和變化。因此，凡本技術(shù)領(lǐng)域中技術(shù) 人員依本發(fā)明的構(gòu)思在現(xiàn)有技術(shù)的基礎(chǔ)上通過邏輯分析、推理或者有限的實驗可以得到的 技術(shù)方案，皆應(yīng)在由權(quán)利要求書所確定的保護范圍內(nèi)。
【主權(quán)項】
1. 一種式I所示的化合、其藥學(xué)上可接受的鹽、衍生物或溶劑合物，在制備組合物或藥 物中的用途，其特征在于，所述組合物或藥物用于： 預(yù)防或治療痤瘡；和/或炎性皮膚病。2. 如權(quán)利要求1所述的用途，其中，所述痤瘡選自：面部痤瘡、背部痤瘡、胸部痤瘡、臀 部痤瘡、和頸部痤瘡；所述炎性皮膚病選自脂溢性皮炎、毛囊炎、紅斑痤瘡、口周皮炎、和須 部假毛囊炎。3. 如權(quán)利要求1所述的用途，其中，所述組合物或藥物中還包括選自選自下組的組分： 番茄紅素、白藜蘆醇、過氧化苯甲酰、維甲酸、抗生素和抗雄激素劑。4. 如權(quán)利要求1所述的用途，其中，所述組合物包括藥物組合物、化妝品組合物、牙膏 組合物、食品添加劑、保健品組合物等。5. -種組合物，所述組合物包含式I所示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可 接受的載體，所述組合物用于， 預(yù)防或治療癉瘡：和/或炎件皮膚?。?. 如權(quán)利要求5所述的組合物，其中，所述組合物包括藥物組合物、化妝品組合物、食 品添加劑、保健品組合物等。7. 如權(quán)利要求8所述的組合物，其中，所述化妝品組合物包括：乳液、護膚露、乳霜、精 華素、面膜、防曬霜、粉底或唇膏。8. 如權(quán)利要求5所述的組合物，其中，所述組合物或藥物中還包括選自選自下組的組 分：番茄紅素、白藜蘆醇、過氧化苯甲酰、維甲酸、抗生素和抗雄激素劑。9. 如權(quán)利要求5所述的組合物，其中，所述組合物中還包括維甲酸，所述式I化合物 和所述維甲酸的重量份數(shù)比為1-5 :10_1，優(yōu)選地，所述式I化合物和所述維甲酸的重量為 1-3 :5-1，最優(yōu)選地，述式I化合物和所述維甲酸的重量為1-3 :4。10.如權(quán)利要求9所述的組合物，其中，所述組合物中還包括白藜蘆醇，所述式I化合 物、所述維甲酸和所述白藜蘆醇的重量份數(shù)比為1-5:10-1:3-1 ;優(yōu)選地，所述式I化合物、 所述維甲酸和所述白藜蘆醇的重量份數(shù)比為1-3:5-1:3-1。
【文檔編號】A61Q17/04GK105853404SQ201510026606
【公開日】2016年8月17日
【申請日】2015年1月19日
【發(fā)明人】不公告發(fā)明人
【申請人】蘭赫(上海)生物科技有限公司